4/6/2011 Sirovine za izolaciju kardiotoničnih heterozida Na osnovu aglikonske komponente razlikuju se dve vrste kardiotoničnih heterozida, pa se i droge dele na kardenolidne i bufadienolidne. Kardiotonični heterozidi - steroidni heterozidi Droge predstavljaju sirovinu za ekstrakciju, prečišćavanje i izolaciju pojedinačnih heterozida. Heterozidi se kao takvi, ili delimično izmenjene strukture, koriste za izradu doziranih lekova. Kardiotonični heterozidi se primenjuje isključivo u doziranim farmaceutskim oblicima, na osnovu preporuke i pod stalnim lekarskim nadzorom. Biljne droge se koriste samo za ekstrakciju kardiotoničnih heterozida. Mnogo je veći terapijski značaj kardenolida; bufadienolidi imaju izuzetno malu terapijsku širinu. Definicija Aglikoni kardiotoničnih heterozida su jedinjenja steroidne prirode sa 23 ili 24 ugljenikova atoma. Aglikoni Osnovu aglikona predstavlja tetraciklični, pregnanski skelet. Za položaj 17, osnovnog skeleta, vezan je nezasićeni laktonski prsten. U zavisnosti od vrste laktona, razlikuju se dve vrste aglikona, odnosno heterozida i to: α,β β -nezasićen γ-lakton (butenolid) = kardenolidni tip aglikona (C23) i kardenolidni heterozidi, δ -lakton sa dve nezasićene veze (pentadienolid) = bufadienolidni tip aglikona(C24) i bufadienolidni heterozidi. Lokalizacija Heterozidi se nalaze u ćelijskom soku i lokalizovani su u parenhimskom tkivu različitih organa. Koncentracija je niska; maksimalno do 1%. Najčešće supstitucije su: • hidroksilne grupe na 1β β , 11α α, 12β β , 16β β , 5β β; • esterifikacija hidroksilnih grupa mravljom ili sirćetnom kiselinom ; • keto-grupa na položaju 12; • epoksidna funkcija izmeñu C11,C12 ili C7,C8; •dvostruka veza na C4 (scilarenin) • metil grupa na C10 može biti oksidovana do sekundarne alkoholne ili aldehidne grupe. 1 4/6/2011 Šećerna komponenta Hemijska struktura/delovanje Da bi bio heterozid posedovao farmakološku aktivnost, aglikon treba da poseduje sledeće hemijske karakteristike: β-konfiguracija nezasićenog laktonskog prstena na C17; konfiguracija osnovnog skeleta; - maksimalno delovanje: cis-trans-cis - jako umanjeno delovanje, a povećana toksičnost: trans-trans-cis - uslov za delovanje: C i D prsten moraju biti cis konfiguracije supstitucija; C-3 β = aktivni; C-3 α = jako umanjena aktivnost; C-3 deoksi = neaktivni derivati; C-14 β = aktivni; C-14 α = neaktivni; C-14 deoksi ili C-14 β (H) = veoma slabo aktivni. • Obični šećeri • L-izomeri šećera • 6-deoksiheksoze (L-ramnoza; D-fukoza), • 6-deoksi-3-metilheksoze (L-tevetoza, D-digitaloza), • 2,6-dideoksiheksoze (D-digitoksoza), • 2,6-dideoksi-3-metilheksoze (L-oleandroza, D-cimaroza, D-sarmentoza). DOKAZIVANJE KARDIOTONIČNIH HETEROZIDA Struktura kardiotoničnih heterozida • Šećeri se vezuju preko hidroksilne grupe na položaju C3. • Mogu biti monosaharidi, češće su oligosaharidi (do četiri monosaharida). • Glukoza zauzima terminalnu poziciju. • Labilno je povezana i lako dolazi do glukolize i odvajanja glukoze (primarni heterozidi prelaze u sekundarne). • Do delimične hidrolize dolazi za vreme sušenja droga (vlaga max 6%). • Stabilizacija biljne sirovine (inaktivacija enzima). Purpureaglukozid A (R1=R2=H) Purpureaglukozid B (R1=OH, R2=H) Lanatozid A (R1=H, R2=Acetil) Lanatozid B (R1=OH, R2=Acetil) O O • Bojene reakcije a) Dokazivanje nezasićenog γ-laktonskog (butenolidnog) prstena: Princip: petočlani nezasićeni laktonski prsten (butenolid) gradi sa aromatičnim polinitro jedinjenjima, u alkalnoj sredini (u prisustvu NaOH), obojene proizvode. REAKCIJA REAGENS: aromatično polinitro jedinjenje/NaOH BOJA Baljet--ova Baljet Pikrinska kiselina (2,4,6(2,4,6trinitrofenol) Narandžasta Kedde--ova Kedde 3,5 3,5--Dinitrobenzojeva kiselina Crvenoljubičasta ili ljubičasta 1,3 1,3--Dinitrobenzen Crvenoljubičasta, plavoljubičasta ili plava Raymond--ova Raymond 2 4/6/2011 O C b) Dokazivanje specifičnih 2-dezoksi- i 2,6-didezoksišećera: O 2 H CH2 6 CH3 O O O COO H NO2 1) Ksanthidrol (Pesez-ova) r-cija: sa ksanthidrolom u kiseloj sredini (HCl HCl + CH3COOH) [O] H Kardenolidni ostatak O2N O2N NO2 crveno NO2 OH Meisenheimer-ov kompleks Zimmermann-ovo jedinjenje Kedde-ova i Raymond-ova r-cija Narandžasto: Baljet-ova r-cija 2) Keller-Kiliani r-cija: FeCl3/CH3COOH plavozeleni gornji prsten je dokaz za dezoksišećere Istovremeno, smeñecrveni donji prsten je dokaz za steroidni aglikon Zlatkis-Zak r-cija: mineralna kiselina + Fe3+ (oksidaciono sredstvo) Primeri: Kedde-ova i ksanthidrol-reakcija za identifikacija Digitalis purpureae folium prema Ph. Eur. 6.0 i Ph. Jug. V Keller-Kiliani r-cija za identifikaciju Digitalis folium prema Ph. Jug. IV. DOKAZIVANJE KARDIOTONIČNIH HETEROZIDA • Hromatografija na tankom sloju (TLC) Kardiotonični glikozidi O Digoksin (Digoxin)- 3 β,12 β,14 β trihidroksidigoksigenin, Digitalis purpureae folium, Digitalis purpurea, Scrophulariaeceae H Lanatozid C (Lanatoside C) – 3β, 12β, 14β -trihidroksi digoksigenin, Digitalis lanatae folium, Digitalis lanata, Scrophulariaeceae Primer: TLC identifikacija Digitalis purpureae folium prema Ph. Eur. 6.0 i Ph. Jug. V 16 14 OH Dox-Dox-Dox H O O OH 17 12 H H 3 17 H 3 Reagens za prskanje: trihlorsirćetna kiselina + hloramin T (Jensen-Kny-reagens) posle zagrevanja 10 min na 100-105 ºC, na 365 nm zone fluorescirauju žuto ili plavo. O OH 12 Metildigoksin-polusintetski 14 16 OH Glu -Dox -Do x-Do x H Acetil G-strofantin (ouabain, akokanterin)Strophanthi semen, Strophanthus gratus i S. kombe, Apocynaceae O Proscilaridin A- Scillae bulbus, Urginea maritima, Liliaceae O H 3 H 14 17 16 OH 5 Rh a 3 4/6/2011 Digitalis purpureae folium list purpurnog digitalisa Digitalis purpurea L., Scrophulariaceae (po novijim izvorima Plantaginaceae) Biljka. Dvogodišnja ili višegodišnja biljka. U prvoj godini razvija lisnu rozetu od krupnih listova, opkriljene lisne drške (30 x 10 cm). List je jajolikog oblika, na vrhu zašiljen, po obodu nazubljen, dlakav na naličju, istaknute mrežaste nervature. Druge godine se razvija cvetonosna stabljika; uspravna, nerazgranata visoka do 1.5 m. Listovi na stabljici se smanjuju ka vrhu. Cvetovi krupni, sakupljeni u grozdastu cvast na vrhu stabljike, svi okrenuti na jednu stranu. Čašica kratka, dlakava s pet režnjeva. Krunica je zvonastocevasta, purpurne boje, s unutrašnje strane vidljive tamnije pege. Plod je jajasta čaura, opkriljena čašicom. Ova vrsta digitalisa raste duž atlanske obale, na silikatnoj, kiseloj podlozi. Sastojci • kardiotonični heterozidi (0,1-0,4 %; 50 % derivati digitoksigenina), • heterozidi flavonoida (derivati flavona)-deluju diuretično, • fenolkarboksilne kiseline-kafena, ferulinska, • antrahinoni (derivati 2-metilantrahinona), • steroidni saponozidi (digitonin, gitonin i tigonin)-poboljšavaju bioraspoloživost kardenolidnih heterozida •neaktivni heterozidi steroidnih aglikona-aglikon diginigenin (derivat pregnana), digitalonin (digitaloza), diginozid (diginoza). β-D-Glu 1 4 Aglikon β-D-Dox 1 4 β-D-Dox Primarni glukozid 1 4 1 β-D-Dox 3 Aglikon Sadržaj (%) O O Digitoksigenin Purpureaglukozid A 0.02 - 0.12 Gitoksigenin Purpureaglukozid B 0.02 - 0.08 Gitaloksigenin Purpureaglukozid E 0.01 - 0.10 OH HO HO OH OH O O OH O O O OH O OH O O Purpureaglukozid A H O O O O H O R O Diginigenin (R=H) Digitalonin (R=digitaloza) Diginozid (R=diginoza) HO HO H Digitogenin O • Digitoksin - lipofilan, potpuna resorpcija, Droga. Osušen list. Uglavnom se dobija od gajenih biljaka i tada može da se sakuplja u prvoj godini iz lisne rozete. Stabiliše se i suši u termičkim sušarama, na temperaturi od 50-60oC. Može da sadrži maksimalno 6% vlage. List je krupan (10-40 x 4-15 cm), po obodu je nazubljen, izražene mrežaste nervature na naličju, krt je i lako se lomi. Tamnozelene boje, gorkog ukusa, bez mirisa. veza sa proteinima plazme (kumulativni efekat), polako se eliminiše preko žuči i urinom (poluživot je 6 dana), per os primena kod hroničnih stanja; • Digoksin - sadrži jednu više hidroksilnu grupu, manje je lipofilan, slabije se resorbuje u digestivnom traktu (do 80%), slabije se vezuje za proteine plazme, brzo difunduje u tkiva, postepeno se metaboliše, eliminiše se urinom (poluživot je 36 h); • Strofantozidi, lanatozid C - jako polarni, hidrosolubilni, ne resorbuju se u digestivnom traktu, primenjuju se parenteralno, ne vezuju se za proteine plazme, deluju brzo, brzo se metabolišu, eliminišu se urinom, primenjuju se parenteralno kod akutnih stanja. 17 12 H 16 14 H 3 O OH Dox-Dox-Dox H O O OH 17 12 H H 3 16 14 OH Dox-Dox-Dox H O O OH 17 12 H H 3 14 16 OH Glu-Dox-Dox-Dox H Acetil 4 4/6/2011 Najvažniji heterozidi purpurnog digitalisa Farmakološko delovanje Serija Aglikon Primarni heterozid1 Sekundarni heterozid2 Purpureaglukozid A Lanatozid A Digitoksin A Digitoksigenin, 3β, 14β-dihidroksi B Gitoksigenin, Purpureaglukozid B 3β, 14β, 16β-trihidroksi Lanatozid B Gitoksin E Gitaloksigenin, 16-formilgitoksigenin Gitaloksin Purpureaglukozid E Lanatozid E 1 Aglikon+3 2 Aglikon+3 O Digitoksigenin OH H OH H O Gitaloksigenin H OH H OH CHO OH • pozitivno inotropno, kardiotonično (pojačavaju snagu i brzinu srčane kontrakcije)usled porasta unutarćelijskog Ca2+, npr. inihibicijom Na+/K+ -ATP-aze, porast Na+ (smanjenje K+) dovodi do porasta Ca2+. • negativno hronotropno (usporavaju ritam kontrakcija srca kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom = indirektni parasimpatomimetski efekat), • negativno dromotropno (usporavaju provodjenje impulsa i produžuju period relaksacije = holinergički efekat). •produženje refraktarnog perioda: negativno batmotropno. Srce se kontrahuje snažnije, usporenim i ravnomernim ritmom. Otpor u arterijskom delu krvotoka je smanjen. OH OH H O O Gitoksigenin H H Kardiotonični heterozidi utiču na srčani mišić na nekoliko načina: D-digitoksoze+D-glukoza D-digitoksoze O O Aktivna su steroidna aglikonska jedinjenja; terapijsku primenu imaju heterozidi. U vezivanju za receptor učestvuju steroidno jezgro, laktonski prsten i šećer. H H Toksičnost Primena Kardiotonični heterozidi se primenjuju kod različitih oblika srčane insuficijencije i poremećaja srčanog ritma. Farmakokinetika kardiotoničnih heterozida zavisi od polarnosti molekula, što je povezano sa supstitucijom u okviru aglikona. Opasnost od trovanja biljkama ili mogućnost predoziranja lekovima je pojačana zbog: •Mala terapijska širina •Lipofilni imaju efekat kumulacije. Trovanja se manifestuju kompleksnim: digestivnim, vizuelnim, neurološkim i kardiološkim simptomima (aritmija zbog hipokalemije, AV-blok). Hipokalemiju uvećava istovremena upotreba: • antrahininskih laksanasa Najveći nedostatak kardiotoničnih heterozida je njihova mala terapijska širina (terapijska i toksična doza su veoma bliske). • diuretika koji ne štede kalijum • kortikosteroida • proizvoda na bazi korena sladića, Liquiritiae radix 5 4/6/2011 Digitalis purpureae folium Ph. Eur. 6.0; Ph. Jug. V • Identifikacija PRIMENA U TERAPIJI • Ranije: Pulvis Digitalis titratus (10 i.j./g). Bojene reakcije: Njegova vrednost se podešavala biološkom titracijom (npr. na golubovima, prema Ph. Jug. IV). a) Kedde Kedde--ova reakcija: sa 3,5 3,5--dinitrobenzojevom kiselinom/NaOH → • Danas: izolovani heterozidi i polusintetski derivati. crvenoljubičasta boja O b) Ksanthidrol (Pesez(Pesez-ova reakcija): sa ksanthidrolom u kiseloj sredini (HCl + CH3COOH) → crvena boja. (p.o.) Hromatografija na tankom sloju (TLC): 17 H Dox Dox Dox H H Dox Dox Dox H Glu Dox Dox Dox 17 14 17 H O OH 12 12 • Lanatozid C (parenteralno) O Spektrofotometrijski, na bazi KeddeKedde-ova reakcije: - min. 0,3% kardenolidnih heterozida, izraženo kao digitoksin. digitoksin. 16 OH H (p.o.) O OH 14 3 • Digoksin • Odreñivanje 14 16 OH 3 H Acetil 16 OH 3 H Droga. Digitalis lanatae folium list vunastog digitalisa Digitalis lanata L., Scrophulariaceae Osušen list. Uglavnom se biljna masa sakuplja s plantaža. Biljka. Višegodišnja zeljasta biljka. Stabilizuje se i suši u termičkim sušarama, na temperaturi od 50-60o C. Može da sadrži maksimalno 6% vlage. Stabljika uspravna, retko razgranata, visoka oko 70 cm. Prizemni listovi u rozeti. Listovi izduženolancetasti, glatki, najčešće celog, retko nazubljenog oboda, paralelne, lučne nervature. Cvetovi sakupljeni na vrhu stabljike u klasoliko grozdastu cvast. Cvetovi i priperci su gusto zbijeni, ceo region cvasti prekriven vunastim, žlezdanim dlakama. Čašica kratka, dlakava s pet režnjeva. Krunica srasla, okrugla, svetložute boje, s ljubičastim žilicama. Plod je jajasta čaura. O 12 H - reagens za prskanje: hloramin T + trihlorsirćetna kiselina (Jensen(Jensen-KnyKnyreagens) → posle zagrevanja 10 min na 100-105 ºC, pod UV svetlošću na 365 nm zone fluoresciraju žuto ili plavo. O • Digitoksin List je lancetast (10-30 x 1-4 cm), celog ili malo naboranog oboda, izraženih, lučnih nerava. Krt je i lako se lomi, tamnozelene boje, gorkog ukusa, bez mirisa. Droga se koristi za industrijsku ekstrakciju kardiotoničnih heterozida. Druge samonikle vrste (D. ferruginea, D. ambigua) sadrže manju količinu kardiotoničnih heterozida i reñe se koriste. Raste po šikarama, obodu šuma i kamenjarima brdskog područja. 6 4/6/2011 Sastojci. Serija • kardiotonični heterozidi (1%, 50-70% heterozidi A i C serije), • heterozidi flavonoida, 1 β-D-Glu 4 1 β-D-Dox 4 β-D-Dox 1 4 β-D-Dox 1 3 Aglikon Acetil Primarni glukozid Sadr žaj (%) Digitoksigenin Digoksigenin Gitaloksigenin Lanatozid A Lanatozid C Lanatozid BE E O 0.05 - 0.25 0.10 - 0.30 0.01 - 0.05 OH OH O O HO HO O O OH O O O O O Lanatozid A Acetildigitoksin B Gitoksigenin, 3β, 14β, 16β-trihidroksi Lanatozid B Acetilgitoksin C Digoksigenin, 3β, 14β,12β-trihidroksi Lanatozid C Acetildigoksin D Diginatigenin, 3β,14β,12β,16β-tetrahidroksi Lanatozid D Acetildiginatin E Gitaloksigenin, 16-formilgitoksigenin Lanatozid E Acetilgitaloksin 1 Aglikon+2 OH O Sekundarni heterozid2 Digitoksigenin, 3β, 14β-dihidroksi 3 Aglikon Primarni heterozid1 A • neaktivni steroidni heterozidi, • steroidni saponozidi (tigonin). Aglikon O 2 Aglikon+2 D-digitoksoze+3-acetil-D-digitoksoza+D-glukoza D-digitoksoze+3-acetil-D-digitoksoza Lanatozid A OH Najvažniji heterozidi vunastog digitalisa Strophanthi semen - seme strofantusa Strophanthus gratus, S. kombe, S.hispidus; Apocynaceae Lanatozid A Purpureaglukozid A Acetildigitoksin Digitoksin Purpureaglukozid B Lanatozid B Lanatozid C Gitoksin Acetilgitoksin Acetildigoksin Biljka. Strophanthus vrste su tropske lijane ekvatorijalne Afrike. Digitoksigenin O Gitoksigenin O O Digoksigenin O O OH 12 12 16 16 OH OH HO Digitoksigenin Kada se gaje i orezuju na manju visinu, poprimaju formu niskog drveta. Plod strofantusa je vretenasta čaura (40 cm) koja sadrži do 200 semena s dugačkom perjanicom. 12 H OH HO O OH HO Gitoksigenin Digoksigenin S. gratus raste u zapadnoj Africi (Sijera Leone, Gvineja, Kamerun). S. kombe raste u istočnoj Africi u Tanzaniji i uz reku Zambezi; u toj oblasti se i gaji. S. hispidus raste u centralnoj Africi. Povezanost sastojaka lista purpurnog i vunastog digitalisa 7 4/6/2011 O Zrelo, osušeno seme bez perjanice. Oslobaña se perjanice. Seme (15 x 3-5 mm) je duguljasto, spljošteno, žutomrke boje, tvrdo, grube i rapave površine, gorkog ukusa, bez mirisa. U unutrašnjosti se nalaze dva uljasta kotiledona O O R HO HO HO 1 11 H H 14 HO H 3 Rha O H 10 O O OH OH OH K-Strofantidin (R=CHO) Strofantidol (R=CH2OH) Periplogenin (R=CH3) OH G-Strofantin •Delovanje. •Kardiotonično i diuretično CHO H H 14 O O 17 16 CHO OH H H O OH Cym OH O O Herba ñurñevka OH 17 Convallaria majalis CHO 11 H 10 Convallariaceae 3 H OH H H 14 OH 5 Rha Rha OH OH Konvalatoksin (K strofantidin + L-ramnoza) Lokunñozid (za sintezu steroidnih hormona) •0.5% kardenolida (5β-hidroksi derivati-konvalozid, konvalatoksin, konvalatoksol, konvalatoksolozid, lokunñozid). •Najvažniji konvalatoksin (K-strofantidin i L-ramnoza) •Steroidni saponozidi •Organske kiseline (helidonska i dr.) •Etarsko ulje OH 5 Cym K-Strofantidin (R=CHO) Strofantidol (R=CH 2OH) OH Periplogenin (R=CH 3) G-Strofantin Kardiotonični heterozidi. S. gratus 4-8% G-strofantina (ouabaina, akantoterin). To je ramnozid G-strofantidina. S. kombe 10% K-strofantina. K-strofantin je smeša tri heterozida, koji kao aglikon sadrže K-strofantidin. K-strofantozid (K-strofantidin + cimaroza, glukoza, glukoza), K-strofantin-β (K-strofantidin + cimaroza, glukoza), Cimarin (K-strofantidin + cimaroza). S. hispidus sadrži slične kompleksne heterozide. S. sarmentosus (sarmentocimarin-sarmentogenin + D-cimaroza) Convallariae herba •0.5% kardenolida •(cimarin i adonitoksin •C-heterozidi flavonoida •saponozidi •organske kiseline 10 Rha O OH OH OH Za oba aglikona je zajednička oksidacija položaja 5 i 10. Seme Strofantus vrsta se koristi za ekstrakciju heterozida. Adonidis herba – herba gorocveta Adonis vernalis L., Ranunculaceae Sastojci. O H H H H HO Sastojci. bere se kada je zrela, vadi se seme i suši. O O R HO HO HO Čaura samoniklih ili gajenih biljaka strofantusa‚ 3 O G i K-strofantozid se koriste parenteralno. Droga. OH Cimarin (K-strofantidin + D-cimaroza) Adonitoksin (adonitoksigenin + L-ramnoza) Višegodišnja zeljasta biljka Dva krupna, eliptična lista, linearne nervature, grozdasta cvast sa belim, visećim mirisnim cvetovima. Plod crvena bobica. 8 4/6/2011 Droge s bufadienolidima Oleandri folium (Nerii folium), Nerium oleander, Apocynaceae Scillae bulbus - primorski luk Urginea maritima (L.) Baker. 8Scilla maritimma(, Liliaceae O Biljka. Višegodišnja zeljasta biljka s jako razvijenom lukovicom. H H OCOCH3 Listovi su sabljasti, zašiljeni na vrhu, celog oboda. Razvijaju se u proleće, a osuše se početkom leta. Tokom sušnog perioda biljka miruje, a tek pred kraj leta, razvija se visoka (do 1.5 m), cvetonosna stabljika s krupnim cvetovima na vrhu. Tada se ponovo razvija lisna rozeta, a pred zimu biljka opet prelazi u fazu mirovanja. OH Oleandroza H Oleandrin (neriolin) Primorski luk raste na peskovitom zemljištu. Kardenolidni heterozidi do 1,5% Tanini Flavonoidi Organske kiseline Etarsko ulje (tr) Aglikon: 16-acetilgitoksigenin (16-acetoksidigitoksigenin) Sve više se gaji. Naziv primorski luk se odnosi na zbirne vrste koje rastu ili se gaje u području Mediterana. Javljaju se dva varijeteta primorskog luka: • beli varijetet koji raste u Španiji, Italiji, Kipru sve do Male Azije, i • crveni varijetet iz Francuske, Alžira i Maroka. Droga. Sastojci. Osušeni delovi sukulentih, unutrašnjih listova lukovice primorskog luka. • bufadienolidni heterozidi (4%; scilaren A, u biljci je povezan s molekulom glukoze i taninima = glukoscilaren A; heterozidi 14β-hidroksiscilarenina). Lukovica može da dostigne veliku masu (lukovica crvenog varijeteta dostiže težinu i do 4 kg). • fruktozani, sluzi, kondenzovani tanini i flavonoidni heterozidi. Crveni varijetet primorskog luka sadrži donekle drugačije sastojke: najvažniji se scilirozid (scilirozidin i D-glukoza). Vadi se iz zemlje u kasno leto ili jesen. Središnji, mesnati i sluzavi listovi se seku, stabilizuju i suše. Centralni deo lukovice se koristi za industrijsku ekstrakciju heterozida. •Dok su sveži, delovi lukovice su sluzavi, ljutog i gorkog ukusa, neprijatnog mirisa. •Osušeni, delovi listova su tvrdi, hrskavi, žute ili ružičaste boje, gorki. •Mogu da se koriste i druge vrste roda Urginea, kao što je U. indica. Delovanje i primena Proscilaridin A je kardiotonik, dobro se resorbuje, brzo deluje i brzo se eliminiše. Primenjuje se per os; početna doza je 1.5-2.5 mg/dnevno, a doza održavanja 1-2 mg/ dnevno. Tradicionalno, primorski luk se koristio kao diuretik. O O Proscilaridin A H O 14 OH 17 16 3 3 Rha H OH O Scilirozid Beli varijetet H Aglikon scilarenin 17 16 OH 5 Glu 5 14 Crveni varijetet OCOCH3 Aglikon scilirozidin 9 4/6/2011 O O O O OH H H H Glu O OH 8 6 OCOCH3 Glu-Glu-Rha O Glukoscilaren A Glukoscilaren A -1Glu Scilirozid Scilaren A Glukoscilirozid -1Glu -1Glu Scilirozid Proscilaridin A -1Glu -Rha Reñe se kao izvor droge koriste H. odorus, H. multifidus, H. serbicus. Koristi se osušeni rizom sa korenovima. Sadrži: -smešu bufadienolidnih heterozida (helebrin, heleborein- aglikon helebrigenin). - steroidne saponozide (heleborin), - i hemiterpenske laktone (protoanemonin i anemonin). Zbog ovih jedinjenja kukurek može da izazove alergijske reakcije tipa kontaktnog dermatitisa. OH 5 4 Hellebori rhizoma – rizom kukureka Helleborus niger L., Ranunculaceae Scilarenin Scilirozidin Sastojci primorskog luka, Scillae bulbus Glukoscilaren A je nestabilan i tokom procesa sušenja se oslobaña scilaren A. Daljom hidrolizom, iz scilarena A se odvaja molekul glukoze i nastaje najaktivniji sekundarni heterozid proscilaridin A. Potpunom hidrolizom treba da se oslobodi aglikon scilarenin, meñutim, obično odmah dolazi do dehidratacije i formira se scilaridin (dehidroscilarenin). Bufadienolidni heterozidi i hemiterpenski laktoni kukureka Iz sekreta žlezdi, koje se nalaze u potkožnom tkivu žaba roda Bufo, izolovana su jedinjenja bufalin, bufatalin i bufatoksin. Bufadienolidi = izraziti kardiotonici Mala terapijska širina = slaba primena! 10
© Copyright 2024 Paperzz