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Danno renale e Malattia da HIV - Il punto di vista del Nefrologo

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Danno renale e Malattia da HIV
Il punto di vista del Nefrologo
Dr. Augusto Genderini
U.O.C. Nefrologia e Dialisi
Azienda Ospedaliera-Polo
Universitario. L. Sacco.
Milano
Funzioni del rene
Escrezione
Prodotti di scarto
Farmaci
Regolazione
Controllo dei fluidi corporei,
elettroliti, Equilibrio
acido/basico
Endocrina
Eritropoietina, renina,
prostaglandine
Metabolica
Metabolismo della vitamina D,
insulina,paratormone, calcitonina
Che cosa devono sapere gli infettivologi sulle
alterazioni renali in corso di HIV?
• Riconoscere la presenza di Nefropatia
• Monitorare la funzione renale
• Valutare l’esame Urine (Proteinuria)
Prevalenza di Nefropatia negli USA
Stadio 5
GFR <15*
N=300.000 (0,1%)
Stadio 4
GFR 15-29*
N=400.000 (0,2%)
Stadio 3
GFR 30-59*
N=7,6 milioni (4,3%)
Stadio 2
GFR 60-89*
N=5,3 milioni (3,0%)
Stadio 1
GFR >90*
N=5,9 milioni (3,3%)
*Misurazione del GFR in mL/min/1,73m2
Levey AS et al. Ann Intern Med 2003;139(2):137-47
Nefropatia e anzianità
GFR (mL/min/1.73 m2):
30
45-59
30-44
< 30
Prevalence (%)
25
20
15
10
5
0
0
10s
20s
30s
40s
50s
60s
70s
80s > 90
Age (Yrs)
Hallan SI, et al. Br Med J. 2006; 333:1047.
Prevalenza di Malattia Renale Cronica in HIV
positivi
One hundred of the 422 patients (23.7%) had evidence of CKD
Fernando SK et al, Am J Med Sci 2008;335(2):89–94
Nefropatia: Impatto sulla mortalità
(Studio HERS)
>10K
vs. <500
copie/ml
4,5
4
Rischio
3,5
<200 vs.
200-500
cell./mm3
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
AIDS
clinico
p value: <0,0001
HIV RNA
0,002
Alt. renali = alterazioni renali; DM = diabete mellito;
IA = ipertensione arteriosa; Ep. C = epatite C
Conta
CD4+
<0,0001
Alt.
renali
DM
IA
<0,0001
0,03
0,004
Ep. C
0,02
Gardner et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2003
Che cosa devono sapere gli infettivologi sulle
alterazioni renali in corso di HIV?
Come monitorare
la funzione renale?
L’Urea plasmatica e I fattori che l’influenzano
Aumento Urea Plasmatica
• Disidratazione
• Riduzione perfusione
renale (heart failure)
• Dieta iperproteica
• Stati catabolici:
• Febbre
• Traumi
• GI sanguinamenti
• Tetracicline
• Corticosteroidi
Diminuzione Urea Plasmatica
• Espansione volume
plasmatico
• Gravidanza
• SIADH
• Dieta ipoproteica
• Insufficienza epatica
La creatinina plasmatica e I fattori che l’influenzano
Aumento S.Creatinina
Diminuzine S.Creatinina
• Dieta iperproteica
• Masse muscolari ↑
• Stati Ketoacidotici,
Iperglicemia (Jaffé)*
• Cephalosporine (Jaffé)*
• Flucytosine (enzymatic
• method)*
• Cimetidine, trimethoprim
(blocco secretivo)
• Esercizio fisico vigoroso
•
•
•
•
•
•
•
Dieta ipoproteica
Masse muscolari
Malnutrizione
Bilirubina (Jaffé)*
Età avanzata
Sesso Feminile
Insufficienaza epatica
La Clearance
La clearance rappresenta il volume dal
quale una sostanza è stata rimossa
nell’unità di tempo.
Clearance della creatinina
[CrUr / CrPl] x Diuresi 24 ore in ml / 1440
BM Koeppen, BA Stanton: Renal physiology- Mosby 2001
Relazione tra GFR e Creatininemia
Creatinina sierica (mg/dL)
9,0
8,0
7,0
GFR versus
creatinina sierica
6,0
5,0
4,0
3,0
2,0
1,0
Creatinina scarso
riflettore di GFR
0,0
0
20 40
60 80 100 120 140 160 180
Clearance dell’inulina (mL/min/1,73 m2)
Johnson R et al. Comprehensive Clinical Nephrology. 2000. Mosby. St. Louis. 4.15.1–4.15.15.
Metodi di valutazione della funzione renale
Accuratezza e precisione
Costi bassissimi e semplicità
Urea
Creatinina Cistatina
sierica
C
GFR stimato
con formula
Clearance della
creatinina
misurata
Clearance Clearance renale
plasmatica dell’inulina/EDTA/
dello
iotalamato
iohexolo / EDTA
• Stimare il GFR con formule di Cockcroft-Gault o MDRD
Adattato da Brenner & Rector, Saunder Ed, 2001
e.GFR
Cockcroft-Gault
MDRD (modificata)
Derivata in 249 maschi
ospedalizzati
Riferimento GFR: clearance della
creatinina nelle urine delle 24 ore
Correzione per sesso femminile
aggiunto dopo
Derivata in 1.628 pazienti con CKD
(GFR 20-60 ml/min/1,73m2)
Riferimento GFR: clearance dello
iotalamato
2 variabili eliminate (“MDRD
abbreviata)
Nei pazienti sovrappeso
sovrastima il GFR (tiene conto del
Sovrastima i pazienti sottopeso:
(popolazione anziana e con
malnutrizione)
Sovrastima il filtrato di circa il
16%
Sottostima i soggetti con
funzione renale normale e stadi
precoci di IRC
peso corporeo)
e.GFR
CKD - EPI
CKD – EPI versus MDRD
Corregge la sottostima della MDRD nei
soggetti sani e nei primi stati dell’IRC
(GFR 59-30 ml/min) soprattutto nelle
femmine
Valori Normali del filtrato glomerulare (VFG) per età e
sesso normalizzato per la superficie corporea
Età
Uomo
20 - 29
128 (102 - 154) 118 (91 - 142)
30 - 39
116 (93 - 139)
100 (86 – 128)
40 - 49
105 (84 – 126)
97 (78 – 116)
50 - 59
93 (74 – 112)
86 (69 – 103)
60 - 69
93 (74 – 112)
75 (60 - 90)
70 - 79
70 (56 - 84)
64 (51 – 77)
80 - 89
58 (46 – 70)
53 (42 – 64)
VFG ml/min/1.73mq
Donna
VFG ml/min/1.73mq
Che cosa devono sapere gli infettivologi sulle
alterazioni renali in corso di HIV?
Proteinuria
Albuminuria
Definizioni ed interpretazione
della Proteinuria
Proteinuria normale
– < 300 mg/24 h
– uP/Cr < 0,3 mg/mg
Proteinuria lieve-moderata
– > 300 < 2000 mg/24 h
– uP/Cr > 0,3 < 2 mg/mg
Proteinuria grave (range nefrosico)
– > 3000 mg/24 h
– uP/Cr > 3 mg/mg
• Microalbuminuria
– 30-300 mg/24 h
Valutazione proteinuria
• La misurazione con strisce di 300 mg/l equivale a una proteinuria
delle 24 ore di 600 mg se la diuresi è di 2 l al giorno
• Il rapporto proteine/creatinina nelle urine (uP/CR) può essere
misurato per valutare la malattia renale usando un piccolo
campione di urina del mattino
• Per esempio, un risultato uP/Cr di 1 mg/mg equivale all’incirca a 1
g/die di proteine nelle urine
• Le strisce reattive sono raccomandate per lo screening. Laddove la
proteinuria dovesse risultare pari o superiore ad 1+, si dovrebbe
eseguire la valutazione della proteinuria/24 h o uP/Cr
Tipizzazione della Proteinuria
Proteinuria Glomerulare (selettiva/non selettiva):
condizione in cui l’urina contiene una quantità
elevata di albumina e globuline è solitamente
espressione di danno glomerulare.
Proteinuria Tubulare: nel caso in cui l’albumina
e globuline non sia la principale proteina urinaria
la proteinuria è di tipo tubulare. Per es. danno
tubulare indotto da farmaci
Proteinurie Specifiche: Bence Jones, Aminoacidi,
Mioglobina ect.
Importanza della proteinuria
• La proteinuria è un trigger di danno di malattie sistemiche (per
es. diabete, ipertensione)
• La proteinuria
cardiovascolare
è
un
fattore
di
rischio
per
malattia
• La proteinuria può essere indotta da un danno diretto dell’HIV
(per es. nefropatia associata all’HIV -HIVAN)
• La proteinuria si verifica nella disfunzione tubulare come la
sindrome di Fanconi
Interessamento renale
in corso di infezione da HIV
• HIV-AN
GLOMERULOPATIE
• GN da IC
• ALTRE GN
• SEU/MT
INTERESSAMENTO
TUBULO-INTERSTIZIALE
• NIA/NIC IMMUNOMEDIATE
• NEFROCALCINOSI
• TBC, MICOSI
• FANCONI
INSUFFICIENZA RENALE ACUTA
• FARMACI
• IPOVOLEMIA/SEPSI
• NIA/GN
• RABDOMIOLISI
SQUILIBRI IDRO-ELETTROLITICI
ED ACIDO-BASE
Danno renale iatrogeno in corso di infezione HIV
Pre-renale
ACE-inibitori
Anfotericina B
Inibitori COX-2
Ciclosporina
Diuretici
Interferone
FANS
Disfunzione
tubulare
Adefovir
Cidofovir
Aminoglicosidi
Anfotericina B
Foscarnet
Pentamidina
Tenofovir DF
Cocaina
Nefrite
interstiziale
acuta
Abacavir
Indinavir
Ritonavir
Acyclovir
Cefalosporine
Cimetidina
Ciprofloxacina
Cocaina
FANS
Penicilline
Rifampina
Sulfonamidi
PTT-SEU
Indinavir
Cocaina
Ciclosporina
Valacyclovir
Ostruttiva
Indinavir
Acyclovir
Foscarnet
Sulfadiazina
Sulfonamidi
Regolazione del fosforo:
Una storia di vitamina D…
Vitamina D3
Assunzione di alimenti
Adipocita
Pelle (UV)
Fegato
(25-OHasi)
± Immagazzinamento
temporaneo
Lipodistrofia
Epatite/alcolismo
Sindrome di Fanconi
25-OH Vit. D3
Rene
(1α OHasi)
1-25(OH)2Vit. D3
(Calcitriolo)
Effetti del calcitriolo sul fosforo:
- ↑ assorbimento intestinale
- ↑ accumulo osseo
- ↓ escrezione renale
Vitamin D and HIV
25 OHD
Study
N
Sex
Stephensen (US)
2000
238 (+)
121(-)
72% F
75% B
Seminari (Italy)
2002
68
Bang (Sweden)
2004
Age
CD4
ARV
Season
Low
Insuff
Normal
20
?
?
Spring-Summer
in 86%
?
87%
?
80% M, all
cauc
41
150
100%
Nov-Jun
?
81%
?
115
M, all cauc
44
480
62%
Fall-Winter
23%
36%
40%
Rubin (NYC)
2005
62
M, 34%
cauc
48
540
92%
Fall-Winter
42%
34%
24%
Rodriguez
(Boston) 2005
57
77% M,
60% cauc
46
430
81%
Winter-Spring
48%
?
?
van der Ven
(Holland) 2006
254
75% M,
73% cauc
41
420
79%
Jan-Aug
29%
?
71%
Wetz (London)
2008
47
60% M
60% B
41
455
88%
1/3 tested in
Fall-Winter
74%
17%
9%
Garcia-Aperico
(Spain) 2008
30
M, all cauc
38
550
56%
Oct-Jun
86%
?
?
Falutz (Montreal)
2009
41
83% M
54
100%
Fall
5%
55%
40%
549
Sindrome di Fanconi
CARATTERISTICHE COSTANTI
•
IPOFOSFATEMIA
• PROTEINURIA LIEVE (strisce reattive = + fino a ++)
• GLICOSURIA: (strisce reattive +) con glucosio nel sangue normale
CARATTERISTICHE INCOSTANTI
•
IPOURICEMIA
• ACIDOSI METABOLICA
• AMINOACIDURIA
• IPOKALIEMIA
• ECCESSIVA SODIURIA
• INSUFFICIENZA RENALE
Sindrome di Fanconi
Molte eziologie
Cause ereditarie
• Cistinosi
• Galattosemia
• Intolleranza al fruttosio ereditaria
• Tirosinemia di tipo 1
• Malattia da accumulo di glicogeno (Fanconi-Bickel)
• Malattie mitocondriali
• Malattia di Wilson
• Sindrome di Lowe
Disturbi acquisiti
• Mieloma a catene leggere
• Tossicità da metalli pesanti : piombo, cadmio, mercurio, uranio, platino
• Composti chimici: toluene, paraquat, maleato
• Immune: nefrite tubulo-interstiziale o trapianto di rene
• Tossicità dei farmaci: tenofovir, tetracicline, aminoglicosidi, Cisplatino
• Acido Valproico ect..
Sindrome di Fanconi
7 pts
37 pts
56 pts
Normal
Renal function
10,343 pts
Nephrotoxicity low (0.3-2%), Jones et al. J AIDS 2004;
1% Gallant, Clin Infect Dis 2005
Renal Tubular Transporters
Tenofovir
DTG inhibition
S
a
n
g
u
e
Proximal
Renal
Tubular Cell
Active Tubular Secretion
Active Tubular Reabsorption
U
R
I
N
E
COB inhibition
Creatinine
OCT2:
Cimetidine
Trimethoprim
Quinidine
Dolutegravir
OAT1-3: Probenecid
PGP:
Quinidine
MATE-1: Cimetidine
Chloroquine
Cobicistat
Urinary Creatinine is secreted by tubule at approximately 10% of total amount
Creatinine is an endogenous substrate of OCT2 (uptake in tubule cells)1
Creatinine efflux in urine seems mediated by MATE1 and MATE2-K2
1.Urakami Yet al., Pharm Res 2004;21(6):976-981; 2. Imamura Y et al., Clin. Pharmacol. Ther 2001;89:81-88
HIV Associated Nephropaty
PATHOGENESIS HIV-AN
ICGN
HIV-1 gene expression
Systemic immune
response
Circulating
IC
HIV-1 proteins
Renal tissue
(Mesangial, tubular cells,
glomerular epithelial cells)
Cytokines upregulation
Growth factors (TGFβ)
Chemokines
Interstitial inflammation
(T cells, MØ, PMN)
Sclerosis/fibrosis
↑ matrix
Genetic susceptibility
(Myh9; Nphs1; Nphs2)
(From: Weiner, Kimmel 2003)
PATHOGENESIS HIV-AN
Genetic susceptibility
(Myh9;Nphs1; Nphs2)
HIV-AN
Lesioni Glomerulari
-Glomerulosclerosi collassante
-Ipertrofia del podocita
-Iperplasia dei podociti
-Collasso del flocculo glomerulare
HIV-AN
Lesioni Tubulo - Interstiziale
-Microcisti tubulare
-Fibrosi interstiziale
-Infiammazione interstiziale
Glomerulonefrite da Immunocomplessi
Glomerulonefrite da
Immunocomplessi:
Glomerulopatia più
frequente nei pazienti
HIV-positivi, rispetto
all’HIV-AN, nei soggetti
caucasici
Valutazione del RISCHIO GLOBALE per patologia
non infettiva associata all’infezione da HIV
La valutazione del rischio per patologie non infettive associate
all’infezione da HIV si basa livelli successivi che possono necessitare
di un intervento multidisciplinare specialistico.
Livello 1: individuazione dei fattori di rischio classici per singola
patologia non infettiva
HIV rappresenta un fattore di rischio indipendente per danno d’organo
[AII]
Livello 2: stratificazione del rischio clinico attraverso algoritmi
diagnostici
In assenza di algoritmi stimatori del rischio specifici per l’infezione da
HIV, si possono utilizzare gli stimatori del rischio validati nella
popolazione generale [AII]
Livello 3: valutazione della vulnerabilità del singolo paziente
Linee Guida Italiane sull’utilizzo dei farmaci antiretrovirali - 2012
Individuazione dei fattori di rischio di
danno renale in pazienti HIV-positivi
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
ipertensione
diabete
patologia cardiovascolare
familiarità
coinfezione epatitica
utilizzo di farmaci potenzialmente nefrotossici
etnia africana
età avanzata
basso nadir di linfociti CD4+
alti livelli plasmatici di HIV-RNA
Screeninig e indagini per la proteinuria
Linee Guida Italiane sull’utilizzo dei farmaci antiretrovirali - 2012
STIMA del rischio
Screening e ricerca di IR con eGFR
Linee Guida Italiane sull’utilizzo dei farmaci antiretrovirali - 2012
Ipofosfatemia
Fosforemia
(< 2.5 mg/dl)
< 1 mg/dl
Campione di sangue
Rischioso per
la vita
Rapida
conferma
Sintomi
 A digiuno
 Astenia acuta
 Di mattina
 Debolezza muscolare/Mialgia
 Non emolizzato
 Dolore osseo
Trattamento
Necessaria la conferma
al successivo controllo
Dati confermati
Screening per i meccanismi fisiopatologici
Ipofosfatemia:
Screening dei meccanismi fisiopatologici
Ipofosfatemia
In due controlli ripetuti
• Storia di
Es. urine
standard
Non proteinuria
Non glicosuria
Proteinuria
Glicosuria
• Alcolismo cronico
• Diarrea cronica
• Sindrome da
nutrizione parenterale
> 6 mesi
o con dolore osseo
=> DEXA
• Ormoni regolatori
• (Vit D (25-OH-D3) e PTH
VIT D (25-OH-D3) ↓
Sindrome di Fanconi?
=> controllo delle funzioni del tubulo prossimale
(consulenza nefrologica)
Osteomalacia
PTH↑
Iperparatiroidismo
Consulenza Endocrinologica o Nefrologica
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