PDF Fulltext - Gaziantep Medical Journal

DERLEME
36
Renal Re-Transplantasyona Hazýrlanan Hastalarýn
Anti-HLA Antikor Durumlarý Ýle Ýlgili Yaklaþýmlar
Approaches To Anti-HLA Antibody Profiles In Patients Waiting For Renal Re-Transplantation
Arþ.Gör.Dr. Gonca Emel KARAHAN
Doç.Dr. Fatma Savran OÐUZ
Prof.Dr. Mahmut N. ÇARÝN
Ýstanbul Üniversitesi Ýstanbul Týp Fakültesi, Týbbi Biyoloji Anabilim Dalý
Gaziantep Týp Dergisi 2009;15(3):36-41.
Giriþ
Özet
Bu derleme, renal re-transplantasyona hazýrlanan hastalarda antiHLA antikor geliþim mekanizmalarýna odaklanmaktadýr. Bu antikorlarýn
nakil öncesi dönemde var olmasý veya nakil sonrasý de novo üretimleri
yýllar içerisinde graft yetmezliði ile sonlanýr. Donore özgü olan ya da
olmayan bu anti-HLA antikorlarýn graft saðkalýmý üzerine olan hasarlayýcý
etkilerine ek olarak, pek çok çalýþmada HLA dýþý antikorlar (örn; antiMICA antikorlarý), oto-antikorlar, allo-nefrektomi ve karaciðer ve böbreðin
birlikte naklinin rejeksiyon süreçlerine etkilerini incelenmiþtir. Bunlarýn
yaný sýra, son yýllarda geliþtirilen ve ‘HLAMatchmaker’ olarak adlandýrýlan
bir bilgisayar algoritmasý, bekleme listelerinde uzun yýllar bekleyen ve
nakil olma ihtimalleri çok düþük olan yüksek oranda sensitize bireyler
için umut ýþýðý olma özelliðindedir.
Anahtar kelimeler: Renal re-transplantasyon, Anti-HLA antikorlarý,
Anti-MICA antibodies, HLAMatchmaker, Nefrektomi
Abstract
This review focuses on the mechanisms of anti-HLA antibody
development in patients waiting for a renal re-transplantation. Preexistence or post transplant de novo production of these antibodies
have been found to contribute to renal allograft failure in years. In
addition to the detrimental effect of donor specific and non-donor
specific anti-HLA antibodies on graft survival, many researchers
emphasized the effect of non-HLA antibodies (e.g.; anti-MICA antibodies),
auto-antibodies (e.g.; anti-vimentin antibodies), allo-nephrectomy and
combined liver-kidney transplantations on rejection processes. Beyond
all these, a newly developed computer algorithm, ‘HLAMatchmaker’
has changed the concept of transplantation possibility in highly sensitized
patients.
Keywords: Renal re-transplantation, Anti-HLA antibodies, Anti-MICA
antibodies, HLAMatchmaker, Nephrectomy
Rejekte graft hikayesi olan ve bir sonraki nakile
hazýrlanan hastalarda anti-HLA antikor geliþimi ve bunlarý
saptamaya yönelik yaklaþýmlar üzerinde durmayý ve bu
bilgiler ýþýðýnda Türkiye'deki renal re-transplant hastalarýn
anti-HLA antikor durumlarý ile ilgili bilgileri sunmayý
hedefledik. Ýstanbul Týp Fakültesi Týbbi Biyoloji Anabilim
Dalý'na anti-HLA antikor tespiti için baþvuran rejekte
graft hikayesi olan hasta örneklerinin bazýsýnýn antikor
negatif bazýsýnýn ise antikor pozitif olmasý bizi bu hedefe
yönlendirdi. HLA antikoru geliþtiren hasta grubunda,
bu antikorlarýn bazen donör spesifik (donor specific
antibody-DSA), bazen donöre spesifik olmayan (nondonor specific antibody-NDSA) kimi zaman ise hem
DSA hem de NDSA olduðunu bulduk. Bu sonuçlarýn
altýnda yatan nedenleri incelediðimizde, rejekte graft
nefrektomisi, anti-idiotipik antikor oluþumu, HLA dýþý
antikorlar (anti-MICA), oto-antikor geliþimi (anti-vimentin
antikoru), alýcý ve verici arasýndaki amino asit
tripletlerindeki uyum/uyumsuzluk, 'HLAMatchmaker'
programý ve kabul edilebilir uyumsuzluklar (mismatch)
ve ortak epitop paylaþýmý gibi pek çok alanýn anti-HLA
antikor oluþumu ve tespiti ile iliþkisini inceleme fýrsatýna
sahip olduk.
Anti-HLA antikorlarýnýn böbrek
transplantasyonundaki önemi
Renal transplantasyon, bir kýsmý geri dönüþümsüz
graft fonksiyon kaybýna neden olan çok sayýda
komplikasyonla iliþkilidir. Nakil öncesi dönemde rutin
olarak yapýlan panel reaktif antikor (PRA) tarama ve
tanýmlama testleri ve immünsupresif tedavilerdeki
geliþmelere raðmen böbrek allograftlarýnýn önemli bir
kýsmý hücresel ve/veya hümoral aracýlý rejeksiyonlarla
kaybedilmektedir. Nakil öncesi anti-HLA antikorlarýnýn
varlýðýnýn genelde kötü allograft sonlaným için bir risk
faktörü olduðu çok eskiden beri bilinmektedir (1,2).
Arþ.Gör.Dr. Gonca Emel KARAHAN, Ý.Ü. Ýstanbul Týp Fakültesi, Týbbi Biyoloji Anabilim Dalý
Adres: : Ataköy 5. kýsým E2/6 Blok B Giriþ Kat:4 Daire:29 34750 Bakýrköy / ÝSTANBUL
Tel: 0532 227 12 81 E-mail: [email protected]
Geliþ Tarihi: 14.12.2008 Kabul Tarihi: 18.06.2009
Gaziantep Týp Dergisi /Yýl 2009 / Cilt 15 / Sayý 3
Karahan ve ark.
37
Nakil sonrasý geliþen anti-HLA antikorlarý ve
rejeksiyonlar arasýndaki iliþkinin bildirilmesini takiben,
de novo anti-HLA antikor üretiminin graft sonlanýmý
üzerine olan etkisini dair de pek çok kanýt bulunmaktadýr
(3,4). Pek çok çalýþmada anti-HLA antikorlarý ve akut
rejeksiyon, rejeksiyon atak sayýsý, kronik rejeksiyon ve
graft saðkalýmýnda azalma arasýnda anlamlý iliþkiler
bulunmuþtur (5-7). Nakilden sonra üretilen donör spesifik
antikorlarýn da immünolojik komplikasyon ve graft
yetmezliði ile korele olduðu gösterilirken (8-10), ek olarak
donör-spesifik olmayan antikorlar ve rejeksiyon arasýndaki
kuvvetli iliþkiye de dikkat çeken çalýþmalar vardýr (11,
12).
Anti-HLA antikorlarý nasýl oluþur?
Doðal yollarla oluþan ABO antikorlarýnýn aksine HLA
antikorlarý yalnýzca, kan transfüzyonlarý, gebelik ve rejekte
olmuþ graftlar vasýtasýyla yabancý HLA'ya maruz
kalýnmasýyla oluþur. Ýmmünize olmayan bireylerde HLA
spesifik antikorlar bulmak pek yaygýn olmamakla birlikte
bazý olgular bildirilmiþtir Bu antikorlarýn spesifiteleri antiA2 ve anti-B8 olarak bildirilmiþ olup, immünojenlerinin
çapraz reaktif mikrobial determinantlar olup olmadýðý
tartýþmalýdýr (13).
Sensitize edici olaylara maruz kalan her bireyin
sensitize olma ihtimali eþit midir?
Gebelik, transfüzyon veya graft rejeksiyonu aracýlýðýyla
yabancý HLA allo-antijenlerine maruz kalan her bireyin
sensitize olma ihtimali ayný deðildir (14). Bunun sebebi
karþýlaþýlan antijenlerin immünojenitesi olabileceði gibi
hastada yabancý HLA antijenlerine karþý antikor
oluþturmaya yatkýn olan immün yanýt genleri de olabilir.
Transfüzyon amaçlý kullanýlan kanýn immünojenitesi,
transfüzyon baþýna verilen kan miktarý ya da transfüzyon
sayýsý ile iliþkili olabilir. En önemli etken ise transfüze
edilen kan ürünündeki canlý lökosit miktarýdýr. Ýnsan ve
farelerde trombositlerin immünojenitesi üzerine yapýlan
çalýþmalar MHC antijenlerine karþý alloantikorlarýn
tetiklenmesi için trombosit süspansiyonunda canlý lökosit
varlýðýnýn þart olduðunu göstermiþtir (14). Yabancý MHC
sýnýf II antijenlerinin varlýðý alýcýdaki yardýmcý T hücrelerinin
aktivasyonu için gereklidir çünkü daha sonra bu hücreler
B hücrelerini alloantikor oluþturan plazma hücrelerine
dönüþtürecektir. Alýcý ve verici arasýndaki HLA
uyumsuzluklarý da bir hastanýn kan transfüzyonu veya
transplantasyon gibi sensitize edici olaylardan sonra HLA
antikoru geliþtirip geliþtirmeyeceðini etkiler. Ancak, çeþitli
yollarla pek çok immünojen ile karþýlaþýlmasýna raðmen
hastalarýn yalnýzca bir kýsmý yüksek oranda sensitize hale
gelmektedirler (14).
Yüksek oranda sensitize (PRA>%85) hastalar ve
HLA Matchmaker programý
Yüksek oranda sensitize hastalar (PRA>85) organ
bekleme listelerinde uzun yýllar kalýrlar ve bu hastalarýn
cross-match testleri negatif olan bir donör bulma ve
dolayýsýyla nakil olma ihtimalleri oldukça düþüktür.
Bu tip hastalarýn potansiyel donöre spesifik HLA alloantikorlarýnýn ortadan kaldýrýlmasý ya da azaltýlmasýný
hedefleyen desensitizasyon protokolleri
i m m ü n o a d s o r p s i y o n ( 1 5 – 1 7 ) v e i n t ra v e n ö z
immunoglobulin (IVIg) preparasyonlarýnýn kullanýmýný
kapsar ve bu tedavilerin maliyetleri oldukça yüksektir
(18–20). Böbrek transplantasyonunda yýkýcý etkiye sahip
donör spesifik HLA allo-antikorlarýnýn karaciðer
transplantasyonunda hiçbir negatif etkisinin olmadýðý
gözlenmiþtir. Karaciðer ya da karaciðerden kaynaklanan
solubl HLA antijenleri bu antikorlarý absorbe ediyor ve
böylece antikor aracýlý efektör mekanizmalarý önlüyor gibi
durmaktadýr (21). Sonuç olarak, karaciðer ve böbreðin
birlikte nakil edildiði olgularda, yüksek oranda sensitize
hastanýn donörü ile yapýlan cross-match testinin pozitif
olmasýna raðmen HLA antikorlarýnýn in vivo absorpsiyonunu
saðlayarak bu hastalar için alternatif bir çözüm oluþturduðu
gözlenmiþtir (22).
HLA antijenleri arasýnda epitop paylaþýmý kavramý ilk
olarak 1980’lerde araþtýrmacýlarýn farklý HLA antijenlerine
karþý polimorfik reaksiyonlar veren bir dizi monoklonal
HLA antikorunu bulmasý ile ortaya atýlmýþtýr (23). Rodey
ve arkadaþlarý anti-HLA antikoru saptadýklarý 103 serum
örneðinin 93’ünün birden fazla epitopa karþý olan antikorlar
(anti-public) içerirken sadece 10 tanesinin tek bir epitopa
karþý antikorlarý (anti-private) içerdiðini bildirmiþtir (24).
Antikor reaksiyonlarý sonucu ortaya çýkan çapraz reaktif
gruplarýn (CREGs-cross reactive groups) temelinde ortak
epitoplara karþý reaksiyon yatmaktadýr (25) (Tablo 1).
Genel olarak, bir hasta ve vericisi arasýndaki bir HLA
uyumsuzluðunun iimmünizasyona neden olan bir olay
olduðu ve uyumsuz donör antijenine spesifik antikorlarýn
daha sonra hastada ortaya çýkabileceði düþünülür. Bu
mantýkla, eðer bir HLA fenotipi popülasyonda nadirse,
bu fenotipe spesifik antikorlarýn da nadir olmasý beklenir.
Ancak bu geleneksel inanýþýn tersine, Terasaki ve
arkadaþlarýnýn yaptýðý çalýþmalar nadir frekanslara karþý
immünizasyonun da oldukça sýk meydana geldiðini
göstermiþtir (26).
Gaziantep Týp Dergisi / Yýl 2009 / Cilt 15 / Sayý 3
Karahan ve ark.
38
Böbrek transplantlarýnda, uyumsuz HLA'sý olan bir
böbreðin rejeksiyonu donöre özgü sýnýf I ve II antikorlara
ek olarak pek çok diðer spesifitelere de karþýdýr (27,28).
Diðer bir deyiþle, bir hasta uyumsuz HLA'lý bir böbreði
rejekte ettiðinde, uyumsuz olan orijinal HLA antijeninden
daha uzun bir antijen listesine karþý immünize hale gelir.
NDSA olan bu antikorlarýn graft saðkalýmý üzerine olan
hasarlayýcý etkileri DSA'larýnkine eþittir (12).
Son yýllarda geliþtirilen bir bilgisayar algoritmasý olan
'HLAMatchmaker' programý kabul edilebilir HLA
uyumsuzluklarýný belirlemek için moleküler bir yaklaþým
olarak kullanýlmaktadýr (29). Bu bilgisayar programý iki
kavramý uygular:
(1) Her bir HLA antijeni, hümoral immün yanýtý
oluþturabilecek potansiyele sahip çok sayýda triplet tanýmlý
epitop (eplet) dizilerine sahiptir.
(2) Allosensitize hastalar uyumsuz HLA antijenleri
üzerindeki tripletlere karþý, eðer bu tripletler hastanýn
kendisine ait herhangi bir HLA molekülü ile ayný
konumdalarsa, antikor üretmezler.
Özetle bir triplet, antikor oluþturan kiþinin herhangi
bir antijeninde de mevcutsa, spesifik allo-antikorlarý
tetikleyemez. Bir baþka deyiþle, hasta ve verici arasýnda
antijen uyumsuzluðuna raðmen, amino asit triplet uyumu
varsa, alýcý bu donöre karþý anti-HLA antikor yanýtý
geliþtirmez.
Tek bir HLA antijen uyumsuzluðu nedeniyle yüksek
oranda sensitize hale gelmiþ bir olguda 'HLAMatchmaker'
programýnýn kullanýmýný açýklamak için þu örnek verilebilir:
Rejekte olmuþ tx böbreði çýkarýldýktan 7 ay sonra bir
hastada %90 sýnýf I antikor pozitifliði gözlenmiþtir.
Transplante böbrek yalnýzca HLA-B13 uyumsuz olduðu
halde hastanýn serumu yalnýzca HLA-B13 ile deðil diðer
çok sayýda HLA-A ve HLA-B antijenleri ile de reaksiyon
vermiþtir. 'HLAMatchmaker' tabanlý analiz HLA-B13'e özgü
'144tQ1' tripletine ve HLA-A9, HLA-B17, HLA-B27 gibi
daha pek çok antijen arasýnda ortak olan '76En, 80rTa
ve 82aLr' tripletlerine karþý antikor spesifitesi belirlemiþtir.
'76En, 80rTa ve 82aLr' tripletlerini taþýyan antijenler, alýcý
daha önce hiçbir zaman bu antijenlere maruz kalmamýþ
olsa da, kabul edilemeyen uyumsuzluklar olarak
deðerlendirilmelidir. Bunun sebebi ise immünize edici
HLA-B13 ile ortak epitoplara sahip olmalarýdýr (30).
HLA dýþý antikorlar ve rejeksiyon
Transplante organýn HLA antikor varlýðýna raðmen iyi
iþlev görebileceði fikri hastalarýn yaklaþýk %30'unun nakil
sonrasý dönemde antikorlara sahip olduðunu gösteren
çalýþmalardan elde edilebilir (4). 1968'den bu yana pek
çok çalýþma bir böbrek graftýný rejekte eden hastalarýn
neredeyse tümünde HLA antikorlarý olduðunu öne
sürmüþtür (31,32). Graftý rejekte olmuþ 825 böbrek
hastasý ile yapýlan bir çalýþmada 792 (%92) hastanýn HLA
antikoru olduðu bulunmuþtur (33). Böbreði rejekte olan
çoðu transplant hastasýnda HLA antikorlarý olmasýna
raðmen, bazý hastalarda HLA antikorlarý bulunmamýþtýr.
Po-chang Lee ve arkadaþlarý hiçbir zaman anti-HLA
antikoru geliþtirmemiþ olan 80 hastanýn 16'sýnda (%20)
graftýn rejekte olduðunu bildirmiþlerdir (32). Worthington
ve arkadaþlarý da anti-HLA antikoru negatif olarak kalan
64 hastanýn %11'nin graftlarýnýn rejekte olduðunu
bildirmiþtir (34).
Bu hastalarýn kronik rejeksiyona neden olan anti-HLA
antikorlarý dýþýnda baþka antikorlarý olup olmadýðý sorusu
araþtýrmacýlarý, transplant-iliþkili yeni antikorlar olan MICA
ve MICB antikorlarý ile ilgili çalýþmalara yönlendirmiþtir.
Ýnsan MHC'sinde HLA-B lokusuna sentromerik bir bölgeye
haritalandýrýlan MHC sýnýf-I iliþkili antijen A (MICA)
endotelyal hücrelerin hücre yüzeyinde eksprese olur. HLA
iliþkili antijenlerin polimorfik bir yapýya sahip olmalarý
transplante olmuþ hastalarýn serumundaki MICA spesifik
antikorlarýn allografttaki hücreler tarafýndan eksprese
edilen MICA'ya karþý yanýt oluþturabileceðini
düþündürmektedir (34-38).
Böbreði rejekte olan çoðu transplant alýcýsýnda HLA
antikorlarýnýn varlýðý gösterilmiþ olsa da bazý hastalarda
HLA antikorlarýnýn tespit edilemediði bildirilmiþtir. Bu da
rejeksiyonlarýn her zaman HLA antikorlarýný içermediði
fikrini düþündürmektedir. Böbrekleri rejekte olmuþ
hastalarýn serumlarýndaki MICA ve MICB antikorlarý özel
ilgi alanýna girmektedir çünkü bu antijenler lenfositlerin
üzerinde deðil endotelyal hücrelerin üzerinde bulunan
HLA dýþý antijenlerdir ve anti MICA antikorlarý graftý rejekte
olan hastalarda bulunmuþtur (35).
Deneysel çalýþmalar, allotransplantasyondan sonra
meydana gelen otoimmün yanýtlarýn olaya seyirci
kalmadýklarýný ve doku yýkým süreçlerine katýldýklarýný
göstermiþtir. Donör endotelyal hücrelerine baðlanan HLA
dýþý antikorlar kompleman aracýlý lizise deðil de apoptoza
neden olmaktadýrlar. Vimentin lökositler, endotelyal
hücreler ve prolifere olan düz kas hücrelerine özgü bir
ara çaptaki filamandýr.
Kardiyak ve renal transplantasyondan sonra, hastalarýn
vimentine karþý bir otoimmün yanýt oluþturduðu ve bu
yanýtýn oto-antikorlarla ve öz-sýnýrlý vimentin spesifik
CD8+T hücrelerle gösterildiði bildirilmiþtir. Anti-vimentin
antikorlarýnýn romatoid artrit ve sistemik lupus eritamatozus
gibi otoimmün hastalýklarla olan iliþkisine ek olarak, kalp
ve renal transplantasyondan sonra da gözlendiði ve bu
antikorlarýn allo-immün yanýtla birlikte allograft
rejeksiyonda patojenik bir rollerinin olduðu gösterilmiþtir
(39,40).
Rejekte graft nefrektomisinin anti-HLA antikor
tespitine etkisi
HLA antijenlerine karþý hümoral sensitizasyon
rejeksiyona baðlý böbrek transplant kaybýnýn en önemli
nedenidir (4). HLA spesifik antikorlar komplemana baðlý
enflamatuar mekanizmalar vasýtasýyla graft hasarýna
neden olabilir; C4d için yapýlan ''graft içi immün boyama'
(41) ve rejekte olmuþ böbreklerden lenfositotoksik
antikorlarýn ayýklanmasý buna en iyi kanýttýr (42).
Gaziantep Týp Dergisi / Yýl 2009 / Cilt 15 / Sayý 3
Karahan ve ark.
39
Rejekte böbrek transplantlý pek çok hastanýn
serumunda HLA antikorlarý vardýr ama bu antikorlar
çoðunlukla donörde bulunmayan antijenlere spesifiktir.
Bunun en olasý açýklamasý, graft tarafýndan eksprese
edilen HLA antijenlerinin donör spesifik antikorlarý adsorbe
etmesi sonucu bu DSA'larýn rutin serum tarama testleri
ile tespit edilememesidir. Bu antijen kaynaðý ortadan
kaldýrýldýðý takdirde donor-spesifik antikorlarýn hasta
serumunda daha saptanabilir hale gelmesi beklenir. Bu
kavram allograft nefrektomiden sonra artmýþ serum HLA
antikor reaktivitesini (43,44) ve rejekte olmuþ böbreklerde
HLA antikorlarýnýn bulunduðunu (45) gösteren çalýþmalarla
uyumludur. Çalýþmalarda, nefrektomi sonrasý serum ve
rejekte trasnplantlardan elde edilen örneklerdeki HLA
antikor spesifitesi arasýnda iyi bir korelasyon bulunmuþtur
(46). Nefrektomi yapýlmadýðý takdirde, hasta serumunda
tespit edilen anti-HLA antikor reaksiyonlarý gerçek antikor
düzeyini ve spesifitelerini gösteremeyebilir. Böyle sonuçlar,
olasý bir donör adayý için kabul edilebilir HLA uyumsuzluðu
ve cross-macth sonuçlarýný etkileyebilir. Re-transplantlarda
baþarý oranlarýnýn daha düþük olmasýnýn bir nedeni de
bu olabilir. Örneðin, Birleþmiþ Milletler Organ Paylaþýmý
(United Nations Organ Sharing- UNOS) Bilimsel Kayýtlarýna
göre ilk nakile hazýrlanan beyazlarda, HLA-A uyumsuzluklarý
için 5 yýllýk graft saðkalým oraný %82 iken, retransplantlarda bu oran %69'dur (47).
Adeyi ve arkadaþlarýnýn 2005 yýlýnda yürüttükleri bir
çalýþmada, nefrektomi öncesi ve sonrasý HLA-A ve B
lokuslarý tarafýndan kodlanan antijenlere karþý geliþen
lenfositotoksik antikorlarýn tespiti hedeflenmiþtir. Rejekte
graftlarý olan 27 hasta ile yapýlan çalýþmada nefrektomi
öncesinde 3 (%11) olguda dolaþýmda DSA gözlenirken,
nefrektomi sonrasý 26 (%97) olguda DSA gözlenmiþtir
(30).
Bu DSA'lara triplet seviyesinde bakýldýðýnda, bazý
tripletlerin antikor oluþturmada immünojenik açýdan daha
baskýnken, daha az immünojenik olan bazý tripletlerin
hümoral baðýþýklýk seviyesinde immünolojik yanýtsýzlýðý
tetiklediði gösterilmiþtir (30). Antijenik yarýþmanýn HLA
antijenlerine karþý geliþen hümoral immün yanýt esnasýnda
da meydana gelmesi olasýdýr. Bu sýnýrlý antikor reaksiyon
þekillerinin, diðer bir deyiþle bazý tripletlere karþý antikor
geliþimin daha sýk olmasýnýn bir diðer nedeni de hümoral
allo-immünizasyonun anti-idiotipik antikorlarla azaltýlmasý
olabilir (48). Yapýlan bir çalýþmada, anti-idiotipik yanýtlarýn,
bir antijen için spesifik olan antikorlara karþý oluþurken,
ayni immünize edici üzerindeki baþka bir antijene karþý
geliþen antikorlara karþý oluþmadýðý gösterilmiþtir. Spesifik
antikor yanýtlarýný tetiklemeyen uyumsuz donör tripletlerinin
tanýmlanmasý bir sonraki transplantasyona hazýrlanan
sensitize hasta için kabul edilebilir uyumsuzluklarýn
belirlenmesinde klinik bir anlam taþýyacaktýr (49).
Kinetik analizler nefrektomiden sonraki birkaç ay
içerisinde serum anti-HLA antikor yanýtýnýn en yükseklerde
olduðunu göstermiþtir. Birkaç hasta kalýcý PRA ve antikor
spesifitesi gösterirken çoðu hastada serum reaktivitesinde
ilerleyen azalmalar ve hatta tam negatiflik gözlenmiþtir.
Nefrektomi sonrasý donör spesifik antikor aktivitesindeki
azalmalar için iki açýklama mevcuttur.
Birincisi antijen kaynaðýnýn ortadan kaldýrýlmasý antikor
üretiminin durmasýna ve bir sonraki antijene maruz
kalmayý takiben antikor oluþturmak üzere yeniden aktive
olacak olan bellek B hücrelerine dönüþüme neden olur.
Bir diðer açýklama ise HLA spesifik allo-antikorlarý bloke
eden anti-idiyotipik antikorlarýn geliþimi ile baðlantýlýdýr.
Anti-idiotipik antikor yanýtlarýnýn graft saðkalýmý üzerine
iyileþtirici etkisi göz önünde bulundurulduðunda spesifik
antikorlarý uyaran donör antijen ve epitoplarýnýn eðer bu
antikorlar sonraki anti-idiotipik yanýtlarý da tetikleyecekse
kabul edilebilir uyumsuzluklar olarak algýlanmasý öne
sürülebilir (30).
Türkiye'de renal re-transplantasyon bekleyen
hastalarýn anti-HLA antikor durumu
Ýstanbul Týp Fakültesi kadaverik böbrek bekleme
listesinde anti-HLA antikoru geliþtiren hasta sayýsý %18'lik
bir dilimi kapsamaktadýr. Daha önceden nakil olup da
graftý rejekte olmuþ hastalar bu grubun %5'lik bir kýsmýný
oluþturmaktadýr. Ýkinci bir transplantasyon bekleyen
hastalar dýþarýda býrakýldýðýnda ilk transplantasyonunu
bekleyen hastalarda panel reaktif antikor (PRA) pozitifliði
%13'lere düþmektedir. Renal-re transplantasyona
hazýrlanan 85 hasta ile yaptýðýmýz bir baþka çalýþmada,
hastalarýn %79'unun anti-HLA antikoru geliþtirirken,
%21'nin anti-HLA antikoru geliþtirmediðini bulduk. Bu
veriler, rejekte graft hikayesi olan ve bir sonraki nakile
hazýrlanan hasta grubunda pre-transplant anti-HLA antikor
pozitif hasta sayýsýnýn ilk nakile hazýrlanan hastalardan
daha fazla olduðu bulgusu ile uyumludur. Ek olarak, nakil
sayýsý arttýkça PRA seviyeleri de artmaktadýr. Ýstanbul Týp
Fakültesi kadaverik böbrek bekleme listesinde sýnýf I
PRA>%85 olan hastalarýn %53'ü ve sýnýf II PRA >%85
olan hastalarýn %65'inde bir rejekte graft hikayesi
mevcuttur. Bu hastalar multi-spesik olarak adlandýrýlýrlar
ve çok geniþ bir HLA antijen grubuna karþý antikor
geliþtirirler.
Yüksek oranda sensitize hastalarýn transplantasyonu
çok zordur, bekleme listelerinde birikmeleri evrensel bir
sorundur ve en iyi çözüm hastalarýn sensitizasyonunun
engellenmesidir. Son yýllarda geliþen sentetik eritropoietin
kullanýmý tam kan transfüzyonlarýnýn neden olduðu
immünizasyonu bir miktar azaltmýþtýr. Ancak, doðum
yapan kadýnlarýn %25'inin doðum sonrasý sensitize olduðu
düþünüldüðünde sensitizasyonun önlemesi kadýnlar için
baþarýlmasý kolay bir iþ deðildir. Ýstanbul Týp Fakültesi
böbrek bekleme listesindeki (n:674), PRA pozitif (n:110)
ve PRA (n:574) negatif hasta gruplarý arasýnda yapýlan
karþýlaþtýrmada, PRA pozitif hastalarýn %78'si, PRA negatif
hastalarýn ise yalnýzca %42'sinin kadýn olduðunu saptadýk
(p:0.000). Ek olarak, gebe kadýn sayýsýna baktýðýmýzda
yine PRA negatif grupta bu oranýn %54'lerdeyken, pozitif
grupta %70 olduðunu bulduk (p:0.012).
Geleceðe dair beklentiler
Alloantikor oluþumunu azaltabilecek olan yeni HLAeþleþtirme stratejileri bir yana, hasta serumunda antiHLA antikor varlýðýnýn ve spesifitesinin ayrýntýlý bir þekilde
karakterize edilmesi gelecekteki organ graftlarýnda
Gaziantep Týp Dergisi / Yýl 2009 / Cilt 15 / Sayý 3
Karahan ve ark.
40
kaçýnýlmasý gereken antijenlerin tanýmlanmasý transplant
baþarýsý nispeten düþük olan re-transplant ve yüksek
oranda sensitize hastalar için nakil ihtimallerini arttýrýcý
özellik taþýmaktadýr.
12.Hourmant M, Cesbron-Gautier A, Terasaki P. Frequency
and clinical implication of development of donor-specific
and non-donor specific HLA antibodies after kidney
transplantation. J Am Soc Nephrol. 2005;16:2804-2812.
Kaynaklar
13.Sumitran-Holgersson S. HLA-specific alloantibodies
and renal graft outcome. Nephrol Dial Transplant.
2001;16:897-904.
1.Morris PJ, Mickey MR, Singal DP, Terasaki PI. Serotyping
for homotransplantations. XXII. Specificity of cytotoxic
antibodies developing after renal transplantation. Br Med
J. 1969;1:758-759.
2.Jeannet M, Pinn VW, Flax MH, Russell PS. Humoral
antibodies in renal allotransplantation in man. N Engl J
Med. 1970;282:111-117.
3.McKenna RM, Takemoto SK, Terasaki PI. Anti-HLA
antibodies after solid organ transplantation.
Transplantation. 2000;69:319-326.
4.Terasaki P. Humoral theory of transplantation. Am J
Transplant. 2003;3:665–673.
5.Kaufman A, de Souza Pontes LF, Queiroz Marques MT.
Analysis of AHG-PRA and ELISA-PRA in kidney transplant
patients with acute rejection episodes. Transplant
Immunol. 2003;11:175-178.
6.Crespo M, Lozano M, Sole M. Diagnosis and treatment
of acute humoral rejection after kidney transplantation:
preliminary experience. Transplant Proc. 2003;35:16771678.
7.Fernandez-Fresnedo G, Pastor JM, Lopez-Hoyos M.
Relationship of donor-specific class-I anti-HLA antibodies
detected by ELISA after kidney transplantation on the
development of acute rejection and graft survival. Nephrol
Dial Transplant 2003;18:990-995.
8.Pelletier RP, Hennessy PK, Adams PW, VanBuskirk AM,
Ferguson RM, Orosz CG. Clinical significance of MHCreactive alloantibodies that develop after kidney or kidneypancreas transplantation. Am J Transplant. 2002;2:134141.
9.Panigrahi A, Deka R, Bhowmik D, Tiwari SC, Mehra
NK. Immunological monitoring of posttransplant allograft
sensitization following living related donor renal
transplantation. Transplant Proc. 2004;36:1336-1339.
10.Crespo M, Pascual M, Tolkoff-Rubin Nal. Acute humoral
rejection in renal allograft recipients: I.Incidence, serology
and clinical characteristics. Transplantation. 2001:71:652658.
11.Varnavidou-Nicolaidou A, Doxiadis II, IniotakiTheodoraki A, Patargias T, Stavropoulos-Giokas C,
Kyriakides GK. HLA class I donor-specific triplet antibodies
detected after renal transplantation. Transplant Proc.
2004;36:1732-1734.
14.Class FHJ and van Roood JJ. The hyperimmunized
patient: from sensitziation toward transplantation.
Transplant International. 1988; 1:53-57.
15.Palmer A, Taube D, Welsh K, Bewick M, Gjorstrup P,
Thick M.Removal of anti-HLA antibodies by extracorporeal
immunoadsorption to enable renal transplantation. Lancet.
1989;1:10-12.
16.Hakim RM, Milford E, Himmelfarb J, Wingard R,
Lazarus JM, Watt RM Extracorporeal removal of anti-HLA
antibodies in transplant candidates. Am J Kidney Dis.
1990;16:423-431.
17.Lorenz M, Regele H, Schillinger M. Peritransplant
immunoadsorption: a strategy enabling transplantation
in highly sensitized crossmatch-positive cadaveric kidney
allograft recipients. Transplantation. 2005;79:696-701.
18.Akalin E, Ames S, Sehgal V, Murphy B, Bromberg JS,
Fotino M, Friedlander R. Intravenous immunoglobulin
and thymoglobulin induction treatment in immunologically
high-risk kidney transplant recipients. Transplantation.
2005;79:742.
19.Akalin E, Sehgal V, Murphy B. Intravenous assessment
for antibody-mediated rejection and desensitization
protocols. Transplantation. 2004;78:181-185.
20.Glotz D, Antoine C, Duboust A: Antidonor antibodies
and transplantation: how to deal with them before and
after transplantation. Transplantation. 2005;79:30-32.
21.Olausson M, Mjornstedt L, Norden G. Auxiliary liver
and combined kidney transplantation prevents hyperacute
kidney rejection in highly sensitized patients. Transplant
Proc. 2002;34:3106-3107.
22.Gutierrez A, Crespo M, Mila J, Torregrosa JV, Martorell
J, Oppenheimer F. Outcome of simultaneous liver-kidney
transplantation in highly sensitized, crossmatch-positive
patients. Transplant Proc. 2003;35:1861-1862.
23.Bjorkman PJ, Saper MA, Samraoui B, Bennet WS,
Strominger Jl and Wiley DC. Structure of the human
class I histocompatibility antigen, HLA-A2. Nature.
1987;329:506-512.
24.Rodey GE, Revels K, Fuller TC. Epitope specificity of
HLA class I alloantibodies: II. Stability of cross-reactive
group antibody patterns over extended time periods.
Transplantation. 1997;63:885-893.
25.Rodey GE, Neylan JF, Whelchel JD, Revels KW, Bray
Gaziantep Týp Dergisi / Yýl 2009 / Cilt 15 / Sayý 3
Karahan ve ark.
41
RA.Epitope specificity of HLA class I alloantibodies.
I.frequency analysis of to private versus public specificities
in potential transplant recipients. Human Immunol.
1994;39:272-280.
26.Idica A, Sasaki N, Hardy S and Terasaki PI. Unexpected
frequencies of HLA antibody specifities present in sera
of multitransfused patients. In TERASAKI PI,eds. Clinical
Transplants. California: Terasaki Foundation Laboratory.
2006:139-160.
38.Oguz F, Karahan G, Ozdilli K, Carin M. MHC and MIC
genes in Autoimmunity. Turk J Immunol. 2005;10:1-7.
39.Smith JD, Rose M. Detection and clinical relevance
of antibodies after. Transplantation. 2006;333:227-246.
40.Mahesh B, Leong HS, McCormack A, Sarathchandra
P, Holder A, and Rose ML. Autoantibodies to Vimentin
Cause Accelerated Rejection of Cardiac Allografts. Am
J Patho. 2007;170:1415-1427.
27.Mao Q, Terasaki PI, Cai J, El -Awar N and Rebellato
L. Analysis of HLA class I-specific antibodies in patients
wiht failed allografs. Transplantation. 2007;83:54-61.
41.Feucht HE. Complement C4d in graft capillaries—the
missing link in the recognition of humoral alloreactivity.
Am J Transplant. 2003;3:646-652.
28.Cai J, Terasaki PI, Mao Q, Pham T. Development of
non-donor specific HLA-Dr antibodies in allograft recipients
is associated with shared epiotopes with mismatched
donor DR antigens. Am J Transplant. 2006;6:2947-2954.
42.Mohanakumar T, Waldrep JC, Phibbs M, Mendez-Picon
G, Kaplan AM, Lee HM. Serological characterization of
antibodies eluted from chronically rejected human renal
a l l o g ra f t s . Tra n s p l a n t a t i o n . 1 9 8 1 ; 3 2 : 6 1 - 6 6 .
29.Duquesnoy RJ. A structurally based approach to
determine HLA compatibility at the humoral immune
level. Human Immunol. 2006;67:847-862. 43.Morris PJ, Williams GM, Hume D, Mickey MR, Terasaki
PI. Serotyping for homotransplantation: XII. Occurrence
of cytotoxicantibodies following kidney transplantation
i n m a n . Tr a n s p l a n t a t i o n . 1 9 6 8 ; 6 : 3 9 2 - 3 9 9 .
30.Adeyi OA, Girnita AL, Howe J. Serum analysis after
transplant nephrectomy reveals restricted antibody
specificity patterns against structurally defined HLA class
I mismatches. Transpl Immunol. 2005;14:53–62.
31.Harmer AW, Koffman CG, Heads AJ, Vaughan RW.
Sensitization to HLA antigens occurs in 95% of primary
renal transplant rejections. Transplant Proc. 1995;27:666667.
32.Lee PC, Terasaki PI, Takemoto SK. All chronic rejection
failures of kidney transplants were preceded by the
development of HLA antibodies. Transplantation.
2002;74:1192-1194.
33.El-Awar N, Terasaki PI, Lazda V, Nikaein A, Manning
C, Armold AN. Almost all patients who are waiting for a
regraft of a kidney transplant have anti HLA antibodies.
Transplant Proc. 2002;34:2531-2532.
34.Worthington JE, Martin S, Dyer PA, Jahson RWG. An
association between posttransplant antibody production
and renal transplant rejection. Transplant Proc.
2001;33:475-476.
35.Zou Y, Mirbaha F, Lazaro A, Zhang Y, Lavingia B,
Stastny P. MICA is a target for complement-dependent
cytotoxicity with mouse monoclonal antibodies and human
alloantibodies. Hum Immunol. 2002;63:30-39.
36.Hankey KG, Drachenberg CB, Papadimitriou JC. MIC
expression in renal and pancreatic allografts.
Transplantation. 2002;73:304-306.
44.Lepage V, Gluckman JC, Bedrossian J, Duboust A,
Nebout T, Bracq C. Anti-B cell lymphocytotoxic antibodies
in kidney transplant recipients. Transplantation.
1978;25:255-258.
45.Mohanakumar T, Rhodes C, Mendez-Picon G, Goldman
M, Lee H. Renal allograft rejection associated with
presensitization to HLA-DR antigens. Transplantation.
1981;31:93-95.
46.Martin L, Guignier F, Mousson C, Rageot D, Justrabo
E, Rifle G. Detection of donor-specific anti-HLA antibodies
with flow cytometry in eluates and sera from renal
transplant recipients with chronic allograft nephropathy.
Transplantation. 2003;76:395-400.
47.Leichtman A, Bragg-Gresham J. Final Report for Data
Request from the Histocompatibility Committee Meeting
of May 2002. UNOS Policy Proposal 7/17/02 2002:
Appendix H4.
48.Suciu-Foca N, Rohowsky-Kochan C, Reed E. Idiotypic
network regulations of immune responses to HLA. Fed
Proc. 1985;44:2483-2487.
49.Claas FHJ, Witvliet M, Duquesnoy RJ, Persijn G,
Doxiadis IIN. The acceptable mismatch program as a
fast tool to transplant highly sensitized patients awaiting
a post-mortal kidney: short waiting time and excellent
graft outcome. Transplantation. 2004;78:190–193.
37.Zwirner NW, Marcos CY, Mirbaha F, Zou Y, Stastny P.
Identification of MICA as a new polymorphic alloantigen
recognized by antibodies in sera of organ
transplant recipients. Hum Immunol. 2000;61:917-924.
Gaziantep Týp Dergisi / Yýl 2009 / Cilt 15 / Sayý 3