erişkin orak hücre hastaları için transplant protokolü geliştirme

ERİŞKİN ORAK HÜCRE HASTALARI İÇİN TRANSPLANT
PROTOKOLÜ GELİŞTİRME ÇALIŞMALARI
Hakan Özdoğu
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Adana
O
rak hücre hastalığı, hemolitik anemi, ağrılı
krizler ve multiorgan hasarları ile karakterize genetik geçişli bir hastalıktır.
Hematopoietik kök hücre transplantasyonu
orak hücre hastalığı tedavisinde yegâne küratif
tedavi yaklaşımıdır. Güncel veriler transplant sonrası hastalıksız yaşamın %90 ve toplam yaşamın
%95 civarında olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte bu küratif tedavi yaklaşımının donör
bulma güçlüğü, transplant ilişkili mortalite (TRM),
graft kaybı, graft versus host hastalığı (GVHD),
infertilite gibi nedenlerle sınırlamaları vardır.
Myeloablatif allojenik hematopietik kök hücre
transplantasyonu orak hücre hastalığı olan
çocuklar için küratiftir. Fakat erişkinde organ
hasarları nedeniyle fazla toksiktir.
Güncel olarak toksitesi azaltılmış hazırlama
rejimleri (nonmyeloablative-reduced intensity) ile
yapılan transplantların faz I/II çalışmalarında graft
yerleşmesi etkinliği ve toksitesi birçok merkez tarafından araştırılmaktadır. Ön veriler toksitesi azaltılmış rejimler ile yapılan nakillerde başarılı olarak
GVHD engellenebildiğini göstermiştir. Bununla
birlikte yüksek graft kaybı risk olmaya devam
etmektedir. Bu yüzden malign olmayan hematolojik hastalıklarda uygulanacak graft versus host
hastalığı riski azaltılmış, graft kaybının engellenebildiği yeni rejimlerin geliştirilmesi gereklidir.
Günümüzde, erişkin orak hücre hastalarında
myeloablasyon yapılmadan yeni bir immunosupresif rejim kullanılarak yeterli GVHD proflaksisinin sağlanması, graft kaybının engellenmesi ve
transplant ilişkili morbidite ve mortalitenin daha
da azaltılması amaçlanmaktadır.
6-8 Mart 2014, ANTALYA
Güncel veriler ışığında nonmyeloablative hazırlama rejimi bir yandan klinik remisyon için yeterli
graftın yerleşmesini sağlayacak diğer yandan
GVHD gelişme riskini büyük ölçüde azaltacak
şekilde tasarlanmalıdır.
Orak Hücre Hastalığı
Günümüzde hydoksiüre’nin kullanımı, enfeksiyon proflaksisi ve destek tedavilerinde ki gelişmelere
rağmen orak hücre hastalığı ile ilişkili organ hasarları engellenememekte ve hastalık ilişkili mortalite
adolesan ve genç yetişkinlerde %14’lere kadar ulaşmaktadır (1). Ayrıca, hastalığın tedavi maaliyeti çok
yüksektir. Amerika Birleşik Devletlerinde ki sadece
kronik transfüzyon ve şelasyon tedavi maaliyeti her
bir hasta için $40,000/yıldır (2,3).
Orak hücre hastalığı yüksek mortalite ve morbiditesi olan iyi tanımlanmış genetik hastalıklardan
birisidir. Dünyada yılda 300.000 orak hücre anemili çocuk dünyaya gelmektedir. Amerika Birleşik
Devletlerinde 600 afrikan Amerikalıdan birisi hastalıktan etkilenmektedir (4). Merkezimizin bulunduğu Akdeniz Bölgesinde bazı etnik gruplarda
hemoglobin S sıklığının %9.6’ya kadar yükselmektedir (5).
Hastalık anormal hemoglobinin düşük oksijen
basıncında polimerizasyonu sonucunda gelişen
tekrarlayan vasooklusif krizlerle karakterizedir.
Bunun sonucu olarak gelişen fonksiyonel asplenisimze bağlı ankapsül organizmaların oluşturduğu
yüksek enfeksiyon riski, tekrarlayıcı ağrılı krizler,
akut göğüs sendromu, nörolojik olaylar ve ani
ölümler ciddi komplikasyonlardandır (2). Sickle-SC
ve sickle-thal0 hastalıkları benzer klinik tabloya
sahiptir.
101
Tedavi seçenekleri
Orak Hücre hastalığının güncel tedavisi exchange transfüzyon veya hidroksiüre kullanımıdır (6-8).
Kronik transfüzyon tedavisi; Nörolojik olayları azaltmasına rağmen oluşturduğu demir yükü
belirgin end-organ toksitesine neden olur.
Hidroksiüre ;ağrılı kriz sayısında ve akut göğüs
sendromu sıklığında azalmaya neden olur (6).
Ancak bu yaklaşım küratif olmadığı gibi end-organ hasarı oluşmasını da engellemez. Hastaların
yaşam süresini (survival) öngören güvenilir bir
parametre yoktur. Yüksek hasta sayısını (3764
olgu) içeren bir çalışmada hastaların %18’i belirgin
organ yetmezliği nedeniyle ölmüştür. Semptomatik
hastalarda erken mortalite yüksek olmakla birlikte
klinik olarak organ yetmezliği olmayan hastalarda
da akut orak hücre krizi sırasında yüksek ölüm
oranı (%33) görülmüştür (2,9).
Hidroksiüre ve transfüzyon tedavisini içeren
konvansiyonel tedavi yaklaşımlarının özellikle
çocukluk çağlarında bulunan hastalarda ölüm riskini azaltabildiği bilmekle beraber ölüm riski yetişkin yaşlara doğru kaymıştır (Şekil 1). Orak hücre
hastalığında ortalama yaşam süresi 39 yaş olarak
bildirilmiştir (10). Bölgemizde referans merkez
olan kliniğimiz tarafından rutin takipli 150 civarı
hasta bulunmaktadır. Geriye dönük hastane kayıt
incelemelerinden elde edilen verilere göre ortalama
mortalite 30 yaştır. (Kaynak; Başkent Üniversitesi
Hematoloji Kliniği Hastane Bilgi Yönetim Sistemi)
Güncel ön çalışmalar uygun hazırlama rejimi
kullanıldığında erişkin hastalarda da bu tedavi olanağının tedavi seçenekleri içerisine girebileceğini
göstermektedir.
Nitekim; Matthew M.ve arkadaşlarının yaptığı
bir çalışmada nonmyeloablatif rejim ile tam uyumlu kardeş vericiden G-CSF ile mobilize periferik
kök hücre kullanılarak yapılan allojenik transplant
sonrası 10 erişkin hastanın (16-45 yaş arası) 30
aylık takibinde hiçbir hastada transplant ilişkili
mortalite (TRM) ve GVHD görülmediği, yalnızca
bir hastada graft kaybının olduğu bildirilmiştir.
(15) Ancak ABO majör uyumsuz hastaların ekarte edildiği bu çalışmada 112 hastadan ancak 10
hasta nakil şansını yakalayabilmiştir. Bu genetik
hastalığın olduğu ailelerde sağlıklı aile içi donör
bulma şansı %25’den daha azdır. Bu protokol hastaların çok az bir bölümüne (%8.9) tedavi olanağı
sağlamaktadır. Ayrıca bu protokolde ki hastaların
hiç birisi çalışma süresince (30 ay) %100 T hücre
donör kimerizmi sağlanamadığından immunosupresif tedaviden çıkamamıştır. Hastalar yüksek graft
kaybı riski taşımaktadırlar.
Bolaños-Meade ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada nonmyeloablatif rejim ile14 haploidentik 3
HLA tam uyumlu donörden yapılan allojenik kök
hücre naklinde bir hastada sınırlı cilt GVHD’si
geliştiği, TRM’nin olmadığı bildirilmiştir. Bu protokol doku grubu yarı uyumlu (haploidentik) donörlerden de nâkile olanak sağlamaktadır. Ancak %43
oranında graft kaybı görülmüştür. Takip süresi
boyunca 711 gün (minimum 224 gün) 10 hasta
asemptomatik olup ancak 6 hasta immunosupresif
tedaviden çıkabilmiştir (16).
Şekil 1. Orak hücre hastalığında yıllara göre ölüm eğrileri (10)
Erişkin orak hücre hastalarının çoklu organ
hasarları, osteonekrozlar, anemi, ağrılı krizler,
narkotik analjezik bağımlılığı, piskososyal sorunlar
vb. klinik problemler yüzünden sıklıkla hastaneye
yatarak tedavi gereksinimleri olmaktadır. Yaşam
kaliteleri ileri derecede bozulmuş olup klinik seyir
malign hastalıklardan farklı değildir.
102
Kemik iliği transplantasyonu; Bilinen tek
küratif tedavi seçeneği allojenik kemik iliği naklidir ve çocuk hastalarda uygulanmaktadır (1113). Erişkinlerde daha belirgin end-organ hasarının olması işlem ilişkili morbidite ve mortaliteyi
yükseltmesi beklenir. Bu nedenle yakın zamana
kadar allojenik kemik iliği nakli 16 yaş altı end-organ hasarı veya semptomatik hastalığı olan, erken
mortalite riskili hastalara önerilmekte idi (9,11,14).
Güncel çalışmalardaki sonuçlara göre uygulanan nonmyeloablatif rejimler ile toksite kabul
edilebilir sınırlardadır (hiç bir hasta işlem ilişkili
olarak kaybedilmemiştir ve sınırlı GVHD (Grade I)
görülmüştür). Ancak bu çalışmalarda graft yerleşmesi ve graft kaybı, kök hücre kaynağı (kemik iliği
veya periferik kan ?), donör tipi (kardeş, akrabadışı, haploidentik ?), donör güvenliği (Sickel cell
8. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ
trait) sınırlamaları problem olarak devam etmektedir. Çabalar bu sınırlamaların aşılması yönünde
olmalıdır.
Sonuç
Geliştirilecek protokol ile graft yerleşmesinin
arttırılması, graft kaybının engellenmesi, periferik
kök hücre kullanımı ve donör havuzunun genişletilmesi amaçlanmalıdır.
Kaynaklar
1. Matthes-Martin S, Lawitschka A, Fritsch G, Lion T,
Grimm B, Breuer S, Boztug H, Karlhuber S, Holter
W, Peters C, Minkov M . Stem cell transplantation
after reduced-intensity conditioning for sickle cell
disease . Eur J Haematol. 2013 Apr;90(4):308-12
2. Platt OS, Brambilla DJ, Rosse WF, et al. Mortality
in sickle cell disease. Life expectancy and risk factors for early death [see comments]. N Engl J Med.
1994;330:1639-1644
3. Wayne AS, Schoenike SE, Pegelow CH. Financial
analysis of chronic transfusion for stroke prevention
in sickle cell disease. Blood. 2000;96:2369-2372.
4. Rodgers GP, Noguchi CT, Schechter AN. Sickle Cell
Anemia. Scientific American. 1994:48-57.
5. Koçak R, Alparslan ZN, Ağridağ G, Başlamisli F,
Aksungur PD, Koltaş S.The frequency of anaemia,
iron deficiency, hemoglobin S and beta thalassemia in the south of Turkey. Eur J Epidemiol. 1995
Apr;11(2):181-4
6. Charache S, Terrin ML, Moore RD, et al. Effect of
Hydroxyurea on the Frequency of Painful Crises in
Sickle Cell Anemia. N Engl J Med. 1995;332:13171322.
6-8 Mart 2014, ANTALYA
7. Ferster A, Vermylen C, Cornu G, et al. Hydroxyurea
for treatment of severe sickle cell anemia: a pediatric
clinical trial. Blood. 1996;88:1960-1964.
8. Rodgers GP, Dover GJ, Noguchi CT, Schechter AN,
Nienhuis AW. Hematologic responses of patients
with sickle cell disease to treatment with hydroxyurea. N Engl J Med. 1990;322:1037-1045.
9. Platt OS, Guinan EC. Bone marrow transplantation
in sickle cell anemia--the dilemma of choice [editorial; comment]. N Engl J Med. 1996;335:426-428.
10. Sheth S, Licursi M, Bhatia M. Sickle cell disease: time for a closer look at treatment options? Br J
Haematol. 2013 Aug;162(4):455-64
11. Walters MC, Patience M, Leisenring W, et al. Bone
Marrow Transplantation for Sickle Cell Disease. N
Engl J Med. 1996;335:369-376.
12. Vermylen C, Cornu G, Ferster A, et al. Haematopoietic stem cell transplantation for sickle cell anaemia:
the first 50 patients transplanted in Belgium. Bone
Marrow Transplant. 1998;22:1-6.
13. Bernaudin F, Socie G, Kuentz M, et al. Long-term
results of related, myeloablative stem cell transplantation to cure sickle cell disease. Blood. 2007.
14. Kalinyak KA, Morris C, Ball WS, Ris MD, Harris R,
Rucknagel D. Bone marrow transplantation in a
young child with sickle cell anemia. Am J Hematol.
1995;48:256-261.
15. Hsieh MM, Kang EM, Fitzhugh CD, Link MB, Bolan
CD, Kurlander R, Childs RW, Rodgers GP, Powell
JD, TisdalJFAllogeneic hematopoietic stem
cell transplantation for sickle cell disease. N Engl J
Med. 2009 Dec 10;361(24):2309-17
16. Bolaños-Meade J, Fuchs EJ, Luznik L, Lanzkron
SM, Gamper CJ, Jones RJ, Brodsky RA .HLA-haploidentical bone marrow transplantation with posttransplant cyclophosphamide expands the donor pool for patients with
sickle cell disease Blood. 2012 Nov 22;120(22):4285-91.
doi: 10.1182/blood-2012-07-43840
103

Download Report