Terapijski problem u lečenju invazivnih gljivičnih infekcija Ivanka Savić Klinika za hematologiju Klinički centar Vojvodine 0 Priča o lavirintu i Minotauru – zašto? Uvećanje incidence Promena epidemiologije Novi (skupi) lekovi Povećana rezistencija Visok mortalitet Kasna i nepouzdana dijagnostika Pre-emptivna terapija? Empirijska terapija 1 Prevalenca IGI-a post-mortem u bolesnika sa sa malignim hemopatijama Nalaz autopsije 1017 bolesnika sa malignim hemopatijama (1989(19892003) EORTC/MSG kriterijumi za dijagnozu IGI Dx Pre-mortem 25% (79/314) Dx Post--mortem Post 75% (235/314) prevalenca IGI u bolesnika sa malignim hemopatijama na autopsiji = 31% (314/1017) Prevalence of IFI samo 25% slučajeva dijagnostikovano prepre-mortem (314/1017) 31% EORTC/MSG, European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group. *Ascioglu S et al. Clin Infect Dis. 2002;34:7-14. Chamilos G et al. Haematologica. 2006;91:986-989. 2 Dijagnostički testovi za invazivne gljivične infekcije – nivo preporuke (ECIL) Lažno+ rezultati u Th ECIL A II Neinvazivan Jednostavan Kvantitativan i Specifičan za Asp. Sp. PCR PCR Galactomannan Histologija piperacillin/tazobactam Lažno- rezultati u Th antifungalnim agensima protiv plesni PCR 1-3-ß-D-Glucan Mannan C-reaktiv reaktivni ni Protein (CRP), Procalcitonin (PCT), Interleukin--6 (ILInterleukin (IL-6) ECIL B II ECIL C II 3 Mesto galaktomannana u dijagnostici IGI Klinička dijagnoza Posle Jedna nedelja pre Simultano 4 Akutna invazivna aspergiloza - CT • senzitivnost 87% • specifičnost 57% • -5 dana do Dg Halo Sign EORTC – Dijagnostički kriterijum za gljivičnu pneumoniju Greene RE, et al. Clin Infect Dis. 2007; 44:373-379. 5 “Halo znak” je rani indikator invazivne aspergiloze pluća Halo Sign • diferencijalna Dg • septični embolizam • plućni embolizam – inverzni halo • sarkoidoza – “galaxy sign” • adeno Ca • meta sarkoma testisa Greene RE, et al. Clin Infect Dis. 2007; 44:373-379. 6 Teškoće u dijagnostikovanju IGI u bolesnika sa malignim hemopatijama Hemokulture imaju nisku senzitivnost za detekciju Candide IGI pluća i nazalnih sinusa se teško otkrivaju bez invazivnih procedura (poremećaj hemostaze i trombocitopenije) Ukupna senzitivnost bronhoskopije u bolesnika sa IA pluća je 43% Smanjena osetljivost kultura iz BAL zbog prethodnih gljivičnih infekcija Nova molekularna i serološka dijagnostika obećava ali varira u stepenu senzitivnosti 1. Walsh TJ, Chanock SJ. Curr Clin Top Infect Dis. 1998;18:101-153. 2. Reiss E et al. Med Mycol. 2000;38(suppl):147-159. 3. Masur H et al. JAMA. 1985;253:1769-1773. 4. Reichenberger F et al. Bone Marrow Transplant. 1999;24:1195–1199. 5. Levy H et al. Respir Med. 1992;86:243-248. 6. Hope WW et al. Lancet Infect Dis. 2005;5:609-622. 7 Strategije lečenja sistemskih gljivičnih infekcija PROFILAKSA SVI BOLESNICI Primena antifungalnog leka u periodu visokog rizika za gljivičnu infekciju EMPIRIJSKA TH PRE-EMPTIVNA SPECIFIČNA TH BOLESNICI S 3-6 DANA TEMPERATURE UZ ANTIOBIOTIKE POZITIVAN DIJAGNOSTIČKI TEST DOKAZANA Dokazana ili GM test, CT, bez simptoma verovatna IGI EORTC/MSG Verovatnoća bolesti NIJE PRISUTNA NIJE ISKLJUČENA SUSPEKTNA PRISUTNA 8 Empirijska vs preemptivna terapija u visoko rizičnih bolesnika Kumulativna incidenca antigljivične terapije i IGI tokom neutropenije C.Cordonier et al. Clin Inf Dis 2009; 48:1042-51 9 Dijagnoza : Akutna bifenotipska leukoza, april 2009. god Citogenetski nalaz : normalan muški kariotip ; 46xy Bez komorbiditeta I indukciona terapija 10.04.2009. ( 3+7 Idarubicin i Cytosar ) 10 11 45 40 35 30 Tri dana febrilnosr 25 20 15 10 5 0 1 2 3 4 5 6 7 Temperatura 38.6 37.7 38.2 38.3 38.5 38.2 38 Broj Le 0.4 0.14 0.21 0.22 0.52 0.45 0.5 12 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1 2 3 4 5 6 7 Le 0.4 0.1 0.2 0.2 0.5 0.4 0.5 Temperatura 38. 37. 37. 36. 36. 36. 36. 13 Kontrolna sternalna punkcija 40. dana I indukcione terapije (25.05.2009): 80% atipičnih ćelija; Th: visoke doze kortikosteroida i II indukciona terapija 3+7 (dvostruko veće doze citozin arabinozida; 26.5.2009.) 14 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1 2 3 4 5 6 7 Le 0.4 0.1 0.2 0.2 0.5 0.4 0.5 Temperatura 38. 37. 37. 36. 36. 36. 36. 15 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1 2 3 4 5 6 7 Le 0.3 0.1 0.3 0.4 0.4 0.5 0.6 Temperatur 38. 37. 37. 36. 36. 36. 36. a . 16 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Broj Le 0. 0. 0. 0. 0. 0. 0. 0. Temperatur 39 38 38 38 39 38 38 39 a 17 Tegobe: Suv kašalj, bol u grudima 18 19 Druge angioinvazivne filamentozne gljivice (Zygomycete, Fusarium sp. Scedosporium sp.) Pseudomonas aeruginosa Nocardia sp. Aspergillosis sp. 20 45 40 35 30 25 Caspofungin Amfotericin B 20 15 10 5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Broj Le 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Temperatura 21 22 23 Amp. Vorikonazol 6mg/kg 1.dan, nakon toga 4 mg/kg 15 dana od 7.07.2009. godine (43.dana II indukcione terapije); nastavak tbl. Vorikonazol 2x1 nedelju dana U ovom periodu urañena reakcija precipitacije na Aspergilozu- negativan nalaz 24 25 Po aspiraciji gnoja obostrano, vidi se u anteriornom segmentu desno nekrotična gnojava masa - kao odlivak bronha, kao i u anterobazalnom segmentu desno. Levo infiltracija na sluznici karine gornjeg, a u anteriornom segmentu nekrotična gnojava masa koja nepotpuno opturira bronh Uradjena je BB sa karine lovog gornjeg, BB iz anteriornog levog gornjeg, BB iz anterobazalnog desno, KB iz levog gornjeg, KB iz desnog gornjeg režnja 26 Biopsija sa karine ušća za levi gornji režanj: Bronchitis mucopurulenta chronica et metaplastica 27 Biopsija iz anterobazalnog bronha desno: acidofilan nekrotični materijal 28 Nekrotične raspadnute hife Aspergillus-a dif.dg. Mucor 29 Negativan test reakcije precipitacije Negativan GM test 30 31 Krajem avgusta urañena biopsija pluća zbog perzistiranja promena na Rtg snimku. PH nalaz: HRONIČNA NEKROTIZIRAJUĆA PLUĆNA APSERGILOZA Kod bolesnika nastavljena kombinovana terapija Vorikonazolom i Caspofunginom do kraja oktobra meseca, nakon čega je nastavljena terapija Itrakonazolom i inhalatornom terapijom Amfotericina. 32 Dužina lečenja antimikoticima dani 20 Itrakonazol 80 Vorikonazol+Caspogungin 21 Vorikonazol Caspofungin 11 Amphotericin 10 33 Oktobar 2009. – Maj 2010. Citološka remisija Galaktomannan test negativan Th Itrakonazol Pronison 40 mg p.o. 34 8.06.2010. Relaps AL Sternalna punkcija – 55 % blasta, CD 34+ 50 % ćelija Imunohistohemija : CD 34+, CD117+, TdT+, HLA – DR+CD43+ CD7 +/- akutna nediferentovana AL ( WHO 2008) Th : intermedijarne doze Cytosara + jedan dan Idarubicin Pulmolog – lečenje gljivične infekcije primarno, aplikacija citoterapije rizična Th Caspofungin deset dana od prvog dana Th 35 11 dan Th TT39 C Lkci 0, 235 ABG 0,04 Sputum kultura Enterobacter Spp Th : Maxiceph, Amikacin Tazocin Galactomannan test negativan Voriconazol 200mg 2 x I i.v 36 Sedmi dan Th Vorikonazolom – anafilaktična reakcija Akutna ishemija striatuma levo Tranzitorno zaostajanje blage dizartije i desnostrane slabosti Shelly-ev test: povećana reaktivnost na infuzioni rastvor vorikonazola ( 38 %) i na caps prokanazola (33%) 37 16.07.2010. dehospitalizacija Th Caspofungin 21 dan , od drugog dana afebrilan Galactomannan test negativan Blaga regresija plućnih promena 38 Jul – Avgust 2010. II indukciona terapija Sternalna punkcija 12 % blasta , CD 34 pozitivnost 50 % Galactomannan negativan , Aspergilus Ig MAt 100u/l i IgG 85u/l – niskopozitivne Th : Cytosar + Idarubicin 3+ 7 puna doza Th : Caspofungin od prvog dana cito terapije 39 9 dan Th TT 39C Lkci 0,88 ABNG 0,13 Sputum kultura Pseudomonas aeruginosa Hemokultura Pseudomonas aeruginosa Th Tazocin, Vankomicin Gactomannan test nisko + Antiaspergilus IgM nisko + 89u/l , IgG pozitivna + 140u/l Th Caspofungin pet nedelja 40 15.09.2010. Galactomannan test negativan Antiaspergillus IgM At nisko + 96 u/l , IgG At + 190 u/l Kontrolna sternalna punkcija : 5 % blasta Alergijski kutani testovi na Vorikonazol +, Amfocil - i Itrakonazol – DUŽINA ANTIMIKOTIČNE TERAPIJE 15 MESECI 41 Zaključci - pitanja Produžena neutropenija Kortikosteroidna terapija Više epizoda febrilnosti sa primenom antibiotske terapije Pitanje ranije profilaktične primene kod rizičnih bolesnika? Dužina primene antimikotične terapije? Uloga kombinovane antifungalne terapije? Odreñivanje GM indexa u dijagnostici i praćenju lečenja Aspergiloze? 42 Antifungici u dolasku Novi triazoli - isavukonazol - ravukonazol - albakonazol Novi ehinokandini - aminokandin Deferasirox Miltefosin F2C komponente Antifungalna imunoterapija - efungumab (Mycograb) Antifungalna radioimuno Th - 188 Rhenium, 213 Bizmut Inhibitori HSP 90 - geldamicin i radicicol Adoptivna antifungalna Th posle TMĆH - antifungalna Th 1; 2; 17 ? - NK (CD56, CD3) Za razvoj novog antifungika potrebno je 8-12 godina istraživanja i 500.000.000,00 $ 43
© Copyright 2024 Paperzz