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24. Seminario MERTK 120613

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Università degli Studi di Palermo FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA DoKorato di Ricerca in Biopatologia Gene MERTK come marker di progressione di fibrosi nelle mala8e croniche di fegato Do$.ssa Rosaria Maria Pipitone Laboratorio di Patologia Molecolare -­‐ DiparMmento Biomedico di Medicina Interna e SpecialisMca L’ APOPTOSI L’apoptosi è fondamentale nello sviluppo e mantenimento dei tessu; animali e del sistema immunitario. La rapida clearance delle cellule apopto;che (efferocitosi) svolge un ruolo importante nell’inibizione della risposta infiammatoria e immunitaria. L’efferocitosi è mediata da cellule professionali chiamate fagoci; quali macrofagi e le cellule dendri;che. LA FAGOCITOSI, rece$ori TAMs ED EFFEROCITOSI (I) I fagoci; sulla membrana presentano: -­‐  rece$ori scavenger; -­‐  molecole appartenen; alla superfamiglia delle immunoglobuline; -­‐  rece$ori per il complemento; -­‐  rece$ori della famiglia TAM MECCANISMO D’AZIONE DEI RECETTORI TAM Rothling et al., 2007 RECETTORI TAMs E SOTTOPOPOLAZIONI DI MACROFAGI Karin M. et al., 2010: Sica A. et al. 2008 MERTK ED EFFEROCITOSI Cellula apopto;ca Segnali “eat me” Cellula apopto;ca Tubby, Tulp1, Gas6-­‐like MERTK MERTK FAGOCITOSI DELLA CELLULA APOPTOTICA Caberoy N.B. et al. 2010; ScoK RS et al. 2001 Macrofagi M2 Macrofagi M2 EFFEROCITOSI, FIBROGENESI E FEGATO Canbay A. et al., 2004 LA FIBROSI EPATICA La fibrosi epa;ca, ovvero la sos;tuzione del parenchima epa;co con matrice extracellulare, è un meccanismo di compenso messo in a$o dall’organismo di fronte all’esposizione cronica. Essa si riscontra nella maggior parte delle patolgie croniche del fegato tra cui: la steatoepa;te non alcolica l’epa;te C cronica (NASH) (HCV) Geni associa; alla progressione della fibrosi Genome-­‐Wide AssociaMon Study IdenMfies Variants Associated With Progression of Liver Fibrosis From HCV InfecMon (GASTROENTEROLOGY 2012) RNF7: •  agisce come an;ossidante •  inibisce l’apoptosi •  previene il danno del DNA TULP1 e MERTK: •  coinvol; nella fagocitsi delle cellule apopto;che MERTK MERTK appar;ene alla famiglia dei rece$ori ;rosin-­‐chinasi TAM insieme a Tyro3 e ad Axl. Il gene MERTK è localizzato sul cromosoma 2q14.1 e codifica per una proteina trans-­‐membrana. MERTK regola mol; processi fisiologici e svolge un ruolo cri;co nell’engulfment e nell’efferocitosi delle cellule apopto;che. SNP rs4374383 A vs G Associazione tra il polimorfismo rs4374383 del gene MERTK e lo sviluppo di fibrosi In pazien; NAFLD il geno;po AA di MERTK protegge dallo sviluppo di steatosi severa e di fibrosi HCV E POLIMORFISMO MERTK in pazienM Talassemici Prevalenza degli alleli dello SNP rs4374383 (GG/AA) Nell’intera coorte (205 pazien;) GG: 67 (32.6%) GA: 108 AA: 30 Pazien; con infezione cronica da HCV (125 pazien;) GG: 42 (33.2%) GA: 63 AA: 20 Pazien; senza infezione cronica da HCV (80 pazien;) GG: 25 (31.1%) GA: 45 AA: 10 HCV E POLIMORFISMO MERTK In pazien; HCV il geno;po AA di MERTK protegge dalla progressione della fibrosi FaKori di rischio per l’HCC mediante modello cox mulMvariato No HCC 277 pts (79.4%)
HCC 72 pts (20.6%)
p value
Adjusted HR (95%CI) p value Age (years, mean, SD) 57.7 ± 9.0
60.3 ± 6.8
0.008
Gender (% males) 168 (60.6%)
49 (68.1%)
0.248
ALT (IU/L, mean, SD) 148.2 ± 86.8
140.0 ± 74.8
0.557
GGT (IU/L, mean, SD) 79.1 ± 42.9
95.6 ± 62.8
0.025
1.14 (1.20 -­‐ 1.37) 0.008
Platelets (x 109/L) 115.5 ± 45.8
106.5 ± 44.2
0.135
Prothrombin Mme (mean,SD) 88.4± 13.2
85.8 ± 16.7
0.230
Bilirubin (mg/dL, mean,SD) 1.0 ± 0.5
1.0 ± 0.6
0.718
Albumin (g/dL, mean, SD) MERTK polymorphism (*) SNP GG AG AA 4.0 ± 0.5
3.9 ± 0.5
0.061
0.89 (0.51 – 1.57) 0.689
111 (40.0%) 127 (45.8%) 39 (14.2%)
17 (23.6%) 35 (48.6%) 20 (27.8%)
0.005
1.74 (0.95 -­‐ 3.18) 0.072 2.67(1.36 -­‐ 5.23) 0.004 41 (56.9%)
0.282
66 (91.7%)
<0.001
3.31 (1.43 – 7.68) 0.005
In pazien; con cirrosi Esophageal varices
epa;ca HCV correlata, 136 (49.1%)
il geno;po AA di No SVRMERTK è associato con 196 (70.8%)
lo sviluppo di HCC 1.04 (1.01-­‐1.07) 0.045
CIRROSI, HCC e SVR p = 0.001 CIRROSI, HCC E POLIMORFISMO MERTK p = 0.0098 MERTK GG GA AA Conclusioni e prospeove future Rela;vamente al gene MERTK: •  nei pazien; NAFLD e HCV, il geno;po AA è associato ad un minor rischio di sviluppare fibrosi; •  nei pazien; con cirrosi epa;ca il geno;po AA è associato al rischio di sviluppare HCC •  geno;pizzare una coorte esterna di pazien; HCV al fine di validare i da; ad oggi o$enu; •  geno;pizzare una coorte di pazien; HBV al fine di valutare se l’associazione dell’allele A è virus-­‐ dipendente o correla con i processi infiammatori e angiogene;ci a prescindere dalla eziologia della malaoa. Immunità e tumorigenesi (I) 
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