TERAPIJA AKUTNOG KORONARNOG SINDROMA KOD
BOLESNIKA SA DIJABETESOM
M. Tomašević, M. Ostojić, S. Stojković, M. Nedeljković, G. Stanković,
A. Aranđelović, V. Vukčević, D. Orlić, S. Aleksandrić
Klinički centar Srbije, Klinika za kardiovaskularne bolesti, Beograd
Bolesnici sa dijabetesom imaju 2-4 puta veći rizik za nastanak koronarne
bolesti nego opšta populacija. Dijabetes se karakteriše endotelnom disfunkcijom i
akceleriranom aterosklerozom. Hiperglikemija inhibira aktivnost endotelne azot
monoksid sintetaze i tako redukuje produkciju azot monoksida i smanjuje od
endotela zavisnu vazodilataciju. Povećava se stvaranje reaktivnih kiseoničnih vrsta, posebno superoksid anjona, što dalje inhibira aktivnost azot monoksid sintetaze. Stvaranje vazokonstriktornih agenasa, endotelina I i angiotenzina II, je povećano kao i aktivnost inflamatorne limfocitne infiltracije u aterosklerotskom plaku.
Povećan nivo citokina i matriks metaloproteinaza vodi smanjenju sinteze kolagena u fibroznoj kapi plaka. Svi ovi faktori smanjuju mehaničku stabilnost fibrozne
kape plaka – lakše dolazi do rupture i tromboze. Rezultat je klinički manifestan
akutni koronarni sindrom (AKS) (1).
Bolesnici sa dijabetesom koji dožive akutni koronarni sindrom (AKS) na povišenom su riziku za nastanak lošeg ishoda, ali u isto vreme imaju veću korist od
agresivne medicinske terapije u odnosu na bolesnike bez dijabetesa (2,3,4). Nekoliko velikih registara je pokazalo da bolesnici sa dijabetesom i AKS ne dobijaju
svu raspoloživu terapiju kao bolesnici bez dijabetesa. Zabeležena je manja primena heparina, trombolitika i perkutanih koronarnih intervencija (PKI).
Asimptomatski infarkti ili infarkti bez tipičnih simptoma su češći kod bolesnika sa dijabetesom, što prolongira vreme do prijema, kao i do dijagnoze, pri čemu se smanjuje mogućnost primene adekvatne terapije. Terapijski cilj kod bolesnika sa dijabetesom i AKS je, kao i kod ostalih pacijenata sa AKS, uspostaviti
miokardnu perfuziju, očuvati i održati miokardnu funkciju, stabilizovati vulnerabilni
plak, prevenirati rekurentne događaje kontrolom protrombotične aktivnosti, i
usporiti progresiju aterosklerotske lezije (2).
Abnormalnosti trombocitne funkcije su jako važne u nastanku povećanog
rizika od trombotičnih događaja kod bolesnika sa dijabetesom. Trombociti su kod
bolesnika sa dijabetesom veći, sadrže više glikoproteina IIb/IIIa na površini, agresivniji su u procesu agregacije. Zato je osnovna terapija AKS bolesnika sa dijabetesom trojna antitrombocitna (aspirin, clopidogrel i GP IIb/IIIa inhibitori), antiko47
agulantna, rani invazivni pristup (ukoliko je potrebno PCI sa implantacijom stenta). Clopidogrel treba dodati aspirinu kod svih bolesnika sa dijabetesom i AKS
ako nema kontraindikacija. Rezultati studija govore da je upotreba GP IIb/IIIa
inhibitora standardna terapija kod bolesnika sa dijabetesom i NSTE AKS (5).
Bolesnici sa dijabetesom i NSTE AKS pokazuju veći benefit nego ne-dijabetičari od ranog invazivnog pristupa tokom 6 meseci praćenja (2). Bolesnici sa
dijabetesom i AKS imaju povećan rizik od lošeg ishoda u PKI u odnosu na nedijabetičare. Osnovni razlog za to je endotelna disfunkcija, protrombotično stanje, veća mogućnost restenoze i negativnog vaskularnog remodelovanja, povećana glikolizacija proteina i depozicija vaskularnog matriksa. Ovi mehanizmi su potencirani hiperglikemijom i hiperinsulinemijom. Dijabetes je klinički faktor rizika za nastanak rane stent tromboze, vrlo ozbiljne komplikacije sa visokom smrtnošću. Rezidualna trombocitna reaktivnost i sklonost agregaciji, koja zaostaje i pored sprovedene terapije oralnim trombocitnim inhibitorima, važan je faktor u nastanku rane stent tromboze (3).
TARGET studija je pokazala bolji ishod nakon PCI i implantacije stenta sa
kombinovanom terapijom aspirin, clopidogrel i GP IIb IIIa inhibitorima u visokorizičnih bolesnika, tako da je 30to dnevni i 60to dnevni ishod jednak bez obzira da li
bolesnik boluje od dijabesa ili ne.
Bolesnici sa dijabetesom su vulnerabilna grupa pacijenata te se lekari ponašaju prema dijabetesu kao relativnoj kontraindikaciji za fibrinolizu u STEMI. Rezultati velikih kliničkih studija sa fibrinolizom (GUSTO I, TAMI) govore o lošem kliničkom ishodu dijabetičara u AIM sa i bez trombolize, posebno bolesnika na terapiji insulinom. Uprkos većoj stopi neželjenih događaja, primena trombolitika je udružena sa većom apsolutnom redukcijom mortaliteta kod dijabetičara u odnosu
na bolesnike bez dijabetesa (37 života se spasi na 1 000 dijabetičara u odnosu
na 15 spašenih života na 1000 ne-dijabetičara) (1).
Uprkos većoj apsolutnoj koristi od reperfuzione terapije kod dijabetičara,
pacijenti sa dijabetesom u manjem procentu primaju fibrinolitik nego ne-dijabetičari.
U SAVE studiji, dijabetes je bio nezavistan prediktor za izostanak primene
fibrinolitika. Uprkos većoj stopi komplikacija kod dijabetičara ne preporučuje se
izbegavanje primene fibrinolitika kod dijabetičara sa STEMI koji nemaju kontraindikacija za fibrinolizu.
Rizik intrakranijalnog krvarenja u GUSTO I studiji bio je sličan u grupi sa i
bez dijabetesa (1).
Primarna PCI redukuje učestalost smrti, reinfarkta i moždanog udara u
odnosu na fibrinolitičku terapiju u STEMI. Korist od primarne PCI je slična kod bolesnika sa dijabetesom kao i kod onih bez dijabetesa. Istovremena primena GP
IIb/IIIa inhibitora redukuje rizik od od rekurentne ishemije i popravlja prognozu bolesnika posle STEMI. U CADILLAC studiji bolesnici sa dijabetesom koji čine 16%
studijske populacije dele korist od istovremene primene abciximaba i stentiranja
kao i ostala studijska populacija bolesnika (6).
48
Akutna hiperglikemija je česta kod bolesnika sa akutnim infarktom miokarda sa ST segment elevacijom (STEMI), čak i u odsustvu dijabetesa tipa 2. Hiperglikemija se registruje kod 50% bolesnika sa STEMI, dok je dijabetes prisutan
kod 20% ovih bolesnika.
Učestalost dijabetesa tipa 2 ili poremećene tolerancije glikoze može biti i
65% na glukozo-tolerans testu. Nivo glukoze pri prijemu i HgBA1C pri prijemu su
nezavisni prediktori intrahospitalne i dugoročne prognoze, nezavisno od dijabetesnog statusa bolesnika (7). Glukoza pri prijemu se smatra velikim nezavisnim
prediktorom intrahospitalne srčane insuficijencije i smrtnosti u STEMI. Glikemija
našte dan nakon prijema u bolnicu je još jači prediktor ranog mortaliteta nego glikemija pri prijemu. Ukoliko bolesnik ima povišene vrednosti glikemije na prijemu i
našte sutradan rizik od smrtnog ishoda je 3 puta veći. Kontraregulatorni hormoni
(kateholamini, hormon rasta, glukagon i kortizol) oslobađaju se u zavisnosti od
kardiovaskularnog stresa i mogu uzrokovati hiperglikemiju i porast slobodnih masnih kiselina što vodi porastu hepatične glukoneogeneze i smanjenju insulinom
posredovane periferne utilizacije glukoze. Brojni su akutni kardiovaskularni efekti
hiperglikemije:
1. Disfunkcija endotela
2. Hiperreaktivnost trombocita
3. Povećana aktivacija citokina
4. Povećana lipoliza i nivo slobodnih masnih kiselina
5. Redukovana glikoliza i oksidacija glukoze
6. Povećan oksidativni stres (povećana apoptoza ?)
7. Oštećena mikrocirkulatorna funkcija ("no reflow" fenomen)
8. Oštećeno ishemijsko prekondicioniranje
9. Oštećena insulinska sekrecija i periferna utilizacija glukoze
Zbog zbirnog delovanja svih pobrojanih faktora, akutna hiperglikemija je
udružena sa manjom učestalošću TIMI 3 protoka pre intervencije u odnosu na
euglikemiju i najvažniji je prediktor odsustva koronarne perfuzije. Bolesnici sa dijabetom imaju manji MBG (myocardial blush grade) skor i, čak i nakon uspešne
koronarne intervencije u STEMI, izostaje adekvatna rezolucija ST segmenta, što
ukazuje na neadekvatnu mikrovaskularnu perfuziju. Akutna hiperglikemija zbog
oštećenja mikrocirkulatorne funkcije dovodi do "no reflow" fenomena. Nivo HbA1c
i dijabetesni status ne korelišu sa pojavom "no reflow" fenomena, što ukazuje da
je akutna a ne hronična hiperglikemija faktor koji dominira u pojavi ovog fenomena. Negativan efekat hiperglikemije na funkciju trombocita, fibrinolizu i koagulaciju, ishemijsko prekondicioniranje, još više doprinose negativnom efektu akutne hiperglikemije u STEMI infarktu. Ovo posebno dobija na značaju ako znamo da reperfuziono oštećenje miokarda može doprineti do 40% pa čak i 50% ukupnog
ishemijskog oštećenja miokarda u STEMI infarktu. Hiperglikemija je odraz relativne insulopenije, što dovodi do pojačane lipolize i formiranja slobodnih masnih
kiselina sa jedne strane, i smanjenja glikolitičkog supstrata za energetske potrebe
49
miokarda, sa druge strane. To je dovelo do uvođenja metaboličkog koktela (GIK)
za stabilizaciju ćelijske membrane, stimulaciju oksidacije glukoze i redukciju akumulacije slobodnih masnih kiselina. Ali, osim ranih studija, koje su pokazivale
obećavajuće rezultate, metabolički koktel pokazuje neutralne rezultate u lečenju
STEMI, verovatno zbog porasta rizika koji nastaje zbog porasta nivoa glukoze nakon davanja GIK. Međutim, intravenski dat insulin, normalizacijom nivoa glukoze
u krvi, popravlja prognozu bolesnika sa STEMI. Insulin ima brojne korisne kardiovaskularne efekte, pored onih koji se odnose na redukciju hiperglikemije. Hiperinsulinemija u prisustvu euglikemije popravlja koronarni protok kroz miokard. Danas su poznati sledeći potencijalno korisni efekti insulina:
1. Koronarna vazodilatacija
2. Popravljanje endotelne funkcije
3. Popravljanje funkcije trombocita
4. Antiapoptotički fekat
5. Antioksidantni efekat
6. Antinflamatorni efekat
7. Antitrombotički efekat
8. Smanjenje nivoa tromboksana AII
9. Povećanje prostaciklina
10. Smanjenje nivoa inhibitora plazminogen aktivatora 1.
Protektivni efekat insulina na miokard je, izgleda, nezavisan od efekta insulina na metabolizam glukoze. U vreme reperfuzije, insulin izaziva jak antinflamatorni efekat i dovodi do redukcije veličine infarkta. Zato se predlaže stroga kontrola glikemije uz pomoć insulina, jer smanjuje akutni i jednogodišnji mortalitet a
ciljna vrednost je 110mg/dL (7).
Zaključak
Prognoza kod bolesnika sa dijabetesom i AKS je gora nego kod ostalih bolesnika sa AKS. U STEMI infarktu je smrtnost veća za 60% kod bolesnika sa dijabetesom. U praksi, bolesnici sa dijabetesom ne dobijaju svu raspoloživu medikamentnu i revaskularizacionu terapiju koja je na raspolaganju bolesnicima bez dijabetesa. Rana invazivna PCI u NSTEMI infarktu i što brža primarna PCI, praćena
adekvatnom trostrukom antitrombocitnom i antiishemijskom terapijom, može u
značajnoj meri popraviti prognozu kod ove vulnerabilne grupe koronarnih bolesnika. Tako se prognoza ovih bolesnika može izjednačiti sa prognozom ostalih koronarnih bolesnika sa akutnim koronarnim sindromom.
50
Literatura
1. Mak KH, Moliterno DJ, Granger CB, Miller DP, White HD, Wilcox RG, et al. Influence of
diabetes mellitus on clinical outcome in the thrombolytic era of acute myocardial infarction.
GUSTO-I Investigators. Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator
for Occluded Coronary Arteries. J Am Coll Cardiol 1997;30:171.9.
2. Wallentin L, Lagerqvist B, Husted S, Kontny F, Stahle E, Swahn E. Outcome at 1 year after
an invasive compared with a non-invasive strategy in unstable coronary-artery disease: the
FRISC II invasive randomised trial. FRISC II Investigators. Fast Revascularisation during
Instability in Coronary artery disease. Lancet 2000;356:9.16.
3. Geisler T, Yurn C, Simonenko R, Rapin M, Kraibooj H, Kilias A, Bigalke B, Stellos K, Schwab
M, May AE, Herdeg C, Gawaz M. Early but not late stent thrombosis is influenced by residual
platelet aggregation in patients undergoing coronary interventions. European Heart Journal
2010, 31, 59-66.
4. Roffi M, Cho L, Bhatt DL, White JA, Moliterno DJ, Harrington RA, et al. Dramatic increase in
30-day mortality in diabetic patients with non-ST segment elevation acute coronary
syndromes. J Am Coll Cardiol 2002;33:313A.
5. Cannon CP, Weintraub WS, Demopoulos LA, Vicari R, Frey MJ, Lakkis N, et al. Comparison
of early invasive and conservative strategies in patients with unstable coronary syndromes
treated with the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor tirofiban. N Engl J Med 2001;344:1879.87
6. Stone GW, Grines CL, Cox DA et al. Comparison of angioplasty with stenting , with or
without abcsiximab, in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2002; 346:957-66.
7. Zarich SW, Nesto RW. Implications and Treatment of Acute Hyperglycemia in the Setting of
Acute Myocardial Infarction, Circulation 2007; 115: e436-e439..
51
© Copyright 2024 Paperzz
