Kolhicin - farmakognozija

4/6/2011
BIOSINTEZA
BIOSINTEZ
A
TROPOLONSKI ALKALOIDI
5
7
1
3
2
DOPAMIN
TROPOLON
3,5,7-CIKLOHEPTATRIEN-1-OL-2-ON
HO
O
OH
3
N
CH3O
SINAPIN SKA KISELIN A
O
KOLHAMIN (DEMEKOLCIN,
DEZACETILMETILKOLHICIN)
(slaba baza, gradi soli sa kiselinama)
(protoalkaloid, amid)
(protoalkaloid, amin)
Kolhicin
Biološki izvor: Colchicum autumnale, Liliaceae
Mehanizam dejstva:
Seme sadrži 0.2 – 1.2% alkaloida
Krtola sadrži 0.1 – 0.6%
Sprečava formiranje deobnog vretena i zaustavlja deobu ćelije
U biljnim ćelijama prouzrokuje poliploidiju
Deluje kao citostatik
Antiinflamatorno
Primena:
U terapiji nekih kancera
U terapiji akutnog napada gihta
Visoko je toksičan
OCH3
HO
OCH3
KOLHICIN
(ne gradi soli sa
kiselinama)
O
ANDROCIMBIN
OCH3
N
H CH3
HO
CH3O
CH3
HO
C
OCH3
CH3
H
9
0
1
OCH3
O
B
1
CH3O
A
7
O
9
C
2
H
1
OCH3
HO
H
CH3O
N
7
2
B
3
H
A
CH3O
N
COOH
CH3O
CH3O
HO
NH2
HO
OCH3
OCH3
AUTUMN ALIN
C IMETN A KISELINA
KOLHIC IN
KOLHAMIN
FENILALANIN
TROPOLONSKI ALKALOIDI
Colchici semen et tuber - seme i krtola mrazovca
Colchicum autumnale L., Liliaceae
Biljka
Višegodišnja, zeljasta biljka visoka do 25 cm.
Krtola je obrasla crnim ljuspastim listovima i nalazi se
na dubini od 20 cm.
•U proleće se razvijaju dugi, usko lancetasti listovi,
nervature i plod, trostrana čaura.
•U oktobru, iz pupoljka na mladoj krtoli, razvija se
ljubičasti cvet
•Plod sazreva u leto, naredne godine u odnosu na cvetanje biljke.
•Mrazovac raste na vlažnim livadama i proplancima brdskog i planinskog regiona.
Kod nas je široko rasprostranjen.
To je jedna od najotrovnijih biljaka našeg podneblja.
1
4/6/2011
Alkaloidi mrazovca, Colchicum autumnale
Droga
CH3 O
Drogu predstavlja osušeno, zrelo seme mrazovca.
Plod se sakuplja tokom leta, kada se pokose livade.
Iz sakupljenih čaura istresa se seme i suši, brzo na suncu ili u termičkim
sušarama.
Seme je loptasto, 2-3 mm u prečniku, sa izraštajem (karunkulom), grube
površine, veoma tvrdo, izuzetno gorkog ukusa, bez mirisa.
CH3O
5
4
6
3
2
A
CH3O
1
CH3 O
7
B
8
C
12
11
Kolhicin
CH3O
O
9
10
O
OCH3
N
HO
H
N
H
CH3
N
H CH3
HO
CH3O
CH3 O
O
Androcimbin
HO
OCH3
OCH3
Autumnalin
Sastojci
Cela biljka sadrži preko 40 alkaloida.
Krtola se vadi iz zemlje u jesen, kada biljka cveta; reñe u proleće.
Većinom su to amidi koji su slabo ili uopšte nisu bazni; ne formiraju soli.
Očisti se od listova, korena i zemlje, seče na kriške i brzo suši na temperaturi do
65°C.
Važniji alkaloidi pripadaju grupi terpenskih alkaloida i u osnovi imaju tropolonski
skelet, a azot se nalazi u bočnom nizu (kolhicin).
Krtola je jedra, spolja tamna, u unutrašnjosti bela, brašnjava, gorkog ukusa i bez
mirisa.
Kolhicin je amidni alkaloid; rastvara se u vodi, a u prisustvu svetlosti je nestabilan i
lako izomerizuje.
Za ekstrakciju alkaloida, koristi se sirova krtola mrazovca.
Colchici semen sadrži 0.6-1.2% ukupnih alkaloida.
Colchici tuber sadrži do 0.25% alkaloida.
Delovanje
Primena
Kolhicin je citotoksičan.
Zbog izuzetne toksičnosti, droge dobijene
od mrazovca se koriste samo za
ekstrakciju alkaloida.
Zaustavlja deobu ćelije u metafazi, jer
onemogućava stvaranje deobnog
vretena.
U biljnim ćelijama onemogućava
razdvajanje podeljenih hromozoma i
tako izaziva poliploidiju.
Kolhicin se primenjuje oralno kod akutnih
napada gihta.
Kolhicin se koristi i za prevenciju akutnih
napada gihta kod hroničnih bolesnika.
Kolhicin je antiinflamatorni agens
specifičan za terapiju akutnih napada
gihta.
Neki derivati kolhicina (kolhamin), koriste
se u terapiji početnih formi karcinoma
kože.
Ovakva aktivnost je povezana s
njegovim delovanjem na aktivnost
polimorfonuklearnih neutrofila što vodi
ka anti-inflamatornom efektu.
Kolhicin se koristi:
Inhibira taloženje kristala natrijumurata.
Indolni alkaloidi
nastaju derivatizacijom triptofana
- kao reagens za brojanje hromozoma
- u hortikulturi (za izazivanje poliploidije
kod ukrasnih biljaka).
2
4/6/2011
ALKALOIDI KOJI VODE POREKLO OD TRIPTOFANA
Ezerin (Fizostigmin)
COOH
N
H
NH2
N
TRIPTOFAN
H
NH2
TRIPTAMIN
INDOLNI ALKALOIDI
FIZOSTIGMINSKI
FIZOSTIGMIN
MONOTERPENSKO-INDOLNI
VINKAMIN
(Vincae minoris herba)
VINBLASTIN, VINKRISTIN (Catharanthi
STRIHNIN, BRUCIN (Strychni semen)
HINOLINSKI ALKALOIDI
MONOTERPENSKOHINOLINSKI
HININ, HINIDIN
(Cinchonae cortex)
herba)
Droga Physostigmati semen sadrži 0.3 – 0.5% alkaloida od kojih je 0.15%
ezerin
Mehanizam dejstva:
Inhibitor Ach esteraze
Parasimpatomimetik
Izaziva miozu, bradikardiju,
bronhospazam,...
(Rauvolfiae radix)
ERGOLINSKI (ERGOT)
(Secale cornutum)
β -KARBOLINSKI: REZERPIN
(Physostigmatis semen)
ERGOMETRIN, ERGOTAMIN
Biološki izvor: Physostigma venenosum, Fabaceae
Primena:
Kao miotik
U terapiji povišenog intraokularnog pritiska jer omogućava izlazak očne
tečnosti
Kao antidot kod trovanja atropinom
U tretmanu Alchajmerove bolesti-poboljšava pamćenje.
Jednostavni indolni alkaloidi
Physostigmati semen (Faba calabar) - kalabarski bob
Physostigma venenosum Balf., Fabaceae
Droga
Osušeno, zrelo seme.
Biljka
Višegodišnja tropska lijana.
Dostigne dužinu i do 15 m.
Cvetovi su ljubičasti.
Plod je mahuna s 1-3 semena, duga do 18 cm.
Raste u zapadnoj Africi, Gvineji, Nigeriji,
Kamerunu, Gabonu.
Seme je bubrežasto, na ispupčenoj strani ima mrku brazdu s rafom, 3 cm dugo,
2 cm široko, sjajno, mrke boje, izuzetno tvrdo, sladunjavog ukusa, bez mirisa.
U unutrašnjosti, dva kotiledona zatvaraju šupljinu ispunjenu vazduhom; seme
pliva na vodi.
3
4/6/2011
Sastojci
• Indolni alkaloidi (0,5%).
Najvažniji alkaloid je fizostigmin ili ezerin, njegov N-oksid
(genezerin), ezeramin, fizovenin.
Alkaloidi su estri alkohola
• Belančevine i skrob.
ezerolina (fizostigmola) i metilkarbaminske kiseline.
H3C
H
N
O
N
O
N H
CH3
Fizostigmin (Ezerin)
H3C
H
N
O
O
N
O
N H
CH3
Genezerin
CH3
CH3
Najvažniji
alkaloidi
Nestabilni su; razlažu se na
+
N
O
N CH3
H
kalabarskog
boba
metilamin, ugljen-dioksid i
3C
CH3
O
ezerolin.
Neostigmin
Fizostigmin je kristalan i
bezbojan, ali već u kontaktu sa
CH3
vazduhom raspada se i
CH3
N
O
+
pocrveni.
N CH3
H3C
CH3
O
Piridostigmin
Sve soli fizostigmina su, takoñe,
nestabilne; salicilat je stabilniji
od ostalih.
Delovanje
Alkaloidi kalabarskog boba su reverzibilni inhibitori holin-esteraze
(parasimpatomimetici).
Izaziva miozu, pojačano lučenje žlezda, bradikardiju, bronhospazam,
Ranije se
koristila kao sudski otrov, za proveru krivice; samo
mučninu,
grčeve.
preosetljive
osobe,
koddeluje,
kojih je
uzimanje
semena izazvalo
N-oksid
fizostigmina
slično
a manje
je toksičan.
povraćanje, preživele su ispitivanje i proglašene su za nevine.
Primena
Droga se koristi samo za ekstrakciju alkaloida.
Soli fizostigmina se koriste u mastima i kapima za oči (1%) kao miotik u
terapiji povišenog intraokularnog pritiska (glaukom).
Vrlo često dolazi do iritacije konjuktive.
Primenjivao se i kod postoperativne atonije, ali ima mnogo stanja kada je
njegova primena kontraindikovana.
Danas se mnogo češće koriste sintetisana jedinjenja (na pr. neostigmin i
piridostigmin).
Ergometrin
Ergot--alkaloidi;
Ergot
alkaloidi ražene glavnice
Biološki izvor: Claviceps paspali, Clavicipitaceae
Mehanizam dejstva:
- uterotonici, uterostiptici, simpatolitici
Izaziva kontrakcije mišića uterusa
Primena:
U akušerstvu, porodiljstvu
Zaustavlja krvarenje
4
4/6/2011
Ergotamin
Secale cornutum - sklerocijum raž
ražene glavnice
Claviceps purpurea Tulasne
Tulasne,, Clavicipitaceae, Ascomycatine
Gljiva
Biološki izvor: Claviceps purpurea, Clavicipitaceae
Mehanizam dejstva:
Blokator α-adrenergičkih receptora krvnih sudova
Vazokonstriktor
Primena:
Sadržaj alkaloida u gajenim vrstama je oko 1%
U terapiji migrene
Claviceps purpurea je gljiva koja parazitira na mnogim
vrstama iz familije trava (Poaceae).
Koristila se gljiva koja parazitira na raži (Secale cereale). Ova
gljiva ima dva oblika: vegetativni (sfacelija) i trajni oblik
(sklerocijum).
Sklerocijum (gust splet hifa).
Seksualni ciklus razvoja ove gljive:
sklerocijumi, stroma, peritecijumi, askospore, sfacelija,
konidiospore, sklerocijum.
Toksičan
Droga
Osušeni sklerocijum gljive Claviceps purpurea koja parazitira na raži.
Sklerocijum je rož
rožast, duguljast, trobridan, za
zaššiljen na krajevima i blago
povijen (polumeseč
(polumesečast oblik).
Dug je do 3 cm, širok do 5 mm, gladak, ponekad sa uzdužnim brazdama i
pukotinama. Lako se lomi i ravnog je preloma.
Tamnoljubičaste je boje, specifičnog uljastog ukusa, mirisa blagog na gljive.
Posle sušenja, sklerocijum mora biti čuvan nad dehidratacionim sredstvom, na
tamnom i hladnom mestu ne duže od godinu dana.
Proizvodnja
- sakupljanje iz prirode,
-veštačka infekcija žitarica konidiosporama,
-biotehnološka proizvodnja,
- ekstrakcija derivata iz hranljivih podloga.
Sastojci:
- ergot-alkaloidi (min 0.1%).-indolni alkalodi
- šećeri,
- amino kiseline,
- biogeni amini,
- lipidi,
- steroli (ergosterol), i
- pigmenti (antrahinonske i ksantonske strukture).
Ergot-alkaloidi:
Ergotalkaloidi
• klavinske strukture,
• hanoklavinske strukture,
• derivati lizergne kiseline,
kiseline,
• derivati izolizergne kiseline (dekstrogirog izomera).
Najvažniji su derivati lizergne kiseline
Najvaž
kiseline:
• amidi lizergne kiseline sa amino-alkoholima (ergometrinska
ergometrinska grupa)
grupa = 20%;
• ergo
ergo--peptidni alkaloidi (ergotaminska, ergotoksinska i ergoksinska grupa)
= 80%.
5
4/6/2011
ERGOLINSKI (ERGOT) ALKALOIDI
KLAVINSKI ALKALOIDI
R: CH3, CH2OH, CHO
10
7
9
10
6N
5
5
H
HANOKLAVINSKI ALKALOIDI
(6,7-SEKO-KLAVINSKI)
CH3
CH3
H
3
1
1
2
HN
ERGOLIN
(INDOLOHINOLIN)
HOOC
β
10
1
HN
2
DERIVATI D-IZOLIZERGNE
KISELINE (ERGOTAMININ I DR.)
2
R1
H
9
12
13
11
*8
10
*
5
14
4
3
2
NH
7
N6
CH3
H
O
*
2'
3'
10'
O
OH 11'
8'
*
N
* 12' H 7'
6'
N
4' 5'
O
H * R2
1
Tripeptidna grupa
2
HN
stabilni, teško izomerizuju.
Aminokiselina*
u poziciji
2
3
1
Ergotamin
Ergozin
Ergovalin
Ergostin
Ergoptin
Ergonin
Ergobutin
Ergokristin
α-Ergokriptin
β-Ergokriptin
Ergokornin
Ergobutirin
Ala
Ala
Ala
Abu
Abu
Abu
Abu
Val
Val
Val
Val
Val
Phe
Leu
Val
Phe
Leu
Val
Abu
Phe
Leu
Ile
Val
Abu
Pro
Pro
Pro
Pro
Pro
Pro
Pro
Pro
Pro
Pro
Pro
Pro
ALKALOIDI DERIVATI D-LIZERGNE KISELINE
* Ala - alanin
Abu - 2-aminobuterna kis.
Ile - izoleucin
Leu - leucin
Phe - fenilalanin
Pro - prolin
Val - valin
JEDNOSTAVNI AMIDI
-hidrosolubilni-
20%
O
CH2OH
C
N CH
3
CH3
6
0
9 1
Ergopeptidni alkaloidi
8
H
2
Alkaloid
1
HN1
CO
3
CH3
• 9,10-DIHIDRODERIVATI LIZERGNE KISELINE:
DERIVATI D-LIZERGNE
KISELINE (ERGOTAMIN I DR.)
9'
H
1
1
COOH
N
3
CH3
3
HN
H
CH3
6
H
H
0
9 1
6N
5
6N
5
8
10
8
9
COOH
2
nestabilni, lako izomerizuju u vodi u neaktivne derivate izolizergne
kiseline.
H
8
H
9
CH3
• DERIVATI LIZERGNE KISELINE:
α
2
HN
H
3
1
HN
HN
3
6N
5
1
6 NH
H
8
9
10
N
8
7
9
HOOC
COOH
6
0
9 1
8
8
H
R
N
H
CH3
2-amino-propanol
1
HN
ERGOMETRIN (ERGONOVIN,
ERGOBAZIN)
ERGOPEPTIDNI
ALKALOIDI
80%
-slabo rastvorljivi u
vodi-
Amid D-lizergne kiseline
i 2-amino-propanola
6
4/6/2011
ERGOPEPTIDNI ALKALOIDI
ERGOTAMINSKA GRUPA:
1. ak. ALANIN, R1 = -CH3
prolin
1. aminokis.
R1
H
1
HN
H
ERGOTOKSINSKA GRUPA:
O
R2
2. aminokis.
6N
5
3
ERGOZIN (2. ak. leucin)
H N
N
O
8
9
10
OH
N
O
C
H
O
H
ERGOTAMIN (2. ak.
fenilalanin)
1. ak. VALIN, R1 = -CH(CH3)2
ERGOKRISTIN (2. ak. fenilalanin)
α-ERGOKRIPTIN (2. ak. leucin)
CH3
“tripeptid”
2
β -ERGOKRIPTIN (2. ak.
izoleucin)
ERGOKORNIN (2. ak. valin)
ERGOKSINSKA GRUPA:
1. ak. 2-AMINOBUTERNA KISELINA, R1 = -CH 2-CH3
Delovanje
Delovanje ergot alkaloida je kompleksno i povezano je sa hemijskom sličnošću sa
biogenim aminima (noradrenalinom, dopaminom i serotoninom).
Zbog toga se oni i vezuju za iste receptore, te ispoljavaju agonističke, odnosno
antagonističke efekte.
Ergometrin pokazuje oksitocinsko delovanje; pojačava osnovni tonus, brzinu i
snagu kontrakcije mišića uterusa. Ovakvo delovanje je, uglavnom, povezano sa
stimulacijom α-adrenergičnih receptora u miometrijumu.
Ergopeptidni alkaloidi ispoljavaju delovanje vazokonstriktora, uterostiptika i
simpatolitika (parcijalni agonisti α-adrenergič
adrenergičkih receptora).
Kod 9,10-dihidro derivata ovih alkaloida, izraženije je simpatolitičko delovanje.
ERGONIN, ERGOPTIN
Primena
Ražena glavnica se koristi za ekstrakciju alkaloida.
Alkaloidi se koriste u akušerstvu, porodiljstvu i kod poremećaja cirkulacije.
Ergometrin se koristi za zaustavljanje krvarenja posle poroñ
poroñaja ili nekih
intervencija.
LSD
Ergotamin i polusintetski dihidroergotaminski derivati se koriste kao specifični
analgetici u terapiji migrene.
Polusintetski derivat, dietilamid lizergne kiseline (LSD-25) je psihoaktivna
supstanca koja, za sada, nema terapijsku primenu.
Značajna je zloupotreba ove supstance za dovoñenje u stanje euforije; izaziva
psihičku zavisnost.
7
4/6/2011
• Rod Claviceps sadrži oko pedeset vrsta koje parazitiraju na različitim
vrstama trava, familija Poaceae.
• Gljive C. purpurea
purpurea,, C. paspali i C. fusiformis sintetišu alkaloide, amidne i
peptidne derivate lizergne kiseline.
• Ostale Claviceps vrste imaju sposobnost sinteze klavinskih struktura, koje
za sada nemaju terapijsku primenu.
• Klavini su značajni kao sirovina za kasniju polusintezu i dobijanje
odgovarajućih alkaloida, a mogu se dobiti industrijskom fermentacijom
gljiva koje ih proizvode.
Načini dobijanja ergot alkaloida
- ekstrakcijom iz sklerocijuma koji se sakupljaju
sa veštački zaraženih polja raži
- u labaratorijskim uslovima gajenjem gljivica u
saprofitskim kulturama
Alkaloid
Klavini
Soj
C. fusiformis F27
C. fusiformis W1
C. fusiformis B35
Fermentacija
• Odvija se u biološkom reaktoru-fermentoru
C. purpurea 129
C. purpurea 125/35
C. purpurea 59
Derivati lizergne kiseline
C. paspali NRRL 3027
C. paspali Li 342/SE 60
C. paspali CCM F-731
Ergotamin
C. purpurea ATCC 15383
C. purpurea FI 275
C. purpurea MUT 168
C. purpurea ATTC 20103
C. purpurea FI 43/14
C. purpurea FI/32/17
C. purpurea IC/39/20
C. purpurea Exy 20
C. purpurea D-M 838
Sphacelia sorgi
Ergozin
Ergokristin
Ergokornin i ergozin
Ergotamin i ergokriptin
Ergokornin i ergokriptin
Dihidroergozin
8
4/6/2011
kristali ergotamina
JOHIMBANSKI TIP: prsten E
cikloheksanski
β -Karbolinski alkaloidi
OCH3
O
7
N
11
N
R
A
N1
H
H
C
B
H
D
E
16
CH3 O C
DIHIDROINDOLNI TIP
Rezerpin, rescinamin,
dezerpidin, johimban,
johimbin
O
OCH3
OCH3
O
H
14
H
JOHIMBANSKI TIP
OCH3
REZERPIN: R = OCH3, R1
=
N4
2
RESCINAMIN: R = OCH3, R1 =
OCH3
18
OCH3
OR1
17
OCH3
O
OCH3
DEZERPIDIN: R = H, R1 =
Ajmalin
OCH3
OCH3
Yohimbe
cortex
(1
(1--6%
alkaloida)
HETEROJOHIMBANSKI TIP
Raubazin (ajmalicin), serpentin
7
A
7
C
B
N1 2
H
H
- raste u
Africi.
C
B
N4
N1 2
H
H
D
14
D
14
16
Pausinystalia yohimbe,
Rubiaceae
A
N4
E
18
17
O
JOHIMBAN
E
16
CH3 O C
18
17
OH
JOHIMBIN
9
4/6/2011
HETEROJOHIMBANSKI TIP: prsten E hidrirani piran
7
A
1N
H
Rezerpin
7
C
B
2
H
4
A
N
D
1N
H
14
H
CH3
H
CH3 O C 16
O
C
B
2
D
CH3
H
O
CH3 O C 16
O
18
RAUBAZIN (AJMALICIN)
H
14
19
E
+
N
19
E
O
18
SERPENTIN
-kvaternerna baza-
-tetrahidroserpentinCatharanthi radix
(0,4%)
Biološki izvor: Rauwolfia serpentina, Apocynaceae
Koren sadrži od 0.8 – 2% ukupnih alkaloida, odnosno 0.15% rezerpina
Mehanizam dejstva:
Deluje kao simpatolitik (relaksacija glatke muskulature, inhibicija
glandularne sekrecije)
Prazni periferne rezervoare noradrenalina, a takoñe i kateholamina i
serotonina
H
DIHIDROINDOLNI TIP
OH
N
OH
N H
CH3
Primena:
U terapiji blage hipertenzije u kombinaciji sa tiazidnim diureticima
AJMALIN
Rauwolfia vomitoria
Raubazin
(Ajmalicin)
Ajmalin
Biološki izvor: Rauwolfia serpentina, R. vomitoria, Apocynaceae
Koren sadrži 0.8 – 2%
Mehanizam dejstva:
Deluje kao selektivni α1 simpatolitik
Snižava krvni pritisak
Deluje slabo anksiolitički
Primena:
Biološki izvor: Rauwolfia vomitoria,
Catharanthus roseus, Apocynaceae
U terapiji poremećaja perifernog cerebrovaskularnog sistema
U kombinaciji sa drugim lekovima za terapiju senilnosti
Koristi se posle kranijalnih trauma
Mehanizam dejstva:
Blokira Na+ kanale
Blago usporava rad srca
Primena:
Antiaritmik Ia klase
10
4/6/2011
β--KARBOLINSKI ALKALOIDI
β
Droga
Osušeni koren.
Rauwolfiae radix - koren rauvolfije
Rauwolfia serpentina (L.) Benth. ex Kurz., Apocynaceae
Dolazi u komadima dužine do 15 cm.
Biljka
Koren je spolja mrkosive boje, sa ožiljcima od bočnog korenja. Na prelomu
je svetliji, žute boje, koncentrično slojevit i zrakast.
Stalno zeleni polužbunovi ili nisko drveće. Rizom je kratak,
a koren je izuvijan, dug do 3 m.
Gorkog je ukusa, bez mirisa.
Listovi rasporeñeni u pršljenovima. Eliptični, na vrhu
zašiljeni, pri bazi suženi, prelaze u kratku lisnu dršku, tanki
su i sjajni.
Droga se može dobiti od različitih vrsta, a najpoznatije su:
R. serpentina, R. canescens i R. vomitoria.
Sastojci
Cvetovi su beli do ružičasti, sakupljeni u terminalne cvasti.
Alkaloidi 0.5-2.5% (mešavine od preko trideset = monoterpensko-indolni
(β
β -karbolinski) alkaloidi.
Plod se sastoji od dve crvene koštunice.
Vrste ovog roda uspevaju u tropskim i suptropskim
krajevima Azije i Afrike, na zemljištu bogatom azotnim
materijama. Danas se i plantažno gaje.
- johimbanski tip
- heterojohimbanski tip
- dihidroindolni derivati = policiklični indolni alkaloid, ajmalin.
8
10
Delovanje
7
4
1
12
N
H
N
21
N
14
H
H
H
H3COOC
19
16
H
H
N
H
H
H
H
OCH3
H
CH3 OOC
OOC
OCH3
Rezerpin
N
N
H
H
H
OCH3
H
CH3OOC
OCH3
OCH3
Johimbin
N
H
H
N
OH
Johimban
CH3O
CH3O
N
OOCCH CH
N
H
OCH3
H
CH3OOC
OCH3
OCH3
OOC
OCH3
OCH3
OCH3
OCH3
Rescinamin
Dezerpidin
+
N
N
H
H
CH3COOC
Serpentin
O
CH3
H
N
N
H
H
H
CH3COOC
CH3
O
Raubazin (Ajmalicin)
• Rezerpin smanjuje koncentraciju serotonina u mozgu.
• Pod uticajem rezerpina prazne se i depoi drugih biogenih amina.
• Sedativna i neuroleptička aktivnost.
• Glavna delovanja rezerpina se ostvaruju na centralni nervni sistem i na
kardiovaskularni sistem (periferna vazodilatacija).
N
H
H
OH
• Rescinamin i dezerpidin slično deluju.
• Raubazin blokira α -receptore i deluje kao simpatolitik.
• Veće doze izazivaju inverziju adrenalinskog delovanja.
• Umanjuje aktivnost vazomotornih centara, naročito u kičmenoj moždini.
• Prolazno povećava protok krvi u mozgu i deluje slabo anksiolitički.
• Ajmalin je antiaritmik.
N
CH2CH3
Ajmalin
Najvažniji alkaloidi Rauwolfiae radix
11
4/6/2011
Vincae minoris herba - list zimzelena
Vinca minor L.
L.,, Apocynaceae
Primena
Koren se koristi za ekstrakciju alkaloida, naročito rezerpina. Rezerpin se
još uvek koristi kao antihipertenziv u kombinaciji s tiazidnim
diureticima.
Biljka
Postoje brojne kontraindikacije za primenu lekova koji sadrže rezerpin, i
on se sve reñe koristi.
Vinca vrste su polužbunovi s poleglim stabljikama iz čijih članaka se javljaju
adventivni korenovi.
Značajniji je raubazin
raubazin, a njega u korenu rauvolfije ima malo.
Sterilni izdanci s listovima su polegli, a uspravljaju se fertilni izdanci s
pojedinačnim plavoljubičastim cvetom na vrhu.
Osnovna sirovina za dobijanje raubazina je koren Catharanthus vrsta,
naročito C. roseus (0.4%).
Plod su dva meška, zašiljena na vrhu.
Raubazin se koristi u kombinaciji s drugim lekovima za terapiju
fizioloških i psihičkih manifestacija senilnosti.
Rastu po šumama i proplancima, šikarama,
brdskog regiona.
Gaji se i kao ukrasna biljka po baštama.
Koristi se posle nekih kranijalnih trauma.
Droga
Vinblastin
Osušeni list samoniklog ili gajenog zimzelena; reñe herba.
List je izduženo-lancetast, zašiljen na vrhu, 2-4 cm dug, ravnog
oboda, sjajan, zelene boje, gorkog i oporog ukusa, bez mirisa.
Kao izvor droge mogu poslužiti i druge vrste zimzelena; V. major i 10
V. herbacea.
8
7
H
1
13
N
2
CH3COO
OH
4
N
3
14
19
17
Vinkamin
Sastojci
Monoterpensko-indolni alkaloidi, eburnamani (0.3-1%); najvažniji vinkamin.
Zeljasti delovi sadrže 0.001 – 0.005% vinblastina
Mehanizam dejstva:
Delovanje
Vinkamin pojačava protok krvi u cerebralnom regionu (povećana iskoristljivost
kiseonika i glukoze). Izaziva vazodilataciju.
Primena
Za terapiju fizioloških i psihičkih simptoma senilnosti, kod nekih trauma centralnog
nervnog sistema; moždanog udara, poremećaja ravnoteže i orijentacije. Kao
antihipertenziv se ograničeno koristi.
Biološki izvor: Catharanthus roseus, Apocynaceae
CH2CH3
Zaustavlja deobu ćelija
Utiče na metabolizam aminokiselina i sintezu DNK
Blokira neurotransmisiju
Primena:
U terapiji Hodginsovog sindroma
U terapiji nekih karcinoma
Kod nekih autoimunih oboljenja krvi
12
4/6/2011
Vinkristin
BINARNI INDOLNI ALKALOIDI
Catharanthi herba - herba madagaskarskog zimzelena
Catharanthus roseus G. Don, Apocynaceae
Biljka
Biološki izvor: Catharanthus roseus, Apocynaceae
Mehanizam dejstva:
Zeljasti delovi sadrže 0.001 – 0.005% dimernih indolnih alkaloida
Kao kod vinblastina
Primena:
Isto kao vinblastin
U terapiji mijeloma, limfoma i sarkoma
Catharanthus roseus (syn: Vinca rosea L.)
Polužbunasta biljka.
Donji delovi stabljike odrveneli.
Listovi naspramno rasporeñeni ovalni,
na vrhu zaobljeni listovi, celog ruba.
Cvetovi su pojedinačni, svetlije ili tamnije ružičasti.
Postojbina ove biljke je ostrvo Madagaskar, a raste u svim tropskim
krajevima.
Danas se gaji i kao dekorativna vrsta, ali mnogo više za industrijske
potrebe.
Droga
Nadzemni, zeljasti deo se koristi za industrijsku ekstrakciju alkaloida.
OH
N
•
•
N
N
H
Potiče sa Madagaskara.
Sada je kultivisana i raste u većini zemalja.
Biljka ima dugu istoriju primene za lečenje različitih bolesti, posebno u Evropi za
lečenje dijabetesa, iako nema osnova za to.
U Kini se koristi kao adstrigens, diuretik i lek za kašalj, na Karibima za infekcije oka i
dijabetes.
Istorijski gledano, biljka se smatrala da ima magične moći, kod Evropljana da ukloni
zle duhove, a u Francuskoj kao „ljubičica čarobnjaka“.
C2H5
N
N
•
•
•
OH
N
C2H5
Catharanthus roseus, syn. Vinca rosea (Apocynaceae)
COOCH3
CH3O
H
C 2H5
H
OCOCH3
N
H
COOCH3
CH3 OH
COOCH3
CH3O
N
CH3
OH
N
N
Vindolin
N
Vinkristin (22-Oksovinkaleukoblastin)
Sastojci
CH2CH3
OCOCH3
COOCH3
OH
C 2H5
OCOCH3
H
COOCH3
COH OH
CH3O
Vinblastin (Vinkaleukoblastin)
H
H
C 2H5
N
N
H
N
N
H
COOCH3
Katarantin
CH3
COOCH3
CH3O
H
C2H5
OH
N
CONH2
H
CH3 OH
Vindezin
Herba sadrži 0.2-1% ukupnih alkaloida (150 jedinjenja). Pripadaju grupi
monoterpensko-indolnih alkaloida; indolni, dihidroindolne i
tertahidroindolizinske strukture (vindolin, katarantin i ajmalicin).
Farmakološki aktivni sastojci su binarne prirode i nastaju povezivanjem dva
monomerna alkaloida; najvažniji su vinkristin (0.0003%) i vinblastin.
13
4/6/2011
Delovanje
Primena
Citostatici.
Droga se koristi za ekstrakciju binarnih
alkaloida.
- Binarni alkaloidi katarantusa se
povezuju s tubulinom i
sprečavaju formiranje
mikrotubula i deobnog vretena.
Alkaloidi se u obliku liofilizata ili
rastvorenih soli koriste parenteralno.
- Blokiraju neurotransmisiju
(mikrotubule aksona) što je
osnova njihove neurotoksičnosti.
- Vinkristin
Vinkristin--sulfat se koristi u okviru
hemoterapije Hodgkinsovog sindroma,
različitih vrsta limfoma i sarkoma,
kancera dojke i materice.
- In vitro blokiraju sintezu
proteina i nukleinskih kiselina.
- Vinblastin
Vinblastin--sulfat se primenjuje i kod
karcinoma jajnika i testisa.
Kao i većina ostalih citostatika, i ovi
alkaloidi imaju brojna sporedna dejstva.
Mehanizam delovanja
• Oni ispoljavaju svoju aktivnost tako što inhibiraju mitozu
vezujući se za tubulin, i sprečavaju ćeliju da formira deobno
vreteno.
• In vitro blokiraju sintezu proteina i nukleinskih kiselina.
•Vinblastin (Velbe Lilly) - u terapiji Hodgkin-ove bolesti, limfoma, kancera testisa, dojke
i Kaposi sarkoma.
•Ovaj lek ima mnogo neželjenih efekata uključujući gubitak kose, mučninu, smanjenje
broja leukocita, konstipacija i ranice u ustima.
•Vinkristin (Oncovin®) - u terapiji leukemije, Hodgkin-onove bolesti i drugih limfoma.
•Polusintetski su vindesine (leukemija, kancer pluća) i vinorelbine (rak jajnika).
•
Oko 150 alkaloida je izolovano iz ove biljke
koji spadaju u grupu indolnih alkaloida i
uključuju dimerne ili bis-indolne alkaloide.
•
Obično se nazivaju vinka-alkaloidima, zbog
samog imena biljke Vinca rosea.
•
•
“Bio-guided” izolacija dovela je do dva
aktivna alkaloida vinkristin i vinblastin.
•
Ova dva prirodna proizvoda su kompleksne
strukture i mogu biti sintetisani, ali je to
veoma skupo.
•
Sadržaj ovih jedinjenja u biljci je izuzetno
nizak (0,0002%) što ih čini veoma skupim
antitumornim agensima.
Strychni semen
Strychnos nux vomica
Loganiaceae
•
•
•
•
•
•
Strychnos vrste su žbunovi ili nisko drveće
Listovi naspramno rasporeñeni, krupni,
ravnog oboda, manje ili više zašiljenog
vrha.
Cvetovi su sakupljeni u rastresite cvasti,
polaze iz pazuha listova.
Plod je narandžastocrvena bobica koja u
sočnoj pulpi sadrži do 5 semena
Tropski predeli južne Azije i Australije
Vrsta S. nux vomica se gaji u Kamerunu.
•Vinorelbine ima širi spektar delovanja nego vinka-alkaloidi, pa se koristi u kombinaciji
sa cisplatinom kod malog kancera pluća.
14
4/6/2011
Droga
MONOTERPENSKO-INDOLNI
ALKALOIDI
Osušeno, zrelo seme.
Okruglo, pljosnato (promer 2,5 cm, debljine 6 mm)
Sivozelene boje, sjajno od poleglih dlačica, rožaste unutrašnjosti, izuzetno gorkog ukusa.
CH3O
H
N
- Monoterpenski indolni alkaloidi (oko 5%); strihnin i brucin.
O
- Hlorogenska kiselina
- Gorki heterozidi loganin i sekologanin
H
- Masno ulje.
H
N
O
HO
CH3O
oksepamski
prsten
CH3 O
N
H
H
H
O
Brucin
(10,11-dimetoksistrihnin)
H
H
O
N
H
N
O
H
H
H
Strihnin
H
C-9 sekoiridoidni
(monoterpenski)
deo
O
Strihnin
N
CH3 O
H
N
H
H
H
1
1
Sastojci
N
0
1
H
HO
Brucin
Druge Strychnos vrste koje sadrže strihnin i brucin su: S. ignatii, S. lucida, i
S. panamensis. Retko se koriste u ritualima domorodaca i u homeopatskim
lekovima.
Delovanje
Heptaciklični alkaloidi
Hinin
Konvulzivni otrov.
Vezuje za glicinske receptore i kompetira s glicinom koji je inhibitorni
neurotransmiter motornih interneurona kičmene moždine.
Primena
Toksičnost
Strihnin je jedan od najtoksičnijih alkaloida; 0.2 mg/kg je letalna doza za
odraslu osobu (30-120 mg).
Kora sadrži oko 6.5% ukupnih alkaloida, 30 - 60% alkaloidne frakcije su
alkalodi hininskog tipa
Mehanizam dejstva:
Koristi se kod pacijenata sa atrofijom optičkog nerva.
Brucin može poslužiti kao reagens za definisanje gorčine.
Oba alkaloida se koriste za trovanje glodara.
Biološki izvor: Cinchona succirubra, Rubiaceae
Deluje na izazivače malarije – Plasmadium falciparum, P. malariae,...
Blokira α-adrenergičke receptore
Na motorne ploče nerava deluje slično kurareu, ali znatno slabije
Primena:
U terapiji malarije, najčešće perniciozne
Reñe se koristi kod miotoničnih napada
Kao gorko sredstvo u osvežavajućim pićima
15
4/6/2011
Hinidin
Biološki izvor: Cinchona succirubra, Rubiaceae
Blokira α adrenergičke i muskarinske receptore
Deluje na miokard
Parcijalno inhibira Na+/K+ ATP-azu
Primena:
Drugi izvori droge
C. officinalis, C. ledgeriana, C. calisaya ...
Kora sadrži oko 6.5% ukupnih alkaloida, 30 - 60% alkaloidne frakcije
su alkaloidi hininskog tipa
Mehanizam dejstva:
Cinchonae cortex - kora hininovca
Cinchona succirubra Pavon (syn.
(syn. C. pubescens Vahl
Vahl..), Rubiaceae
Antiaritmik Ia klase
U terapiji malarije
Prevencija noćnih grčeva
Poboljšanje apetita i varenja hrane
Biljka
Uvek zeleno, visoko drvo.
Listovi kožasti, sjajni, široko-eliptični.
Cvetovi su sitni, sakupljeni u metličaste cvasti u pazuhu listova.
Plod je čaura puna sitnog semena.
Postojbina ovog drveta je Južna Amerika: Kolumbija,
Peru, Ekvador i Bolivija.
Raste u amazonskom delu istočnih padina Anda
na nadmorskoj visini od 1500 m do 3500 m.
Sastojci
Droga
- monoterpenski hinolinski alkaloidi (do 6.5%); hinin i hinidin, cinhonin i
cinhonidin,
- polifenoli, katehinski tanini (3-5%),
Osušena kora grana, stabla i korena gajenih biljaka, starih 8-12 godina.
- hina kiselina (5-8%),
Biljna vrsta
Količina
alkaloida (%)
Udeo hinina
(%)
Kora stabla i grana je spolja sivo-smeña, često obrasla lišajevima, uzduž
grubo izbrazdana, ispucala; iznutra crvena i fino izbrazdana. Tvrda je, gruba,
do 7 mm debela, vlaknastog preloma, vrlo gorkog i oporog ukusa, slabog
mirisa.
- triterpenski saponozidi,
C. calisaya
3-7
0-4
- etarsko ulje.
C. succirubra
4,5-8,5
1-3
C. officinalis
5-8
2-7,5
C. ledgeriana
5-14
3-13
Kora oguljena s korena je deblja (do 9 mm), bez plute, crvene boje; lomi se u
nepravilnim komadima.
16
4/6/2011
4
7
5'
9
6
7'
H
9
3'
HININ: R = OCH3
2'
CINHONIDIN: R = H
N
Cinchonae extractum fluidum normatum – standardizovani tečni ekstrakt kore
kininovca: min. 4% i max. 5% ukupnih alkaloida, od čega 3030-60% hinin tipa
alkaloida.
OH
2
1
4'
R
6'
11
3
5
N
H
Cinchonae cortex – kora kininovca: min. 6,5% ukupnih alkaloida, od čega 3030-60%
hinin tipa alkaloida.
10
OH
H
Ph. Eur. 6.0
monoterpensko-hinolinski alkaloidi.
HINA ALKALOIDI:
H
R
6'
N
HINIDIN: R = OCH3
N
1'
CINHONIN: R = H
Vinil-supstituisano hinuklidinsko jezgro vezano je preko hidroksimetilenskog mosta za hinolinsko jezgro.
8
2
3
6
5
N
7
2
1
4
5
N
1
8
HO
Hinuklidin = 1-azabiciklo[2.2.2]oktan
Sa jodplatinat reagensom zone hinina, hinidina i cinhonina boje se ljubičasto, kasnije
ljubičastosivo, dok se zona cinhonidina boji tamnoplavo.
Odreñivanje hina alkaloida: spektrofotometrijski, bez prethodne
derivatizacije
3
4
7
TLC identifikacija hina alkaloida
COOH
1
Hinin i hinidin (metoksi-derivati, hinin tip alkaloida) apsorbuju na 348 nm, dok
cinhonin i cinhonidin (cinhonin tip alkaloida) apsorbuju na 316 nm. To omogućava da
se odredi sadržaj oba tipa alkaloida, merenjem na dvema talasnim dužinama.
6
3
HO
Hinin tip alkaloida: metoksi derivati – hinin i hinidin.
Cinhonin tip alkaloida: cinhonin i cinhonidin.
4
5
OH
OH
Hina kiselina
Delovanje
Hinin deluje na eritrocitne, aseksualne oblike Plasmodium vivax i
falciparum (šizontocid).
P.
Ph. Jug. V
- dokazivanje alkaloida u kori hininovca na osnovu plave fluorescencije pod UV
svetlošću na 365 nm.
Pilokarpin
Hinin je blagi antipiretik, analgetik i uterotonik.
Hinidin, mnogo izrazitije od hinina deluje na miokard; smanjuje osetljivost
ćelija, skraćuje vreme depolarizacije, a produžuje vreme relaksacije.
Cinhonin i cinhonidin deluju slično hininu.
Biološki izvor: Pilocarpus jaborandi,
P. pennatifolius, P. microphyllus, Rutaceae
Primena
Hinin se primenjuje za terapiju malarije
Hinidin se koristi u profilaksi srčanih aritmija i fibrilacija pretkomora.
Ranije su se galenski preparati kore hininovca koristili kao gorki tonici i
stomahici, za poboljšanje apetita i varenja hrane.
Danas se velike količine soli hinina potroše u industriji bezalkoholnih pića za
dobijanje gorkog ukusa.
Mehanizam dejstva:
Listovi sadrže 0.7 – 0.8% mešavine alkaloida od kojih je najvažniji
pilokarpin
Stimulator muskarinskih holinergičkih receptora
Izaziva miozu i smanjenje intraokularnog pritiska
Primena:
Miotik
Antidot kod trovanja atropinom
17
4/6/2011
Pilokarpinska kiselina
H3C
Jaborandi folium (Pilocarpi folium) - list jaborandusa
Pilocarpus spp., Rutaceae
3α
N
3
4
N
Pilokarpin
O
2
Biljka
O
Pilocarpus vrste imaju oblik niskog drveća ili
žbunova.
1
Listovi su neparno perasto složeni, sa 2-5 pari
liski.
3β: Izopilokarpin
Rastu u Južnoj Americi u Brazilu, Paragvaju i
Argentini.
Etilovani butirolaktonski prsten je metilenskim mostom vezan
za imidalno jezgro.
Delovanje
Droga
Osušeni listići različitih Pilocarpus vrsta.
Listić je izdužen, kožast, celog oboda, peraste nervature. Vidljive su sekretorne
strukture u unutrašnjosti, a na naličju tamne mrlje. Nagorkog je ukusa, rastrljan
ima karakterističan miris.
Ako se žvaće, izaziva obilno lučenje pljuvačke.
Veličina listova i njihova konzistencija zavisi od biljne vrste od koje potiče droga.
• Ispoljava muskarinsku aktivnost acetilholina.
• Izaziva kontrakciju mišića sfinktera pupile i cilijarne muskulature, što
izaziva kontrakciju dužice i miozu. Zbog toga je poboljšano dreniranje
tečnosti, što uslovljava smanjenje intraokularnog pritiska.
• Pojačava sekreciju u organizmu.
• Pojačava spazam glatke muskulature.
Za dobijanje droge se koriste:
• P. jaborandi Holmes. (Pernambuko jaborandus; 4-12 x 2-4 cm);
• P. pannatifolius Lemaire (Paragvajski jaborandus; tanji, sivozeleni list);
• P. microphyllus Stapf. (Maranham jaborandus; 2-5 x 1-2.5 cm).
• Uslovljava bradikardiju.
Primena
Droga se koristi za ekstrakciju alkaloida.
Sastojci
• Imidazolni alkaloidi (0,2-1,8%) –
pilokarpin, pilokarpidin, pilozin,
izopilozin.
H3C
N
• etarsko ulje (0.5-1%).
(3S,4R)-(+)-Pilokarpin
4
H3C
N
3
4
O
N
O
Pilokarpin-hlorid se u obliku kapi i masti (1-2%) za oči koristi u terapiji povišenog
očnog pritiska.
3
O
N
O
Izopilokarpin
Preparati pilokarpina manje iritiraju konjuktivu oka i bolje se podnose od sličnih
preparata fizostigmina.
18
4/6/2011
TERPENSKI ALKALOIDI
Aconiti tuber - krtola jedić
jedića
Aconitum pentheri Hayek Pančić
Pančić - Ranunculaceae
Monoterpenski:
Nymphaeaceae: Nymphaea alba, Nuphar luteum
Biljka
Višegodišnja zeljasta biljka, uspravne stabljike
Diterpenski:
Ranunculaceae: Delphinium spp., Consolida spp., Aconitum
spp.
koja izraste preko 1 m.
Listovi su prstasto deljeni na 3-5 rombičnih režnjeva.
Cvetovi su sakupljeni na vrhu izdanka gde formiraju cvast,
prekrivenu žlezdanim dlakama. Cvetovi su specifično
grañeni u obliku kacige, ljubičasti.
Rastu na vlažnim visokoplaninskim livadama.
A. pentheri je zastupljen u flori srednje Evrope i Azije.
Jedići s plavim cvetom: A. divergens, A. variegatum i A.
paniculatum .
Taxaceae: Taxus spp.
Aconitum
variegatum
A. vulparia ima žute listiće krunice-ne koristi se.
Sastojci
Droga
- Diterpenski alkaloidi, filokladenskog tipa (0.3 i 3%).
- javljaju se u slobodnom obliku kao amino alkoholi
Osušene mlade krtole jedića izvañene u jesen ili rano proleće. Kao droga se
koristi krtola raznih Aconitum vrsta s plavim cvetom.
- estri sa sirćetnom i benzojevom kiselinom (akonin; akonitin i
benzoilakonin).
Krtola ima oblik repe i obrasla je tankim korenjem, koje otpada u procesu
dobijanja droge.
- Skrob,
Aconiti tuber je po površini mrke boje sa ožiljcima od korenja.
Krtola je na prelomu brašnjava, bele boje sa vidljivom valovitom linijom
kambijuma.
Ukusa je specifičnog, prvo slatkog, a kasnije ljutog; pecka i izaziva neosetljivost
jezika i usne duplje, uz obilno lučenje pljuvačke. Bez mirisa.
- Organske kiseline,
OH
- Šećere,
- Mineralne materije
- Smole.
OCH3
OCH3
OR1
COOH
H3C
N
OR2
HO
CH3O
OH
OCH3
Akonin (R1=R2 =H)
Benzilakonin (R1=COC6H5, R2=H)
Akonitin (R1=COC6H5, R2=COCH3)
COOH
COOH
Akonitna kiselina
19
4/6/2011
Taksol-Paclitaxel®
Delovanje
Alkaloidi jedića izazivaju paralizu završetaka perifernih nerava.
Primena
Droga se gotovo i ne koristi. Iz nje se ekstrahuju alkaloidi.
Akonitin se koristio u nekim preparatima protiv neuralgija, naročito kod
facijalnih neuralgija.
Koristi se za trovanje divljih životinja.
Često se koristi u homeopatskim preparatima.
•
•
•
•
Dve vrlo srodne vrste tise Taxus brevifolia (USA) i Taxus baccata (Engleska)
testirane su još ranih 60 godina.
Taksol je prvi put izolovan još 1971. godine kada je pokazao antitumorsku
aktivnost i bio izabran za predklinička ispitivanja.
Aktivne komponente su u početku, kao što je slučaj i kod kamptotecina,
izolovane komplikovanom procedurom.
Biološka aktivnost frakcija je testirana tokom cele procedure, i izolovana je
veoma mala količina taksola iz kore (0,004%; 0,5 g iz 12 kg materijala).
Toksičnost
Desetak grama sirove krtole, ili 2-5 mg akonitina je letalna doza za odraslu
osobu. Simptomi trovanja se manifestuju anestezijom i usporenim disanjem.
Smrt nastupa zbog prestanka disanja. Naši preci su koristili jedić za
spravljanje otrova za strele.
Taxus brevifolia, T. baccata - Taxaceae
Biljka
Tisa se javlja u obliku niskog drveta ili žbuna.
Izraste do 10 m. Listovi su u obliku mekih, na vrhu zašiljenih
četina, 2-3 cm dugi. Tamnozelene su boje, spiralno rasporeñene,
ravnog oboda.
Plodovi su veoma karakteristične koštunice s
sočnim, crvenim arilusom.
Pacifička tisa raste po šumama istočnog dela severnoameričkog
kontinenta.
Kod nas se sporadično javlja T. baccata, inače prisutna u
šumama srednje Evrope.
•
•
•
•
I danas, a i tada je strukturna analiza ovog jedinjenja bila teška, i korišćene
su sve raspoložive spektroskopske tehnike.
Radi se o diterpenskom jedinjenju koje ima veliki broj estarski grupa,
epoksidnih, hidroksilnih, amidnih, keto grupa i još se radi o nezasićenom
jedinjenju.
Teško ga je sintetisati-ima veliki broj hiralnih centara.
Potrebno je čak 26 koraka da bi se sintetisao i to nije izbor za dobijanje
velikih količina.
Taksol
Oksetanski prsten
i estarska funkcija
u bočnom lancu.
Veoma je rasprostranjena kao hortikulturna, parkovska vrsta.
20
4/6/2011
Taxotere (Docetaxel®)
Paclitaxel®
•
•
•
Posebno je interesovanje izazvao sam efekat taksola, koji povećava
polimerizaciju tubulina i dovodi do stabilizacije mikrotubula protiv
depolimerizacije.
Radovi Susan Horowitz pokazali su da kada taxol inhibira mitozu, on u
stvari stabilizuje mikrotubule i inhibira njihovu depolarizaciju do tubulina,
što je potpuno suprotno od drugih agenasa koji se vezuju za rastvoreni
tubulin i inhibiraju polimerizaciju tubulina u mikrotubule.
Taksol ima izuzetnu aktivnost protiv raka jajnika i dojke i odobren je za
upotrebu od strane FDA 1993. godine (Brystol Myers Squib).
•
Takav neobičan efekat taksola je zainteresovao istraživače i doveo
do kliničkih ispitivanja i razvoja analoga, kao što je taxotere
Docetaxel® (žutobraonkasta tečnost)- Rhone-Poulanc Rorer.
•
Problem male količine taksola prevaziñen je tako polusintezom iz
metabolita koji su prisutni u većoj količini (npr. 10-deacetilbaccatin
III) u iglicama vrste T. baccata.
Kako se iglice stvaraju stalno, nije potrebno da se uništi celo drvo da
bi se došlo do kore kao droge.
•
• DERIVATI PREGNANA (C-21)
STEROIDNI ALKALOIDI
(PSEUDOALKALOIDI)
• DERIVATI PREGNANA (C-21)
• DERIVATI HOLESTANA (C-27)
Apocynaceae
Liliaceae
Buxaceae
Solanaceae
Holarrhenae cortex
- kora holarene
Holarrhena antidysenterica
H. floribunda
Apocynaceae
N
20
3
KONESIN
(CH3)2N
Delovanje: amebicid.
O
O
Scrophulariaceae
• DERIVATI CIKLOARTENOLA (C-24)
Buxaceae
OCH3
CH3NH
OH
3
O
O
H
MITIFILIN
Digitalis spp., Scrophulariaceae
21
4/6/2011
• DERIVATI CIKLOARTENOLA (C-24)
N(CH3)2
N(CH3)2
OH
(CH3)2N
H
(CH3)2N
CIKLOBUKSIN
• DERIVATI HOLESTANA (C-27)
H
BUKSAMIN
VERATRUM-ALKALOIDI
SOLANUM-ALKALOIDI
Veratri radix et rhizoma
Liliaceae
Buxi folium - list
šimšira
Buxus sempervirens
Buxaceae
Solanum spp., Solanaceae
Zbog njih je list šimšira toksičan.
H
OH
Sastojci
11
22
20
17
12
N
HOH2C
27
26
N
OH N
16
H
10
H
3
HO
Veratri radix et rhizoma - rizom i koren čemerike
Veratrum album L., Liliaceae
Do 2% ukupnih steroidnih alkaloida.
Javljaju se kao:
1. slobodni amino-alkoholi (alkamini);
• derivati pregnana (rubijervin, izorubijervin,
veralkamin),
• derivati perhidrobenzfluorena (veratramin,
jervin, izojervin),
• derivati cevana (germin, protoverin),
Droga
Osušeni rizom s korenjem.
Komadi rizoma su spolja mrki, bele
unutrašnjosti, brašnjavi. Koren je dug,
promera od nekoliko milimetara, uzduž
naboran, svetlije, žute boje.
Veratrum album
Droga je gorkog i neprijatnog ukusa,
bez mirisa. Tokom usitnjavanja draži na
kijanje.
Kao izvor droge mogu poslužiti i druge
vrste čemerike: V. nigrum, V. viride, V.
eschscholltzii, V. stramineum, V.
fimbriatum i dr.
HO
Rubijervin (C27H43NO2)
[Solanid-5-en-3
β,12α-diol]
H
11
3
H
H
N
HO
H
HO
J ervin (C27H39NO3)
Veratramin (C27H39NO2)
H
O
H
N
H
H
H
N
H
O
H
HO
H
Glu O
Glu O
Pseudojervin
2. heterozidi amino-alkohola i šećera;
• veratrozid = veratramin i glukoza,
• pseudojervin = jervin i glukoza,
• izorubijervozin = izorubijervin i glukoza,
Veratrozin
27
26
24
23
N
18
N
22
20
13
11
1
5
OH
12
14
17
15
10
3
3. estri amino-alkohola;
• germerin = germin i organske kiseline,
• protoveratrin A = protoverin i sirćetna i
metilbuterna kiselina,
• protoveratrin B = protoverin i sirćetna i
dihidroksi-metilbuterna kiselina.
H
N
H
23
O
H
5
Veralkamin (C27H43NO2)
[17-M etil-18-nor-16,28-sekosolanid-5,21-dien-3]
17
H 13
10
HO
HO
Veratrum viride
Izojervin (C27H43NO2)
[Solanidin-5-en-3
β,18-diol]
O
1
H
HO
O
6
8
OH
OH
OH
OH
OH
R
Germin (R=H, C27H43NO8)
Protoverin (R=OH, C27H43NO9)
OH
R
CH3
CH3 CH C C O
OH O
OH
OH OCOCHCH CH
2
3
OCOCH3 CH3
OCOCH3
O
OH
Protoveratrin A (R=H, C41H63NO14)
Protoveratrin B (R=OH, C41H63NO15)
22
4/6/2011
DERIVATI STERANA
DERIVATI C-NOR-D-HOMO-STERANA (PERHIDROBENZFLUORENA)
SLOBODNI AMINOALKOHOLI (ALKAMINI)
SLOBODNI AMINOALKOHOLI (ALKAMINI)
H
R1
11
12
20
18
R2
N
17
26
11
OH
27
H
H N
O
22
H
N
16
H
17
13
10
19
O
11
23
H
10
3
H
10
13
H
23
HO
HO
H
H N
JERVIN
HO
HO
RUBIJERVIN: R1 = OH; R2 = CH3
H
17
3
HO
H
H
H N
O
11
VERALKAMIN
10
IZORUBIJERVIN: R1 = H; R2 = CH2OH
H
IZOJERVIN
17
13
23
HO
3
HO
(Solanidin tip)
VERATRAMIN
GLIKOZIDI AMINOALKOHOLA (GLUKOALKALOIDI)
GLIKOZIDI AMINOALKOHOLA
(GLUKOALKALOIDI)
PSEUDOJERVIN: JERVIN + GLUKOZA
IZORUBIJERVOZIN: IZORUBIJERVIN + GLUKOZA
VERATROZID: VERATRAMIN + GLUKOZA
DERIVATI CEVANA
27
SLOBODNI AMINOALKOHOLI
(ALKAMINI)
23
N
20
11
PROTOVERIN: R = OH
13
3
4
OH
O
7
6
OH
OH
17
16
15
10
HO
12
14
9
Delovanje
22
18
GERMIN: R = H
ESTRI AMINOALKOHOLA
24
26
Alkaloidi deluju parasimpatomimetski; usporavaju ritam rada srca i
dovode do sniženja povišenog krvnog pritiska.
OH
OH
OH
Primena
R
Droga se retko koristi u terapijske svrhe.
Koristi se kao sirovina za ekstrakciju alkaloida.
GERMERIN: ESTAR GERMINA
PROTOVERATRIN A I B: ESTRI PROTOVERINA
27
KISELINE:
Ac = sirćetna
PROTOVERATRIN A: R = HMB
22
18
20
11
HMB = 2-hidroksi-2-metilbuterna
12
13
14
9
15
10
RO
3
6
4
OH
OH
O
7
Estarski alkaloidi (0.25 mg) su uvedeni u terapiju hipertenzije, ali je
zbog male terapijske širine njihova primena napuštena.
23
N
PROTOVERATRIN B: R = DHMB
MB = 2-metilbuterna
DHMB = 2,3-dihidroksi-2metilbuterna
24
26
OH
17
Koristila u veterinarskoj praksi kao stomahik i emetik kod životinja.
Takoñe, koristi se kod metiljavosti stoke.
16
OH
OMB
OAc
OAc
23
4/6/2011
SOLANUM – ALKALOIDI
(STEROIDNI GLUKOALKALOIDI)
SOLANIDIN TIP
SPIROSOLAN TIP
Solanum spp., Solanaceae
H
H
H
N
• KAO I OSTALI ALKALOIDI:
• SLIČNI SAPONINIMA:
- IMAJU NEŠEĆERNI I ŠEĆERNI DEO (najčešće trisaharid ili tetrasaharid);
- POVRŠINSKI AKTIVNE MATERIJE (PAM): njihovi vodeni rastvori
hemolizuju eritrocite i mućkanjem stvaraju obilnu i postojanu penu.
N
O
- SADRŽE AZOT I ISPOLJAVAJU SNAŽNO FIZIOLOŠKO DELOVANJE.
RO
1-oxa-6-aza-spiro[4,5]dekan
RO
SOLANIDIN (R = H)
SOLASODIN (R = H)
α -SOLANIN (R = Glu-Gal-Rha)
SOLASONIN (R = Glu-Gal-Rha)
• IDENTIFIKACIJA:
SOLAMARGIN (R = Rha-GluRha)
- Ne daju pozitivne reakcije sa opštim reagensima za taloženje alkaloida.
TOMATIDENOL
- Dokazuju se reakcijama na steroidno jezgro.
α -SOLAMARIN
indolizidin
H
β -SOLANIN (R = Glu-Gal)
γ -SOLANIN (R = Gal)
N
O
H
α -HAKONIN (R = Rha-GluRha)
β-HAKONIN (R = Rha)
• DELOVANJE: antimikrobno, antiinflamatorno...
• PRIMENA: za sintezu steroidnih hormona...
TOMATIDIN
TOMATIN
HO
γ -HAKONIN (R = Rha-Rha)
SOLADULCIN
Dulcamarae stipes – stabljike
razvodnika
Solanum dulcamara
Nezreli plodovi uzroci trovanja
dece.
• Solanum alkaloidi: 0,07-0,4%.
Hemotipovi:
soladulcin (istočna Evropa), tomatidenol (zapadna Evropa), solasodin (redak).
• Steroidni bisdezmozidni saponini: 0,2%.
Primena
• Za dopunsku terapiju hroničnih ekcema (antiinflamatorno, antimikrobno
delovanje)-etanolni ekstrakt.
• U narodnoj medicini: kod reume, bronhitisa.
Solanum dulcamara
Nedozreli plodovi sadrže 0.65% alkaloida i često su uzrok trovanja.
Soladulcin (istočna Evropa); Tomatidenol (Zapadna Evropa);
Solasodin (redak), terapija ekcema-etanolni ekstrakt stabljike.
Solanum nigrum
Herba sadrži do 2% ukupnih alkaloida (hemotipovi solanidin i solasodin)
Nedozreli plodovi sadrže i do 1.3% alkaloida.
Solakapsin
S. pseudocapsicum
Solanum tuberosum
Svi nadzemni delovi krompira sadrže alkaloide (3-5 g/kg)
α-solanin i α-hanokonin.
Nadzemni delovi: 3-5 g/kg (300-500 mg/100 g)
Neoljuštena krtola: < 10 mg/100 g.
Oljuštena, tokom 7h, pod uticajem svetl. i O2, 3x više.
Nagrižene krtole: > 200 mg/kg.
24
4/6/2011
TOKSIKOLOŠKI ZNAČAJ
• U starijoj
literaturi toksičnost steroidnih glukoalkaloida je bila
precenjena.
• Peroralna primena (p.o.):
-slaba resorpcija;
-brza eliminacija urinom.
• Intraperitonealna primena (i.p.): vrlo toksični!
Solani laciniati herba
Solanum laciniatum
Solanaceae
Ova vrsta je poreklom iz Australije i Novog
Zelanda, ali se danas gaji širom sveta.
Višegodišnja zeljasta biljka, pri osnovi
drvenastog stabla koje se uvek trokrako grana.
Listovi su duboko perasto deljeni, različitog
oblika.
Solani laciniati herba sadrži oko 2% ukupnih
alkaloida.
Najvažniji su alkaloidi solasonin i solamargin,
koji pripadaju spirosolan tipu.
Nezreli plodovi sadrže do 5% alkaloida, a zreli
plodovi su jedini deo biljke koji nije otrovan.
•
•
Delovanje
Antimikrobna aktivnost.
•
•
•
Primena
Droga se koristila kao diuretik i eksterno, kod neuralgija.
Danas se koristi kao sirovina za ekstrakciju steroidnih alkaloida. Steroidno
jezgro alkaloida predstavlja osnovu za polusintetsko dobijanje steroidnih
hormona.
•
•
Trovanje
Primećeni su i blagi oblici trovanja koji se manifestuju glavoboljom,
povraćanjem, dijarejom i halucinacijama.
25

Download Report