4/6/2011 1 Kardiotonični heterozidi - steroidni

4/6/2011
Sirovine za izolaciju kardiotoničnih heterozida
Na osnovu aglikonske komponente razlikuju se dve vrste kardiotoničnih heterozida, pa
se i droge dele na kardenolidne i bufadienolidne.
Kardiotonični heterozidi
- steroidni heterozidi
Droge predstavljaju sirovinu za ekstrakciju, prečišćavanje i izolaciju pojedinačnih
heterozida.
Heterozidi se kao takvi, ili delimično izmenjene strukture, koriste za izradu doziranih
lekova.
Kardiotonični heterozidi se primenjuje isključivo u doziranim farmaceutskim oblicima,
na osnovu preporuke i pod stalnim lekarskim nadzorom.
Biljne droge se koriste samo za ekstrakciju kardiotoničnih heterozida.
Mnogo je veći terapijski značaj kardenolida;
bufadienolidi imaju izuzetno malu terapijsku širinu.
Definicija
Aglikoni kardiotoničnih heterozida su jedinjenja steroidne prirode sa 23 ili 24
ugljenikova atoma.
Aglikoni
Osnovu aglikona predstavlja tetraciklični, pregnanski skelet. Za položaj 17,
osnovnog skeleta, vezan je nezasićeni laktonski prsten.
U zavisnosti od vrste laktona, razlikuju se dve vrste aglikona, odnosno heterozida i
to:
α,β
β -nezasićen γ-lakton (butenolid) = kardenolidni tip aglikona (C23) i
kardenolidni heterozidi,
δ -lakton sa dve nezasićene veze (pentadienolid) = bufadienolidni tip aglikona(C24)
i bufadienolidni heterozidi.
Lokalizacija
Heterozidi se nalaze u ćelijskom soku i lokalizovani su u parenhimskom
tkivu različitih organa. Koncentracija je niska; maksimalno do 1%.
Najčešće supstitucije su:
• hidroksilne grupe na 1β
β , 11α
α, 12β
β , 16β
β , 5β
β;
• esterifikacija hidroksilnih grupa mravljom ili sirćetnom kiselinom ;
• keto-grupa na položaju 12;
• epoksidna funkcija izmeñu C11,C12 ili C7,C8;
•dvostruka veza na C4 (scilarenin)
• metil grupa na C10 može biti oksidovana do sekundarne alkoholne ili aldehidne grupe.
1
4/6/2011
Šećerna komponenta
Hemijska struktura/delovanje
Da bi bio heterozid posedovao farmakološku aktivnost, aglikon treba da poseduje
sledeće hemijske karakteristike:
β-konfiguracija nezasićenog laktonskog prstena na C17;
konfiguracija osnovnog skeleta;
- maksimalno delovanje: cis-trans-cis
- jako umanjeno delovanje, a povećana toksičnost: trans-trans-cis
- uslov za delovanje: C i D prsten moraju biti cis konfiguracije
supstitucija;
C-3 β = aktivni; C-3 α = jako umanjena aktivnost;
C-3 deoksi = neaktivni derivati;
C-14 β = aktivni; C-14 α = neaktivni;
C-14 deoksi ili C-14 β (H) = veoma slabo aktivni.
• Obični šećeri
• L-izomeri šećera
• 6-deoksiheksoze (L-ramnoza; D-fukoza),
• 6-deoksi-3-metilheksoze (L-tevetoza, D-digitaloza),
• 2,6-dideoksiheksoze (D-digitoksoza),
• 2,6-dideoksi-3-metilheksoze (L-oleandroza, D-cimaroza, D-sarmentoza).
DOKAZIVANJE KARDIOTONIČNIH HETEROZIDA
Struktura kardiotoničnih heterozida
• Šećeri se vezuju preko hidroksilne grupe na položaju C3.
• Mogu biti monosaharidi, češće su oligosaharidi (do četiri monosaharida).
• Glukoza zauzima terminalnu poziciju.
• Labilno je povezana i lako dolazi do glukolize i odvajanja glukoze (primarni
heterozidi prelaze u sekundarne).
• Do delimične hidrolize dolazi za vreme sušenja droga (vlaga max 6%).
• Stabilizacija biljne sirovine (inaktivacija enzima).
Purpureaglukozid A (R1=R2=H)
Purpureaglukozid B (R1=OH, R2=H)
Lanatozid A (R1=H, R2=Acetil)
Lanatozid B (R1=OH, R2=Acetil)
O
O
• Bojene reakcije
a) Dokazivanje nezasićenog γ-laktonskog (butenolidnog) prstena:
Princip: petočlani nezasićeni laktonski prsten (butenolid) gradi sa aromatičnim
polinitro jedinjenjima, u alkalnoj sredini (u prisustvu NaOH), obojene
proizvode.
REAKCIJA
REAGENS:
aromatično polinitro
jedinjenje/NaOH
BOJA
Baljet--ova
Baljet
Pikrinska kiselina (2,4,6(2,4,6trinitrofenol)
Narandžasta
Kedde--ova
Kedde
3,5
3,5--Dinitrobenzojeva kiselina
Crvenoljubičasta ili ljubičasta
1,3
1,3--Dinitrobenzen
Crvenoljubičasta, plavoljubičasta ili plava
Raymond--ova
Raymond
2
4/6/2011
O
C
b) Dokazivanje specifičnih 2-dezoksi- i 2,6-didezoksišećera:
O
2
H
CH2
6
CH3
O
O
O
COO
H
NO2
1) Ksanthidrol (Pesez-ova) r-cija:
sa ksanthidrolom u kiseloj sredini (HCl
HCl + CH3COOH)
[O]
H
Kardenolidni
ostatak
O2N
O2N
NO2
crveno
NO2
OH
Meisenheimer-ov kompleks
Zimmermann-ovo jedinjenje
Kedde-ova i Raymond-ova r-cija
Narandžasto: Baljet-ova r-cija
2) Keller-Kiliani r-cija:
FeCl3/CH3COOH
plavozeleni gornji prsten je dokaz za
dezoksišećere
Istovremeno, smeñecrveni donji prsten je dokaz za steroidni aglikon
Zlatkis-Zak r-cija: mineralna kiselina + Fe3+ (oksidaciono sredstvo)
Primeri: Kedde-ova i ksanthidrol-reakcija za identifikacija Digitalis purpureae folium
prema Ph. Eur. 6.0 i Ph. Jug. V
Keller-Kiliani r-cija za identifikaciju Digitalis folium prema Ph. Jug. IV.
DOKAZIVANJE KARDIOTONIČNIH HETEROZIDA
• Hromatografija na tankom sloju (TLC)
Kardiotonični glikozidi
O
Digoksin (Digoxin)- 3 β,12 β,14 β trihidroksidigoksigenin, Digitalis purpureae folium,
Digitalis purpurea, Scrophulariaeceae
H
Lanatozid C (Lanatoside C) –
3β, 12β, 14β -trihidroksi digoksigenin,
Digitalis lanatae folium, Digitalis lanata,
Scrophulariaeceae
Primer: TLC identifikacija Digitalis purpureae folium prema Ph. Eur. 6.0 i Ph.
Jug. V
16
14
OH
Dox-Dox-Dox
H
O
O
OH
17
12
H
H
3
17
H
3
Reagens za prskanje:
trihlorsirćetna kiselina + hloramin T (Jensen-Kny-reagens)
posle zagrevanja 10 min na 100-105 ºC, na 365 nm zone fluorescirauju
žuto ili plavo.
O
OH
12
Metildigoksin-polusintetski
14
16
OH
Glu -Dox -Do x-Do x
H
Acetil
G-strofantin (ouabain, akokanterin)Strophanthi semen, Strophanthus gratus i
S. kombe, Apocynaceae
O
Proscilaridin A- Scillae bulbus, Urginea maritima,
Liliaceae
O
H
3
H
14
17
16
OH
5
Rh a
3
4/6/2011
Digitalis purpureae folium
list purpurnog digitalisa
Digitalis purpurea L., Scrophulariaceae
(po novijim izvorima Plantaginaceae)
Biljka.
Dvogodišnja ili višegodišnja biljka. U prvoj godini
razvija lisnu rozetu od krupnih listova,
opkriljene lisne drške (30 x 10 cm).
List je jajolikog oblika, na vrhu zašiljen, po obodu
nazubljen, dlakav na naličju, istaknute mrežaste nervature.
Druge godine se razvija cvetonosna stabljika; uspravna, nerazgranata visoka do
1.5 m. Listovi na stabljici se smanjuju ka vrhu.
Cvetovi krupni, sakupljeni u grozdastu cvast na vrhu stabljike, svi okrenuti na
jednu stranu. Čašica kratka, dlakava s pet režnjeva.
Krunica je zvonastocevasta, purpurne boje, s unutrašnje strane vidljive tamnije
pege. Plod je jajasta čaura, opkriljena čašicom.
Ova vrsta digitalisa raste duž atlanske obale, na silikatnoj, kiseloj podlozi.
Sastojci
• kardiotonični heterozidi (0,1-0,4 %; 50 % derivati digitoksigenina),
• heterozidi flavonoida (derivati flavona)-deluju diuretično,
• fenolkarboksilne kiseline-kafena, ferulinska,
• antrahinoni (derivati 2-metilantrahinona),
• steroidni saponozidi (digitonin, gitonin i tigonin)-poboljšavaju bioraspoloživost
kardenolidnih heterozida
•neaktivni heterozidi steroidnih aglikona-aglikon diginigenin (derivat pregnana),
digitalonin (digitaloza), diginozid (diginoza).
β-D-Glu
1
4
Aglikon
β-D-Dox
1
4
β-D-Dox
Primarni glukozid
1
4
1
β-D-Dox
3
Aglikon
Sadržaj (%)
O
O
Digitoksigenin Purpureaglukozid A 0.02 - 0.12
Gitoksigenin Purpureaglukozid B 0.02 - 0.08
Gitaloksigenin Purpureaglukozid E 0.01 - 0.10
OH
HO
HO
OH
OH
O
O
OH
O
O
O
OH
O
OH
O
O
Purpureaglukozid A
H
O
O
O
O
H O
R O
Diginigenin (R=H)
Digitalonin (R=digitaloza)
Diginozid (R=diginoza)
HO
HO
H
Digitogenin
O
• Digitoksin - lipofilan, potpuna resorpcija,
Droga.
Osušen list.
Uglavnom se dobija od gajenih biljaka i tada može da
se sakuplja u prvoj godini iz lisne rozete.
Stabiliše se i suši u termičkim sušarama, na temperaturi
od 50-60oC. Može da sadrži maksimalno 6% vlage.
List je krupan (10-40 x 4-15 cm), po obodu je
nazubljen, izražene mrežaste nervature na naličju, krt
je i lako se lomi.
Tamnozelene boje, gorkog ukusa, bez mirisa.
veza sa proteinima plazme (kumulativni efekat),
polako se eliminiše preko žuči i urinom
(poluživot je 6 dana), per os primena kod
hroničnih stanja;
• Digoksin - sadrži jednu više hidroksilnu
grupu, manje je lipofilan, slabije se resorbuje u
digestivnom traktu (do 80%), slabije se vezuje
za proteine plazme, brzo difunduje u tkiva,
postepeno se metaboliše, eliminiše se urinom
(poluživot je 36 h);
• Strofantozidi, lanatozid C - jako polarni,
hidrosolubilni, ne resorbuju se u digestivnom
traktu, primenjuju se parenteralno, ne vezuju se
za proteine plazme, deluju brzo, brzo se
metabolišu, eliminišu se urinom, primenjuju se
parenteralno kod akutnih stanja.
17
12
H
16
14
H
3
O
OH
Dox-Dox-Dox
H
O
O
OH
17
12
H
H
3
16
14
OH
Dox-Dox-Dox
H
O
O
OH
17
12
H
H
3
14
16
OH
Glu-Dox-Dox-Dox
H
Acetil
4
4/6/2011
Najvažniji heterozidi purpurnog digitalisa
Farmakološko delovanje
Serija Aglikon
Primarni heterozid1
Sekundarni heterozid2
Purpureaglukozid A
Lanatozid A
Digitoksin
A
Digitoksigenin,
3β, 14β-dihidroksi
B
Gitoksigenin,
Purpureaglukozid B
3β, 14β, 16β-trihidroksi Lanatozid B
Gitoksin
E
Gitaloksigenin,
16-formilgitoksigenin
Gitaloksin
Purpureaglukozid E
Lanatozid E
1 Aglikon+3
2 Aglikon+3
O
Digitoksigenin
OH
H
OH
H
O
Gitaloksigenin
H
OH
H
OH
CHO
OH
• pozitivno inotropno, kardiotonično (pojačavaju snagu i brzinu srčane kontrakcije)usled porasta unutarćelijskog Ca2+, npr. inihibicijom Na+/K+ -ATP-aze, porast Na+
(smanjenje K+) dovodi do porasta Ca2+.
• negativno hronotropno (usporavaju ritam kontrakcija srca kod pacijenata sa
srčanom insuficijencijom = indirektni parasimpatomimetski efekat),
• negativno dromotropno (usporavaju provodjenje impulsa i produžuju period
relaksacije = holinergički efekat).
•produženje refraktarnog perioda: negativno batmotropno.
Srce se kontrahuje snažnije, usporenim i ravnomernim ritmom.
Otpor u arterijskom delu krvotoka je smanjen.
OH
OH
H
O
O
Gitoksigenin
H
H
Kardiotonični heterozidi utiču na srčani mišić na nekoliko načina:
D-digitoksoze+D-glukoza
D-digitoksoze
O
O
Aktivna su steroidna aglikonska jedinjenja; terapijsku primenu imaju
heterozidi. U vezivanju za receptor učestvuju steroidno jezgro, laktonski
prsten i šećer.
H
H
Toksičnost
Primena
Kardiotonični heterozidi se primenjuju kod različitih oblika srčane
insuficijencije i poremećaja srčanog ritma.
Farmakokinetika kardiotoničnih heterozida zavisi od polarnosti molekula, što je
povezano sa supstitucijom u okviru aglikona.
Opasnost od trovanja biljkama ili mogućnost predoziranja lekovima je pojačana
zbog:
•Mala terapijska širina
•Lipofilni imaju efekat kumulacije.
Trovanja se manifestuju kompleksnim:
digestivnim,
vizuelnim,
neurološkim i
kardiološkim simptomima (aritmija zbog hipokalemije, AV-blok).
Hipokalemiju uvećava istovremena upotreba:
• antrahininskih laksanasa
Najveći nedostatak kardiotoničnih heterozida je njihova mala
terapijska širina (terapijska i toksična doza su veoma bliske).
• diuretika koji ne štede kalijum
• kortikosteroida
• proizvoda na bazi korena sladića, Liquiritiae radix
5
4/6/2011
Digitalis purpureae folium
Ph. Eur. 6.0; Ph. Jug. V
• Identifikacija
PRIMENA U
TERAPIJI
• Ranije: Pulvis Digitalis titratus (10 i.j./g).
Bojene reakcije:
Njegova vrednost se podešavala biološkom titracijom (npr. na
golubovima, prema Ph. Jug. IV).
a) Kedde
Kedde--ova reakcija: sa 3,5
3,5--dinitrobenzojevom kiselinom/NaOH →
• Danas: izolovani heterozidi i polusintetski derivati.
crvenoljubičasta boja
O
b) Ksanthidrol (Pesez(Pesez-ova reakcija): sa ksanthidrolom u kiseloj sredini (HCl +
CH3COOH) → crvena boja.
(p.o.)
Hromatografija na tankom sloju (TLC):
17
H
Dox Dox Dox
H
H
Dox Dox
Dox
H
Glu Dox Dox Dox
17
14
17
H
O
OH
12
12
• Lanatozid C
(parenteralno)
O
Spektrofotometrijski, na bazi KeddeKedde-ova reakcije:
- min. 0,3% kardenolidnih heterozida, izraženo kao digitoksin.
digitoksin.
16
OH
H
(p.o.)
O
OH
14
3
• Digoksin
• Odreñivanje
14
16
OH
3
H
Acetil
16
OH
3
H
Droga.
Digitalis lanatae folium
list vunastog digitalisa
Digitalis lanata L., Scrophulariaceae
Osušen list.
Uglavnom se biljna masa sakuplja s
plantaža.
Biljka.
Višegodišnja zeljasta biljka.
Stabilizuje se i suši u termičkim
sušarama, na temperaturi od 50-60o C.
Može da sadrži maksimalno 6% vlage.
Stabljika uspravna, retko razgranata,
visoka oko 70 cm.
Prizemni listovi u rozeti. Listovi izduženolancetasti, glatki,
najčešće celog, retko nazubljenog oboda, paralelne,
lučne nervature.
Cvetovi sakupljeni na vrhu stabljike u klasoliko grozdastu
cvast. Cvetovi i priperci su gusto zbijeni, ceo region cvasti
prekriven vunastim, žlezdanim dlakama.
Čašica kratka, dlakava s pet režnjeva. Krunica srasla,
okrugla, svetložute boje, s ljubičastim žilicama.
Plod je jajasta čaura.
O
12
H
- reagens za prskanje: hloramin T + trihlorsirćetna kiselina (Jensen(Jensen-KnyKnyreagens) → posle zagrevanja 10 min na 100-105 ºC, pod UV svetlošću na
365 nm zone fluoresciraju žuto ili plavo.
O
• Digitoksin
List je lancetast (10-30 x 1-4 cm), celog ili
malo naboranog oboda, izraženih, lučnih
nerava. Krt je i lako se lomi, tamnozelene
boje, gorkog ukusa, bez mirisa.
Droga se koristi za industrijsku
ekstrakciju kardiotoničnih heterozida.
Druge samonikle vrste (D. ferruginea, D.
ambigua) sadrže manju količinu
kardiotoničnih heterozida i reñe se
koriste.
Raste po šikarama, obodu šuma i kamenjarima
brdskog područja.
6
4/6/2011
Sastojci.
Serija
• kardiotonični heterozidi (1%, 50-70% heterozidi A i C serije),
• heterozidi flavonoida,
1
β-D-Glu
4
1
β-D-Dox
4
β-D-Dox
1
4
β-D-Dox
1
3
Aglikon
Acetil
Primarni glukozid
Sadr žaj (%)
Digitoksigenin
Digoksigenin
Gitaloksigenin
Lanatozid A
Lanatozid C
Lanatozid
BE
E
O
0.05 - 0.25
0.10 - 0.30
0.01 - 0.05
OH
OH
O
O
HO
HO
O
O
OH
O
O
O
O
O
Lanatozid A
Acetildigitoksin
B
Gitoksigenin,
3β, 14β, 16β-trihidroksi
Lanatozid B
Acetilgitoksin
C
Digoksigenin,
3β, 14β,12β-trihidroksi
Lanatozid C
Acetildigoksin
D
Diginatigenin,
3β,14β,12β,16β-tetrahidroksi
Lanatozid D
Acetildiginatin
E
Gitaloksigenin,
16-formilgitoksigenin
Lanatozid E
Acetilgitaloksin
1 Aglikon+2
OH
O
Sekundarni
heterozid2
Digitoksigenin,
3β, 14β-dihidroksi
3
Aglikon
Primarni
heterozid1
A
• neaktivni steroidni heterozidi,
• steroidni saponozidi (tigonin).
Aglikon
O
2 Aglikon+2
D-digitoksoze+3-acetil-D-digitoksoza+D-glukoza
D-digitoksoze+3-acetil-D-digitoksoza
Lanatozid A
OH
Najvažniji heterozidi vunastog digitalisa
Strophanthi semen - seme strofantusa
Strophanthus gratus, S. kombe, S.hispidus; Apocynaceae
Lanatozid A
Purpureaglukozid A
Acetildigitoksin
Digitoksin
Purpureaglukozid B
Lanatozid B
Lanatozid C
Gitoksin
Acetilgitoksin
Acetildigoksin
Biljka.
Strophanthus vrste su tropske lijane ekvatorijalne Afrike.
Digitoksigenin
O
Gitoksigenin
O
O
Digoksigenin
O
O
OH
12
12
16
16
OH
OH
HO
Digitoksigenin
Kada se gaje i orezuju na manju visinu, poprimaju formu niskog drveta.
Plod strofantusa je vretenasta čaura (40 cm) koja sadrži do 200 semena s
dugačkom perjanicom.
12
H
OH
HO
O
OH
HO
Gitoksigenin
Digoksigenin
S. gratus raste u zapadnoj Africi (Sijera Leone, Gvineja, Kamerun).
S. kombe raste u istočnoj Africi u Tanzaniji i uz reku Zambezi; u toj oblasti se i
gaji.
S. hispidus raste u centralnoj Africi.
Povezanost sastojaka lista purpurnog i vunastog digitalisa
7
4/6/2011
O
Zrelo, osušeno seme bez perjanice.
Oslobaña se perjanice. Seme (15 x 3-5 mm) je duguljasto, spljošteno, žutomrke
boje, tvrdo, grube i rapave površine, gorkog ukusa, bez mirisa.
U unutrašnjosti se nalaze dva uljasta kotiledona
O
O
R
HO
HO
HO
1
11
H
H
14
HO
H
3
Rha O
H
10
O
O
OH
OH
OH
K-Strofantidin (R=CHO)
Strofantidol (R=CH2OH)
Periplogenin (R=CH3)
OH
G-Strofantin
•Delovanje.
•Kardiotonično i diuretično
CHO
H
H
14
O
O
17
16
CHO
OH
H
H
O
OH
Cym
OH
O
O
Herba ñurñevka
OH
17
Convallaria majalis
CHO
11
H
10
Convallariaceae
3
H
OH
H
H
14
OH
5
Rha
Rha
OH
OH
Konvalatoksin (K strofantidin + L-ramnoza)
Lokunñozid
(za sintezu steroidnih hormona)
•0.5% kardenolida (5β-hidroksi derivati-konvalozid,
konvalatoksin, konvalatoksol, konvalatoksolozid,
lokunñozid).
•Najvažniji konvalatoksin (K-strofantidin i L-ramnoza)
•Steroidni saponozidi
•Organske kiseline (helidonska i dr.)
•Etarsko ulje
OH
5
Cym
K-Strofantidin (R=CHO)
Strofantidol (R=CH 2OH)
OH
Periplogenin (R=CH 3)
G-Strofantin
Kardiotonični heterozidi.
S. gratus 4-8% G-strofantina (ouabaina, akantoterin).
To je ramnozid G-strofantidina.
S. kombe 10% K-strofantina. K-strofantin je smeša tri heterozida, koji
kao aglikon sadrže K-strofantidin.
K-strofantozid (K-strofantidin + cimaroza, glukoza, glukoza),
K-strofantin-β (K-strofantidin + cimaroza, glukoza),
Cimarin (K-strofantidin + cimaroza).
S. hispidus sadrži slične kompleksne heterozide.
S. sarmentosus (sarmentocimarin-sarmentogenin + D-cimaroza)
Convallariae herba
•0.5% kardenolida
•(cimarin i adonitoksin
•C-heterozidi flavonoida
•saponozidi
•organske kiseline
10
Rha O
OH
OH
OH
Za oba aglikona je zajednička oksidacija položaja 5 i 10.
Seme Strofantus vrsta se koristi za ekstrakciju heterozida.
Adonidis herba – herba gorocveta
Adonis vernalis L., Ranunculaceae Sastojci.
O
H
H
H
H
HO
Sastojci.
bere se kada je zrela, vadi se seme i suši.
O
O
R
HO
HO
HO
Čaura samoniklih ili gajenih biljaka strofantusa‚
3
O
G i K-strofantozid se koriste parenteralno.
Droga.
OH
Cimarin (K-strofantidin + D-cimaroza)
Adonitoksin (adonitoksigenin + L-ramnoza)
Višegodišnja zeljasta biljka
Dva krupna, eliptična lista,
linearne nervature, grozdasta cvast sa belim, visećim
mirisnim cvetovima.
Plod crvena bobica.
8
4/6/2011
Droge s bufadienolidima
Oleandri folium (Nerii folium), Nerium
oleander, Apocynaceae
Scillae bulbus - primorski luk
Urginea maritima (L.) Baker.
8Scilla maritimma(, Liliaceae
O
Biljka.
Višegodišnja zeljasta biljka s jako razvijenom lukovicom.
H
H
OCOCH3
Listovi su sabljasti, zašiljeni na vrhu, celog oboda. Razvijaju se u proleće, a osuše
se početkom leta. Tokom sušnog perioda biljka miruje, a tek pred kraj leta, razvija
se visoka (do 1.5 m), cvetonosna stabljika s krupnim cvetovima na vrhu. Tada se
ponovo razvija lisna rozeta, a pred zimu biljka opet prelazi u fazu mirovanja.
OH
Oleandroza
H
Oleandrin (neriolin)
Primorski luk raste na peskovitom zemljištu.
Kardenolidni heterozidi do 1,5%
Tanini
Flavonoidi
Organske kiseline
Etarsko ulje (tr)
Aglikon:
16-acetilgitoksigenin
(16-acetoksidigitoksigenin)
Sve više se gaji. Naziv primorski luk se odnosi na zbirne vrste koje rastu ili se gaje
u području Mediterana.
Javljaju se dva varijeteta primorskog luka:
• beli varijetet koji raste u Španiji, Italiji, Kipru sve
do Male Azije, i
• crveni varijetet iz Francuske, Alžira i Maroka.
Droga.
Sastojci.
Osušeni delovi sukulentih, unutrašnjih listova lukovice primorskog luka.
• bufadienolidni heterozidi (4%; scilaren A, u biljci je povezan s molekulom
glukoze i taninima = glukoscilaren A; heterozidi 14β-hidroksiscilarenina).
Lukovica može da dostigne veliku masu (lukovica crvenog varijeteta dostiže težinu i
do 4 kg).
• fruktozani, sluzi, kondenzovani tanini i flavonoidni heterozidi.
Crveni varijetet primorskog luka sadrži donekle drugačije sastojke: najvažniji se
scilirozid (scilirozidin i D-glukoza).
Vadi se iz zemlje u kasno leto ili jesen. Središnji, mesnati i sluzavi listovi se seku,
stabilizuju i suše.
Centralni deo lukovice se koristi za industrijsku ekstrakciju heterozida.
•Dok su sveži, delovi lukovice su sluzavi, ljutog i
gorkog ukusa, neprijatnog mirisa.
•Osušeni, delovi listova su tvrdi,
hrskavi, žute ili ružičaste boje, gorki.
•Mogu da se koriste i druge vrste roda Urginea,
kao što je U. indica.
Delovanje i primena
Proscilaridin A je kardiotonik, dobro se resorbuje, brzo deluje i brzo se eliminiše.
Primenjuje se per os; početna doza je 1.5-2.5 mg/dnevno, a doza održavanja 1-2 mg/
dnevno. Tradicionalno, primorski luk se koristio kao diuretik.
O
O
Proscilaridin A
H
O
14
OH
17
16
3
3
Rha
H
OH
O
Scilirozid
Beli varijetet
H
Aglikon scilarenin
17
16
OH
5
Glu
5
14
Crveni varijetet
OCOCH3
Aglikon scilirozidin
9
4/6/2011
O
O
O
O
OH
H
H
H
Glu O
OH
8
6
OCOCH3
Glu-Glu-Rha O
Glukoscilaren A
Glukoscilaren A
-1Glu
Scilirozid
Scilaren A
Glukoscilirozid
-1Glu
-1Glu
Scilirozid
Proscilaridin A
-1Glu
-Rha
Reñe se kao izvor droge koriste
H. odorus, H. multifidus,
H. serbicus.
Koristi se osušeni rizom sa korenovima.
Sadrži:
-smešu bufadienolidnih heterozida (helebrin, heleborein- aglikon helebrigenin).
- steroidne saponozide (heleborin),
- i hemiterpenske laktone (protoanemonin i anemonin). Zbog ovih jedinjenja
kukurek može da izazove alergijske reakcije tipa kontaktnog dermatitisa.
OH
5
4
Hellebori rhizoma – rizom kukureka
Helleborus niger L., Ranunculaceae
Scilarenin
Scilirozidin
Sastojci primorskog luka, Scillae bulbus
Glukoscilaren A je nestabilan i tokom procesa sušenja se oslobaña scilaren A.
Daljom hidrolizom, iz scilarena A se odvaja molekul glukoze i nastaje
najaktivniji sekundarni heterozid proscilaridin A. Potpunom hidrolizom treba da
se oslobodi aglikon scilarenin, meñutim, obično odmah dolazi do dehidratacije i
formira se scilaridin (dehidroscilarenin).
Bufadienolidni heterozidi
i hemiterpenski laktoni kukureka
Iz sekreta žlezdi, koje se nalaze u potkožnom
tkivu žaba roda Bufo, izolovana su jedinjenja
bufalin, bufatalin i bufatoksin.
Bufadienolidi = izraziti
kardiotonici
Mala terapijska širina = slaba
primena!
10

Download Report