Atipik Hemolitik Üremik Sendromda Renal Transplantasyon Dr. Aydın Türkmen İstanbul Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı 23.10.2014 – Antalya Trombotik mikroanjiopatiler TTP Hemolitik Üremik Sendromlar Tipik HUS aHUS Toksin ilişkili Sekonder HUS Kompleman alternatif yol aktivasyonu Gebelik İlaç Malignite İdiopatik HUS HUS / TTP • 1923 – Moschowitz TTP • 1955 – Gasser HUS – İshal – Hemolitik anemi – Trombositopeni – Akut böbrek yetersizliği 5 hasta aHÜS Normal trombositler ve endotel, kompleman inhibitörleri sayesinde komplemanın doğal etkilerinden korunur. İnhibitörlerin yokluğunda, sürekli ve aşırı miktarda kontrolsüz kompleman aktivasyonu, kronik trombosit ve endotel hücresi aktivasyonuna neden olur. Hücre yüzeyü ve komplemanın sıvı faz inhibitörleri Noris M et al. NEJM 2009;361:1676-87; Noris M et al. CJASN 2010;10:1844-59; Stahl A et al. Blood 2008;111:5307; Noris M et al (2011). Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., editors. Gene Reviews [Internet]. University of Washington, Seattle. Retrieved Jan 19, 2012 from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1367. Tüm küçük damarlarda tromboz, inflamasyon ve oklüzyon görülür. (TMA) Ani katastrofik komplikasyonlar İlerleyen organ hasarı ve yetmezliği aHUS Sıklık • İnsidens – 1-2 olgu/1 000 000 nüfus - yıl – 0.11 olgu/1 000 000 nüfus - yıl • Prevalans (18 yaş altı grupta) – 3.3/1 000 000 Avrupa ABD Avrupa Proksimal KOMPLEMAN SİSTEMİ Lektin Yolağı Klasik Yolak Immün kompleks klerensi Mikrobiyal opsonizasyon Alternatif Yolak C3 Artış Terminal – Doğal inhibitörler C5 C5a Anaflaksi İnflamasyon Tromboz C3 + H2O – HER ZAMAN AKTİF (Kronik) Sonuçlar Potent Anaflatoksin Kemotaksis Proinflamatuar Lökosit/monosit aktivasyonu Endotel aktivasyonu Protrombotik C5b-9 Membran Atak Kompleksi Hücre lizisi Proinflamatuar Trombosit aktivasyonu Lökosit/monosit aktivasyonu Endotel aktivasyonu Protrombotik Sonuçlar Hücre yıkımı Inflamasyon Tromboz Faktör H anormalliği • Faktör H – Kompleman alternatif yolunu bloke eden plazma proteini – 155 kD glikoprotein – Kc, makrofaj, fibroblast, endotel, trombosit • Faktör H geni mutasyonu – Familyal olanlarda % 40 – Sporadik olanlarda % 13-17 Faktör I anormalliği • Atipik HUS olgularında % 3-10 • Solubl regulatuar serin proteaz • C3b alfa zincirinden 3 peptid, C4b alfa zincirinden 2 peptid bağ ayırır • Kc de sentezlenir • Faktör I geni kromozon 4q25 de yer almakta ve 13 eksona sahip • Atipik HUS’la ilgili 12 değişik mutasyon tanımlanmış • HUS la ilgili en az çalışılan faktör MCP anormalliği • • • • • Sıklık % 5-13 Membran kofaktör proteini Böbrekte bulunur Böbrek içi C3 aktivasyonunu düzenler Renal transplantasyon çözüm aHUS - Klinik • • • • • • • Purpura, nadiren kanama Anemi Anüri Nörolojik bulgu Ateş Konvülsiyonlar Koma Atipik HUS* • • • • • • n: 156 % 22 ilk epizotta SDBY ne gitmiş % 60 uzun dönemde SDBY % 50 sinde CFH, CFI, MCP mutasyonu yok Çoğunda tetikleyici faktör infeksiyon En kötü prognoz CFH mutasyonu olanlarda – % 50 si SDBY ya da eksitus *Caprioli J et al. Blood 108: 1267, 2006 HUS / TTP HUS TTP – Çocuk – Erişkin – Akut böbrek – Ciddi nörolojik yetersizliği – Nörolojik tutulum az tutulum – Değişik derecede renal tutulum Klinik görünüm • Patolojik olarak ayrılamayan, iki değişik prezantasyon – Hemolitik üremik sendrom-----böbrekler – Trombotik trombositopenik purpura----beyin Patoloji • EM’da damar duvarında genişleme, şişme, endotel hücrelerinin bazal membrandan ayrılması • Subendotelial alana madde birikimi • İntraluminal trombosis • Parsiyel ya da komplet obstrüksiyon – Yamalı kortikal nekroz ciddi olgularda – FSGS sekel olarak gelişebilir Skleroderma Malign nefroskleroz Kronik transplant rejeksiyonu CNİ toksisitesi Laboratuar • Trombositopeni – TTP < 20 000, N – HUS 30 000 – 100 000, N • Hemolitik anemi – Fragmante eritrositler Laboratuar -II • • • • • • • • • Hiperbilirubinemi Retikülositoz Haptoglobin azalması LDH yüksekliği Lökositoz Stx ilgili HUS C3 düzeyinde azalma Orta derecede proteinüri Hematüri, eritrosit silindirler PT, PTT, faktör V-VIII, fibrinojen N Ayırıcı tanı Trombositopeni Mikroanjiopatik hemolitik anemi Akut böbrek yetersizliği • • • • • • • Sistemik vaskülitler Malign hipertansiyon DİK Hantavirus infeksiyonu Skleroderma Kronik rejeksiyon CNI toksisitesi Klinik seyir • Genetik defekt olup olmaması önemli – MCP mutasyonu • • • • Çocukluk çağı Daha hafif klinik seyir % 80 komplet remisyon Tekrarlama sık, ama ESRD az – FH mutasyonu; • Yüksek tekrarlama oranı • % 60-80 ESRD ye gidiş • Mortalite yüksek Kötü prognoz işaretleri • • • • • Ciddi gastrointestinal prodrom Lökositoz Anüri ile prezantasyon Kortikal nekroz varlığı Glomerullerin % 50 den fazlasında tutulum PROGNOZ MCP CFH Noris, Remuzzi, CJASN 2010 PROGNOZ MCP CFH Noris, Remuzzi, CJASN 2010 aHÜS Tanısında Yaşanan Zorluklar • Klinik belirtiler diğer sistemik TMA’lara benzer • Geçmişte aHÜS, TTP ve STEC-HÜS’ün ayırıcı tanısına gerek duyulmamış, tümü TTP / HÜS olarak gruplandırılmış • aHÜS’ün nadir görülen bir hastalık olması klinik şüpheyi azaltmış • Yanlış algılamalar; – aHÜS yalnızca çocukları etkiler – aHÜS sadece bir böbrek hastalığıdır – Diyare aHÜS tanısını dışlar – Nörolojik disfonksiyon aHÜS tanısını dışlar – aHÜS hastalarında genetik mutasyonun gösterilmesi gerekir aHÜS Tedavi Seçenekleri • Hedefe yönelik tedavi – Eculizumab • Ampirik plazma tedavisi – Prospektif klinik çalışma kanıtları yetersiz • Plazma değişimi: Dozlama, sıklık ve süre seçime bağlıdır • Plazma infüzyonu: Böbrek fonksiyon bozukluğu ve hipertansiyon, dozajı sınırlar • Böbrek transplantasyonu – MCP mutasyonları olan bazı hastalar dışında prognoz kötü – Nakil sonrası TMA riski % 60’dır ve % 90 üzerinde greft kaybı ile sonuçlanır • Karaciğer veya karaciğer -böbrek (kombine) nakli – İlerleme olmasına karşın, bu ölçüde majör cerrahinin morbidite ve mortalite riski yüksektir aHÜS İçin Tedavi Seçenekleri HÜS’ün çocuklarda ilk manifestasyonu Shiga benzeri toksin HÜS Pnömok ilişkili HÜS Metilmalonik asidüri aHÜS’ün transplantasyon sonrası rekürrensi ya da böbrekleri etkileyen aHÜS relapsı aHÜS’ün erişkinlerde ilk manifestasyonu aHÜS Kesin olmayan aHÜS tanısı Kesin Primer aHÜS tanısı 1. Basamakta PP Spesifik Tedavi 1. Basamakta Eculizumab 5 Günlük PE tedavisine yanıtsızlık PP bağımlı 1. Basamakta Eculizumab 1. Basamakta Eculizumab Eculizumab’a geçiş Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2012;8:643-57 aHÜS - Böbrek Transplantasyonu • SDBY olan aHÜS hastalarında mortalite riski yüksek ve yaşam kalitesi düşük; – Plazma tedavisi komplikasyonları • İmmün / anafilaktik reaksiyonlar • Tedaviye direnç – Damar yolunun enfeksiyöz ve trombotik komplikasyonları – Uzamış böbrek yetmezliğine bağlı komplikasyonlar – Kronik diyaliz ile ilişkili komplikasyonlar • Greft kaybı riskinin yüksek olması nakilden caydırıcı olabilir aHUS – Renal Transplantasyon ATİPİK HUS HASTALARINDA GENETİK ANORMALLİKLER VE KLİNİK SEYİR M Noris, NEJM 2009 Noris, Remuzzi, CJASN 2010 aHÜS Hastalarında Renal Allograft Disfonksiyonu • Böbrek transplantasyonu yapılan aHÜS hastalarında greft kaybı riski yüksektir – Nakil yapılan hastaların ~ %50’sinde TMA devam eder – aHÜS ve kronik TMA olan hastalarda greft kaybı oranı %80–90’dır • aHÜS hastalarında birden fazla nakil gerekebilir 1-yıllık greft sağ kalımı Tüm hastalar Canlı donör %93, kadavra % 87 Tüm aHÜS hastaları Canlı donör %50, kadavra % 32 CFH mutasyonlu aHÜS hastaları % 14 CFH mutasyonu olmayan aHÜS hastaları % 55 izole MCP mutasyonlu aHÜS hastaları % 80–100 aHÜS’de Böbrek Transplantasyonu Eculizumab Profilaksisi Protokolü aHÜS ile ilişkili – SDBY bulunan böbrek nakli adayları Canlı donör böbrek nakli Kadavra donör böbrek nakli Alıcı risk değerlendirmesi Yineleme riski düşük İzole MCP mutasyonu Uzun dönemli negatif anti-CFH antikor Profilaksi yok Canlıakraba olmayan donör Yineleme riski orta Yineleme riski yüksek İzole CFI mutasyonu Mutasyon saptanamamıştır Etkisi bilinmeyen mutasyon Persistan düşüktitreli anti-CFH antikor Daha önce aynı kişide veya aile içinde yineleme olmuş CFH, CFH bölgesindeki NAHR mutasyonları, C3 ve CFB’de fonksiyon kazanma mutasyonları Profilaktik eculizumab veya PE* Profilaktif eculizumab‡ PE veya eculizumab-ile koşullanrırılan CLKT ‡ Canlı akraba donör Donör risk değerlendirmesi Düşük risk Donörde hastalık patogenezinde tartışmasız rolü olan alıcıdaki mutasyon yoktur Canlı akraba donörden RTx izin verilebilir Yüksek veya orta risk Donör alıcı ile aHÜS için genetik yatkınlık faktörü paylaşmaktadır Donör veya alıcıda mutasyon belirlenmemiştir Canlı akraba donör RTx yapılmamalıdır 1. Zuber J et al. aHÜS - Karaciğer + Böbrek Transplantasyonu • Amaç – Karaciğer transplantasyonu, karaciğerden kaynaklanan kompleman faktörleri kusurları olan hastalarda fonksiyonel bir kompleman protein kaynağı sağlar – Kombine karaciğer-böbrek transplantasyonu nakli böbrek fonksiyonunu restore eder • İlk deneyimler düş kırıklığına uğratıcı – 3 transplant alıcısı ölmüş • Modifiye nakil prosedürü – Yoğun PE + PI pre- ve intra-operatif + düşük molekül ağırlıklı heparin + aspirin • Nakil prosedürü yüksek riskli olmayı sürdürmekte – PE ± PI ile birlikte yapılan14 kombine nakilden, 2 çocuk ameliyattaki vasküler yetmezlik nedeniyle ölmüş aHUS hastalarında karaciğer veya kombine karaciğer ve börek nakli olgu bildirimleri Kaynak Peri- ve post-transplant morbidite Kombine karaciğer ve böbrek nakli Loirat et al. 20121 vena cava sendromu ile ilişkili serebral iskemi Yaygın vasküler trombozla birlikte irrevesibl Remuzzi et al. 20052 karaciğer yetmezliği Hepatik arter trombozu ve bunu izleyerek heparik Saland et al. 20093 ensefalopati 1 Loirat et al. 2012 morbidite bildirilmemiştir Loirat et al. 20121 Karaciğer yetersizliği ve karaciğer nekrozu 3 Saland et al. 2009 Ağır nakil sonrası hipertansiyon Yüksek kan basıncı ile ilişkili jeneralize Jalanko et al. 20084 konvulsiyonlar Transplan t sonucu Ölüm Takip ̶ Ölüm ̶ Ölüm ̶ Ölüm Bilinmiyor Survived ̶ Bilinmiyor Nakil sonrası 2 yıl Sağ kalım Nakil sonrası 8 ay Jalanko et al. 20084 Hipertansiyon, pliüri, elektrolit kaybı Sağ kalım Remuzzi et al. 20025 Wilson et al. 20116 Sánchez-Corral et al. 20107 Koskinen et al. 20118 Saland et al. 20099 Saland et al. 200610 Karaciğer nakli Yeniden nakil gerektiren ağır hepatik ensefalopati Biliyer striktür ve akut pankreatit Sağ kalım Sağ kalım Nakilden 14 ay sonra hafif hemipleji Nakilden 3 yıl sonra ölüm Nakil sonrası 1 yıl morbidite bildirilmemiştir Sağ kalım Nakil sonrası ~2-3 yıl morbidite bildirilmemiştir morbidite bildirilmemiştir Majör morbidite yok Sağ kalım Sağ kalım Sağ kalım Nakil sonrası 3 yıl Bilinmiyor Nakil sonrası 28 ay Sağ kalım Nakil sonrası 2 yıl Sağ kalım Sağ kalım Nakilden 11 ay sonra ölüm Bilinmiyor Haller et al. 201011 Cheong et al. 200412 Saland et al. 20093 Hipertansif ensefalopati ve superior obbstruksiyonu semptomları Bağışıklık baskılanması ile ilişkili infeksiyon morbidite bildirilmemiştir Posttx aHUS rekürrensinin önlenmesi • İmmunsupresyon – KNİ ? – mTORi ?? • Plazma tedavisi – Preemptif plazma tedavisi • Kombine tx kc + böbrek • Eculizumab • Rituksimab – Anti-CFH antikorları varlığında Eculizumab Fare kaynaklı, insanlaştırılmış • Monoklonal antikor • Moleküler ağırlığı 148 kDA • Yarı ömrü 11 gün • Kompleman protein C5’e bağlanır Eculizumab Etki mekanizması – C5 kompleman proteinine bağlanır. – Böylece C5’in C5 konvertaz ile yıkılmasını önler – Sonuçta membran atak kompleksinin oluşumu engellenir Eculizumab – Kompleman aktivitesi Mean activity (terminal complement), %a Change from baseline to end of study period 100 Reduction observed in all patients after start of eculizumab in 1 hour Effect sustained through to the end of study 80 60 40 20 0 0 100 150 50 Days on eculizumab treatment aBased on a pharmacodynamic assay that quantified the complement activity in patients’ serum by measuring the degree of haemolysis = the amount of haemoglobin released (spectrophotometer). <20% is considered complete blockade of haemolysis 1. Legendre CM et al. N Engl J Med 2013;368:2169-81 Eculizumab – Renal fonksiyon Significant, time-dependent mean eGFR increase from baseline: 31 (17–45) mL/min/1.73m2 through to week 26; p=0.0001 29 (14–44) mL/min/1.73m2 through to week 52; p=0.0005 Change from baseline of eGFR (mL/min/1.73m2) 40 30 20 10 eGFR (simple means) eGFR (estimated 3-piece linear trend) 0 95% CI −42 0 21 42 CI, confidence interval; eGFR, estimated glomerular filtration rate 70 98 126 154 182 Day 224 252 280 309 336 364 1. Legendre CM et al. N Engl J Med 2013;368:2169-81 Eculizumab Enfeksiyon Profilaksisi • Eculizumab; infeksiyon eğilimi artışı !! • Tüm hastalar eculizumab almadan >2 hafta önce meningokoklara karşı aşılanmalı – Meningokok aşısı yapıldıktan <2 hafta sonra eculizumab ile tedavi edilen <2 yaşındaki hastalar, aşılanmadan sonra iki hafta geçene kadar uygun profilaktik antibiyotikler ile tedavi edilmeli • <18 yaşındaki hastalar, Haemophilus influenzae ve pnömokokal enfeksiyonlara karşı mutlaka aşılanmalı • Herhangi bir sistemik enfeksiyonu bulunan hastalarda eculizumab uygulanırken dikkatli olunmalı Eculizumab Tedavisinde Hasta Monitorizasyonu • TMA komplikasyonu lehine klinik kanıt – Nörolojik ve / veya kardiyovasküler bulgular ve semptomlar. • TMA laboratuar bulguları – Trombositlerde azalma – LDH artışı – Kreatinin artışı • aHÜS hastalarında Eculizumab dozunun ayarlaması gerekebilir • Bakteryel enfeksiyonlar antibiyotikler ile erken tedavi edilmeli Böbrek Nakli Olan aHÜS Hastalarında Eculizumab • aHÜS prospektif klinik çalışmalarında: – Kaydedilen 15/37 (%41) aHÜS hastası daha önce ≥1 böbrek nakli olmuştur. – Eculizumab TMA’yı inhibe etmiş, hematolojik parametreleri normalleştirmiş, yaşam kalitesini ve mortalite riskini iyileştirmiştir – Daha önce nakil öyküsü olan hastalarda bile böbrek greft fonksiyonunda iyileşme gözlenmiştir. • Eculizumab tedavisi alan, böbrek nakli geçirmiş 22 aHÜS hastasından: – Profilaktik eculizumab tedavisi alan 8/9’unda TMA gözlenmemiştir – 13 hastanın tümünde Eculizumab tedavisi nakil sonrası TMA’yı düzeltmiş aHÜS TANILI HASTALAR 3 aHÜS tanılı hasta - Eculizumab profilaksisi – renal tx 1. Hasta (Tx tarihi 19.07.2013) • • • Faktör H mut. + Tx operasyonu öncesi 1200mg/gün Postop 1. gün ve haftada 1 olmak üzere 5 kez 900mg/gün Kre:1.3 mg/dl ile çıktı • Hastanın Kasım 2013 deki Kre:0.85, LDH:251 ind.bil:0.07 hb:14 plt:381.000 2. Hasta (Tx tarihi 7.3.2013) • • • Faktör H ve Faktör I mut. +, Tx operasyonu öncesi 1200mg/gün Postop 1. gün ve haftada 1 olmak üzere 5 kez 900mg/gün Kre:0.8 mg/dl ile çıktı • Hastanın Aralık 2013 deki kre: 1.0 LDH: 207 ind. Bil: 0.51 hb:12 plt:185.000 3. Hasta (Tx tarihi 4.11.2013) • • • Faktör H mut. +, Tx operasyonu öncesi 1200mg/gün Postop 1. gün ve haftada 1 olmak üzere 5 kez 900mg/gün Kre:0.6 mg/dl ile çıktı • Hastanın Aralık 2013 deki kre:0.7 LDH: 324 ind.bil: 0,9 hb: 11 plt:164.000 Eculizumab Tedavisi Zamanlama • Erken dönemde başlatılan aHÜS tedavisi, daha etkin bir renal korunma sağlamakta • Böbrek transplantasyonu sonrası, erken dönemde tedavi edilen aHÜS hastalarının renal greft fonksiyonları daha iyi olmakta • Standart tedaviye kötü yanıt vermiş aHÜS hastalarında, eculizumab ile erken tedavi dönüşü olmayan (irreversibl) böbrek hasarını engelleyebilir – Eculizumab ortaya çıkmış olan dönüşü olmayan (irreversibl) böbrek hasarı üzerinde etkili değildir SONUÇ • aHUS hastalarına renal tx yapılabilir • Preop dönemde nüks riski iyi belirlenmeli, buna uygun önlem alınmalıdır • Genetik anormallik saptanan hastalara Eculizumab profilaksisi gereklidir • Bilgilendirilmiş onam bu hasta grubunda çok net ve açık olarak titizlikle alınmalıdır • Posttx dönemde Eculizumab tedavi süresi ve tedavi sıklığı için henüz bir fikir birliği yoktur TEŞEKKÜRLER
© Copyright 2024 Paperzz
