Polikistik böbrek hastalığında yeni tedaviler

POLİKİSTİK BÖBREK HASTALIĞINDA
YENİ TEDAVİLER:
YAYGIN KULLANIM İÇİN ÜMİT VAR MI?
DR. CANER ÇAVDAR
DOKUZ EYLÜL ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI A.D- NEFROLOJİ B.D
Sunum Planı
•
•
•
•
•
•
•
Tedavi aşamaları…Kistogenezde neredeyiz,
Prognostik faktörler,
Elimizdeki moleküller,
Tolvaptan,
TEMPO 3:4 çalışması ve sonrası gelişmeler,
Gelecek için birkaç değerlendirme,
Sonuç.
ŞU ANDA NEREDEYİZ?
KÖTÜ RENAL PROGNOZ
•
•
•
•
•
•
PKD1 MUTASYONU,
<30 YAŞ,
ERKEK/KADIN HASTA,
TOPLAM BÖBREK HACMİ ÖZELLİKLE (boyTBH)>600ML/M,
HİPERTANSİYON VARLIĞI/BAŞLAMA YAŞI,
BÖBREK İŞLEVLERİ GÖRECELİ OLARAK BOZULMUŞ
HASTALAR,
• PROTEİNÜRİ,
• ERKEN DÖNEMDE HEMATÜRİ.
YOĞUN TEDAVİYE ADAY
HEDEF HASTA GRUBU NE OLMALI
I- HANGİ EVREDE - NE ZAMAN TEDAVİ ETMELİYİZ?
BÖBREK İŞLEV KAYBI BAŞLAMADAN ÖNCE BÖBREK BOYUTU EN AZ 5 KAT ARTMIŞ
OLUYOR.
Polikistik Böbrek Hastalığında
Yeni Tedavi Yaklaşımları
Prof. Dr. Tevfik Ecder
İstanbul Tıp Fakültesi
Nefroloji Bilim Dalı
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
V2R antagonistleri: Tolvaptan,
Somatostatin,
mTOR inhibisyonu,
Roscovitine,
CaR ve hücre-içi kalsiyumun artırılması,
Triptolide,
EGFR antagonizması
CFTR-Klorür kanal inhibitörleri,
MAP (Mitogen activated protein) kinaz inhibisyonu,
Diğerleri….
Statinler,
RAAS blokajı.
TEMPO
(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)
• Randomize, plasebo kontrollü, çift-kör, faz 3
çalışma
• 129 merkezden 1445 hasta
• Yaş: 18 – 50
• Toplam böbrek hacmi >750 ml
• Kreatinin klirensi >60 ml/dak
• Tolvaptan ve plasebo gruplarına 2:1 oranında
randomizasyon
TEMPO
(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)
• Birincil
Sonlanım Noktası
Toplam böbrek hacminde yıllık
değişim oranı
• İkincil
Sonlanım Noktaları
Klinik ilerleme (böbrek işlevinde
kötüleşme, böbrek ağrısı,
hipertansiyon ve albüminüri) ve
böbrek işlevinde azalmanın
bileşimi
TEMPO
(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)
P<0.001
Torres VE et al.: N Engl J Med: 2012
TEMPO
(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)
P<0.001
Torres VE et al.: N Engl J Med: 2012
TEMPO
(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)
Torres VE et al.: N Engl J Med: 2012
TEMPO
(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)
Tedaviyi bırakma oranı (%)
İstenmeyen etkiye bağlı olarak
tedaviyi bırakma oranı (%)
Tolvaptan
Plasebo
23
13,8
15,4
5
Tolvaptan grubundaki hastaların %8,3’ü poliüri
nedeniyle, %1,2’si karaciğer fonksiyon testlerindeki
bozukluk nedeniyle ilacı bıraktı.
Torres VE et al.: N Engl J Med: 2012
1
KCFT Bozukluğu
FDA Uyarısı
TOLVAPTAN VE YAN ETKİLER
• TEMPO 3:4 çalışmasında Tolvaptan 12 hastada
KCFT bozk. (>N2.5) nedeniyle kesilmiş,
(Plasebo grubuna göre 4 kat fazla sıklık)
• Bunlardan 3 hastada Hy’s kuralı var
(KCFT>N3.0 + T.Bilirubin>N2.0)
(Ölüm oranı %10)
• KABACA KC YETMEZLİĞİ ORANI 1:3000 hasta
olarak bulunmuş.
• Bununla birlikte günümüze kadar ODPBH olup
da Tolvaptan verilen hastaların hiçbirinde
transplantasyona veya ölüme yol açacak bir
KC yetmezliği rapor edilmemiştir.
12 ÇALIġMADA 2266 HASTA DEĞERLENDĠRĠLMĠġ,
1483 HASTA VAPTANLARA RANDOMĠZE EDĠLMĠġ,
TEDAVĠ SÜRESĠ 1 HAFTA ĠLE 12 AY ARASINDA DEĞĠġĠYOR,
1 ÇALIġMADA TOLVAPTAN KULLANILMIġ; DOZU 15-60MG/GÜN ARASI
TOPLAM YAN ETKĠ VE CĠDDĠ YAN ETKĠ SAYILARI PLASEBO ĠLE AYNI OLSA BĠLE
VAPTAN KULLANANLARDA SUSAMA HĠSSĠ VE POLĠÜRĠ (5L/GÜN) DAHA SIK.
SATAVAPTAN ĠLE ĠLGĠLĠ 2 ÇALIġMA ERKEN SONLANDIRILMIġ. QTc uzama –
kreatinin değerinde yükselme ve bilirubinde 3kat artıĢ olan hastalar nedeniyle.
TOLVAPTAN..K VĠT. BAĞIMLI PHTILAġMA FAKTÖRLERĠ VE TROMBOSĠTLER
ÜZERĠNE ETKĠ
2
• Analizlerde TBH’de azalma ilk 1. yılda daha
belirgin saptanmış; ilerleyen yıllarda bu etki bir
miktar körelmiş.
• Kaçış fenomeni?
• GFR üzerine etki (4.3 – 5.4ML/DK/1.73M2)?
TEMPO
(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)
Demografik ve Klinik Özellikler
Torres VE et al.: N Engl J Med: 2012
3
5 AĞUSTOS 2013
KVS VE RENAL İLAÇLAR KOMİTESİ:
TOLVAPTAN’IN ODPBH’DA ENDİKASYON ALMASI İÇİN
YENİ BİR ÇALIŞMAYA İHTİYAÇ OLDUĞUNU BİLDİRDİ
(9 KABUL – 6 RET OY)
OLASI NEDENLERİ…..
TBH-AĞRI GİBİ SEMPTOMLAR X GFR (4.3x5.4)-çalışma dışı oranları-KCFT-p
Bir diğer önemli husus:
• Klirens<60ml/dk ve 60 yaşın üzerindeki
hastalarda durum nedir?
• Genç yaşlarda ve böbreği büyümüş ama
klirensi korunmuş hastalarda en iyi yanıt
varken diğer hasta grubunda etkinlik
azalıyor/mu – yan etki profili nasıl olacak?
4
17 EYLÜL 2013
15 MG TOLVAPTAN….88 AVRO
Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 619–626
30 MG TOLVAPTAN..344.04 DOLAR Lexicomp (2013 yılı)
• 65 YAŞ > 40 YAŞ…….%54 PAHALI
• <40 YAŞ…GFR 80…75…..%16 PAHALI
MEVCUT FİYATTAN %95 İNDİRİM YAPILMASI GEREKİYOR.
5
ARALIK 2013: AVRUPA İLAÇ İDARESİNE (EMA)
RUHSAT İÇİN BAŞVURU YAPILDI; HALEN
DEĞERLENDİRME AŞAMASINDA.
MART 2014: TOLVAPTAN, ODPBH İÇİN
JAPONYA’DA ONAY ALDI.
6
OTSUKA İLAÇ, FDA’NIN ÖNERİLERİNE
ÇOK HIZLI YANIT VERDİ – YENİ BİR
ÇALIŞMA BAŞLADI.
220 MERKEZ
1300 HASTA (EN AZ 13 ½ AY TEDAVİ SONRA İZLEM)
BAŞLAMA:MAYIS 2014 (İLK HASTA ALINDI)
BİTİŞ: EKİM 2016
45…120 MG/GÜN DOZ
18-55 YAŞ ARASI….GFR…25-65 ML/DK/1.73M2
56-<66YAŞ ARASI…GFR…25-44 ML/DK/1.73M2 ****
BİRİNCİL SONLANIM:
eGFR DEĞĠġĠKLĠĞĠ..TEDAVĠ ÖNCESĠ DEĞERLER…ĠLAÇ KESĠLDĠKTEN
SONRA ĠZLEM
İKİNCİL SONLANIM: YILLIK eGFR DEĞĠġĠM, ÖZELLİKLE BAŞTA KARACİĞER
TOLVAPTAN VE METABOLĠTLERĠNĠN DÜZEYĠ OLMAK ÜZERE YAN ETKİ İZLEMİ
ĠDRAR OSMOLALĠTESĠ-DANSĠTE
İTALYA’DA OCTREOTIDE-LAR..38 PLASEBO…37 ………3 YILLIK İZLEM
İLK YIL TBH ANLAMLI FARK VAR 3.YILIN SONUNDA FARK ANLAMLI DEĞİL
• Gastrointestinal peptidlerin aşırı salınımı –
kanserlerde kullanımı yaygın fakat kısa süreli
kullanımdır,
• ODPBH’da ise farklı mekanizmalar var; hormon aşırı
salınımı yok ve uzun süreli kullanım sözkonusudur,
• İlk yıl TBH-TKH üzerine etkisi anlamlı fakat daha
sonra bu etki köreliyor,
• Kaçış fenomeni…SSTRs körleşmesi,
• Yan etki sorunu?
SİROLİMUS İLE TBH’DE ANLAMLI AZALMA VAR AMA GFR KONTROL GRUPLARI
İLE BENZER
Çalışmalar ile ilgili
değerlendirmeler:
mTOR İNHİBİTÖRLERİ
• HASTALARIN YARISINDAN
ÇOĞU EVRE 3-4
AŞAMASINDA ÇALIŞMAYA
ALINMIŞ,
• ÇALIŞMA SÜRELERİ KISA,
• TOKSİSİTE.STOMATİT-AKNEHİPERLİPEMİ-PROTEİNÜRİ,
• DOZ?
SOMATOSTATİN ANALOGLARI
• HASTALAR KADIN CİNSİYET
AĞIRLIKLI (KADINLARDA İSE
DAHA İYİ SEYİR VAR),
• DİYARE – ENJEKSİYON
YERİNDE AĞRI
ODPBH
GÜNCEL OLARAK
TEDAVİDEKİ AMAÇ:
BÖBREKLERDEKİ KİSTLERİN
BÜYÜMESİNİ ENGELLEMEK;
(DOLAYISIYLA GFR ÜZERİNE OLUMLU
ETKİLER ELDE ETMEK)
KİST AĞRISI – KANAMA – ENFEKSİYON
VB KOMPLİKASYONLARIN
TEDAVİSİNDE DE İŞE YARAYACAĞI
DÜŞÜNÜLDÜ.
MEVCUT ÇALIŞMALARDAKİ
SIKINTILAR:
• 1-Kistogenez göz önüne alındığında tedaviye (göreceli
olarak) geç başlamak,
• 2-Uzun yıllar boyunca spesifik tedavi vermek
zorunluluğu; YAN ETKİLER VE MALİYET!
• 3-Bireyler arası çok büyük değişkenlikler
(kime – ne zaman başlanmalı?)
• 4-GFR tedaviye yanıtta iyi bir gösterge değil; TBH
kullanılıyor (ama FDA ikna oluyor mu?)
İLAÇ ENDÜSTRİSİ BAKIMINDAN
SIKINTILAR
• 1-ODPBH, diyabet ve hipertansiyon gibi sık
görülen bir hastalık değil; YETİM hastalık da değil,
• 2-Hastalığa özel ilaç geliştirmek gerekiyor;
molekül geliştirme maliyetleri artıyor,
• 3-GFR gibi standart klinik araştırma göstergeleri
geç dönemde etkileniyor; klinik araştırma
maliyetleri de artıyor.
• 4-İlacın satış maliyetleri
TOLVAPTAN, YETİM İLAÇ OLARAK KABUL EDİLDİ
(2012, 2013)
ELİMİZDEKİ MEVCUT MOLEKÜLLER SON DERECE
ÖNEMLİ BİLGİLERİ EDİNMEMİZİ SAĞLAMIŞ OLUP
GELECEKTE ODPBH İLE MÜCADELEDE ÇOK
KRİTİK ROLLERE SAHİP OLACAKLARDIR.
Gelecekteki çalışmalar için
öneriler
• *Çalışmaya hasta alma kriterleri: KBY
evreleme-TBH-yaş vb daha iyi belirlenmeli,
• Çalışma süresi yeniden değerlendirilmelidir.
• Biyobelirteçler de çalışmalara dahil edilebilir,
• Genetik analiz yapılabilmeli..PKD-1 vs PKD-2
AYNI SOYAĞACINDA SON DÖNEM BÖBREK YETMEZLİĞİNE ULAŞMA
YAŞLARI FARKLI OLABİLİR
FARKLI FENOTİP
10 ÜLKEDE 14 MERKEZ
1100 HASTA
TEMMUZ 2013---2015 SONU
36 AY İZLEM
GENETİK DEĞERLENDİRME VE BİYOMATERYAL
ANALİZLERİ DEĞERLİ BİLGİLER SAĞLAYABİLİR.
PROGNOZU SAPTAMADA
YENİ BİYOBELİRTEÇLERE Mİ
İHTİYAÇ VAR?
GFR>70
241 ODPBH
8.5 YIL İZLEM
COPEPTIN – TBH – GFR
COPEPTIN :
AVP ÖLÇEBİLMEK ÇOK ZOR
AVP KARBOKSİ-TERMİNAL UÇ
AVP-COPEPTIN
5 Kda
GLOMERÜLER FİLTRASYON YOLUYLA
ATILIYOR
PLAZMA OSMOLARİTESİNDEN
BAĞIMSIZ OLARAK YÜKSELİYOR
TBH’DE ARTIŞ VE GFR’DE AZALMAYI
ÖNGÖRMEDE ÖNEMLİ OLABİLİR.
*AVP’NİN ÖNEMİNİ DE GÖSTERİYOR.
DEZAVANTAJ. BB NAKLİ VE DM
HASTALARINDA DA YÜKSEK BULUNMUŞ.
KİSTOGENEZE FARKLI
BAKIŞ AÇILARI
ODPBH
İDRARDAN TUBULUS HÜCRESİ ELDE
EDİLMİŞ
AYRICA GENETİK ANALİZ DE YAPILMIŞ
10 HÜCRE HATTI ELDE EDİLMİŞ
6 PKD-1 MUTASYONLU HASTADAN 7
HÜCRE HATTI
3 HÜCRE HATTI DA PKD-2 MUTASYONLU
HASTADAN
DÜŞÜK DOZ RAPA+METFORMİN İLE PKD1 MUTASYONLU HÜCRELERDE
SİNERJİSTİK İNHİBİTÖR ETKİ
PKD-2’DE DEĞİL!
KANSER HASTALARINDA – KISA SÜRELİ TEDAVİLER
TOLVAPTAN + EGFR INHİBİTÖRÜ (EKI-785)
TOLVAPTAN+PASIREOTIDE (Torres et al. JASN 2014 Jul.)
mTOR + ERK
mTOR + EGFR İNHİBİTÖRÜ (EKI-785 // EKB-569)
EŞ ZAMANLI VEYA ARDIŞIK VERİLEBİLİR
ETKİNLİK? YAN ETKİ PROFİLİ?
SONUÇ OLARAK
•
Elimizdeki moleküller son derece önemli; özellikle Tolvaptan.
•
Amerika ve Avrupa’da ODPBH için ruhsat halen mevcut değil; Avrupa’da kısa
süre içerisinde alınabilir. Amerika Faz3b sonucu bekleniyor.
•
Japonya’da ise onaylandı. Klinik kullanıma girmiş oldu.
•
•
•
•
Fazla su içilmesi (50ml/kg/gün)– düşük sodyumlu diyet
İkili RAAS blokajı
Statin
Genel önlemler
•
•
•
Tolvaptan + diğer ilaçlar
Daha fazla ve daha ayrıntılı klinik çalışma: Kimlere-Etkinlik-Yan etki- Maliyetler
Japonya deneyimi (Faz IV) -FDA ve Avrupa ruhsatlandırılma süreci- ilaç
endüstrisinin katkısı-sosyal güvenlik kurumları-hastalar.
YAYGIN KULLANIM İÇİN ETKİLİ OLACAK FAKTÖRLERİN BAŞINDA OLACAKTIR.
•

Download Report