A che punto siamo con gli studi clinici sulle terapie mutazioni

C. Braggion, 2014
Mutazioni del gene CFTR
Proteina CFTR
Gene
CFTR
_
_""
Soggetto
sano
I
II
III
IV
V
Adapted from Cystic Fibrosis Mutation Data Base: http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/
High-throughput screening
C. Braggion, 2014
Grandi “librerie” di farmaci noti
Farmaci modulatori della proteina CFTR
Studi in “vitro”
Canale del cloro (corrente)
chiuso
aperto
+ ivacaftor
III
Classe
III
IV
V
100
% normale attività di CFTR
G551D
nessun farmaco
Ivacaftor in F508del/F508del
Ivacaftor in G551D/F508del
Soggetto normale
50
0
PNAS 2009; 106:18825-30
C. Braggion, 2014
Ivacaftor (VX-770) e la mutazione G551D
Ivacaftor (VX-770) e la mutazione G551D
Studio clinico di fase III: adulti
emental Figure 3. FEV1 additional analyses. Panel A shows the rrelative mean change
aseline (with 95% confidence intervals) in FEV1 % predicted. Panel B shows the absolute
for the –
change
from soggetti
baseline (with 95%
confidence
intervals)
in FEV64%
1 % predicted
161
(età
26 anni,
FEV
pred.)
1
up of1subjects
with(48
baseline
predicted FEV1 in the range of 40% to 50%, inclusive.
anno
settimane)
30
20
FEV1 (% pred.)
Placebo
Ivacaftor
n=83
n=81
n=83
n=80
Ivacaftor 150 mg x 2/die per
Cloro sudorale (mmol/L)
n=79
n=79
n=77
+ 17.1% vs placebo
10
- 48 mmol/L vs placebo
0
n=76
n=75
n=71
n=71
n=70
n=69
n=68
Week 40
Week 48
-10
Day 15
Week 8
C. Braggion, 2014
Week 16
Week 24
Week 32
N Engl J Med 2011; 365:1663-72
C. Braggion, 2014
Ivacaftor (VX-770) e la mutazione G551D
Studio clinico di fase III: bambini
> 12 anni
6-12 anni
N° soggetti
161
52
Età media (anni)
26
9
FEV1 medio (% pred.)
64
84
Variazione assoluta FEV1 (% pred.)*
+10.5
+10.0
Variazione sintomi respiratori (score)*
+8.6
+5.1
Variazione del peso (Kg)*
+2.7
+2.8
Variazione cloro sudorale (mmol/L)*
-48.1
-53.5
*: la variazione è quella media, registrata dopo 1 anno (48 settimane), rispetto al placebo (effetto del trattamento)
Am J Respir Crit Care Med 2013; 187:1219-25
Ivacaftor (VX-770) e le mutazioni di classe III
Baseline
Condizioni
basali
Con Ivacaftor
200
400
*
200
*
*
*
100
50
G1349D
S1255P
S1251N
G1244E
G970R
G551S
S549N
V
*
*
0
G551D
F508del
*
0
IV
*
S549R
100
150
*
*
G178R
300
*
*
*
Normal
2)
2)
Trasporto
cloro(µA/cm
(µA/cm
Chloridedi
Transport
III
Classe
III
B
Chloride Transport
II
Mutazioni di classe III
1 min
% normale
attività
(% Normal
CFTR)di CFTR
G1244E
G178R
50
2
Studi in “vitro”
CFTR Mutation
300
S549N
S549R
nsport (A/cm
2)
G178R
G1244E
300
J200CystG551S
Fibros 2012; 11:237-245
200
S1251N
150
S1255P
G1349D
100
Chloride Tra
(% Normal C
C. Braggion, 2014
sport (µA/cm2)
C
400 mutazioni
200
Sono in corso due studi 400
di fase
di classe
III.
G551DIII in soggetti con
G970R
Ivacaftor (VX-770) e le mutazioni di classe III
Studio clinico di fase III: età > 12 anni
Studio cross-over, randomizzato, controllato con placebo – 39 soggetti
(età 23 anni, FEV1 78% pred.) – 8 + 16 settimane
Parte 1
Ivacaftor
150 mg x 2/die
C. Braggion, 2014
Assegnazione
random
Washout
Parte 2
Placebo
Ivacaftor
150 mg x 2/die
Placebo
Washout
150 mg x 2/die
8
sett.
4
sett.
8
sett.
Ivacaftor
Dati preliminari – NACFC 2013 (Abstract 241)
16
sett.
Ivacaftor (VX-770) e le mutazioni di classe III
Studio clinico di fase III: età > 12 anni (Parte 1)
10
Placebo
Ivacaftor 150 mg x 2/die
+ 9.6
5
10
0
- 4.0
-5
0
-10
mmol/L
% variazione (% pred.)
+ 13.6
vs
placebo
CLORO SUDORALE
C. Braggion, 2013
FEV1
15
- 3.1
-20
-30
-40
-50
-60
Dati preliminari – NACFC 2013 (Abstract 241)
- 52.3
-49.2
vs
placebo
*
B
R117H
*
C. Braggion,
E193K 2014
*
A1067T
*
F1052V
L997F
*
*
S1235R
R1070Q
*
*
D1152H
D110E
*
*
D1270N
D579G
* *
R668C
D110H
*
*
K1060T
R1070W
*
*
R74W
P67L
*
*
R117H
E56K
*
*
E193K
F1074L
*
*
A1067T
A455E
*
*
L997F
S945L
* *
R1070Q
S977F
*
*
D110E
R347H
*
D579G
L206W
*
*
D110H
R117C
*
*
R1070W
R352Q
**
P67L
R1066H
*
*
E56K
T338I
* *
F1074L
R334W
* **
A455E
G85E
S945L
A46D
*
S977F
I336K
*
*
R347H
H1054D
*
*
L206W
F508del
*
*
R117C
M1V
*
*
R352Q
E92K
*
R1066H
V520F
*
T338I
H1085R
*
R334W
R560T
*
G85E
L927P
*
A46D
R560S
I336K
N1303K
*
H1054D
M1101K
*
F508del
L1077P
*
M1V
R1066M
*
E92K
R1066C
V520F
L1065P
H1085R
Y569D
R560T
A561E
L927P
A559T
*
Baselinebasali
Condizioni
R560S
S492F
Con Ivacaftor
With ivacaftor
N1303K
L467P
M1101K
R347P
L1077P
S341P
R1066M
00 R1066C 0
50
100
150
200
L1065P
Chloride transport (% Normal)
%
normale attività di CFTR
Y569D
A561E
Ivacaftor (VX-770) e le mutazioni di “missense”
Studi in “vitro” (trasporto di cloro)
J Cyst Fibros (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jcf.2013.06.008
Mutant CFTR form
Mutant CFTR form
glicosidico, PTC-124 (PTC
Atalurenè(PTC124)
e ledimutazioni
di “stop”
eutics),
in
corso
studio
su
eutics), è in corso di studio su
ti
FC
e
DMD
(fase
II)
con
mutazioni
ti FC e DMD (fase II) con mutazioni
.. G542X
W1282X
Codone di stop
normale
E585X
Ribosomi
Aminoacidi
Classe
I
C. Braggion, 2014
Codone di stop
mRNA
prematuro
Proteina CFTR
normale
PTC124
Proteina CFTR
troncata
Ataluren (PTC124) e le mutazioni di classe I
Studio clinico di fase III
Week 48 Δ = 3.0%
p = 0.124
0
-2
-2.5%
Δ = 3.0%
-4
-5.5%
-6
-8
Ataluren (N=116)
Placebo (N=116)
0
8
16
24
32
40
48
Time, weeks
Settimane
Dati preliminari – NACFC 2012 (Abstract 193)
2
0
-2
-4
-6
-8
C. Braggion, 2014
2
Relative Change in %FEV 1, Mean, SE
% Variazione
FEV1in%%FEV
pred.
(Media,
Relativedel
Change
SESE)
1, Mean,
238 soggetti (età > 6 anni, FEV1 40-90% pred.) – Ataluren in 3 dosi/die
(10, 10, 20 mg/kg) – 48 settimane
Atalure
Placebo
0
8
Ataluren (PTC124) e le mutazioni di classe I
Studio clinico di fase III
Change in %-Predicted
FEV 1, (media)
Mean
% Variazione
del FEV1 % pred.
Antibiotici per
via inalatoria: NO
6
Antibiotici per
via inalatoria: SI
6
Ataluren (N=52)
Placebo (N=53)
4
4
2
2
0
-0.2%
0
-2
-2
Δ = 6.7%
-4
-4
-4.4%
-4.4%
-6
-6
-8
Ataluren (N=64)
Placebo (N=63)
-6.9%
BL
8
16
24
Settimane
Time,
weeks
32
40
48
-8
BL
8
16
24
32
Settimane
Time,
weeks
40
48
E’ in programmazione uno studio di fase III con ataluren in soggetti che non
assumono aminoglicosidi per via inalatoria; in studio nuovi farmaci (NB124,
NB84) e la loro associazione con ivacaftor
Dati preliminari – NACFC 2012 (Abstract 193)
C. Braggion, 2014
Le mutazioni di classe II: F508del/F508del
CFTR
Gli studi in “vitro”
5%
F508del
N1303K
G85E
% normale attività di CFTR
100
eliminata
Classe
II
II
III
IV
V
nessun farmaco
Ivacaftor
Lumacaftor
Ivacaftor + Lumacaftor
Soggetto normale
50
0
PNAS 2011; 108:18843-48
C. Braggion, 2014
Ivacaftor + Lumacaftor e la mutazione F508del
Studi clinici di fase II
10
+ 11.8
vs
placebo
8
+ 9.7
% Variazione in FEV1 % pred.
12
+ 10.3
vs
placebo
+ 8.2
6
4
0
-4
Lumacaftor 600 mg x 1 +
Ivacaftor 250 mg x 2
Lumacaftor 400 mg x 2 +
Ivacaftor 250 mg x 2
2
-2
Placebo
- 2.1
Terapia per 28 giorni
(103 adulti omozigoti F508del)
Con questi due dosaggi si sono avviati due studi clinici multicentrici internazionali in soggetti omozigoti F508del di età > 12 anni e con FEV1 tra 40 e
90% pred.
Dati preliminari – ECFS 2013
C. Braggion, 2014
Ivacaftor + VX-661 e la mutazione F508del
Studi clinici di fase II
10
+ 9.0
vs
placebo
8
+ 9.0
+ 7.5
vs
placebo
+ 7.5
6
4
2
Placebo
VX-661 100 mg x 1 +
Ivacaftor 150 mg x 2
VX-661 150 mg x 1 +
Ivacaftor 150 mg x 2
+ 0.03
0
-2
-4
Terapia per 28 giorni
(128 adulti omozigoti F508del)
Dati preliminari – ECFS 2013
C. Braggion, 2014
% Variazione in FEV1 % pred.
12
Studi in “vitro”
C. Braggion, 2014
Correttori della mutazione F508del
Proteasom
Classe I
MSD1
CL1
Classe III
NBD1
MSD2
CL4
R
NBD2
Correctors
N Chem Bio 2013; 9, doi:10.1038/NChemBio.1253
Classe II
1989
Gene CFTR
v
i
v
ra v
Proteasome
2011
Modulatori
proteina
CFTR
Braggion C, 2014
Correctors
?
a
z
en
p
o
s
a
l
a
r
o
i
l
o?
d
o
i
Mig
r
e
p
el lungo
n
i
c
a
c
i
f
f
E
Sospensione altre terapie?
Nuovi fa
rmaci mo
dulatori?

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