4/6/2011 BIOSINTEZA BIOSINTEZ A TROPOLONSKI ALKALOIDI 5 7 1 3 2 DOPAMIN TROPOLON 3,5,7-CIKLOHEPTATRIEN-1-OL-2-ON HO O OH 3 N CH3O SINAPIN SKA KISELIN A O KOLHAMIN (DEMEKOLCIN, DEZACETILMETILKOLHICIN) (slaba baza, gradi soli sa kiselinama) (protoalkaloid, amid) (protoalkaloid, amin) Kolhicin Biološki izvor: Colchicum autumnale, Liliaceae Mehanizam dejstva: Seme sadrži 0.2 – 1.2% alkaloida Krtola sadrži 0.1 – 0.6% Sprečava formiranje deobnog vretena i zaustavlja deobu ćelije U biljnim ćelijama prouzrokuje poliploidiju Deluje kao citostatik Antiinflamatorno Primena: U terapiji nekih kancera U terapiji akutnog napada gihta Visoko je toksičan OCH3 HO OCH3 KOLHICIN (ne gradi soli sa kiselinama) O ANDROCIMBIN OCH3 N H CH3 HO CH3O CH3 HO C OCH3 CH3 H 9 0 1 OCH3 O B 1 CH3O A 7 O 9 C 2 H 1 OCH3 HO H CH3O N 7 2 B 3 H A CH3O N COOH CH3O CH3O HO NH2 HO OCH3 OCH3 AUTUMN ALIN C IMETN A KISELINA KOLHIC IN KOLHAMIN FENILALANIN TROPOLONSKI ALKALOIDI Colchici semen et tuber - seme i krtola mrazovca Colchicum autumnale L., Liliaceae Biljka Višegodišnja, zeljasta biljka visoka do 25 cm. Krtola je obrasla crnim ljuspastim listovima i nalazi se na dubini od 20 cm. •U proleće se razvijaju dugi, usko lancetasti listovi, nervature i plod, trostrana čaura. •U oktobru, iz pupoljka na mladoj krtoli, razvija se ljubičasti cvet •Plod sazreva u leto, naredne godine u odnosu na cvetanje biljke. •Mrazovac raste na vlažnim livadama i proplancima brdskog i planinskog regiona. Kod nas je široko rasprostranjen. To je jedna od najotrovnijih biljaka našeg podneblja. 1 4/6/2011 Alkaloidi mrazovca, Colchicum autumnale Droga CH3 O Drogu predstavlja osušeno, zrelo seme mrazovca. Plod se sakuplja tokom leta, kada se pokose livade. Iz sakupljenih čaura istresa se seme i suši, brzo na suncu ili u termičkim sušarama. Seme je loptasto, 2-3 mm u prečniku, sa izraštajem (karunkulom), grube površine, veoma tvrdo, izuzetno gorkog ukusa, bez mirisa. CH3O 5 4 6 3 2 A CH3O 1 CH3 O 7 B 8 C 12 11 Kolhicin CH3O O 9 10 O OCH3 N HO H N H CH3 N H CH3 HO CH3O CH3 O O Androcimbin HO OCH3 OCH3 Autumnalin Sastojci Cela biljka sadrži preko 40 alkaloida. Krtola se vadi iz zemlje u jesen, kada biljka cveta; reñe u proleće. Većinom su to amidi koji su slabo ili uopšte nisu bazni; ne formiraju soli. Očisti se od listova, korena i zemlje, seče na kriške i brzo suši na temperaturi do 65°C. Važniji alkaloidi pripadaju grupi terpenskih alkaloida i u osnovi imaju tropolonski skelet, a azot se nalazi u bočnom nizu (kolhicin). Krtola je jedra, spolja tamna, u unutrašnjosti bela, brašnjava, gorkog ukusa i bez mirisa. Kolhicin je amidni alkaloid; rastvara se u vodi, a u prisustvu svetlosti je nestabilan i lako izomerizuje. Za ekstrakciju alkaloida, koristi se sirova krtola mrazovca. Colchici semen sadrži 0.6-1.2% ukupnih alkaloida. Colchici tuber sadrži do 0.25% alkaloida. Delovanje Primena Kolhicin je citotoksičan. Zbog izuzetne toksičnosti, droge dobijene od mrazovca se koriste samo za ekstrakciju alkaloida. Zaustavlja deobu ćelije u metafazi, jer onemogućava stvaranje deobnog vretena. U biljnim ćelijama onemogućava razdvajanje podeljenih hromozoma i tako izaziva poliploidiju. Kolhicin se primenjuje oralno kod akutnih napada gihta. Kolhicin se koristi i za prevenciju akutnih napada gihta kod hroničnih bolesnika. Kolhicin je antiinflamatorni agens specifičan za terapiju akutnih napada gihta. Neki derivati kolhicina (kolhamin), koriste se u terapiji početnih formi karcinoma kože. Ovakva aktivnost je povezana s njegovim delovanjem na aktivnost polimorfonuklearnih neutrofila što vodi ka anti-inflamatornom efektu. Kolhicin se koristi: Inhibira taloženje kristala natrijumurata. Indolni alkaloidi nastaju derivatizacijom triptofana - kao reagens za brojanje hromozoma - u hortikulturi (za izazivanje poliploidije kod ukrasnih biljaka). 2 4/6/2011 ALKALOIDI KOJI VODE POREKLO OD TRIPTOFANA Ezerin (Fizostigmin) COOH N H NH2 N TRIPTOFAN H NH2 TRIPTAMIN INDOLNI ALKALOIDI FIZOSTIGMINSKI FIZOSTIGMIN MONOTERPENSKO-INDOLNI VINKAMIN (Vincae minoris herba) VINBLASTIN, VINKRISTIN (Catharanthi STRIHNIN, BRUCIN (Strychni semen) HINOLINSKI ALKALOIDI MONOTERPENSKOHINOLINSKI HININ, HINIDIN (Cinchonae cortex) herba) Droga Physostigmati semen sadrži 0.3 – 0.5% alkaloida od kojih je 0.15% ezerin Mehanizam dejstva: Inhibitor Ach esteraze Parasimpatomimetik Izaziva miozu, bradikardiju, bronhospazam,... (Rauvolfiae radix) ERGOLINSKI (ERGOT) (Secale cornutum) β -KARBOLINSKI: REZERPIN (Physostigmatis semen) ERGOMETRIN, ERGOTAMIN Biološki izvor: Physostigma venenosum, Fabaceae Primena: Kao miotik U terapiji povišenog intraokularnog pritiska jer omogućava izlazak očne tečnosti Kao antidot kod trovanja atropinom U tretmanu Alchajmerove bolesti-poboljšava pamćenje. Jednostavni indolni alkaloidi Physostigmati semen (Faba calabar) - kalabarski bob Physostigma venenosum Balf., Fabaceae Droga Osušeno, zrelo seme. Biljka Višegodišnja tropska lijana. Dostigne dužinu i do 15 m. Cvetovi su ljubičasti. Plod je mahuna s 1-3 semena, duga do 18 cm. Raste u zapadnoj Africi, Gvineji, Nigeriji, Kamerunu, Gabonu. Seme je bubrežasto, na ispupčenoj strani ima mrku brazdu s rafom, 3 cm dugo, 2 cm široko, sjajno, mrke boje, izuzetno tvrdo, sladunjavog ukusa, bez mirisa. U unutrašnjosti, dva kotiledona zatvaraju šupljinu ispunjenu vazduhom; seme pliva na vodi. 3 4/6/2011 Sastojci • Indolni alkaloidi (0,5%). Najvažniji alkaloid je fizostigmin ili ezerin, njegov N-oksid (genezerin), ezeramin, fizovenin. Alkaloidi su estri alkohola • Belančevine i skrob. ezerolina (fizostigmola) i metilkarbaminske kiseline. H3C H N O N O N H CH3 Fizostigmin (Ezerin) H3C H N O O N O N H CH3 Genezerin CH3 CH3 Najvažniji alkaloidi Nestabilni su; razlažu se na + N O N CH3 H kalabarskog boba metilamin, ugljen-dioksid i 3C CH3 O ezerolin. Neostigmin Fizostigmin je kristalan i bezbojan, ali već u kontaktu sa CH3 vazduhom raspada se i CH3 N O + pocrveni. N CH3 H3C CH3 O Piridostigmin Sve soli fizostigmina su, takoñe, nestabilne; salicilat je stabilniji od ostalih. Delovanje Alkaloidi kalabarskog boba su reverzibilni inhibitori holin-esteraze (parasimpatomimetici). Izaziva miozu, pojačano lučenje žlezda, bradikardiju, bronhospazam, Ranije se koristila kao sudski otrov, za proveru krivice; samo mučninu, grčeve. preosetljive osobe, koddeluje, kojih je uzimanje semena izazvalo N-oksid fizostigmina slično a manje je toksičan. povraćanje, preživele su ispitivanje i proglašene su za nevine. Primena Droga se koristi samo za ekstrakciju alkaloida. Soli fizostigmina se koriste u mastima i kapima za oči (1%) kao miotik u terapiji povišenog intraokularnog pritiska (glaukom). Vrlo često dolazi do iritacije konjuktive. Primenjivao se i kod postoperativne atonije, ali ima mnogo stanja kada je njegova primena kontraindikovana. Danas se mnogo češće koriste sintetisana jedinjenja (na pr. neostigmin i piridostigmin). Ergometrin Ergot--alkaloidi; Ergot alkaloidi ražene glavnice Biološki izvor: Claviceps paspali, Clavicipitaceae Mehanizam dejstva: - uterotonici, uterostiptici, simpatolitici Izaziva kontrakcije mišića uterusa Primena: U akušerstvu, porodiljstvu Zaustavlja krvarenje 4 4/6/2011 Ergotamin Secale cornutum - sklerocijum raž ražene glavnice Claviceps purpurea Tulasne Tulasne,, Clavicipitaceae, Ascomycatine Gljiva Biološki izvor: Claviceps purpurea, Clavicipitaceae Mehanizam dejstva: Blokator α-adrenergičkih receptora krvnih sudova Vazokonstriktor Primena: Sadržaj alkaloida u gajenim vrstama je oko 1% U terapiji migrene Claviceps purpurea je gljiva koja parazitira na mnogim vrstama iz familije trava (Poaceae). Koristila se gljiva koja parazitira na raži (Secale cereale). Ova gljiva ima dva oblika: vegetativni (sfacelija) i trajni oblik (sklerocijum). Sklerocijum (gust splet hifa). Seksualni ciklus razvoja ove gljive: sklerocijumi, stroma, peritecijumi, askospore, sfacelija, konidiospore, sklerocijum. Toksičan Droga Osušeni sklerocijum gljive Claviceps purpurea koja parazitira na raži. Sklerocijum je rož rožast, duguljast, trobridan, za zaššiljen na krajevima i blago povijen (polumeseč (polumesečast oblik). Dug je do 3 cm, širok do 5 mm, gladak, ponekad sa uzdužnim brazdama i pukotinama. Lako se lomi i ravnog je preloma. Tamnoljubičaste je boje, specifičnog uljastog ukusa, mirisa blagog na gljive. Posle sušenja, sklerocijum mora biti čuvan nad dehidratacionim sredstvom, na tamnom i hladnom mestu ne duže od godinu dana. Proizvodnja - sakupljanje iz prirode, -veštačka infekcija žitarica konidiosporama, -biotehnološka proizvodnja, - ekstrakcija derivata iz hranljivih podloga. Sastojci: - ergot-alkaloidi (min 0.1%).-indolni alkalodi - šećeri, - amino kiseline, - biogeni amini, - lipidi, - steroli (ergosterol), i - pigmenti (antrahinonske i ksantonske strukture). Ergot-alkaloidi: Ergotalkaloidi • klavinske strukture, • hanoklavinske strukture, • derivati lizergne kiseline, kiseline, • derivati izolizergne kiseline (dekstrogirog izomera). Najvažniji su derivati lizergne kiseline Najvaž kiseline: • amidi lizergne kiseline sa amino-alkoholima (ergometrinska ergometrinska grupa) grupa = 20%; • ergo ergo--peptidni alkaloidi (ergotaminska, ergotoksinska i ergoksinska grupa) = 80%. 5 4/6/2011 ERGOLINSKI (ERGOT) ALKALOIDI KLAVINSKI ALKALOIDI R: CH3, CH2OH, CHO 10 7 9 10 6N 5 5 H HANOKLAVINSKI ALKALOIDI (6,7-SEKO-KLAVINSKI) CH3 CH3 H 3 1 1 2 HN ERGOLIN (INDOLOHINOLIN) HOOC β 10 1 HN 2 DERIVATI D-IZOLIZERGNE KISELINE (ERGOTAMININ I DR.) 2 R1 H 9 12 13 11 *8 10 * 5 14 4 3 2 NH 7 N6 CH3 H O * 2' 3' 10' O OH 11' 8' * N * 12' H 7' 6' N 4' 5' O H * R2 1 Tripeptidna grupa 2 HN stabilni, teško izomerizuju. Aminokiselina* u poziciji 2 3 1 Ergotamin Ergozin Ergovalin Ergostin Ergoptin Ergonin Ergobutin Ergokristin α-Ergokriptin β-Ergokriptin Ergokornin Ergobutirin Ala Ala Ala Abu Abu Abu Abu Val Val Val Val Val Phe Leu Val Phe Leu Val Abu Phe Leu Ile Val Abu Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro ALKALOIDI DERIVATI D-LIZERGNE KISELINE * Ala - alanin Abu - 2-aminobuterna kis. Ile - izoleucin Leu - leucin Phe - fenilalanin Pro - prolin Val - valin JEDNOSTAVNI AMIDI -hidrosolubilni- 20% O CH2OH C N CH 3 CH3 6 0 9 1 Ergopeptidni alkaloidi 8 H 2 Alkaloid 1 HN1 CO 3 CH3 • 9,10-DIHIDRODERIVATI LIZERGNE KISELINE: DERIVATI D-LIZERGNE KISELINE (ERGOTAMIN I DR.) 9' H 1 1 COOH N 3 CH3 3 HN H CH3 6 H H 0 9 1 6N 5 6N 5 8 10 8 9 COOH 2 nestabilni, lako izomerizuju u vodi u neaktivne derivate izolizergne kiseline. H 8 H 9 CH3 • DERIVATI LIZERGNE KISELINE: α 2 HN H 3 1 HN HN 3 6N 5 1 6 NH H 8 9 10 N 8 7 9 HOOC COOH 6 0 9 1 8 8 H R N H CH3 2-amino-propanol 1 HN ERGOMETRIN (ERGONOVIN, ERGOBAZIN) ERGOPEPTIDNI ALKALOIDI 80% -slabo rastvorljivi u vodi- Amid D-lizergne kiseline i 2-amino-propanola 6 4/6/2011 ERGOPEPTIDNI ALKALOIDI ERGOTAMINSKA GRUPA: 1. ak. ALANIN, R1 = -CH3 prolin 1. aminokis. R1 H 1 HN H ERGOTOKSINSKA GRUPA: O R2 2. aminokis. 6N 5 3 ERGOZIN (2. ak. leucin) H N N O 8 9 10 OH N O C H O H ERGOTAMIN (2. ak. fenilalanin) 1. ak. VALIN, R1 = -CH(CH3)2 ERGOKRISTIN (2. ak. fenilalanin) α-ERGOKRIPTIN (2. ak. leucin) CH3 “tripeptid” 2 β -ERGOKRIPTIN (2. ak. izoleucin) ERGOKORNIN (2. ak. valin) ERGOKSINSKA GRUPA: 1. ak. 2-AMINOBUTERNA KISELINA, R1 = -CH 2-CH3 Delovanje Delovanje ergot alkaloida je kompleksno i povezano je sa hemijskom sličnošću sa biogenim aminima (noradrenalinom, dopaminom i serotoninom). Zbog toga se oni i vezuju za iste receptore, te ispoljavaju agonističke, odnosno antagonističke efekte. Ergometrin pokazuje oksitocinsko delovanje; pojačava osnovni tonus, brzinu i snagu kontrakcije mišića uterusa. Ovakvo delovanje je, uglavnom, povezano sa stimulacijom α-adrenergičnih receptora u miometrijumu. Ergopeptidni alkaloidi ispoljavaju delovanje vazokonstriktora, uterostiptika i simpatolitika (parcijalni agonisti α-adrenergič adrenergičkih receptora). Kod 9,10-dihidro derivata ovih alkaloida, izraženije je simpatolitičko delovanje. ERGONIN, ERGOPTIN Primena Ražena glavnica se koristi za ekstrakciju alkaloida. Alkaloidi se koriste u akušerstvu, porodiljstvu i kod poremećaja cirkulacije. Ergometrin se koristi za zaustavljanje krvarenja posle poroñ poroñaja ili nekih intervencija. LSD Ergotamin i polusintetski dihidroergotaminski derivati se koriste kao specifični analgetici u terapiji migrene. Polusintetski derivat, dietilamid lizergne kiseline (LSD-25) je psihoaktivna supstanca koja, za sada, nema terapijsku primenu. Značajna je zloupotreba ove supstance za dovoñenje u stanje euforije; izaziva psihičku zavisnost. 7 4/6/2011 • Rod Claviceps sadrži oko pedeset vrsta koje parazitiraju na različitim vrstama trava, familija Poaceae. • Gljive C. purpurea purpurea,, C. paspali i C. fusiformis sintetišu alkaloide, amidne i peptidne derivate lizergne kiseline. • Ostale Claviceps vrste imaju sposobnost sinteze klavinskih struktura, koje za sada nemaju terapijsku primenu. • Klavini su značajni kao sirovina za kasniju polusintezu i dobijanje odgovarajućih alkaloida, a mogu se dobiti industrijskom fermentacijom gljiva koje ih proizvode. Načini dobijanja ergot alkaloida - ekstrakcijom iz sklerocijuma koji se sakupljaju sa veštački zaraženih polja raži - u labaratorijskim uslovima gajenjem gljivica u saprofitskim kulturama Alkaloid Klavini Soj C. fusiformis F27 C. fusiformis W1 C. fusiformis B35 Fermentacija • Odvija se u biološkom reaktoru-fermentoru C. purpurea 129 C. purpurea 125/35 C. purpurea 59 Derivati lizergne kiseline C. paspali NRRL 3027 C. paspali Li 342/SE 60 C. paspali CCM F-731 Ergotamin C. purpurea ATCC 15383 C. purpurea FI 275 C. purpurea MUT 168 C. purpurea ATTC 20103 C. purpurea FI 43/14 C. purpurea FI/32/17 C. purpurea IC/39/20 C. purpurea Exy 20 C. purpurea D-M 838 Sphacelia sorgi Ergozin Ergokristin Ergokornin i ergozin Ergotamin i ergokriptin Ergokornin i ergokriptin Dihidroergozin 8 4/6/2011 kristali ergotamina JOHIMBANSKI TIP: prsten E cikloheksanski β -Karbolinski alkaloidi OCH3 O 7 N 11 N R A N1 H H C B H D E 16 CH3 O C DIHIDROINDOLNI TIP Rezerpin, rescinamin, dezerpidin, johimban, johimbin O OCH3 OCH3 O H 14 H JOHIMBANSKI TIP OCH3 REZERPIN: R = OCH3, R1 = N4 2 RESCINAMIN: R = OCH3, R1 = OCH3 18 OCH3 OR1 17 OCH3 O OCH3 DEZERPIDIN: R = H, R1 = Ajmalin OCH3 OCH3 Yohimbe cortex (1 (1--6% alkaloida) HETEROJOHIMBANSKI TIP Raubazin (ajmalicin), serpentin 7 A 7 C B N1 2 H H - raste u Africi. C B N4 N1 2 H H D 14 D 14 16 Pausinystalia yohimbe, Rubiaceae A N4 E 18 17 O JOHIMBAN E 16 CH3 O C 18 17 OH JOHIMBIN 9 4/6/2011 HETEROJOHIMBANSKI TIP: prsten E hidrirani piran 7 A 1N H Rezerpin 7 C B 2 H 4 A N D 1N H 14 H CH3 H CH3 O C 16 O C B 2 D CH3 H O CH3 O C 16 O 18 RAUBAZIN (AJMALICIN) H 14 19 E + N 19 E O 18 SERPENTIN -kvaternerna baza- -tetrahidroserpentinCatharanthi radix (0,4%) Biološki izvor: Rauwolfia serpentina, Apocynaceae Koren sadrži od 0.8 – 2% ukupnih alkaloida, odnosno 0.15% rezerpina Mehanizam dejstva: Deluje kao simpatolitik (relaksacija glatke muskulature, inhibicija glandularne sekrecije) Prazni periferne rezervoare noradrenalina, a takoñe i kateholamina i serotonina H DIHIDROINDOLNI TIP OH N OH N H CH3 Primena: U terapiji blage hipertenzije u kombinaciji sa tiazidnim diureticima AJMALIN Rauwolfia vomitoria Raubazin (Ajmalicin) Ajmalin Biološki izvor: Rauwolfia serpentina, R. vomitoria, Apocynaceae Koren sadrži 0.8 – 2% Mehanizam dejstva: Deluje kao selektivni α1 simpatolitik Snižava krvni pritisak Deluje slabo anksiolitički Primena: Biološki izvor: Rauwolfia vomitoria, Catharanthus roseus, Apocynaceae U terapiji poremećaja perifernog cerebrovaskularnog sistema U kombinaciji sa drugim lekovima za terapiju senilnosti Koristi se posle kranijalnih trauma Mehanizam dejstva: Blokira Na+ kanale Blago usporava rad srca Primena: Antiaritmik Ia klase 10 4/6/2011 β--KARBOLINSKI ALKALOIDI β Droga Osušeni koren. Rauwolfiae radix - koren rauvolfije Rauwolfia serpentina (L.) Benth. ex Kurz., Apocynaceae Dolazi u komadima dužine do 15 cm. Biljka Koren je spolja mrkosive boje, sa ožiljcima od bočnog korenja. Na prelomu je svetliji, žute boje, koncentrično slojevit i zrakast. Stalno zeleni polužbunovi ili nisko drveće. Rizom je kratak, a koren je izuvijan, dug do 3 m. Gorkog je ukusa, bez mirisa. Listovi rasporeñeni u pršljenovima. Eliptični, na vrhu zašiljeni, pri bazi suženi, prelaze u kratku lisnu dršku, tanki su i sjajni. Droga se može dobiti od različitih vrsta, a najpoznatije su: R. serpentina, R. canescens i R. vomitoria. Sastojci Cvetovi su beli do ružičasti, sakupljeni u terminalne cvasti. Alkaloidi 0.5-2.5% (mešavine od preko trideset = monoterpensko-indolni (β β -karbolinski) alkaloidi. Plod se sastoji od dve crvene koštunice. Vrste ovog roda uspevaju u tropskim i suptropskim krajevima Azije i Afrike, na zemljištu bogatom azotnim materijama. Danas se i plantažno gaje. - johimbanski tip - heterojohimbanski tip - dihidroindolni derivati = policiklični indolni alkaloid, ajmalin. 8 10 Delovanje 7 4 1 12 N H N 21 N 14 H H H H3COOC 19 16 H H N H H H H OCH3 H CH3 OOC OOC OCH3 Rezerpin N N H H H OCH3 H CH3OOC OCH3 OCH3 Johimbin N H H N OH Johimban CH3O CH3O N OOCCH CH N H OCH3 H CH3OOC OCH3 OCH3 OOC OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 Rescinamin Dezerpidin + N N H H CH3COOC Serpentin O CH3 H N N H H H CH3COOC CH3 O Raubazin (Ajmalicin) • Rezerpin smanjuje koncentraciju serotonina u mozgu. • Pod uticajem rezerpina prazne se i depoi drugih biogenih amina. • Sedativna i neuroleptička aktivnost. • Glavna delovanja rezerpina se ostvaruju na centralni nervni sistem i na kardiovaskularni sistem (periferna vazodilatacija). N H H OH • Rescinamin i dezerpidin slično deluju. • Raubazin blokira α -receptore i deluje kao simpatolitik. • Veće doze izazivaju inverziju adrenalinskog delovanja. • Umanjuje aktivnost vazomotornih centara, naročito u kičmenoj moždini. • Prolazno povećava protok krvi u mozgu i deluje slabo anksiolitički. • Ajmalin je antiaritmik. N CH2CH3 Ajmalin Najvažniji alkaloidi Rauwolfiae radix 11 4/6/2011 Vincae minoris herba - list zimzelena Vinca minor L. L.,, Apocynaceae Primena Koren se koristi za ekstrakciju alkaloida, naročito rezerpina. Rezerpin se još uvek koristi kao antihipertenziv u kombinaciji s tiazidnim diureticima. Biljka Postoje brojne kontraindikacije za primenu lekova koji sadrže rezerpin, i on se sve reñe koristi. Vinca vrste su polužbunovi s poleglim stabljikama iz čijih članaka se javljaju adventivni korenovi. Značajniji je raubazin raubazin, a njega u korenu rauvolfije ima malo. Sterilni izdanci s listovima su polegli, a uspravljaju se fertilni izdanci s pojedinačnim plavoljubičastim cvetom na vrhu. Osnovna sirovina za dobijanje raubazina je koren Catharanthus vrsta, naročito C. roseus (0.4%). Plod su dva meška, zašiljena na vrhu. Raubazin se koristi u kombinaciji s drugim lekovima za terapiju fizioloških i psihičkih manifestacija senilnosti. Rastu po šumama i proplancima, šikarama, brdskog regiona. Gaji se i kao ukrasna biljka po baštama. Koristi se posle nekih kranijalnih trauma. Droga Vinblastin Osušeni list samoniklog ili gajenog zimzelena; reñe herba. List je izduženo-lancetast, zašiljen na vrhu, 2-4 cm dug, ravnog oboda, sjajan, zelene boje, gorkog i oporog ukusa, bez mirisa. Kao izvor droge mogu poslužiti i druge vrste zimzelena; V. major i 10 V. herbacea. 8 7 H 1 13 N 2 CH3COO OH 4 N 3 14 19 17 Vinkamin Sastojci Monoterpensko-indolni alkaloidi, eburnamani (0.3-1%); najvažniji vinkamin. Zeljasti delovi sadrže 0.001 – 0.005% vinblastina Mehanizam dejstva: Delovanje Vinkamin pojačava protok krvi u cerebralnom regionu (povećana iskoristljivost kiseonika i glukoze). Izaziva vazodilataciju. Primena Za terapiju fizioloških i psihičkih simptoma senilnosti, kod nekih trauma centralnog nervnog sistema; moždanog udara, poremećaja ravnoteže i orijentacije. Kao antihipertenziv se ograničeno koristi. Biološki izvor: Catharanthus roseus, Apocynaceae CH2CH3 Zaustavlja deobu ćelija Utiče na metabolizam aminokiselina i sintezu DNK Blokira neurotransmisiju Primena: U terapiji Hodginsovog sindroma U terapiji nekih karcinoma Kod nekih autoimunih oboljenja krvi 12 4/6/2011 Vinkristin BINARNI INDOLNI ALKALOIDI Catharanthi herba - herba madagaskarskog zimzelena Catharanthus roseus G. Don, Apocynaceae Biljka Biološki izvor: Catharanthus roseus, Apocynaceae Mehanizam dejstva: Zeljasti delovi sadrže 0.001 – 0.005% dimernih indolnih alkaloida Kao kod vinblastina Primena: Isto kao vinblastin U terapiji mijeloma, limfoma i sarkoma Catharanthus roseus (syn: Vinca rosea L.) Polužbunasta biljka. Donji delovi stabljike odrveneli. Listovi naspramno rasporeñeni ovalni, na vrhu zaobljeni listovi, celog ruba. Cvetovi su pojedinačni, svetlije ili tamnije ružičasti. Postojbina ove biljke je ostrvo Madagaskar, a raste u svim tropskim krajevima. Danas se gaji i kao dekorativna vrsta, ali mnogo više za industrijske potrebe. Droga Nadzemni, zeljasti deo se koristi za industrijsku ekstrakciju alkaloida. OH N • • N N H Potiče sa Madagaskara. Sada je kultivisana i raste u većini zemalja. Biljka ima dugu istoriju primene za lečenje različitih bolesti, posebno u Evropi za lečenje dijabetesa, iako nema osnova za to. U Kini se koristi kao adstrigens, diuretik i lek za kašalj, na Karibima za infekcije oka i dijabetes. Istorijski gledano, biljka se smatrala da ima magične moći, kod Evropljana da ukloni zle duhove, a u Francuskoj kao „ljubičica čarobnjaka“. C2H5 N N • • • OH N C2H5 Catharanthus roseus, syn. Vinca rosea (Apocynaceae) COOCH3 CH3O H C 2H5 H OCOCH3 N H COOCH3 CH3 OH COOCH3 CH3O N CH3 OH N N Vindolin N Vinkristin (22-Oksovinkaleukoblastin) Sastojci CH2CH3 OCOCH3 COOCH3 OH C 2H5 OCOCH3 H COOCH3 COH OH CH3O Vinblastin (Vinkaleukoblastin) H H C 2H5 N N H N N H COOCH3 Katarantin CH3 COOCH3 CH3O H C2H5 OH N CONH2 H CH3 OH Vindezin Herba sadrži 0.2-1% ukupnih alkaloida (150 jedinjenja). Pripadaju grupi monoterpensko-indolnih alkaloida; indolni, dihidroindolne i tertahidroindolizinske strukture (vindolin, katarantin i ajmalicin). Farmakološki aktivni sastojci su binarne prirode i nastaju povezivanjem dva monomerna alkaloida; najvažniji su vinkristin (0.0003%) i vinblastin. 13 4/6/2011 Delovanje Primena Citostatici. Droga se koristi za ekstrakciju binarnih alkaloida. - Binarni alkaloidi katarantusa se povezuju s tubulinom i sprečavaju formiranje mikrotubula i deobnog vretena. Alkaloidi se u obliku liofilizata ili rastvorenih soli koriste parenteralno. - Blokiraju neurotransmisiju (mikrotubule aksona) što je osnova njihove neurotoksičnosti. - Vinkristin Vinkristin--sulfat se koristi u okviru hemoterapije Hodgkinsovog sindroma, različitih vrsta limfoma i sarkoma, kancera dojke i materice. - In vitro blokiraju sintezu proteina i nukleinskih kiselina. - Vinblastin Vinblastin--sulfat se primenjuje i kod karcinoma jajnika i testisa. Kao i većina ostalih citostatika, i ovi alkaloidi imaju brojna sporedna dejstva. Mehanizam delovanja • Oni ispoljavaju svoju aktivnost tako što inhibiraju mitozu vezujući se za tubulin, i sprečavaju ćeliju da formira deobno vreteno. • In vitro blokiraju sintezu proteina i nukleinskih kiselina. •Vinblastin (Velbe Lilly) - u terapiji Hodgkin-ove bolesti, limfoma, kancera testisa, dojke i Kaposi sarkoma. •Ovaj lek ima mnogo neželjenih efekata uključujući gubitak kose, mučninu, smanjenje broja leukocita, konstipacija i ranice u ustima. •Vinkristin (Oncovin®) - u terapiji leukemije, Hodgkin-onove bolesti i drugih limfoma. •Polusintetski su vindesine (leukemija, kancer pluća) i vinorelbine (rak jajnika). • Oko 150 alkaloida je izolovano iz ove biljke koji spadaju u grupu indolnih alkaloida i uključuju dimerne ili bis-indolne alkaloide. • Obično se nazivaju vinka-alkaloidima, zbog samog imena biljke Vinca rosea. • • “Bio-guided” izolacija dovela je do dva aktivna alkaloida vinkristin i vinblastin. • Ova dva prirodna proizvoda su kompleksne strukture i mogu biti sintetisani, ali je to veoma skupo. • Sadržaj ovih jedinjenja u biljci je izuzetno nizak (0,0002%) što ih čini veoma skupim antitumornim agensima. Strychni semen Strychnos nux vomica Loganiaceae • • • • • • Strychnos vrste su žbunovi ili nisko drveće Listovi naspramno rasporeñeni, krupni, ravnog oboda, manje ili više zašiljenog vrha. Cvetovi su sakupljeni u rastresite cvasti, polaze iz pazuha listova. Plod je narandžastocrvena bobica koja u sočnoj pulpi sadrži do 5 semena Tropski predeli južne Azije i Australije Vrsta S. nux vomica se gaji u Kamerunu. •Vinorelbine ima širi spektar delovanja nego vinka-alkaloidi, pa se koristi u kombinaciji sa cisplatinom kod malog kancera pluća. 14 4/6/2011 Droga MONOTERPENSKO-INDOLNI ALKALOIDI Osušeno, zrelo seme. Okruglo, pljosnato (promer 2,5 cm, debljine 6 mm) Sivozelene boje, sjajno od poleglih dlačica, rožaste unutrašnjosti, izuzetno gorkog ukusa. CH3O H N - Monoterpenski indolni alkaloidi (oko 5%); strihnin i brucin. O - Hlorogenska kiselina - Gorki heterozidi loganin i sekologanin H - Masno ulje. H N O HO CH3O oksepamski prsten CH3 O N H H H O Brucin (10,11-dimetoksistrihnin) H H O N H N O H H H Strihnin H C-9 sekoiridoidni (monoterpenski) deo O Strihnin N CH3 O H N H H H 1 1 Sastojci N 0 1 H HO Brucin Druge Strychnos vrste koje sadrže strihnin i brucin su: S. ignatii, S. lucida, i S. panamensis. Retko se koriste u ritualima domorodaca i u homeopatskim lekovima. Delovanje Heptaciklični alkaloidi Hinin Konvulzivni otrov. Vezuje za glicinske receptore i kompetira s glicinom koji je inhibitorni neurotransmiter motornih interneurona kičmene moždine. Primena Toksičnost Strihnin je jedan od najtoksičnijih alkaloida; 0.2 mg/kg je letalna doza za odraslu osobu (30-120 mg). Kora sadrži oko 6.5% ukupnih alkaloida, 30 - 60% alkaloidne frakcije su alkalodi hininskog tipa Mehanizam dejstva: Koristi se kod pacijenata sa atrofijom optičkog nerva. Brucin može poslužiti kao reagens za definisanje gorčine. Oba alkaloida se koriste za trovanje glodara. Biološki izvor: Cinchona succirubra, Rubiaceae Deluje na izazivače malarije – Plasmadium falciparum, P. malariae,... Blokira α-adrenergičke receptore Na motorne ploče nerava deluje slično kurareu, ali znatno slabije Primena: U terapiji malarije, najčešće perniciozne Reñe se koristi kod miotoničnih napada Kao gorko sredstvo u osvežavajućim pićima 15 4/6/2011 Hinidin Biološki izvor: Cinchona succirubra, Rubiaceae Blokira α adrenergičke i muskarinske receptore Deluje na miokard Parcijalno inhibira Na+/K+ ATP-azu Primena: Drugi izvori droge C. officinalis, C. ledgeriana, C. calisaya ... Kora sadrži oko 6.5% ukupnih alkaloida, 30 - 60% alkaloidne frakcije su alkaloidi hininskog tipa Mehanizam dejstva: Cinchonae cortex - kora hininovca Cinchona succirubra Pavon (syn. (syn. C. pubescens Vahl Vahl..), Rubiaceae Antiaritmik Ia klase U terapiji malarije Prevencija noćnih grčeva Poboljšanje apetita i varenja hrane Biljka Uvek zeleno, visoko drvo. Listovi kožasti, sjajni, široko-eliptični. Cvetovi su sitni, sakupljeni u metličaste cvasti u pazuhu listova. Plod je čaura puna sitnog semena. Postojbina ovog drveta je Južna Amerika: Kolumbija, Peru, Ekvador i Bolivija. Raste u amazonskom delu istočnih padina Anda na nadmorskoj visini od 1500 m do 3500 m. Sastojci Droga - monoterpenski hinolinski alkaloidi (do 6.5%); hinin i hinidin, cinhonin i cinhonidin, - polifenoli, katehinski tanini (3-5%), Osušena kora grana, stabla i korena gajenih biljaka, starih 8-12 godina. - hina kiselina (5-8%), Biljna vrsta Količina alkaloida (%) Udeo hinina (%) Kora stabla i grana je spolja sivo-smeña, često obrasla lišajevima, uzduž grubo izbrazdana, ispucala; iznutra crvena i fino izbrazdana. Tvrda je, gruba, do 7 mm debela, vlaknastog preloma, vrlo gorkog i oporog ukusa, slabog mirisa. - triterpenski saponozidi, C. calisaya 3-7 0-4 - etarsko ulje. C. succirubra 4,5-8,5 1-3 C. officinalis 5-8 2-7,5 C. ledgeriana 5-14 3-13 Kora oguljena s korena je deblja (do 9 mm), bez plute, crvene boje; lomi se u nepravilnim komadima. 16 4/6/2011 4 7 5' 9 6 7' H 9 3' HININ: R = OCH3 2' CINHONIDIN: R = H N Cinchonae extractum fluidum normatum – standardizovani tečni ekstrakt kore kininovca: min. 4% i max. 5% ukupnih alkaloida, od čega 3030-60% hinin tipa alkaloida. OH 2 1 4' R 6' 11 3 5 N H Cinchonae cortex – kora kininovca: min. 6,5% ukupnih alkaloida, od čega 3030-60% hinin tipa alkaloida. 10 OH H Ph. Eur. 6.0 monoterpensko-hinolinski alkaloidi. HINA ALKALOIDI: H R 6' N HINIDIN: R = OCH3 N 1' CINHONIN: R = H Vinil-supstituisano hinuklidinsko jezgro vezano je preko hidroksimetilenskog mosta za hinolinsko jezgro. 8 2 3 6 5 N 7 2 1 4 5 N 1 8 HO Hinuklidin = 1-azabiciklo[2.2.2]oktan Sa jodplatinat reagensom zone hinina, hinidina i cinhonina boje se ljubičasto, kasnije ljubičastosivo, dok se zona cinhonidina boji tamnoplavo. Odreñivanje hina alkaloida: spektrofotometrijski, bez prethodne derivatizacije 3 4 7 TLC identifikacija hina alkaloida COOH 1 Hinin i hinidin (metoksi-derivati, hinin tip alkaloida) apsorbuju na 348 nm, dok cinhonin i cinhonidin (cinhonin tip alkaloida) apsorbuju na 316 nm. To omogućava da se odredi sadržaj oba tipa alkaloida, merenjem na dvema talasnim dužinama. 6 3 HO Hinin tip alkaloida: metoksi derivati – hinin i hinidin. Cinhonin tip alkaloida: cinhonin i cinhonidin. 4 5 OH OH Hina kiselina Delovanje Hinin deluje na eritrocitne, aseksualne oblike Plasmodium vivax i falciparum (šizontocid). P. Ph. Jug. V - dokazivanje alkaloida u kori hininovca na osnovu plave fluorescencije pod UV svetlošću na 365 nm. Pilokarpin Hinin je blagi antipiretik, analgetik i uterotonik. Hinidin, mnogo izrazitije od hinina deluje na miokard; smanjuje osetljivost ćelija, skraćuje vreme depolarizacije, a produžuje vreme relaksacije. Cinhonin i cinhonidin deluju slično hininu. Biološki izvor: Pilocarpus jaborandi, P. pennatifolius, P. microphyllus, Rutaceae Primena Hinin se primenjuje za terapiju malarije Hinidin se koristi u profilaksi srčanih aritmija i fibrilacija pretkomora. Ranije su se galenski preparati kore hininovca koristili kao gorki tonici i stomahici, za poboljšanje apetita i varenja hrane. Danas se velike količine soli hinina potroše u industriji bezalkoholnih pića za dobijanje gorkog ukusa. Mehanizam dejstva: Listovi sadrže 0.7 – 0.8% mešavine alkaloida od kojih je najvažniji pilokarpin Stimulator muskarinskih holinergičkih receptora Izaziva miozu i smanjenje intraokularnog pritiska Primena: Miotik Antidot kod trovanja atropinom 17 4/6/2011 Pilokarpinska kiselina H3C Jaborandi folium (Pilocarpi folium) - list jaborandusa Pilocarpus spp., Rutaceae 3α N 3 4 N Pilokarpin O 2 Biljka O Pilocarpus vrste imaju oblik niskog drveća ili žbunova. 1 Listovi su neparno perasto složeni, sa 2-5 pari liski. 3β: Izopilokarpin Rastu u Južnoj Americi u Brazilu, Paragvaju i Argentini. Etilovani butirolaktonski prsten je metilenskim mostom vezan za imidalno jezgro. Delovanje Droga Osušeni listići različitih Pilocarpus vrsta. Listić je izdužen, kožast, celog oboda, peraste nervature. Vidljive su sekretorne strukture u unutrašnjosti, a na naličju tamne mrlje. Nagorkog je ukusa, rastrljan ima karakterističan miris. Ako se žvaće, izaziva obilno lučenje pljuvačke. Veličina listova i njihova konzistencija zavisi od biljne vrste od koje potiče droga. • Ispoljava muskarinsku aktivnost acetilholina. • Izaziva kontrakciju mišića sfinktera pupile i cilijarne muskulature, što izaziva kontrakciju dužice i miozu. Zbog toga je poboljšano dreniranje tečnosti, što uslovljava smanjenje intraokularnog pritiska. • Pojačava sekreciju u organizmu. • Pojačava spazam glatke muskulature. Za dobijanje droge se koriste: • P. jaborandi Holmes. (Pernambuko jaborandus; 4-12 x 2-4 cm); • P. pannatifolius Lemaire (Paragvajski jaborandus; tanji, sivozeleni list); • P. microphyllus Stapf. (Maranham jaborandus; 2-5 x 1-2.5 cm). • Uslovljava bradikardiju. Primena Droga se koristi za ekstrakciju alkaloida. Sastojci • Imidazolni alkaloidi (0,2-1,8%) – pilokarpin, pilokarpidin, pilozin, izopilozin. H3C N • etarsko ulje (0.5-1%). (3S,4R)-(+)-Pilokarpin 4 H3C N 3 4 O N O Pilokarpin-hlorid se u obliku kapi i masti (1-2%) za oči koristi u terapiji povišenog očnog pritiska. 3 O N O Izopilokarpin Preparati pilokarpina manje iritiraju konjuktivu oka i bolje se podnose od sličnih preparata fizostigmina. 18 4/6/2011 TERPENSKI ALKALOIDI Aconiti tuber - krtola jedić jedića Aconitum pentheri Hayek Pančić Pančić - Ranunculaceae Monoterpenski: Nymphaeaceae: Nymphaea alba, Nuphar luteum Biljka Višegodišnja zeljasta biljka, uspravne stabljike Diterpenski: Ranunculaceae: Delphinium spp., Consolida spp., Aconitum spp. koja izraste preko 1 m. Listovi su prstasto deljeni na 3-5 rombičnih režnjeva. Cvetovi su sakupljeni na vrhu izdanka gde formiraju cvast, prekrivenu žlezdanim dlakama. Cvetovi su specifično grañeni u obliku kacige, ljubičasti. Rastu na vlažnim visokoplaninskim livadama. A. pentheri je zastupljen u flori srednje Evrope i Azije. Jedići s plavim cvetom: A. divergens, A. variegatum i A. paniculatum . Taxaceae: Taxus spp. Aconitum variegatum A. vulparia ima žute listiće krunice-ne koristi se. Sastojci Droga - Diterpenski alkaloidi, filokladenskog tipa (0.3 i 3%). - javljaju se u slobodnom obliku kao amino alkoholi Osušene mlade krtole jedića izvañene u jesen ili rano proleće. Kao droga se koristi krtola raznih Aconitum vrsta s plavim cvetom. - estri sa sirćetnom i benzojevom kiselinom (akonin; akonitin i benzoilakonin). Krtola ima oblik repe i obrasla je tankim korenjem, koje otpada u procesu dobijanja droge. - Skrob, Aconiti tuber je po površini mrke boje sa ožiljcima od korenja. Krtola je na prelomu brašnjava, bele boje sa vidljivom valovitom linijom kambijuma. Ukusa je specifičnog, prvo slatkog, a kasnije ljutog; pecka i izaziva neosetljivost jezika i usne duplje, uz obilno lučenje pljuvačke. Bez mirisa. - Organske kiseline, OH - Šećere, - Mineralne materije - Smole. OCH3 OCH3 OR1 COOH H3C N OR2 HO CH3O OH OCH3 Akonin (R1=R2 =H) Benzilakonin (R1=COC6H5, R2=H) Akonitin (R1=COC6H5, R2=COCH3) COOH COOH Akonitna kiselina 19 4/6/2011 Taksol-Paclitaxel® Delovanje Alkaloidi jedića izazivaju paralizu završetaka perifernih nerava. Primena Droga se gotovo i ne koristi. Iz nje se ekstrahuju alkaloidi. Akonitin se koristio u nekim preparatima protiv neuralgija, naročito kod facijalnih neuralgija. Koristi se za trovanje divljih životinja. Često se koristi u homeopatskim preparatima. • • • • Dve vrlo srodne vrste tise Taxus brevifolia (USA) i Taxus baccata (Engleska) testirane su još ranih 60 godina. Taksol je prvi put izolovan još 1971. godine kada je pokazao antitumorsku aktivnost i bio izabran za predklinička ispitivanja. Aktivne komponente su u početku, kao što je slučaj i kod kamptotecina, izolovane komplikovanom procedurom. Biološka aktivnost frakcija je testirana tokom cele procedure, i izolovana je veoma mala količina taksola iz kore (0,004%; 0,5 g iz 12 kg materijala). Toksičnost Desetak grama sirove krtole, ili 2-5 mg akonitina je letalna doza za odraslu osobu. Simptomi trovanja se manifestuju anestezijom i usporenim disanjem. Smrt nastupa zbog prestanka disanja. Naši preci su koristili jedić za spravljanje otrova za strele. Taxus brevifolia, T. baccata - Taxaceae Biljka Tisa se javlja u obliku niskog drveta ili žbuna. Izraste do 10 m. Listovi su u obliku mekih, na vrhu zašiljenih četina, 2-3 cm dugi. Tamnozelene su boje, spiralno rasporeñene, ravnog oboda. Plodovi su veoma karakteristične koštunice s sočnim, crvenim arilusom. Pacifička tisa raste po šumama istočnog dela severnoameričkog kontinenta. Kod nas se sporadično javlja T. baccata, inače prisutna u šumama srednje Evrope. • • • • I danas, a i tada je strukturna analiza ovog jedinjenja bila teška, i korišćene su sve raspoložive spektroskopske tehnike. Radi se o diterpenskom jedinjenju koje ima veliki broj estarski grupa, epoksidnih, hidroksilnih, amidnih, keto grupa i još se radi o nezasićenom jedinjenju. Teško ga je sintetisati-ima veliki broj hiralnih centara. Potrebno je čak 26 koraka da bi se sintetisao i to nije izbor za dobijanje velikih količina. Taksol Oksetanski prsten i estarska funkcija u bočnom lancu. Veoma je rasprostranjena kao hortikulturna, parkovska vrsta. 20 4/6/2011 Taxotere (Docetaxel®) Paclitaxel® • • • Posebno je interesovanje izazvao sam efekat taksola, koji povećava polimerizaciju tubulina i dovodi do stabilizacije mikrotubula protiv depolimerizacije. Radovi Susan Horowitz pokazali su da kada taxol inhibira mitozu, on u stvari stabilizuje mikrotubule i inhibira njihovu depolarizaciju do tubulina, što je potpuno suprotno od drugih agenasa koji se vezuju za rastvoreni tubulin i inhibiraju polimerizaciju tubulina u mikrotubule. Taksol ima izuzetnu aktivnost protiv raka jajnika i dojke i odobren je za upotrebu od strane FDA 1993. godine (Brystol Myers Squib). • Takav neobičan efekat taksola je zainteresovao istraživače i doveo do kliničkih ispitivanja i razvoja analoga, kao što je taxotere Docetaxel® (žutobraonkasta tečnost)- Rhone-Poulanc Rorer. • Problem male količine taksola prevaziñen je tako polusintezom iz metabolita koji su prisutni u većoj količini (npr. 10-deacetilbaccatin III) u iglicama vrste T. baccata. Kako se iglice stvaraju stalno, nije potrebno da se uništi celo drvo da bi se došlo do kore kao droge. • • DERIVATI PREGNANA (C-21) STEROIDNI ALKALOIDI (PSEUDOALKALOIDI) • DERIVATI PREGNANA (C-21) • DERIVATI HOLESTANA (C-27) Apocynaceae Liliaceae Buxaceae Solanaceae Holarrhenae cortex - kora holarene Holarrhena antidysenterica H. floribunda Apocynaceae N 20 3 KONESIN (CH3)2N Delovanje: amebicid. O O Scrophulariaceae • DERIVATI CIKLOARTENOLA (C-24) Buxaceae OCH3 CH3NH OH 3 O O H MITIFILIN Digitalis spp., Scrophulariaceae 21 4/6/2011 • DERIVATI CIKLOARTENOLA (C-24) N(CH3)2 N(CH3)2 OH (CH3)2N H (CH3)2N CIKLOBUKSIN • DERIVATI HOLESTANA (C-27) H BUKSAMIN VERATRUM-ALKALOIDI SOLANUM-ALKALOIDI Veratri radix et rhizoma Liliaceae Buxi folium - list šimšira Buxus sempervirens Buxaceae Solanum spp., Solanaceae Zbog njih je list šimšira toksičan. H OH Sastojci 11 22 20 17 12 N HOH2C 27 26 N OH N 16 H 10 H 3 HO Veratri radix et rhizoma - rizom i koren čemerike Veratrum album L., Liliaceae Do 2% ukupnih steroidnih alkaloida. Javljaju se kao: 1. slobodni amino-alkoholi (alkamini); • derivati pregnana (rubijervin, izorubijervin, veralkamin), • derivati perhidrobenzfluorena (veratramin, jervin, izojervin), • derivati cevana (germin, protoverin), Droga Osušeni rizom s korenjem. Komadi rizoma su spolja mrki, bele unutrašnjosti, brašnjavi. Koren je dug, promera od nekoliko milimetara, uzduž naboran, svetlije, žute boje. Veratrum album Droga je gorkog i neprijatnog ukusa, bez mirisa. Tokom usitnjavanja draži na kijanje. Kao izvor droge mogu poslužiti i druge vrste čemerike: V. nigrum, V. viride, V. eschscholltzii, V. stramineum, V. fimbriatum i dr. HO Rubijervin (C27H43NO2) [Solanid-5-en-3 β,12α-diol] H 11 3 H H N HO H HO J ervin (C27H39NO3) Veratramin (C27H39NO2) H O H N H H H N H O H HO H Glu O Glu O Pseudojervin 2. heterozidi amino-alkohola i šećera; • veratrozid = veratramin i glukoza, • pseudojervin = jervin i glukoza, • izorubijervozin = izorubijervin i glukoza, Veratrozin 27 26 24 23 N 18 N 22 20 13 11 1 5 OH 12 14 17 15 10 3 3. estri amino-alkohola; • germerin = germin i organske kiseline, • protoveratrin A = protoverin i sirćetna i metilbuterna kiselina, • protoveratrin B = protoverin i sirćetna i dihidroksi-metilbuterna kiselina. H N H 23 O H 5 Veralkamin (C27H43NO2) [17-M etil-18-nor-16,28-sekosolanid-5,21-dien-3] 17 H 13 10 HO HO Veratrum viride Izojervin (C27H43NO2) [Solanidin-5-en-3 β,18-diol] O 1 H HO O 6 8 OH OH OH OH OH R Germin (R=H, C27H43NO8) Protoverin (R=OH, C27H43NO9) OH R CH3 CH3 CH C C O OH O OH OH OCOCHCH CH 2 3 OCOCH3 CH3 OCOCH3 O OH Protoveratrin A (R=H, C41H63NO14) Protoveratrin B (R=OH, C41H63NO15) 22 4/6/2011 DERIVATI STERANA DERIVATI C-NOR-D-HOMO-STERANA (PERHIDROBENZFLUORENA) SLOBODNI AMINOALKOHOLI (ALKAMINI) SLOBODNI AMINOALKOHOLI (ALKAMINI) H R1 11 12 20 18 R2 N 17 26 11 OH 27 H H N O 22 H N 16 H 17 13 10 19 O 11 23 H 10 3 H 10 13 H 23 HO HO H H N JERVIN HO HO RUBIJERVIN: R1 = OH; R2 = CH3 H 17 3 HO H H H N O 11 VERALKAMIN 10 IZORUBIJERVIN: R1 = H; R2 = CH2OH H IZOJERVIN 17 13 23 HO 3 HO (Solanidin tip) VERATRAMIN GLIKOZIDI AMINOALKOHOLA (GLUKOALKALOIDI) GLIKOZIDI AMINOALKOHOLA (GLUKOALKALOIDI) PSEUDOJERVIN: JERVIN + GLUKOZA IZORUBIJERVOZIN: IZORUBIJERVIN + GLUKOZA VERATROZID: VERATRAMIN + GLUKOZA DERIVATI CEVANA 27 SLOBODNI AMINOALKOHOLI (ALKAMINI) 23 N 20 11 PROTOVERIN: R = OH 13 3 4 OH O 7 6 OH OH 17 16 15 10 HO 12 14 9 Delovanje 22 18 GERMIN: R = H ESTRI AMINOALKOHOLA 24 26 Alkaloidi deluju parasimpatomimetski; usporavaju ritam rada srca i dovode do sniženja povišenog krvnog pritiska. OH OH OH Primena R Droga se retko koristi u terapijske svrhe. Koristi se kao sirovina za ekstrakciju alkaloida. GERMERIN: ESTAR GERMINA PROTOVERATRIN A I B: ESTRI PROTOVERINA 27 KISELINE: Ac = sirćetna PROTOVERATRIN A: R = HMB 22 18 20 11 HMB = 2-hidroksi-2-metilbuterna 12 13 14 9 15 10 RO 3 6 4 OH OH O 7 Estarski alkaloidi (0.25 mg) su uvedeni u terapiju hipertenzije, ali je zbog male terapijske širine njihova primena napuštena. 23 N PROTOVERATRIN B: R = DHMB MB = 2-metilbuterna DHMB = 2,3-dihidroksi-2metilbuterna 24 26 OH 17 Koristila u veterinarskoj praksi kao stomahik i emetik kod životinja. Takoñe, koristi se kod metiljavosti stoke. 16 OH OMB OAc OAc 23 4/6/2011 SOLANUM – ALKALOIDI (STEROIDNI GLUKOALKALOIDI) SOLANIDIN TIP SPIROSOLAN TIP Solanum spp., Solanaceae H H H N • KAO I OSTALI ALKALOIDI: • SLIČNI SAPONINIMA: - IMAJU NEŠEĆERNI I ŠEĆERNI DEO (najčešće trisaharid ili tetrasaharid); - POVRŠINSKI AKTIVNE MATERIJE (PAM): njihovi vodeni rastvori hemolizuju eritrocite i mućkanjem stvaraju obilnu i postojanu penu. N O - SADRŽE AZOT I ISPOLJAVAJU SNAŽNO FIZIOLOŠKO DELOVANJE. RO 1-oxa-6-aza-spiro[4,5]dekan RO SOLANIDIN (R = H) SOLASODIN (R = H) α -SOLANIN (R = Glu-Gal-Rha) SOLASONIN (R = Glu-Gal-Rha) • IDENTIFIKACIJA: SOLAMARGIN (R = Rha-GluRha) - Ne daju pozitivne reakcije sa opštim reagensima za taloženje alkaloida. TOMATIDENOL - Dokazuju se reakcijama na steroidno jezgro. α -SOLAMARIN indolizidin H β -SOLANIN (R = Glu-Gal) γ -SOLANIN (R = Gal) N O H α -HAKONIN (R = Rha-GluRha) β-HAKONIN (R = Rha) • DELOVANJE: antimikrobno, antiinflamatorno... • PRIMENA: za sintezu steroidnih hormona... TOMATIDIN TOMATIN HO γ -HAKONIN (R = Rha-Rha) SOLADULCIN Dulcamarae stipes – stabljike razvodnika Solanum dulcamara Nezreli plodovi uzroci trovanja dece. • Solanum alkaloidi: 0,07-0,4%. Hemotipovi: soladulcin (istočna Evropa), tomatidenol (zapadna Evropa), solasodin (redak). • Steroidni bisdezmozidni saponini: 0,2%. Primena • Za dopunsku terapiju hroničnih ekcema (antiinflamatorno, antimikrobno delovanje)-etanolni ekstrakt. • U narodnoj medicini: kod reume, bronhitisa. Solanum dulcamara Nedozreli plodovi sadrže 0.65% alkaloida i često su uzrok trovanja. Soladulcin (istočna Evropa); Tomatidenol (Zapadna Evropa); Solasodin (redak), terapija ekcema-etanolni ekstrakt stabljike. Solanum nigrum Herba sadrži do 2% ukupnih alkaloida (hemotipovi solanidin i solasodin) Nedozreli plodovi sadrže i do 1.3% alkaloida. Solakapsin S. pseudocapsicum Solanum tuberosum Svi nadzemni delovi krompira sadrže alkaloide (3-5 g/kg) α-solanin i α-hanokonin. Nadzemni delovi: 3-5 g/kg (300-500 mg/100 g) Neoljuštena krtola: < 10 mg/100 g. Oljuštena, tokom 7h, pod uticajem svetl. i O2, 3x više. Nagrižene krtole: > 200 mg/kg. 24 4/6/2011 TOKSIKOLOŠKI ZNAČAJ • U starijoj literaturi toksičnost steroidnih glukoalkaloida je bila precenjena. • Peroralna primena (p.o.): -slaba resorpcija; -brza eliminacija urinom. • Intraperitonealna primena (i.p.): vrlo toksični! Solani laciniati herba Solanum laciniatum Solanaceae Ova vrsta je poreklom iz Australije i Novog Zelanda, ali se danas gaji širom sveta. Višegodišnja zeljasta biljka, pri osnovi drvenastog stabla koje se uvek trokrako grana. Listovi su duboko perasto deljeni, različitog oblika. Solani laciniati herba sadrži oko 2% ukupnih alkaloida. Najvažniji su alkaloidi solasonin i solamargin, koji pripadaju spirosolan tipu. Nezreli plodovi sadrže do 5% alkaloida, a zreli plodovi su jedini deo biljke koji nije otrovan. • • Delovanje Antimikrobna aktivnost. • • • Primena Droga se koristila kao diuretik i eksterno, kod neuralgija. Danas se koristi kao sirovina za ekstrakciju steroidnih alkaloida. Steroidno jezgro alkaloida predstavlja osnovu za polusintetsko dobijanje steroidnih hormona. • • Trovanje Primećeni su i blagi oblici trovanja koji se manifestuju glavoboljom, povraćanjem, dijarejom i halucinacijama. 25
© Copyright 2024 Paperzz