Hipertermik Perfüzyon Kemoterapisi

HİPERTERMİK PERFÜZYON
KEMOTERAPİSİ
(HİPEK)
PERİTONEAL MALİGN MEZOTELYOMA
Dr. Mehmet Emin Kalender
Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi
5. Türk Tıbbi Onkoloji Kongresi, Antalya
20.03.2014
VAKA SUNUMU
VAKA SUNUMU





40 yaşında kadın
Şikayeti: Karın ağrısı, halsizlik, ağızda tat
bozukluğu
Şikayetleri 4-5 gün önce başlamış. Karın ağrısı
epigastrik bölgede, yemekle ilişkisiz.
Alt ve üst endoskopide bir patoloji saptanmamış.
Özgeçmiş: Obezite, HT, appendektomi.






Laparoskopik kolesistektomi op.
Batında nodülariteler. Biyopsi: Epitelyal tip MM.
Batın BT: Çok yaygın olmayan peritoneal tm.
Karaciger metastazı yok. Plevrada nodül ve sıvı yok.
Hastanın asbest maruziyeti yok.
CA 125: 11 IU/mL (0-35).
Tam kan sayımı: Hafif anemi ve hafif trombositoz.






1 ay sonra Peritonektomi operasyonu.
4 lt asit. Diafragm, ince barsak, kolon ve uterusta
hafif hastalık var.
Komplet sitoredüksiyon yapılmış.
HİPEK: Cisplatin (50 mg/m2) ve of adriamisin (15 mg/m2)
90 dakika 41.5°C’ de uygulanmış.
Paklitaxel 20 mg/m2: İntraperitoneal 5 siklus
uygulanmış.
Hasta post-op kemoterapi kabul etmemiş.







Post-op patolojik inceleme:
Omentum: 400 × 200 × 50 mm
Makroskopik olarak peritonda yaygın tm.
Malign mezotelyoma (Epitelyal tip)
Nükleer atipi: Minimal-orta.
Mitoz: (nadir) <1/10 high-power field.
Tümör nekrozu yok.






2 yıl sonra epigastrik ağrı, reflü, karın ağrısı,
kabızlık şikayeti.
Batın BT: Normal.
Laparotomi ve ikinci peritonektomi op.
İnce barsak ve sağ kolonda adezyonlar, barsak ve
mezenterde az sayıda nodül.
Patoloji: Malign mezotelyoma (Makroskopik
olarak yaygın olmayan peritoneal hastalık.)
Ağrının sebebi adezyon olarak kabul ediliyor.

Adezyonlar opere edilmiş, intraoperatif USG,
şüpheli yerlerden biyopsi alınmış.

Per-op tekrar HİPEK (Cisplatin 200 mg +
mitomisin C 25 mg/90 dakika/41.5°C).

Hasta postoperatif kemoterapiyi yine kabul
etmemiş.






7 ay sonra paraspinal kitle: Opere edilmiş.
Patoloji: Fibrozis ve hafif kronik inflamasyon.
11 ay sonra adezyon ve herni tamiri içim tekrar
laparotomi.
2 ay sonra adezyon ve abse nedeniyle tekrar
laparotomi.
Antibiyoterapi ile yaraları iyileşmiş.
Tanıdan itibaren geçen süre: 7 yıl
Hayatta ve sağlıklı.
MALİGN MEZOTELYOMA
Malign Mezotelyoma

Nadir bir kanser tipi.
Erkeklerde daha sık.


Hastaların çoğu tanı sırasında ileri evrede.
Mezotelyomaların %10-20’ si peritonda gelişir.

Medyan sağkalım yaklaşık 1 yıl.

Kür çok nadir.
Malign Mezotelyoma

Etyolojik faktörler:
Asbestozis (Amphibole fiber)
Genetik faktörler (?)

Asbeste maruz hastalarda genelde ileri yaşlarda
ortaya çıkar (Medyan 58 yaş)
(Asbest maruziyetinden ortalama 20-49 yıl sonra).
Asbest maruziyeti olan ülkelerde insidansı yüksek.

Peritoneal Malign Mezotelyoma

1.
2.
3.
Prognoza göre 7 farklı patolojik tip 3 farklı
grupta sınıflandırılmış
(Washington Cancer Institute):
Kötü prognoz: Sarkomatoid, deciduoid ve bifazik tip.
“Intermediate” prognoz: Papiller ve epitelyal tip.
İyi prognoz: Düşük grad ve multikistik tip.
PMM Evreleme
PMM: “Peritoneal cancer index”



“Peritoneal cancer index” ( pci ). (0-39).
Cerrahi sırasında veya pre-op BT ile hesaplanır.
Agresif komplet sitoredüksiyon ve palyatif
“debulking” cerrahi girişim kararında önemli.
Tedavi Seçenekleri

Cerrahi,

Kemoterapi,

Radyoterapi.

Tedavi; deneyimli, multidisipliner bir ekip
tarafından yürütülmelidir.
Malign Mezotelyoma


Mezotelyoma, biyolojik davranışı açısından diğer
solid tümörlere benzememektedir.
Mezotelyoma hücrelerinde proteaz eksikliği
nedeniyle plevra, periton önemli bir sınırlayıcı
engel olarak hastalığın uzun süre lokal evrede
kalmasını sağlamaktadır.
Malign Mezotelyoma



Mezotelyomalı hastaların %85‘ inde uzak organ
metastazı saptanmamaktadır.
Hastaların çoğunda lokal tutulumlara bağlı olarak
genel durumun bozulduğu ve ölüme yol açtığı
düşünülmektedir (En sık ölüm sebepleri: Barsak
obstrüksiyonu, kaşeksi ve pulmoner emboli).
Lokal kontrol: HİPEK ??
Malign Mezotelyomada
Cerrahi Sırasında
Hipertermik Perfüzyon Kemoterapisi
(HİPEK)
HİPEK

HİPEK 20 yılı aşkın süredir değişik kanser
türlerinde uygulanmaktadır (Over, appendiks, kolorektal, mide
ca, vs).

Hipertermi: Hücre kültüründe 42.5- 43 C° ısıya
maruziyet tümör hücrelerinde normal hücrelere
göre daha öldürücü.

Hayvan ve insan hücre modellerinde hipertermi
ile KT ajanlarının sitotoksik etkileri artmakta.
HİPEK

Hipertermi tek başına bile sitotoksiktir
(“heat shock” proteinleri oluşumu).

Kanser dokularında termoregülasyon iyi değildir,
sınırlı vazomotor cevap vardır ve uzun süre ısı
maruziyeti ile masif hücre yıkımı gerçekleşir.
Hipertermik Kemoterapi

1.
2.
3.
HİPEK uygulanan kemoterapötik ajanın
etkinliğini arttırır:
İlacın periton/plazma konsantrasyonu yüksek,
Hipertermi ile sinerjistik etki
(İlacın permeabilitesi artar)
Post-op erken dönemde uygulandığı için post-op
adezyonlar gelişmediğinden ilaç tüm yüzeylere
yayılır.
Hipertermik Kemoterapi


Agresif sitoredüktif cerrahi ile periton ve batında
rezidüel hastalık kalmayacak şekilde makroskopik
hastalık temizlenir.
HİPEK ile mikroskopik hastalık hedeflenir.
(IP KT penetrasyonu 2-5 mm tümör boyutu ile sınırlı).





Peritoneal Malign Mezotelyomada İP kullanılmış
ajanlar:
Cisplatin ± doksorubisin
Cisplatin ve mitomisin
Mitomisin
5-Fluorourasil ve paklitaksel
İntraperitoneal Hipertermik Kemoterapi

HİPEK etkinliğini etkileyen en önemli faktör
debulking cerrahi sonrası “CC-score” sonucudur.
(“The completeness of the Cancer resection”)




Cerrah tarafından hesaplanır.
CC-0: Makroskopik rezidüel kanser yok.
CC-1: Rezidüel nodül <2.5 mm,
CC-2: Rezidüel nodül 2.5-25 mm arası,
CC-3: Rezidüel nodüller >25 mm.
HİPEK
nasıl uygulanır ?





Cerrahi girişim ile maksimum sitoredüksiyon
KT ajanı (Cisplatin) 2-2.5 lt peritoneal diyaliz solüsyonu ile
42 C’ de dilüe edilir.
Belmont hipertermi pompası ile tek kateterden
intraperitoneal (“inflow catheter”) bölgeye uygulanır.
Aynı zamanda intraabdominal drenaj kateterinden drene
edilir. 60 dk süre ile uygulanır.
HİPEK sonrası renal komplikasyonları önlemek için: 50
mL/kg/24 saat %0.9 NaCl, dekstroz veya TDP infüzyonu.
HİPEK

Genellikle Cisplatin veya türevleri kullanılsa da
başka kemoterapik ilaçlar da tek başına veya ek
olarak kullanılmaktadır.

Değişik çalışmalarda cisplatin dozu 50-400 mg/m2
arasında uygulanmıştır. İlaç dozu arttıkça etkinlik
artar.

Nefrotoksisite (!!!!).
HİPEK ÇALIŞMALARI
HİPEK

Diffüz malign peritoneal mezotelyomada
sitoredüktüf cerrahi ve per-op HİPEK faz I-II
çalışmalarında sağkalım faydası gözlenmiş.
(Cerrahi girişim + sistemik KT ile medyan sağkalım: 6-15 ay)
(Sadece intraperitoneal KT ile medyan sağkalım:
6-9 ay)
HİPEK




National Cancer Institute, USA.
49 PMM hastası
Sitoredüktif cerrahi sonrası HİPEK (Cisplatin)
Post-op 7-10 gün arası bir defa intraperitoneal
5-FU + Paklitaksel infüzyonu (EPIC)
(Early Postoperative Intraperitoneal Chemotherapy.




Post-op komplikasyon: %25
Medyan PFS: 17 ay
Medyan sağkalım: 92 ay
5 yıllık sağkalım: %59


15 PMM hastası. 1989-2004. Fransa.
Sitoredüktif cerrahi sonrası HİPEK
(Cisplatin ve Mitomisin C)


Cerrahi sonrası 11 (%75) hastada CC skoru 0 -1.
Medyan sağkalım
5 yıllık
Post-op ölüm yok.
Sağkalım (%)
Tüm hastalar (n:14)
CC 0-1 hastalar (n:11)
CC 2-3 hastalar (n: 3)

35.6 ay
37.8 ay
6.5 ay
(p<0.01)
43.8
0
Anlamlı prognostik faktörler: Debulking cerrahi ve
tümör yaygınlığı








Washington Cancer Institute, USA.
100 PMM hastası. 69 hastada Sitoredüktif cerrahi.
Sitoredüktif cerrahi sonrası HİPEK (Cispl+Doksorubisin)
Post-op 1-5 gün arası intraperitoneal Paklitaksel
infüzyonu (EPIC) (Early Postoperative Intraperitoneal Chemotherapy).
Grad 3-4 morbidite: %24 ve %11.
Post-op mortalite: %5.
Tüm hastalar medyan sağkalım: 52 ay.
1,3,5 ve 7. yıl OS: %78, %55, %46, %39.





Bu çalışmanın 2007 yılında güncellenmiş verileri:
Sitoredüktif cerrahi sonrası HİPEK ve EPİC
uygulanan 62 PMM hastası.
Medyan sağkalım: 79 ay.
3 yıllık sağkalım: %58
5 yıllık sağkalım: %50






22 MPM hastası. 1989-2006. Fransa.
Sitoredüktif cerrahi sonrası HİPEK.
11 hastada optimal sitoredüktif cerrahi.
Post-op ölüm yok.
Tüm hastalarda medyan sağkalım: 36.9 ay.
Anlamlı tek prognostik faktör:
Maksimum sitoredüksiyon








Çok merkezli (8 merkez), 401 PMM hastası.
Ortalama yaş: 50. Erkek hasta oranı: %56.
Medyan takip süresi: 33 ay. Farklı HİPEK rejimleri.
187 (%46) hastada komplet sitoredüksiyon.
33 (%8) hastaya HİPEK uygulanmamış.
Per-op komplikasyon: %46. Post-op mortalite: %2.
Medyan sağkalım: 53 ay.
3 ve 5 yıllık sağkalım: %60 ve %47.







National cancer Institute, Milan, İtalya.
83 PMM hastası. Sitoredüktif cerrahi sonrası
HİPEK
HİPEK: Cispl+ Doksorubisin veya Cispl+ Mit C
Operatif mortalite: %2.4
Medyan sağkalım: 44 ay.
5 yıllık sağkalım: %49.5
10 yıllık sağkalım: %45.5
 Istituto Nazionale Tumori, Milan, İtalya.
 108 PMM hastasına sitoredüktif cerrahi sonrası
HİPEK (cisplatin + doksorubisin veya mitomycin-C)
 Post-op mortalite: %1.9, Major morbidite: %38.9
 Medyan takip süresi: 48.8 ay.
 Medyan sağkalım: 63.2 ay.
 Medyan PFS: 25.1 ay.
 OS ve sağkalımla ilişkili parametreler: epitelyal
histolojik alt tip, lenf nodu negatifliği , Ki 67≤ %10
HİPEK ajanlarından hangisi daha
etkili olabilir ??







Wake Forest Medical Center, USA.
15 yıllık periyot. 38 PMM hastası. Ortalama yaş: 55
Erkek/ kadın: 2
%65 oranında R0-1 ve R2a rezeksiyon.
HİPEK ilaç: Mitomisin C ve son 7 yıl Cisplatin.
5 yıllık sağkalım: %17.
Cispl vs Mit C: Medyan OS: 40.8 ay vs 10.8 ay.(p>0.05)
3 yıllık sağkalım: %80 vs %42
PERİTONEAL MALİGN
MEZOTELYOMADA
HİPEK İÇİN
PROBLEMLER
PROBLEMLER
 Optimal
sitoredüksiyon için hangi hastalar
uygundur ?
 Optimal sitoredüksiyon zor ve %46’ ya ulaşan
oranlarda morbiditeye sebep olabiliyor.
 Cerrahi merkez tecrübesi.
 Nadir bir hastalık olduğundan çalışmalar faz I/II.
 Etkinlik ve güvenlik için “level” 1 kanıt yok.
 Merkezlerde farklı HİPEK protokolleri.
 Hangi protokol etkili ??
GAZİANTEP ÜNİVERSİTESİ
TECRÜBESİ

Malign plevral effüzyonlu 44 hasta.

Grup 1: Plörektomi/dekortikasyon/akciger
rezeksiyonu sonrası HİPEK (19 hasta) (E/K: 14/5)
Grup 2: Talk plörodezis (13 hasta) (E/K: 6/7)
Grup 3: VATS yöntemi ile
plörektomi/dekortikasyon (12 hasta) (E/K: 7/5)



Median sağkalım: Grup 1, 2 ve 3:
15 ay, 6ay ve 8 ay. (p<0.05)

1 yıllık sağkalım oranları: Grup 1, 2 ve 3:
%54.7, %0.6 ve %0.8 (p<0.05)

Grup 2 ve 3 arasında anlamlı sağkalım farkı yok.

Metastatik plevral malignitelerde;
Sitoredüktif cerrahi sonrası HİPEK uygulaması
ile talk plörodezis ve plörektomi/dekortikasyon
girişimlerine göre daha iyi sağkalım gözlenmiştir.
SONUÇ


MPM'de tedavi multidisiplinerdir,
Uygun PMM hastaları optimal sitoredüksiyon
sonrası HİPEK uygulaması için uygun
merkezlere refere edilebilir. (“5th International
Workshop on Peritoneal Surface Malignancies).
SORU veya KATKI ?????
TEŞEKKÜRLER

Download Report