Κληρονομικές νεφροπάθειες: πότε τις υποψιάζεται ο παιδίατρος Πρίντζα Νικολέτα Επίκ. Καθ. Παιδιατρικής–Παιδιατρικής Νεφρολογίας Α.Π.Θ Α’ Π/Δ Κληρονομικές νεφροπάθειες 10% των ενηλίκων υπό εξωνεφρική κάθαρση >50% των παιδιών Σταθμοί… Γενετική βάση σε >160 κληρονομικές παθήσεις των νεφρών 2010 First success of exome sequencing in rare renal diseases 1996 1993 COL4A5 οζώδης σκλήρυνση Barrter Gitelman PKD2 Nephronophthisis 1998 2001 κυστίνωση BardetBiedl … 1985 ADPKD 1990 1992 1994 1997 Alport Νεφρογενής άποιος διαβήτης PKD1 Liddle Nephronophthisis 2000 Ποδοκίνη Devuyst et al, Lancet 2014 Κληρονομικές νεφροπάθειες Γενετικός έλεγχος δεν γίνεται συχνά ακόμα και σε καλά γενετικά μελετημένες κληρονομικές παθήσεις των νεφρών λόγω: Υψηλού κόστους Μεγάλου χρόνου αναμονής για τα αποτελέσματα Προκατάληψης ότι το γενετικό αποτέλεσμα δεν επηρεάζει την κλινική αντιμετώπιση- έκβαση Έλλειψης «γενετικής παιδείας» Μη πρόσβασης Μη ασφαλιστικής κάλυψης Devuyst et al, Lancet 2014 Ατομικό και οικογενειακό ιστορικό ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΩΝ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΩΝ Κλινική εξέταση Εργαστηριακές εξετάσεις Ρόλος του παιδιάτρου στην πρώιμη ανίχνευση αυτών των παιδιών Επιπολασμός σπάνιων κληρονομικών παθήσεων του νεφρού: 60-80 περιπτώσεις ανά 100.000 Devuyst et al, Lancet 2014 Οι πιο συχνές κληρονομικές νεφροπάθειες που διαγιγνώσκονται στην παιδική ηλικία Σύνδρομα οικογενούς αιματουρίας (διαταραχές κολλαγόνου IV) • Σ. Alport • Νόσος λεπτής βασικής μεμβράνης Κυστικές νεφροπάθειες • Πολυκυστική νόσος νεφρών βρεφικού τύπου • Πολυκυστική νόσος νεφρών τύπου ενήλικα Οι πιο συχνές κληρονομικές νεφροπάθειες που διαγιγνώσκονται στην παιδική ηλικία Σύνδρομα οικογενούς αιματουρίας (διαταραχές κολλαγόνου IV) • Σ. Alport • Νόσος λεπτής βασικής μεμβράνης Κυστικές νεφροπάθειες • Πολυκυστική νόσος νεφρών βρεφικού τύπου • Πολυκυστική νόσος νεφρών τύπου ενήλικα Διαταραχή του κολλαγόνου τύπου IV Κολλαγόνου τύπου IV Το κολλαγόνο τύπου IV αποτελείται από α αλύσους (α1-α6) που σχηματίζουν τριμερή New England Journal of Medicine 2003 Κολλαγόνου τύπου IV α1.α1.α2 (ΙV): εμβρυϊκή ζωή α3.α4.α5 (ΙV): νεφρό (ΒΜΣ), κοχλία, οφθαλμό α5: κοινή άλυσος σε επιδερμίδα και νεφρό α5.α5.α6(IV):επιδερμίδα, νεφρό (κάψα Bowman), οισοφάγο, λείες μυϊκές ίνες Σύνδρομο ALPORT Περιγράφτηκε: 1927 Cecil Alport 80-85% φυλοσύνδετος τύπος κληρονομικότητας COL4A5 -COL4A5 Χq22 χρωμόσωμα 5-10% αυτοσωματικός υπολειπόμενος τύπος COL4A3 –COL4A4 2q 35 χρωμόσωμα 3-5% αυτοσωματικός επικρατούν τύπος COL4 A3-COL4A4 ? 10% καινούριες μεταλλάξεις Gubler MC. Inherited diseases of the glomerular basement membrane. Nat Clin Pract Nephrol 2008 Κλινική εικόνα Αιματουρία σπειραματική Λευκωματουρία Νευροαισθητηριακή βαρηκοϊα Οφθαλμολογικές διαταραχές Πρόσθιος φακόκωνος, ωχρικές κηλίδες Υπέρταση Νεφρική ανεπάρκεια Savige J et al. J Am Soc Nephrol 2013 Κλινική εικόνα Αιματουρία σπειραματική επίμονη μικροσκοπική +/-επεισόδια μακροσκοπικής Λευκωματουρία ΦΥΛΟΣΥΝΔΕΤΟ Νευροαισθητηριακή βαρηκοϊα • Μικροσκοπική αιματουρία: 90%, 100% διαταραχές • Οφθαλμολογικές έναρξη μικροσκοπικής αιματουρίας από τη βρεφική ηλικία Πρόσθιος φακόκωνος, ωχρικές κηλίδες ΑΥΤΟΣΩΜΑΤΙΚΟ Υπέρταση αιματουρία: 50% των φορέων • Μικροσκοπική Νεφρική ανεπάρκεια Savige J et al. J Am Soc Nephrol 2013 Κλινική εικόνα Αιματουρία σπειραματική Λευκωματουρία •Εμφανίζεται αργότερα και αυξάνει με την ηλικία Νευροαισθητηριακή βαρηκοϊα (νεφρωσικό σύνδρομο: 30%) Οφθαλμολογικές διαταραχές •Στο φυλοσύνδετο τύπο παρατηρείται κυρίως στους Πρόσθιος φακόκωνος, ωχρικές κηλίδες άρρενες (75% στα θήλεα) Υπέρταση • Λευκωματουρία χωρίς αιματουρία δεν έχει περιγραφεί Νεφρική ανεπάρκεια Savige J et al. J Am Soc Nephrol 2013 Κλινική εικόνα Αιματουρία σπειραματική Λευκωματουρία Νευροαισθητηριακή βαρηκοϊα •55- 83% των αρρένων, 45-57%των θηλέων Οφθαλμολογικές διαταραχές •Αμφοτερόπλευρη, εξελικτική, τύπου αγωγιμότητας Πρόσθιος φακόκωνος, ωχρικές κηλίδες σε υψηλές συχνότητες Υπέρταση •Απώλεια ακοής: 50 -70% Νεφρική ανεπάρκεια Savige J et al. J Am Soc Nephrol 2013 Κλινική εικόνα Αιματουρία σπειραματική Λευκωματουρία Νευροαισθητηριακή βαρηκοϊα Οφθαλμολογικές διαταραχές Πρόσθιος φακόκωνος, ωχρικές κηλίδες Υπέρταση Νεφρική ανεπάρκεια Πρόσθιος φακόκωνος Ωχρικές κηλίδες Savige J et al. J Am Soc Nephrol 2013 Κλινική εικόνα Αιματουρία σπειραματική Λευκωματουρία Νευροαισθητηριακή βαρηκοϊα Οφθαλμολογικές διαταραχές •«Σοβαρές Πρόσθιος μεταλλάξεις»: φακόκωνος, ωχρικές κηλίδες •σχετίζονται με πρωιμότερες και βαρύτερες Υπέρταση οφθαλμολογικές διαταραχές στα άρρενα Νεφρική ανεπάρκεια •δεν σχετίζονται με την κλινική εικόνα στα θήλεα φορείς Savige J et al. J Am Soc Nephrol 2013 Κλινική εικόνα ΦΥΛΟΣΥΝΔΕΤΟ Αιματουρία σπειραματική • 100% • μικρό ποσοστό Λευκωματουρία ΑΥΤΟΣΩΜΑΤΙΚΟ Νευροαισθητηριακή βαρηκοϊα • , 50% των φορέων Οφθαλμολογικές διαταραχές ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Πρόσθιος φακόκωνος, ωχρικές κηλίδες •νεφρωσικό σύνδρομο, βαρηκοΐα, πρόσθιος φακόκωνος •γενικευμένη πάχυνση-σχάσεις της σπειραματικής βασικής Υπέρταση μεμβράνης Νεφρική ανεπάρκεια Savige J et al. J Am Soc Nephrol 2013 Τελικό στάδιο χρόνιας νεφρικής νόσου Έως 25 έτη 50% Έως 40 έτη ΦΥΛΟΣΥΝΔΕΤΟ Αιματουρία σπειραματική • 100% Έως 60 έτη • μικρό ποσοστό 90% Κλινική εικόνα 100% Λευκωματουρία ΑΥΤΟΣΩΜΑΤΙΚΟ Νευροαισθητηριακή βαρηκοϊα • , 50% των πασχόντων Οφθαλμολογικές διαταραχές ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Πρόσθιος φακόκωνος, ωχρικές κηλίδες •νεφρωσικό σύνδρομο, βαρηκοΐα, πρόσθιος φακόκωνος •γενικευμένη πάχυνση-σχάσεις της σπειραματικής βασικής Υπέρταση μεμβράνης Νεφρική ανεπάρκεια Savige J et al. J Am Soc Nephrol 2013 Διάγνωση Κλινική εικόνα + οικογενειακό ιστορικό . . Βιοψία νεφρού (ηλεκτρονικό μικροσκόπιο) Ανοσοϊστοχημική μελέτη δέρματος και νεφρού Γενετικός έλεγχος Ενδείξεις γενετικού ελέγχου Επιβεβαίωση διάγνωσης και τύπου κληρονομικότητας (πρόγνωση για τα άλλα μέλη της οικογένειαςαπογόνους) Αναγνώριση «σοβαρών» μεταλλάξεων που σχετίζονται με κακή πρόγνωση πρώιμη έναρξη θεραπείας Προγενετική διάγνωση Προεμφυτευτική διάγνωση Savige J et al. Jam Soc Nephrol 2013 • Βαρυκοϊα • Φακόκωνος • Ωχρικές κηλίδες • Σχάσεις ΒΜΣ • 80% ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΑ • Οικ. Ιστορικό ΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ X-linled Alport • ΥΨΗΛΗ • 30% • 50% • ΥΨΗΛΗ • ΜΕΤΡΙΑ • ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΗ • ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΗ • ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΗ • ΥΨΗΛΗ • Έλλειψη αλύσων • 80% ΆΡΡΕΝΑ • ΥΨΗΛΗ α3α4α5 από τη • 60% ΘΗΛΕΑ ΒΜΣ Κλινικά κριτήρια: σημαντική ευαισθησία και ειδικότητα στη διάγνωση • Έλλειψη αλύσου • 80% ΆΡΡΕΝΑ του α5 από το δέρμα • 60% ΘΗΛΕΑ • Γενετικός έλεγχος • >90% s. Alport • ΥΨΗΛΗ • ΥΨΗΛΗ Savige J et al. Jam Soc Nephrol 2013 Θεραπεία Χορήγηση αναστολέων μετατρεπτικού ενζύμου / ανταγωνιστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης +/ανταγωνιστές αλδοστερόνης (σπιρονολακτόνη) Φαίνεται να καθυστερεί την εξέλιξη της νεφρικής βλάβης Έναρξη της θεραπείας και με παθολογικές τιμές μικρολευκωματίνης Early protect, Alport study, EU clinical trials Registry Χορήγηση κυκλοσπορίνης χωρίς τεκμηριωμένα αποτελέσματα Kashtan C et al. Pediatr Nephrol 2013 Περιστατικό… Γενετικός έλεγχος . . αιματουρία βαρηκοϊα λευκωματουρία ΤΣΧΝΝ . φορέας Γιός: ημιζυγωτία, μετάλλαξη στο γονίδιο COL4A5 (φυλοσύνδετο) Μητέρα: Eτεροζυγώτης για τη μετάλλαξη Αδελφή: Eτεροζυγώτης για τη μετάλλαξη Plant K et al. Hum Mutat 1999 Νόσος λεπτής βασικής μεμβράνης (ΝΛΒΜ) ΝΛΒΜ Η πιο συχνή αιτία επίμονης σπειραματικής μικροσκοπικής αιματουρίας στα παιδιά Αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα (1/3 de novo μεταλλάξεις) Οικ. Ιστ. αιματουρίας: 70% Μέση ηλικία διάγνωσης:7 έτη Συχνότερο στα θήλεα Σχετίζεται με μεταλλάξεις του COL4A3 καιCOL4A4 γονιδίου Ετερόζυγοι (φορείς) μετάλλαξης του COL4A3 ή COL4A4 γονιδίου Savige J. Kidney Int 2003 ΝΛΒΜ Κλινική εικόνα-Επιπλοκές Επίμονη /διαλείπουσα μικροσκοπική αιματουρία σπειραματικής αιτιολογίας-σπανιότερα μακροσκοπική (2-22%) Αρτηριακή υπέρταση 17%-30% των ενηλίκων, 0% στα παιδιά Λευκωματουρία >500mg/24ωρο 15-30% των ενηλίκων, 0% στα παιδιά Νεφρική ανεπάρκεια-σπάνια παράγοντες κινδύνου: αρτηριακή υπέρταση, λευκωματουρία Παρακολούθηση των ασθενών ανά 1-2 έτη Tonna S. Seminars in Nephrology 2005 Savige J. Kidney Int 2003 Περιστατικό… Σπειραματική μικροσκοπική αιματουρία Οι πιο συχνές κληρονομικές νεφροπάθειες που διαγιγνώσκονται στην παιδική ηλικία Σύνδρομα οικογενούς αιματουρίας (διαταραχές κολλαγόνου IV) • Σ. Alport • Νόσος λεπτής βασικής μεμβράνης Κυστικές νεφροπάθειες • Πολυκυστική νόσος νεφρών βρεφικού τύπου • Πολυκυστική νόσος νεφρών τύπου ενήλικα To φαινοτυπικό φάσμα των ciliopathies είναι δυνατόν να επικαλύπτεται και να ποικίλλει από δυσπλασία, εκφύλιση ή ίνωση έως σχηματισμό κύστεων Κάθε κυστική νεφροπάθεια δεν είναι πολυκυστική νόσος των νεφρών Friedhelm Hildebrandt and Edgar Otto . Nature Reviews 2005 Πολυκυστική νόσος των νεφρών βρεφικού τύπου Πολυκυστική νόσος των νεφρών βρεφικού τύπου 1:10.000-1:40.000 γεννήσεις Αυτοσωματικός υπολειπόμενος χαρακτήρας PKHD1 (6p21), που κωδικοποιεί τη φιμπροκυστίνη Κάθε οικογένεια σχεδόν έχει τη δική της «ιδιωτική μετάλλαξη» Πολυκυστική νόσος των νεφρών βρεφικού τύπου Μεγάλο μέγεθος νεφρών και κύστη/εις στο προγεννητικό υπερηχογράφημα Ψηλαφητοί νεφροί Μικροκύστεις, προερχόμενες από τα αθροιστικά σωληνάρια Ολιγοϋδράμνιο S. Potter Πολυκυστική νόσος των νεφρών βρεφικού τύπου S. Potter • Χαμηλή πρόσφυση αυτιών με παθολογική ελίκωση • Υπερτελωρισμός • Καθίζηση βάσης της μύτης • Μικρογναθία • «Ζαρωμένο» δέρμα • Πνευμονική υποπλασία • Ορθοπεδικές δτχ/ Ανωμαλίες ΣΣ Πολυκυστική νόσος των νεφρών βρεφικού τύπου ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ 50% προγενετική διάγνωση Αρνητικό οικογενειακό ιστορικό Ψηλαφητοί νεφροί Πνευμονική υποπλασία Υπέρταση Ηπατική ίνωση Πυλαία υπέρταση Νεφρική ανεπάρκεια Μια ομάδα ασθενών θα παρουσιάσουν συμπτώματα αργότερα Πολυκυστική νόσος των νεφρών βρεφικού τύπου ΠΡΟΓΝΩΣΗ Θνητότητα κατά τη νεογνική περίοδο: 30% Τελικό στάδιο χρόνιας νεφρικής νόσου έως 11 ετών:25% Η ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΕΞΑΡΤΑΤΑΙ ΑΠΟ ΤΟ ΒΑΘΜΟ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΚΑΙ ΗΠΑΤΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ Πολυκυστική νόσος των νεφρών τύπου ενήλικα Αυτοσωματικός επικρατούντα χαρακτήρα 1:400-1000 γεννήσεις Μεταλλάξεις σε PKD1 ή PKD2 Πολυκυστίνη1: εκφράζεται σε πολλά όργανα όπως νεφροί, πάγκρεας, ήπαρ, καρδιά και αγγεία Πολυκυστίνη 2: αποτελεί κανάλι που ρυθμίζει την ενδοκυττάρια συγκέντρωση Ca 10-25% δεν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό Πολυκυστική νόσος των νεφρών τύπου ενήλικα Θετικό οικογενειακό ιστορικό Έχει πολλαπλές εξωνεφρικές εκδηλώσεις: κυστική προσβολή και άλλων οργάνων ανευρύσματα ΚΝΣ Οι ασθενείς με PKD1 γονίδιο εμφανίζουν βαρύτερη νόσο Συσχέτιση μεταξύ του φαινότυπου και της μετάλλαξης Σπανιότατα κύστεις προγεννητικά Πολυκυστική νόσος των νεφρών τύπου ενήλικα Περιστατικό… Κύστεις στους νεφρούς Λευκωματουρία Ανεύρυσμα ΚΝΣ Πολυκυστική νόσος των νεφρών τύπου ενήλικα ΠΡΟΓΝΩΣΗ Τελικό στάδιο χρόνιας νεφρικής νόσου: 20-70 ετών Τροποποιημένα υπερηχογραφικά κριτήρια Ηλικία 15-39 ετών (+) Οικογενειακό ιστορικό ( +)Οικογενειακό και άγνωστο γονότυπο ιστορικό και γνωστό γονότυπο >3 κύστεις αμφοτερόπλευρα ή ετερόπλευρα >2 κύστεις αμφοτερόπλευρα ή ετερόπλευρα Pei Y et al: Unified criteria for the ultrasonographic diagnosis of ADPKD. J Am Soc Nephrol 2009 Παιδιά <15 με (+) οικογενειακό ιστορικό ;;; Οι μονήρεις κύστεις είναι σπάνιες στα παιδιά Η ύπαρξη και μίας μόνο κύστης σε παιδί «σε κίνδυνο» για πολυκυστική νόσο θεωρείται από κάποιους ως επαρκές διαγνωστικό κριτήριο Σε άτομα με (+) οικογενειακό ιστορικό πότε αποκλείεται η νόσος ;;; Σε άτομα ηλικίας >40 ετών χωρίς κύστεις ή μόνο μία κύστη Σε άτομα ηλικίας 30- 39 ετών χωρίς κύστεις ;;; Σε άτομα ηλικίας <30 ετών, ο αποκλεισμός της νόσου με υπερηχογράφημα νεφρών έχει περιορισμένη αξιοπιστία Όταν οι γονείς του πάσχοντος είναι <30 ετών συνιστάται ο υπερηχογραφικός έλεγχος και των προγόνων Σε άτομα με (-) οικογενειακό ιστορικό πότε θεωρείται ότι νοσούν ;;; 25% των ασθενών έχουν χαρακτηριστική κλινική και υπερηχογραφική εικόνα ΧΩΡΙΣ οικογενειακό ιστορικό Επί (-) οικογενειακού ιστορικού δεν υπάρχει καθορισμένος αριθμός κύστεων που να επιβεβαιώνει τη διάγνωση •>10 κύστεις σε κάθε νεφρό • μεγάλο μέγεθος νεφρών •ύπαρξη ηπατικών κύστεων •εξωνεφρικές εκδηλώσεις Συνηγορούν στη διάγνωση ΔΙΕΝΕΡΓΕΙΑ ΓΕΝΕΤΙΚΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ •Όχι απαραίτητα σε παιδιά με (+) οικ. ιστορικό και τυπική υπερηχογραφική εικόνα (ανευρίσκει το 85% των μεταλλάξεων) •Απαραίτητα σε μέλη της οικογένειας που είναι υποψήφιοι δότες νεφρικού μοσχεύματος •Αντικρουόμενες απόψεις σε ασυμπτωματικά παιδιά με (+) οικ. ιστορικό 1996 1993 COL4A5 οζώδης σκλήρυνση Barrter Gitelman PKD2 Nephronophthisis 1998 2001 κυστίνωση BardetBiedl … 1985 ADPKD 1990 Alport 1992 1994 PKD1 1997 Νεφρογενής άποιος διαβήτης Liddle Nephronophthisis 2000 Ποδοκίνη 2010 First success of exome sequencing in rare renal diseases Ετήσιος έλεγχος Υπερηχογράφημα νεφρών Αιματουρία Λευκωματουρία Συμπεράσματα Σύνδρομα Κληρονομικές οικογενούς νεφροπάθειες: αιματουρίας πότε: πότε τις υποψιάζεται τα υποψιάζεται ο παιδίατρος ο παιδίατρος Σπειραματική αιματουρία Οικογενειακό ιστορικό Κλινική εικόνα + σ. Alport ή χρόνια νεφρική νόσος Δτχ όρασης και/ή ακοής Ευαισθησία-ειδικότητα:80-90% + Σύνδρομα Κληρονομικές οικογενούς νεφροπάθειες: αιματουρίας πότε: πότε τις υποψιάζεται τα υποψιάζεται ο παιδίατρος ο παιδίατρος Σπειραματική αιματουρία + σ. Alport ή χρόνια νεφρική νόσος + Όχι σ. Alport ή χρόνια νεφρική νόσος Κλινική εικόνα Δτχ όρασης και/ή ακοής ‘Όχι δτχ όρασης, ακοής, χρόνια νεφρική νόσος Βιοψία νεφρού Διάχυτες σχάσεις ΒΜΣ Λέπτυνση όχι σχάσεις ΒΜΣ Ανοσοϊστοχημεία Έλλειψη α3,α5 αλύσεων Ύπαρξη α3,α5 αλύσεων Γενετικός έλεγχος Μεταλλάξεις COL4A5 ή COL4A4, COL4A3 Μεταλλάξεις όχι COL4A5 Διάγνωση Σ. Alport ΝΛΒΜ Οικογενειακό ιστορικό Κυστικές Κληρονομικές νεφροπάθειες νεφροπάθειες: : πως/πότε πότετις τιςυποψιάζεται υποψιάζεταιοοπαιδίατρος παιδίατρος Βρεφικού τύπου Τύπου Ενήλικα 1.(-)οικογενειακό ιστορικό 1.(+)οικογενειακό ιστορικό 2.Εκδήλωση στη νεογνική περίοδο 2.Εκδήλωση στη παιδική ηλικία 3. Εξέλιξη σε τελικού σταδίου νεφρική νόσου στη παιδική ηλικία 3. Εξέλιξη σε τελικού σταδίου νεφρική νόσου στην ενήλικο ζωή 4. Ηπατική ίνωση 4. Εξωνεφρικές κύστεις (ήπαρ, πάγκρεας) 5. Εγκεφαλικά ανευρύσματα 5. Πυλαία υπέρταση και κιρσοί οισοφάγου Σας ευχαριστώ…
© Copyright 2024 Paperzz
