ANTİEPİLEPTİK İLAÇLAR

ANTİEPİLEPTİK
İLAÇLAR
Prof. Dr. Ünsal ÇALIŞ
http://yunus.hacettepe.edu.tr/~ucalis/
ANTİEPİLEPTİK İLAÇLAR
Epilepsi : Merkezi sinir sisteminde bir grup
nöronun ani anormal ve hipersenkronize deşarjları
sonucu
pozitif (olmayan bir fonksiyonun ortaya çıkması)
veya negatif (var olan bir fonksiyonun yok olması)
belirtilerle ortaya çıkan
nöbetler halinde gözlenen hastalıktır.
Hastalık temel olarak bilinç kaybı gerçekleşebilen
tonik,
tonik-klonik,
absens ve
miyoklonik nöbetler gibi düzensiz motor
aktivitesiyle kendini gösterir.
• Antiepileptik İlaçlar, Epilepsinin semptomatik
tedavisinde kullanılırlar.
• Merkezi sinir sistemini seçici olarak deprese eden
ilaçlardır.
• Bu ilaçlar esas olarak merkezi sinir sistemine
zarar vermeden ve solunumu deprese etmeden
epileptik nöbetlerin baskılanması için kullanılırlar.
• Hastaların % 75-80’inde etkilidirler.
Antiepileptik ilaçların sınıflandırılması
1. Üreit yapısı taşıyan bileşikler
2. Benzodiazepinler
3. Sekonder veya tersiyer alkoller
4. Dibenzazepin türevleri
5. Valproik asit ve türevleri
6. GABA analogları
7. Hormonlar
8. Diğerleri
1. Üreit yapısı taşıyan bileşikler
Klasik antiepileptikler olarak da bilinen bu grup
bileşikler , üreit ortak yapısına sahiptir.
O
R
R1
R2
O
• Barbitüratlar
NH
• Hidantoinler
NH
• Oksazolidindionlar
C
N O
R3
Üreit Yapısı
• Süksinimitler
• Glutarimitler
• Açil üreler
O
CH2
CH 2
CH 2
NH 2
• Barbitüratlar
Esas olarak parsiyal nöbetlerde tonik-klonik
kasılmalarda etkilidirler.
O
N
R5
R1
6 1
2
5
3
4
C2H5
O
NH
O
Fenobarbital
5-Etil-5-fenilbarbitürik asit
R1
R5
-H
Mefobarbital
5-Etil-5-fenil-1-metilbarbitürik asit -CH3
Metarbital
-CH3
5,5-Dietil-1-metilbarbitürik asit
Fetarbital
5,5-Dietil-1-fenilbarbitürik asit
-C2H5
-C2H5
R5
R5'
NH
COOC2H 5
C
+
H 2N C
COOC2H 5
R5
O
N
R5'
N
O
H 2SO4 / H2O
R5
O
N
R5'
O
N
O
CH3
O
N
R5'
Syano guanidin
Disübstitüe malonik asit
Dietil esteri
(CH3)2SO 4
NaOC2H5
NH CN
H
O
R5
NH
CN
CH3
O
O
CN
VEYA
R1
R5
R5'
COOC2H5
HN
+
C
COOC2H5
Disübstitüe malonik asit
Dietil esteri
C
O
H2N
Sübstitüe Üre
NaOC2H5
R5
R1
O
N
R5'
NH
O
ONa
H+
R5
R1
O
N
R5'
NH
O
O
• Hidantoinler
Günümüzde fenitoin, bu grubun en aktif bileşiğidir.
Bu türevlerin sedatif-hipnotik etkilerinin olmaması bir
üstünlük olarak görülebilir.
R5
N H
O
5
1
4 3 2
N
R3
O
R5
Fenil etil hidantoin
5-Etil-5-fenil-2,4-imidazolidindion
-C2H5
Fenitoin
5,5-Difenil-2,4-imidazolidindion
Mefenitoin
5-Etil-5-fenil-3-metil-2,4-imidazolidindion -C2H5
Etotoin
-C2H5
5-Etil-5-fenil- 2,4-imidazolidindion
R3
-H
-H
-CH3
-H
Hidantoinlerin sentezinde 1929 yılında ortaya
konulan Bergs metodu temel oluşturmaktadır.
R5
C
R5'
R5
C
R5'
O
+
2-10 Atm.
KCN + (NH 4)2CO3
H
N
NHCOOH
R5
CN
R5'
R5'
O
R5
R5'
O
(R3)2SO 4/NaOH
R5'
O
NH
O
(Alkil sülfat/Baz)
R5
O
N
O
NH 2
CO 2
CN
H
N
O
NH
O
5,5-Disübstitüe hidantoin
H
N
R5'
C
R5
NH
H
N
R5
R3
• Oksazolidindion Türevleri
O
R O
R1
1 2
5
43
N
O
R2
• Bileşiklerin R ve R1 sübstitüentlerine bağlı olarak
sedatif-hipnotik etkilerinin yanında antikonvülsif
etkileri de ortaya çıkmaktadır.
• Bu sübstitüentlerin ve 3. konumdaki azot
atomunun alkillenmesi ile antikonvülsif etki
artırılmakta ve sedatif-hipnotik aktivite oldukça
azaltılmaktadır.
O
R O
R1
1 2
5
43
N
O
R2
R
R1
R2
Trimetadion
3,5,5-Trimetil-1,3-oksazolidin-2,4-dion
Parametadion
3,5-Dimetil-5-etil-1,3-oksazolidin-2,4-dion
-CH3 -CH3 -CH3
-CH3 -C2H5 -CH3
Allometadion
5-Metil-3-(2-propenil)-2,4-oksazolidindion
Dimetadion
5,5-Dimetil-2,4-oksazolidindion
-H
-CH3 -CH2-CH=CH2
-CH3 -CH3
-H
Etadion
3-Etil-5,5-Dimetil-2,4-oksazolidindion
-CH3 -CH3 -C2H5
R
R1
C
O
C
R1
COOR2
+
Glikolik Asit
Etil esteri
C
C2H5OH / H+
R1
CN
R1
O
NH
+
O
5,5-Disübstitüe
-2,4-oksazolidindion
O
R
R1
NH 2
NH
O
5,5-Disübstitüe
-2,4-oksazolidindion
Üre
O
(R2 )2SO 4
Alkilsülfat
COOC2H5
O
O
R
C
Glikolik Asit
Etil esteri
NaOC2H 5
CO
OH
R
Siyanhidrin
NH 2
OH
R
R1
+ HCN
Hidrosiyanik
Asit
Keton
OH
R
OH -
R
R1
O
N
R2
O
3-sübstitüe
5,5-Disübstitüe
-2,4-oksazolidindion
• Süksinimit Türevleri
O
R
R1
N
R2
O
R1
R2
Fensüksinimit
N-Metil-2-fenilsüksinimit
-H
-CH3
Metsüksinimit
N,2-Dimetil-2-fenilsüksinimit
-CH3
-CH3
-CH3
-H
R
Etosüksinimit
2-Etil-2-metil-süksinimit
-CH3
R
C
O +
R1
COOC2H 5
Baz
CH 2
CN
COOC2H 5
R
R1
C
C
CN
KCN / H
+
R
R1
H
CN
COOC2H 5
CN
Siyano Asetat
+
H 3O / t
R
R1
R1
+ 2H2N R2
C
COOH
α, α -disübstitüe
Süksinik Asit
α, α -disübstitüe Süksinik Asit
C
COOH
O
-
CH2COOH
R
CH 2COOH
CH2COO H3N+ R2
R
R1
C
COO
-
H3N
Diamonyum
tuzu
+
R2
R
R1
N
R2
O
Süksinimit
Türevleri
• Glutarimit Türevleri
Aminoglutetimit
3-(4-Aminofenil)-3-etil-2,6-piperidindion
H2N
H2N
CH2CH2COONH4
C2H5
COONH4
4-Aminofenil-α-etil
glutarik asit
Diaamonyum tuzu
O
C2H5
O
N
H
• Açil üreler
Fenasemit
Fenil asetil üre
Fenil asetik asit
CH2COCl
CH2COOH
Üre
SOCl2
CH COOH
C2H5
2-Fenilbutirik asit
CH2CONHCONH2
CHCOCl
CHCONHCONH2
C2H5
C2H5
Etil fenasemit
2-Fenilbutiril üre
2. Benzodiazepinler
• 1,4-Benzodiazepin türevi bileşikler
R2
9
8
R1
O
N
1
R3
2
3
7
6
5
H
4
N
R4
• 1,5-Benzodiazepin türevi bileşikler
R2
9
8
R1
N
1
O
2
3
7
6
5
N
4
O
• 1,4-Benzodiazepin türevi bileşikler
R2
9
8
R1
N
1
O
2
3
7
6
5
4
N
R3
H
1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
R4
Klonazepam
5-(2-Klorofenil)-7-nitro-.......
Diazepam
1-Metil-5-fenil-7-kloro-.........
Flurazepam
1-[2-(Dietilamino)etil]-5-(2fluorofenil)-7-kloro-.............
Larazepam
3-Hidroksi-5-(2-klorofenil)7-kloro-..............
Nimetazepam
1-Metil-5-fenil-7-nitro-.........
R1
R2
R3
R4
-NO2
-H
-H
-Cl
-Cl
-CH3
-H
-H
-Cl
-(CH)2N(C2H5)2
-H
-F
-Cl
-H
-OH
-Cl
-NO2
-CH3
-H
-H
• 1,5-Benzodiazepin türevi bileşikler
R2
9
8
R1
N
1
O
2
3
7
6
5
4
N
O
1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion
R1
R2
Klobazam
1-Metil-5-fenil-7-kloro-.......
-Cl
-CH3
Norklobazam
5-fenil-7-kloro-.........
-Cl
-H
1,4-Benzodiazepin türevlerinin Sentezi
Sedatif-Hipnotiklerde verildi
• 1,5-Benzodiazepin türevlerinin Sentezi
H
NO 2
Cl
NH2
N COCH2COOC2H5
Red.
Cl
N COCH2COOC2H5
[N-(2-nitro-5-klorofenil)-Nfenilkarbomoil]asetik asit Etil esteri
R
N
Cl
Klobazam
N
O
N
HCl
Cl
N
O
Norklobazam
O
(CH3)2SO4
O
3. Sekonder ve tersiyer alkoller
Denzimol
1-(p-fenetilfenil)-2imidazoliletanol
Etklorvinol
1-Kloro-3-etil-1penten-4-in-3-ol
Meparfinol
3-Metilpentin-3-ol
Stiripentol
4,4-dimetil-1-[3,4(metilendioksi)fenil]1-penten-3-ol
OH
CH 2CH 2
CH
CH 2
C2H5
Cl CH CH C C CH
OH
CH3CH2
O
O
CH3
C C CH
OH
HO CH
3
CH CH C C CH3
CH3
N
N
CH2CH2
COCH2X + HN
CH2CH2
N
COCH2 N
N
p-(fenetil)fenaçil klorür
NaBH 4
CH 2CH 2
OH
CH CH 2 N
N
Denzimol
O CH
CHO
3
+ CH3 C C CH3
CH 3
O
O
3,4-(metilendioksi)
benzaldehit
!
Baz
3,3-dimetil-2-buton
O
O CH 3
CH CH C C CH 3
CH 3
O
Stiripentol
Etklorvinol ve Meparfinol sentezleri SedatifHipnotikler konusunda verilmiştir.
4. Dibenzazepin Türevleri
Karbamazepin
5H-Dibenz[b,f]azepin-5-karboksamit
Okskarbazepim
10,11-Dihidro-10-okso5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboksamit
N
CONH2
O
N
CONH2
Cl
N
H
NH3
O
+
N
COCl
Cl
5H-Dibenz[b,f]azepin
Fosgen
O
N
CONH2
Karbamazepin
..... karbamoil klorür
O
O
Cl
N
H
10,11-Dihidro-10-okso5H-dibenz[b,f]azepin
O
+
Cl
NH3
N
COCl
N
CONH2
Okskarbamazepin
5. Valproik Asit ve Türevleri
Valproik asit
2-Propilpentanoik asit
O
CH3
CH
CH
CH
CH
OH
CH
CH3
Valpromit
2-Propilpentanamit
O
CH 3
CH
CH
CH
CH
NH 2
CH
CH 3
Sodyum valproat
Sodyum 2-Propilpentanoat
O
CH3
CH3
CH
CH
CH
CH
-
+
O Na
CH
CH 2
C 2H 5
O
O
+ CH 2 CH
O
O
CH 2Cl
Malonik Asit
Dietil esteri
CH 2
CH
CH
CH 2
CH 2
O
C 2H 5
O
1) KOH , H 2O
2) HCl
CH 3
CH 2
O
C 2H 5
Pd C
H2
O
CH 3
C 2H 5
OH
CH 2 CH 2
OH
O
Dipropil malonik Asit
CH 2
CH 2
O
CH 2
CH 2
O
O
C 2H 5
Dipropil malonik Asit Dietil esteri
O
CH 2 CH2
C 2H 5
O
CH 3
Diallil malonik Asit Dietil esteri
CH 3
CH 2
O
Diallil malonik Asit Dietil esteri
O
CH 2
O
CH 2
CH
Allil klorür
C 2H 5
CH
C 2H 5O N a
C 2H 5
O
- CO2
O
CH 3
CH
CH
CH
CH
OH
CH
CH 3
Valproik Asit
O
CH3
CH 2 CH2
CH3
CH2 CH2
OH
CH
CH 2 CH 2
NaOH
CH3
Valproik Asit
O
CH 3
CH2 CH2
CH 3
CH2 CH2
OH
CH
Valproik Asit
O
CH3
CH 2 CH 2
O- Na+
CH
Sodyum valproat
O
CH 3
CH2 CH2
SOCl2
CH 3
CH2 CH2
Cl
CH
Valproil klorür
O
CH3
CH2 CH2
NH3
CH3
CH2 CH2
NH2
CH
Valpromit
6. GABA Analogları
GABA
γ-Aminobutirik asit
O
H 2N
OH
Vigabatrin
4-Amino-5-heksenoik asit
O
H2N
OH
Cl
Progabit
4-{[(4-klorofenil)( 5-fluoro-2-hidroksifenil)metilen]amino}butanamit
F
O
N
NH 2
OH
Cl
Tolgabit
4-{[(4-klorofenil,5-fluoro-3-metil-2hidroksifenil) metilen]amino}butanamit
Cl
CH 3
Gabapentin
1-(Aminometil)sikloheksilasetik asit
O
N
NH 2
OH
O
H 2N
OH
R
R
R
COCl + X
Cl
R
X
OH
C N (CH2)3CONH2
CH2COOH
1,1-Siklohekzan
diasetik asit
monometil esteri
C O
Cl
H3COOCCH2
NaN3
ClCOOC2H5
R: H
Progabit
X: Cl R: CH3 Tolgabit
Cl
+
X
AlCl3
X
X: F
H3COOCCH2
Cl
OH
4-Klorobenzoil
klorür
H2N(CH2)3 CONH2
O
O C
OH
Etilkloro format
Sodyum azit
CH2NC
H3COOCCH2
CH2NH2
HCl
∆
Gabapentin
7. Hormonlar
Petit mal nöbetlerin tedavisinde
Kortikotropin ve
Kortikosteroitlerin
yararlı olduğu kanıtlanmıştır.
Grand mal nöbetleri önlemek amacıyla,
Barbitüratlar,
Kortikotropin ve
Kortikosteroitlerle birlikte kullanılır.
!
Hormonların bilinen genel komplikasyonları nedeniyle
tedavinin başlangıcı hastanede ve doktor kontrolünde
gerçekleştirilmelidir.
8. Diğerleri
• Asetozolamit :
5-Asetamido-1,3,4-tiadiazol-2-sülfonamit
N
H3CCONH
N
H 2N
N
S
N
S
SO2NH2
N
CH3COCl
H 3CCONH
SH
N
S
N
Cl2
SH
H 3CCONH
2-merkapto5-amino-1,3,4tiadiazol
N
NH3
H3CCONH
N
S
SO2NH2
Asetozolamit
N
S
SO2Cl
• Pirimidon:
5-Etil-5-fenilhekzahidropirimidin-4,6-dion
O
H
N
CH3CH2
N
O
O
H
N
O
CH3CH2
O
N
H
Fenobarbital
O
Red
CH3CH2
O
H
H
N
N
O
Raney-Ni
S
CH3CH2
H
Pirimidon
H
N
N
O
H
Tiyofenobarbital
• Sultiam :
4-(Tetrahidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-benzensülfonamit
S,S-dioksit
O
NH2 +
H 2NSO 2
P-aminobenzen
Sülfonamid
OH-
O
O
S
N
ClSO2(CH 2)4Cl
4-klorobutil sülfonil
klorür
O
S
N
Sultiam
SO2NH2
SO2NH2
Cl(CH 2)4SO2NH
SO 2NH 2
• Felbamat :
2-Fenil-1,3-propandiol dikarbamat
CH
CH 2OCONH2
CH 2OCONH2
Etil karbamat
C2H5OCONH2
CH
CH2OCONH2
CH2OH
CH
CH2OH
2-Fenil-1,3-Propandiol
CH2OCONH2
ClCOCl / NH3
Fosgen / Amonyak
Felbamat
• Flunarizin :
(E)-1-[Bis(4-fluorofenil)metil]-4-(3-fenil-2-propenil)
piperazin
F
N
N
F
F
F
NH
N
+
K 2CO 3
Aseton
ClCH
N
N
1-Sinnamil piperazin
F
Bis(4-floro)metil klorür
Flunarizin
F
• Lamotrijin :
3,5-diamino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin
Cl
Cl
N
2HN
Cl
Cl
Cl
SOCl2
NH2
N
Cl
Cl
COOH
N
CuCN, KI, ksilen
COCN
COCl
α-Ketonitril
2,3-Dikloro benzoik Asit
Cl
H2NN=C(NH2)2
(Amino guanidin)
Cl
Cl
Cl
NN C(NH 2)
KOH
C CN
Cl
N
H2N
N
N
NH2
Lamotrijin
• Zonisamit :
1,2-benzizoksazol-3-metan sülfonamit
CH2SO2NH2
O
N
(Sodyum
bisülfit)
Br
O
N
CH2COOH Br
2
CH COOH -CO2
O
N
O
1,2-Benzizoksazol3-asetik Asit
CH2SO2Cl
POCl3
(Fosfor
oksiklorür)
O
N
N
CH2Br NaHSO3
CH2SO3H
O
N
1,2-Benzizoksazol3-metan sülfonik
Asit
CH2SO 2NH 2
NH3
O
N
Zonisamit
• Nafimidon :
1-[2-naftoilmetil] imidazol hidroklirür
O
C
O
C
HN
CH2 Br
α-Bromo-2-asetil naftalen
N
CH 2 N
N
.HCl
O
C
DMF
İmidazol
CH 2 N
Nafimidon
N
Antiepileptik İlaçların Müstahzarları
Aminoglutethimite :
Orimeten (Novartis)
Asetazolamit :
Diazomit (Sanofi Doğu)
Diazepam :
Diazem (Deva),
Diazepam Desitin (Medsan)
Etosuksimit :
Petimit (Tems)
Fenitoin :
Eptantoin (Embil),
Episar (Atabay),
Hidantin (Sifar)
Fenitoin sodyum :
Epanutin (Eczacıbaşı),
Fenitoina Rubio (Sifar)
Fenobarbital :
Antiastım (Öztürk),
Bellergal (Novartis),
Luminal, Luminalettin (Bayer),
Paranox (Sanofi-Doğu),
Pedimat (İlsan),
Pirofen (Deva),
Phenobarbitalum (Şanlı)
Karbamazepin :
Karazepin (Sistaş),
Karbalex Retard (Liba),
Karbasif (Sifor),
Karberol (Münir Şahin),
Kazepin (Günsa),
Tegratol, Tegratol-CR (Novartis),
Temporal (Abdi İbrahim)
Klonazepam :
Rivotril (Roche)
Lamotrijin :
Lamictal (Glaxo Wellcome)
Magnezyum sülfat :
Magnesium sulfat (Haver)
Okskarbazepin :
Trileptal (Novartis)
Primidon :
Granmid (Biosel),
Mysoline (Zeneca)
Sodyum valproat :
Convulex (Liba),
Depakin, Depakin Chrono BT (Sanofi-Doğu),
Valposim (Sifar)
Tiyopental Sodyum :
Pental Sodyum (İ. E. Ulugay),
Pentothal Sodium (Abbott)
Valproik asit :
Convulex (Liba)
Vigabatrin :
Sabril (Hoechst Marion Roussel)

Download Report