SADRŽAJ DIJAGNOSTIKA TUBERKULOZE U INSTITUTU ZA PLUĆNE BOLESTI VOJVODINE Darinka Kukavica, Miroslav Ilić, Svetlana Kašiković Lečić, Slobodan Pavlović,Vesna Kuruc, Nevena Savić ..................................... 1 ULOGA TRANSBRONHIJALNE IGLENE ASPIRACIJE VOĐENE ENDOBRONHIJALNIM ULTRAZVUKOM U DIJAGNOSTICI UVEĆANIH MEDIJASTINALNIH LIMFNIH ČVOROVA Goran Stojanović, Branislav Perin, Nensi Lalić, Bojan Zarić, Svetlana Jovanović, Evica Budišin ........................................................ 8 HEMIOTERAPIJOM LEČENI STARIJI PACIJENTI SA NEMIKROCELULARNIM KARCINOMOM Danica Sazdanić-Velikić, Nevena Sečen, Daliborka Bursać, Aleksandar Tepavac, Nensi Lalić .......................................................... 12 HEPARINOM INDUKOVANA TROMBOCITOPENIJA- NAŠA ISKUSTVA U LEČENJU JadrankaVučićević Trobok, Biljana Bogdanov, Sandra Peković, Danijela Kuhajda ............................................................................. 16 KARAKTERISTIKE KARCINOMA PLUĆA KOD ŽENA U REPUBLICI SRPSKOJ M. Vještica, M.Stanetić, L.Novaković-Lacković, Z.Gojković, Z.Špirić, I.Rakita, M.Vučić, M.Turić, S.Mijatović, J.Jovanić, Z.Zečević, R.Rašeta, S.Jungić, G.Kecman, P.Nikolić, G.Marić, P.Dašić, J.Rožić, M.Vižin ................................................ 23 METABOLIČKI SINDROM U HRONIČNIM PLUĆNIM BOLESTIMA Dušan Škrbić, Đorđe Považan, Mirna Đurić, Violeta Kolarov .............................................................................................................. 28 METHOTREXAT U LEČENJU NEUROSARKOIDOZE Mihailo Stjepanović, Aleksandra Ilić-Dudvarski, Violeta Mihailović-Vučinić, Maja Omčikus, Spasoje Popević, Jelica Videnović-Ivanov, Snežana Filipović, Nikola Vučinić ............................................................................................................... 35 NIVO AZOT MONOKSIDA U KRVI KOD MEHANIČKI VENTILIRANIH BOLESNIKA OBOLJELIH OD AKUTNOG RESPIRATORNOG DISTRESA Peđa Kovačević, Jadranka Vidović, Saša Dragić, Mirko Stanetić, Zvezdana Rajkovača, Gordana Guzijan, Sanja Avram ............................................................................................................................................................. 39 ANALIZA FAKTORA KOJI UTIČU NA PREŽIVLJAVANJE INOPERABILNIH BOLESNIKA U PRVOM I DRUGOM STADIJUMU NEMIKROCELULARNOG KARCINOMA BRONHA Daliborka Bursać, Nevena Sečen, Danica Sazdanić-Velikić, Anika Považan ....................................................................................... 43 VISOKA REZISTENCIJA IZOLOVANIH GRAM NEGATIVNIH BAKTERIJA KOD BOLNIČKI LEČENIH PACIJENATA Desa Nastasijević Borovac, Gordana Sredojević Dugalić, Tatjana Pejčić, Tatjana Rađenović Petković, Ivanka Đorđević, Milan Radović, Zorica Ćirić, Dragana Dačić, Milan Rančić .................................................................................... 55 KLINIČKI ZNAČAJ SERUMSKIH MARKERA INFLAMACIJE KOD OBOLELIH OD NOVOOTKRIVENE EKSTENZIVNE PLUĆNE TUBERKULOZE Milan Radović, Lidija Ristić, Ivana Stanković, Milan Rančić, Tatjana Pejčić, Zorica Ćirić, Slavica Golubović, Desa Nastasijević-Borovac, Violeta Dinić-Radović .............................................................................................................................. 62 ERLOTINIB vs DOCETAXEL L.Novaković Lacković, M.Stanetić ....................................................................................................................................................... 70 TRANSTORAKALNA IGLENA BIOPSIJA Vukoica Karličić ................................................................................................................................................................................... 74 ZNAČAJ PRIDRUŽENIH BOLESTI U ISHODU VANBOLNIČKI STEČENIH PNEUMONIJA Mirna Đurić, Đorđe Považan, Dejan Đurić, Violeta Kolarov, Dušan Škrbić ........................................................................................ 78 I IZDAVAČ - Published by Društvo pulmologa Republike Srpske GLAVNI I ODGOVORNI UREDNIK - Editor in Chief Peđa Kovačević NAUČNI ODBOR ČASOPISA - EDITORIAL BOARD Mirko Stanetić Krsto Jandrić Peđa Kovačević Marinko Vučić Živka Eri Vesna Bošnjak Petrović TEHNIČKI UREDNIK - Technical Editor Saša Dragić Tiraž: 250 primjeraka Štampa: “EUROPRINT” Banja Luka Za štampariju: Zdravko Partalo II Riječ urednika Ljekari posvećeni liječenju bolesti pluća već dvadeset godina se okupljaju u cilju razmjene iskustava i znanja na tradicionalnim "Majskim pulmološkim danima". Kako ove godine slavimo jubilej, sa ponosom možemo da vam predstavimo "Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske" u novom ruhu. Časopis, ovakav kakvog ga danas vidimo, izrastao je iz prethodnih zbornika radova, koji su predstavljali prve pisane tragove iz oblasti pulmologije i srodnih grana medicine u našem regionu. Nakon više od dvanaest godina spisateljske djelatnosti koja prati "Majske pulmološke dane" imamo novi časopis koji publikuje, ne samo članke iz oblasti pulmologije, nego i iz drugih dodirnih disciplina: torakalne hirurgije, onkologije, intenzivne medicine, kardiologije, porodične i opšte medicine, te brojnih drugih bazičnih nauka koje se dotiču problema respiratornog sistema. U cilju daljeg rasta i razvoja pozivamo vas, da u narednim brojevima i dalje objavljujete svoje naučne i stručne radove, kao i rijetke i interesantne prikaze slučajeva iz vaše prakse. Prof. dr Peđa Kovačević III IV Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 1-7 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 1-7 Originalni članak Original article DIJAGNOSTIKA TUBERKULOZE U INSTITUTU ZA PLUĆNE BOLESTI VOJVODINE THE PRACTICE OF TB DIAGNOSIS IN THE INSTITUTE FOR PULMONARY DISEASES OF VOJVODINA Darinka Kukavica, Miroslav Ilić, Svetlana Kašiković Lečić, Slobodan Pavlović,Vesna Kuruc, Nevena Savić Sažetak: Tuberkuloza i danas predstavlja aktuelan zdravsteveni problem uprkos tome što postoje veoma potentni hemioterapeutici i dobri programi za eradikaciju. Uzročnik tuberkulozne infekcije je Mycobacterium tuberculosis complex i njegova izolacija u bolesničkom materijalu je najvažniji kriterijum za dijagnozu bolesti. Mađutim, tuberkuloza vanpluće lokalizacije zahteva i druge dijagnostičke procedure obzirom da je bakteriologija insuficijentna (retko pozitivna) u dokazivanju ove forme bolesti. U radu su prikazani rezulati dijagnostikovanja i dijagnostički algoritmi koji se koriste u dokazivanju tuberkuloze plućne i vanplućne lokalizacije u Institutu za plućne bolesti Vojvodine. Brza i tačna dijagnoza tuberkuloze omogućava blagovremeno uvođenje lekova, sprečava transmisije bolesti, poboljšava ishod lečenja, smanjuje recidiv i rezistenciju. Ključne reči: tuberkuloza, dijagnostika UVOD Dijagnostika tuberkuloze (TB) je sastavni deo kontrole bolesti. Cilj pravovremene dijagnostike je pronalaženje izvor zaraze i započinjanje hemioterapija što pretstavlja jedan od preduslova za sprečavanje transmisija bolesti i snižavanje incidence oboljevanja. Poznato je da je tuberkulinski test standardni metod za identifikaciju osoba koje su inficirane bacilom tuberkuloze (1,2). U cilju dokazivanja latentne tuberkulozne infekcije u visokorazvijenim zemljama, sa niskom prevalencom tuberkuloze, koriste se IGRA testovi (interferon-gamma released assays). Međutim, pozitivani rezultati IFN-γ ELISA testa i PPD testa (Tuberkulinski kožni test) ukazuju samo na tuberkuloznu infekciju, ali ne pravi razliku između latentne infekcije i aktivne bolesti (3,4). Kao što je poznato postoji više načina za postavljanje dijagnoze aktivne tuberkuloze, međutim najvažniji je bakteriološka analiza bolesničkog materijala. Rutinska bakteriološka dijagnostika tuberkuloze je mikroskopski pregled direktnih preparata sputuma koji su obojeni tehnikom Ziehl-Neelsen ili fluorohromim-a. Direktnom mikroskopijom nije moguće napraviti distinkciju između promena uzrokovih tuberkuloznim i netuberkuloznim mikroorgnizmima, zbog čega je neophodna kultivacija uzorka na čvrstim ili tečnim podlogama što predstavlja „zlatni“ standard za postavljanje dijagnoze (5). Poboljšanje dijagnostike se može ostvariti novim, brzim metodama kulturelnog detektovanja (radiometrijski ili kolorimetrijski) na kojima se prisustvo mikobakterija registruje na osnovu njihovog metabolizma a ne vidljivog rasta - Bactec 460, MIGIT 960, BacT/alert 3D, Biomerieux (6,7). Međutim nove tehnologije nisu pristupačne niti 1 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 1-7 ekonomski isplative za sve ustanove koje se bave tuberkulozom na našim prostorima. Molekularne metode za brzu identifikaciju mikobakterija se zasnivaju na umnožavanju nukleinskih kiselina bacila iz bolesničkog materijala. Komercijalni PCR test (Polymerase Chain Reaction) otkriva prisustvo DNA mikobakterija u uzorku. Testovi PCR tehnike pokazuju osetljivost od 95% i specifičnost 100% ukoliko su sputumi direktnom mikroskopijom pozitivni zbog čega su pre svega namenjeni za dijagnostiku plućne tuberkuloze (8). Njihova primena u dokazivanju vanplućne tuberkuloze je rezervisana za brzu dijagnostiku tuberkuloznog meningitisa Ključni elemenat u bakteriološkoj dijagnostici, pre svega plućne tuberkuloze, je saradnja kliničara i mikrobiologa. Na sledećoj shemi je prikazan savremeni dijagnostički algoritam koji se koristi za bakteriološko dokazivanje tuberkuloze (9). Shema 1: Algoritam za dokazivanje tuberkuloze i identifikaciju mikobakterija Drugi način dijagnostikovanja tuberkuloze je patohistološki pregled bolesničkog materijala. Kod plućnih promena, ukoliko dijagnoza bolesti nije postavljena bakteriološkim anlizama sputuma, neophodno je uraditi bronhoskopiju. Uzeti bioptički materijali se šalju na patohistološku analizu i bakteriološku identifikaciju (direktna mikroskopija i kultivisanje). Pleuroskopija je metoda koja se koristi za dokazivanje pleuritisa tuberkulozne geneze, dok je u ranijem periodu medijastinoskopija bila metoda izbora za dijagnostikovanje tuberkuloze medijstinalnih limfnih nodusa. Aktuelna dijagnostička metoda je EBUS (Endobronchial ultrasound) koji se koristi kod uvećanih hilarnih i medijastinalnih limfnih nodusa. Dobijeni materijali 2 se šalju na citološku analizu i mogu biti adekvanta zamena za medijastinoskopiju (10). Biopsija perikarda i perikardiocenteza su neophodne u određenom procentu slučajeva zbog preteće tamponade koja ugrožava život bolesnika. Laparoskopija je metoda koja se koristi kod pojave ascitesa pri čemu se mogu izdiferencirati maligni od tuberkuloznih procesa. Biopsija perifernih limfnih nodusa je jednostavna, dostupna i brza metoda za diferenciranje tuberkuloznog oboljenja od limfoma i metastaza tumora udaljenih lokalizacija. Materijal dobijen kiretažom uterusa i menstrualna krv se mogu poslati na patohistološki pregled, istovremeno je potrebna i moguća Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 1-7 kultivacija na Löwensein-Jensen-ovim (LJ) podlogama. Glavni patohistološki supstrat uzetih bioptiičkih materijala je granulom sa centralnom nekrozom. Bojenjem uzetih uzoraka po Ziehl-Neelsen-u mogu se naći acido-alkoholo-rezistentni bacili (AARB), kultivisanjem na LJ ili tečnim podlogama dijagnoza postaje konačna. Ukoliko dijagnozu tuberkuloze nije moguće postaviti bakteriološkim i/ili histološkim pregledima odluka o lečenju se donosi na osnovu klinčkih simptoma bolesti i dostupnih neinvazivnih dijagnostičkih procedura. Tuberkuloza pluća zahteva radiogram grudnog koša koji može biti dopunjen i CT (Computed thomogrphy) pregledom torakalnih organa. Kod tuberkuloze bubrega radi se ultrazvuk, intravenska urografija, eventualno scintigrafski pregled. Skeletna tuberkuloza zahteva CT ili MR (Magnetic Resonance Imaging) kostiju kičmenog stuba ili drugih kostiju. Obzirom na dužinu terapije i potancijalnu toksičnost antituberkulotika odluku o terapiji plućne tuberkuloze treba da donese lekar specijalista, kod ekstrapulmonalne lokalizacije najmanje dvojica lekara različitih specijalnosti od kojih je jedan pulmolog (11). CILJ Cilj rada je bio da se utvrde načini dijagnostikovanja tuberkuloze bolesnika koji su hospitalizovani u Institutu za plućna bolesti Vojvodine u periodu 2004.-2007.godina. METOD RADA Istraživanjem su obuhvaćeni bolesnici sa aktivnom tuberkulozom plućne ili vanplućne lokalizacije, koji su dijagnostikovani i započeli lečenje u Instituitu za plućne bolesti Vojvodine u Sremskoj Kamenici u periodu septembar 2004.decembar 2007. godine. Studija je bila retrospektivno-prospektivnog karaktera i obuhvatila 200 bolesnika. Odrasle osobe starije od 18 godina su bile podobne za uključivanje u ispitivanje. Slučaj tuberkuloze je definisan prema kriterijuma SZO, kao bolesnik kod koga je bolest dokazana bakteriološkim pregledom ili je dijagnozu postavio lekar specijalista na osnovu patohistološke analize bolesničkog materijala. Ukoliko je dijagnoza bolesti postavljena na osnovu kliničke slike, radiograma grudnog koša ili druge imidžing metode (kod vanplućnih lokalizacija bolesti) odluku o uvođenju terapije donela su dvojica specijalista od kojih je bar jedan pulmolog. REZULTATI ISTRAŽIVANJA Rezultati istraživanja pokazuju da je u strukturi obolelih dominirao muški pol. Bolesnika muškog pola bilo je 62,5% (125/200), a 37,5% (75/200) ženskog pola. Odnos muškaraca prema ženama je 1,7. Prosečna starost bolesnika je bila 44,0 godine (SD= 16,0; opseg 18 -82). Od ukupno 200 bolesnika 35 (17,5%) je imalo vanplućnu lokalizaciju TB. Od ovih 35 bolesnika 14 je imalo izolovanu vanplućnu, 21 kombinovanu plućnu i vanplućnu TB. Kod bolesnika koji su imali udruženu plućnu i vanplućnu TB najčešća lokalizacija vanplućne TB je pleura (15/21 - 71,4%), u limfnim čvorovima (5/21 23,8%). Jedan bolesnik je imao TB orofaringsa (1/21 – 4,8%). Kod bolesnika koji su imali samo vanplućnu TB najčešća lokacija vanplućne bolesti je takođe pleura (7/14 - 50,0%) potom limfni čvorovi (5/14 - 35,7%). Genitourinarna TB je bila zastupljena kod jednog obolelog (1/14 - 7,1%) kao i osteoartikularna (1/14 – 7,1). Klasifikacija bolesnika prema podacima o predhodnom lečenju (tip bolesnika) pokazuje da je 191 (95,5%) obolelih pripadalo grupi novoobolelih, 8 (4,0%) recidivima i 1 (0,5%) neuspešno lečenim (tabela 1). Tabela 1. Demografske i kliničke karakteristike bolesnika sa tuberkulozom (n=200) Karakteristike Broj bolesnika % Pol Muški 125 62,5 65 37,5 Ženski Lokalizacija bolesti 165 82,5 Plućna 21 10,5 Plućna i vanplućna 14 7 Samo vanplućna Tip bolenika Novooboleli 191 95,5 Recidiv 8 4 1 0,5 Neuspešno lečeni Prema kriterijumima SZO gde se kao plućna TB prijavljuje i vanplućna ukoliko su pluća zahvaćena, 186 (93%) obolelih je imalo plućnu lokalizaciju, naspram 14 (7%) bolesnika koji su imali samo vanplućnu formu tuberkuloze. 3 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 1-7 Distribucija bolesnika u odnosu na radiološku proširenost plućne TB pokazuje da je 99 (53,2%) bolesnika imalo jednostranu formu bolesti, dok je kod 87 (46,8%) obolelih tuberkuloza bila lokalizovana u oba plućna krila. Kavernozna forma bolesti je bila zastupljena kod 89 ( 47,8%) bolesnika dok 97 (52,2%) obolelih nije imalo kaverne. Plućna tuberkuloza je mogla biti dijagnostikovana na tri načina: bakteriološkim pregledom (bakteriološki) patohistološkom analizom (PH) drugi način: klinički i RTG (KL+RTG). Od ukupno 186 ispitanika sa plućnom tuberkulozom kod 89,8% obolelih dijagnoza bolesti je postavljena bakteriološkim pregledom kultura sputuma. Kod 6,5% bolesnika dijagnoza bolesti je postavljena samo patohistološkom analizom bolesničkog materijala, klinički, uz neizvazivne dijagnstičke procedure kod 3,8% obolelih (Grafikon 1.). KL + RTG Bakteriološki PH 167 89.8% 7 3.8% 12 6.5% Grafikon 1. Način dijagnostikovanja plućne tuberkuloze Od ukupno 186 bolesnika sa plućnom TB direktna mikroskopija je bila pozitivna kod 109 bolesnika (58,6%). Kultura sputuma je bila pozitivna kod 89,8% bolesnika. Patohistološki nalaz bronhoskopskog materijala je bio pozitivan kod 28 bolesnika, materijala sa hirurške intervencije kod 9 bolesnika, pleuroskopski kod 4 bolesnika i od drugih uzoraka kod 5 bolesnika. Na drugi način (KL + RTG) je dijagnostikovano 7 bolesnika (3,76% obolelih) (tabela 2). Tabela 2. Rezultati dijagnostikovanja plućne TB Ukup Dir. Kult. Patohistolo KL+RT no mikr. sput. ški G 109 / 167 / (28+9+4+5 186 7 / 186 Broj 186 186 ) / 46 (58,6%) (89,8%) (100%) (3,76%) 4 Od ukupno 14 bolesnika sa izolovanom vanplućnom TB direktna mikroskopija nije bila pozitivna ni kod jednog bolesnika. Kultura pleuralnog punktata je bila pozitivna kod 3 bolesnika. Patohistološki nalaz pleuroskopski je bio pozitivan kod 5 bolesnika i od drugih uzoraka kod 7 bolesnika. Na drugi način (RTG + klinički) su dijagnostikovana 2 bolesnika (tabela 3). Tabela 3. Rezultati dijagnostikovanja vanplućne TB Dir. KL+RT Ukupno Kultura Patohistološki mikr. G 14 0/1 3/4 5 + 7 / 12 2 / 14 DISKUSIJA Aktuelno istraživanje pokazuje da je direktna mikroskopija sputuma bila pozitivna kod 58,6% ispitanika sa plućnom lokalizacijom bolesti. Zadovoljavajući rezultati direktne mikroskopije sputuma u našoj studiji posledica su: optimalanog broja uzetih uzoraka, velike zastupljenosti ekstenzivnih i kavernoznih formi tuberkuloze kao i kvalitetne laboratorijske dijagnostike. Poznato je da se senzitivnost direktne mikroskopije kreće od 34-80% i zavisi od broja bacila u uzorku. Analize pokazuju da broj direktno pozitivnih uzoraka sputuma raste sa kavernoznom formom plućne tuberkuloze (12). Prema američkim autorima, kod sumnje na aktivnu tuberkulozu pluća, ukoliko je pregledom svih uzetih uzoraka sputuma broj direktno pozitivnih manji od 50%, neophodno je raditi dodatna molekularna ispitivanja kao što su PCR čime se otkriva prisustvo DNA mikobakterija u uzorku ili TMA (transcription mediated amplification). Paraćenje rezultata direktnog razmaza sputuma u početnoj fazi bolesti je dijagnostička procedura. U zemljama sa niskom incidencom bolesti, razmazi sputuma se daju na analizu i kasnije u cilju praćenja efekata lečenja i prestanka izolacije obolelih. Analiza Mathev-a i saradnika je pokazala da postoji negativna prediktivna vrednost razmaza sputuma za drugi i treći dan (porast pozitivnosti za samo 0,2%), nakon čega su autori izveli zaključak da se već nakon prvog negativnog razmaza može prekinuti izolacija bolesnika (13). Od ukupno 186 ispitanika sa plućnom tuberkulozom kod 89,8% obolelih dijagnoza bolesti je postavljena bakteriološkim pregledom kultura Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 1-7 sputuma što predstavlja visok novo bakteriološke (kulturelne) dijagnostike bolesti.. Studija Kukavice koja je takođe rađenja u Institutu za plućne bolesti Vojvodine i završena 2004. godine, pokazuje slične rezultate, dijagnoza tuberkuloze kultivacijom sputumana na LJ podlogama je postvljena kod 88,66 % obolelih (14). Drugi način na koje je bilo moguće dijagnostikovati tuberkulozu pluća je patohistološki pregled bolesničkog materijala što je urađeno kod 6,5% bolesnika sa plućnom lokalizacijom bolesti. Patohistološka dijagnoza tuberkuloze pluća u našoj studiji postavljena je kod 28 bolesnika analizom bioptata sluznice bronha ili alveolarnog tkiva koji su dobijeni bronhoskopskim pregledom. Kod nekih od njih su kasnije istekle pozitivne kulture sputuma ili KB materijala koji je uzet prilikom bronhološke obrade. Kod devet bolesnika je rađena hiruška dijagnostika (torakotomija) jer su iscpljene sve druge dijagnostičke mogućnosti a promene na radiogramu pluća i CT pregledu grudnog koša su bile neodređene u smislu tuberkuloze. Postoji preporuka je da se kod lezija manjih od 3 cm radi VATS kao najmanje invazivna metoda za dokazivanje plućnih promena (15). U našoj seriji bolesnika torakotomija je rađena kod ekstenzivnijih lezija nedokazane geneze i promena sumnjivih na malignitet. Kod pridružene medijastinalne limfadenomegalije kao uvod u intervenciju urađena je medijastinoskopija. Nivo hiruške resekcije je određivao prethodni radiološki i CT izgled promena na plućima kao i rezultat „ex tempore“ pregleda u toku same intervencije. Hiruški zahvati su završeni biopsijom pluća, ekstirpacijom tuberkuloma, atipičnom resekcijom ili lobektomijom. Svi uzeti materijali su poslati na bakteriološku dijagnostiku, kultivisanje na LJ podloge. U svojoj trogodišnjoj analizi koja je obuhvatila 43 bolesnika sa radiološkim promenama na plućima i rekurentnim infekcijama, a kod kojih je urađena hiruška intervencija, Cataneo i saradnici nalaze 26 aktivnih tuberkuloza. Pre hiruške intervencija direktna mikroskopija je bila negativna kod 88% kasnije dokazanih aktivnih tuberkuloza (samo su 3 bolesnika bila mikroskopski pozitivna pri čemu je radiološki izgled lezija zahtevao dalju dijagnostiku) (16). U našoj studiji kod četiri bolesnika sa plućnom tuberkulozom i pridruženim pleuralnim izlivom rađena je pleuroskopija, patohistološki materijali su potvrdili dijagnozu tuberkuloznog pleuritisa (bioptati pleure su zasejani i na LJ podloge). Invazivna dijagnostika je rađena zbog predhodno nepotvrđene plućne tuberkuloze i potencijalne mogućnosti da je izliv druge geneze. Pleuroskopiji najčešće predhodi torakocenteza, punktat se šalje na bakteriološki, citološki i biohemijski pregled. Diferencijalno dijagnostički se uvek misli na izliv tuberkulozne geneze ukoliko su zadovoljeni Light’ovi kriterijumi. Povišene vrdnosti ADA (Adenosine deaminase) i ADA index-a uz limfictni tip izliva (u ranoj fazi neutrofilnogranulocitni) sa velikom verovatnoćom ukazuju na tuberkuloznu genezu izliva (17). Direktna mikroskopija pleurarnog punktata je u najvećem broju slučajeva negativana što se pokazalo i u našoj studiji. Prema literaturi, M. tuberculosis se može dokazati kulturama pleuralnog punktata u 2050% slučajeva (18). U skladu sa dobrom kliničkom praksom dijagnoza plućne tubrkuloze (ako su sputumi mikroskopski negativni na M. tuberculosis) može se postaviti ukoliko na radiogramu grudnog koša postoje promene suspektne na aktivnu bolest, odsustvo odgovora na antibiotsku terapiju i odluka lekara da započne kompletnu terapiju antituberkuloticima (11). U našoj studiji kod 3,8% bolesnika dijagnoza tuberkuloze pluća postavljena je na ovaj način. Tuberkuloza vanplućne lokalizacije je teška za dijagnostiku. Tuberkulozni pleuritis je dokazan kod sedam bolesnika pri čemu je kultura pleuralnog punktata bila pozitivna kod tri obolela. Zbog dugog čekanja na porast kultura punktata i diferencijalnodijagnostičkih dilema kod pet bolesnika je urađen VATS nakon čega je dijagnoza potvrđena patohistološkim pregledom. Prema Porcelu, u zemljama sa visokom prevalencom tuberkuloze, vrednost ADA iznad 40 U/L uz limfocitni tip izliva daje visoku prediktivnu vrednost za tuberkuloznu prirodu izliva. Negativna strana na ovaj način postavljene dijagnoze je nedostatak pozitivnih kultura izliva, što onemogućava ispitivanje osetljivosti na antituberkulotike, to je posebno značajno u područjima gde je visoka prevalenca multirezistentne tuberkuloze (19). Pet bolesnika sa uvećanim limfnim nodusima su dijagnozu „dobili“ patohistološkim pregledom bioptata, međutim diferencijalno dijagnostički se uvek mora misliti na limfome (20). 5 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 1-7 Tuberkuloza mokraćne bešike i sternuma su retke lokalizacije vanplućne tuberkuloze koje su u našoj studiji takođe dokazane patohistološkim pregledom uzetih bioptata. Iako se u literaturi navodi da se tuberkuloza sternuma najčešće javlja u sklopu postprimarne tuberkuloze kao posledica širenja bolesti iz limfnih žlezda i hematogene diseminacije iz udaljenog ognjišta, Saifudheen i saradnci su objavili slučaj primarne tuberkuloze sternuma koja se javila kod odrasle osobe (21). U dečjem uzrastu tuberkuloza sternuma se može javiti i nakon BCG vakcinacije. Kahara i saradnici su objavili tri slučaja tuberkuloze sternuma pri čemu su osobe bile u različitim životnim dobima (22). Literaturni podaci pokazuju da kod osteoartikularne lokaizacije bolesti 50% dijagnostikovanih pripada tuberkuloznom spondilodiscitisu, koji se najčešće dokazuje CT pregledom ili MR kičmenog stuba Timski rad, dobra saradnja kliničara, torakalnog hirurga i mikrobiologa Instituta doprineli su kvalitetnoj dijagnostici vanplućne tuberkuloze. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. ZAKLJUČAK Uspešna dijagnostika tuberkuloze zahteva punu saradnju specijalista različitih oblasti: pulmologa, bakteriologa, biohemičara, hirurga, patologa i dr. Timski rad je ključan za brzu i tačnu dijagnozu bolesti. Uzimajući u obzir sve navedeno, može se reći da su dobra saradnja kliničara sa mikrobiologom i kultivisanje Mycobacterium tuberculosis na LJ podlogama u našim uslovima još uvek najbolji preduslovi za uspešnu dijagnozu tuberkuloze, posebno plućne lokalizacije. 11. 12. 13. 14. LITERATURA 1. 2. 3. 6 American Thoracis Society.Targeted Tuberculin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis Infection. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1376-95. Čegar S. BCG vakcinacija i tuberkulinsko testiranje. U: Ljuština Pribić R, Petrović S. Tuberkuloza pluća u dečjem uzrastu, Novi Sad: ARTA-NS; 2007. p. 83-107. Kašiković-Lečić S. Klinički značaj interferona gama u otkrivanju tuberkulozne infekcije. Doktorska disertacija, Medicinski fakultet Novi Sad, 2011 15. 16. 17. Cascante JA, Pascal I, Equia VM, Huelo J. Diagnostic of tuberculosis infection. Anales 2007; Vol 30, supl 2. Ministarstvo zdravlja Republike Srbije. Vodič za mikrobilošku dijagnostiku tuberkuloze. Beograd, 2009. Piersimoni C, Scarparo C, Callegaro A et al. Comparison of MB/Bact alert 30 system with radiometric BACTEC system and LowensteinJensen medium for recovery and identification of mycobacteria from clinical specimens: a multicenter study. J Clin Microbiol 2001; 39(2): 651-7. Williams-Bouzer N, Yorke R, Lee HI, Woods GL. Comparison of the BACTEC MIGIT 960 ESP culture system II for growth and detection of mycobacteria. J Clin Microbiol 2000; 38: 4167-70. Bruneello F, Ligozzi M, Cristelli E, Bonora S, Tortoli E, Fontana R. Identification of 54 mycobacterial species by PCR-restriction fragment length polymorphism analysis of the hsp65 gene. J Clin Microbiol 2001; 39(8): 2799-906. Cawis M, Drobniewski F. Laboratory diagnosis. In: Davies PDO, editor. Clinical tuberculosis. 3rd ed. London: Arnold; 2003. p. 56. Hassan T et al. EBUS-TBNA Performance Well in the Diagnosis of Isolated Thoracic Tuberculous Lymphadenopathy. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 136-37. Ministarstvo zdravlja republike Srbije. Lečenje tuberkuloze: smernice za nacionalne programe, treće izdanje. Beograd 2005: 3-108. Schiluger WN. The diagnosis of tuberculosis In: Davies PDO editor. Clinical tuberculosis. 4th ed. London: Hodder Arnold; 2008 p. 79-89. Mathev P, Kuo YH, Vazirani B et al. Are three sputum acid-fast bacillus smears necessary for discontinuing tuberculosis isolation? J Clin Microbiol 2002; 40(9): 3482-4. Kukavica D. Poremećaju funkcije jetre u toku lečenja antituberkuloticima i mogućnosti dalje terapije tuberkuloze. Magistarska teza, Medicinski fakultet Novi Sad, 2004. Beshay M, Dorn P, Kuester JR, Carboni GL, Gugger M, Schmid RA. Video thoracoscopic surgery used to manage tuberculosis in thoracic surgery. Surg Endosc 2005; 19(10): 1341-4. Cataneo CD, Raul Lopez Ruiz Jr LR, Cataneo JMA. Active tuberculosis in surgical patients with negative preoperative sputum smear results. J Bras Pneumolog 2009; 35(9): 892-8. Adenosin Deaminase in the Diagnosis of Tuberculous Pleural Effusion. Chest (editorial) 2005; 127(2): 417-18. Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 1-7 18. Gordon S, Mwandumba H. Respiratory tuberculosis. In: Davies PDO, editor. Clinical tuberculosis. 4th ed. London: Hodder Arnold; 2008. p. 145-62. 19. Porcel JM. Tuberculous pleural effusion. Lung 2009; 187(5): 263-70. 20. Rose AC, Watson JM, Graham C et al. Tuberculosis at the end of the 20th century in England and Wales: results of a national survay. Thorax 2001; 56: 173-9. 21. Saifudheen K. Anoop TM, Mini PH, Ramachandran M, Jabbar PK, Jayaprakash R. Primary tubercular osteomyelitis of the sternum. Int J Infect Dis 2010; 14(2): 146-6. 22. Khaira A, Khaira DD, Gupta A, Bhowmik D, Kalara OP Tiwari SC. Tuberculosis of sternum: three cases with different presentations. J Assoc Physicans India 2009; 57: 595- 96. Summary: Even nowadays, when effective chemotherapeutics and good eradication programs are available, tuberculosis is still a current medical problem. Tuberculosis is induced by Mycobacterium tuberculosios complex the isolation of which from a patient's sample is a crucial criterion to establish the diagnosis of the disease. However, to diagnose extrapulmonary tuberculosis, other diagnostic procedures are also required, as in this dorm of the disease bacteriology is insufficient (rarely positive. This paper reports the results of diagnostic procedures and diagnostic algorithms applied to establish tuberculosis of both pulmonary and extrapulmonary localizations in the Insritute for Pulmonary Diseases of Vojvodina in Sremska Kamenica. A fast and accurate diagnosis of tuberculosis enables a timely initiation of antituberculosis drugs, preventing dissemination of the disease, improving the treatment response and outcome reducing relapses and resistance. Key words: tuberculosis, diagnosis Darinka Kukavica, Institut za plućne bolesti Vojvodine, ul. Stevana Goldmana 4, Sremska Kamenica, 021-480 5157, [email protected] 7 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 8-11 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 8-11 Originalni članak Original article ULOGA TRANSBRONHIJALNE IGLENE ASPIRACIJE VOĐENE ENDOBRONHIJALNIM ULTRAZVUKOM U DIJAGNOSTICI UVEĆANIH MEDIJASTINALNIH LIMFNIH ČVOROVA THE ROLE REAL-TIME ENDOBRONCHIAL ULTRASOUND-GUIDED TRANSBRONCHIAL NEEDLE ASPIRATION IN THE DIAGNOSIS OF ENLARGED MEDIASTINAL LYMPH NODES Goran Stojanović, Branislav Perin, Nensi Lalić, Bojan Zarić, Svetlana Jovanović, Evica Budišin Sažetak: Cilj istraživanja bio je ispitati ulogu u realnom vremenu endobronhialnim ultrazvukom vođenu transbronhialnu iglenu aspiraciju (EBUS-TBNA) kod bolesnika s povećanim limfnim čvorovima medijastinuma. EBUS-TBNA je korišćen u dijagnostičke svrhe kod bolesnika s povećanim limfnim čvorovima medijastinumu uočenim na CT grudnog koša. Sve bronhoskopije su izvođene u opštoj anesteziji. Pregled je obavljen pomoću bronhoskopa sa linearnom ultrazvučnom sondom koristeći 22-gauge igle za transbronhijalnu aspiraciju. Limfni čvorovi su zapaženi i uzorkovani. Završno citopatološko ispitivanje je sprovedeno nakon toga. U periodu od 01.04.2010 do 31.03.2012 ispitali smo 92 bolesnika, od tog broja bilo je 62 muškaraca i 30 žena, prosečne starosti od 61,6 godina. Ukupno 220 limfnih čvorova je uzorkovano, u proseku 2,4 limfna čvora po pacijentu. Procena citopatološke dijagnoze temelji se na punkciji limfnog čvora. Odgovarajući materijal je dobijen u 204 od 220 uzorkovanih limfnih čvorova (93%). Definitivna citopatološka dijagnoza postavljena je u 82 od 92 bolesnika (89%), od čega 74 su karcinomi i kod 8 pacijenata je dokazana sarkoidoza. U 10 bolesnika dokazano je normalno tkivo limfnog čvora ili lymphadenitis. Komplikacija nije bilo. EBUS-TBNA je tačna i sigurna metoda uzimanja uzoraka uvećanih limfnih čvorova medijastinuma. Ključne riječi: medijastinalni limfni čvor, endobronhialni ultrazvuk, transbronhialna iglena aspiracija UVOD Svakodnevno, pulmolozi i grudni hirurzi se suočavaju sa izazovom u proceni medijastinalnih lezija. Iako Imaging metode kao što su kompjuterizovana tomografija (CT) i pozitron emisiona tomografija (PET) pružaju detaljne informacije o veličini i metaboličkoj aktivnost medijastinalnih čvorova, uzorci tkiva su često potrebni za preciznu procenu čvora. (1) Transbronhijalna iglena aspiracija (TBNA) je 8 osnovna bronhološka metoda za uzorkovanje medijastinalnih limfnih čvorova u dijagnostikovanju limfadenopatije i određivanju stejdžinga karcinoma pluća.(2) Mediastinoskopija je zlatni standard za stejdžing medijastinalnih limfnih čvorova kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća, međutim mediastinoskopija je invazivna i omogućava pristup ograničenom broju pozicija medijastinalnih limfnih čvorova (pozicije 1,2,3,4 i 7). TBNA je manje invazivna od mediastinoskopije i omogućava pristup širem krugu medijastinalnih i bronhopulmonalnih limfnih čvorova (pozicije 2, 3, Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 8-11 4, 7, 10 ,11,12 i 13) . Međutim, TBNA je slepa procedura (bez direktne vizuelizacije limfnih čvorova) sa širokom varijabilnosti u dijagnostičkom doprinosu (40% do 75%) .(3) Dijagnozu sarkoidoze treba potkrepiti patološkim nalazom u cilju temeljnog isključenja druge bolesti. TBNA i transbronhijalna biopsija pluća se preporučuju kao bronhološke metode u dijagnostici sarkoidoze pluća. Mediastinoskopija je metoda izbora kada su bronhološke metode beskoristne. Međutim, to je invazivna metoda, obavlja se u opštoj anesteziji, skupa je, zahteva dužu negu pacijenata i ima stopu komplikacija od 2-3%. To je dovelo do pretrage za manje invazivnim dijagnostičkim procedurama u dijagnostici sarkoidoze.(4) Endobronhijalno ultrazvučno vođena transbronhijalna iglena aspiracija u stvarnom vremenu (EBUS-TBNA) je noviji metod uzorkovanja mediastinalnog, hilarnog i interlobarnog limfnog čvora. Endobronhijalni ultrazvuk omogućava veoma precizno lokalizovanje ekstrabronhijalnih struktura uključujući krvne sudove (korišćenjem Dopler snimanja) i limfnih čvorova.(5). EBUS-TBNA razvila se kao jednostavna i precizna metoda za poboljšanje dijagnostičkog doprinosa TBNA. EBUS-TBNA je postala korisna, manje invazivna stejdžing tehnika koja nudi pristup širem krugu pozicija medijastinalnih limfnih čvorova (pozicije 2, 3, 4, 7, 10 i 11). Iako EBUS-TBNA ima odličnu osetljivosti i dijagnostičku tačnost, alternativna tehnika biopsije medijastinalnih limfnih čvorova (tj. mediastinoskopija ili Torakoskopija) je potrebna da se potvrdi negativan nalaz citologije.(3) EBUSTBNA kao metoda je korisno dijagnostičko sredstvo u određivanju stadijuma karcinoma pluća i u mnogim centrima upravo je ova metoda smanjila potrebu za hirurškom pretragom medijastinuma.(6) CILJ RADA Ispitati ulogu transbronhijalne iglene aspiracije vođene endobronhijalnim ultrazvukom u realnom vremenu (EBUS-TBNA) kod bolesnika s povećanim limfnim čvorovima medijastinuma. METODE U periodu između aprila 2010 i marta 2012, kod pacijenata sa medijastinalnom i/ili hilarnom limfadenopatijom uočenom na CT grudnog koša urađena je konvencionalna bronhoskopija i transbronhijalna iglena aspiracija (TBNA). Glavne indikacije za TBNA bile su uzorkovanje i dijagnoza uvećanih limfnih čvorova nepoznatog porekla i stejdžing karcinoma pluća. Radiografija grudnog koša i kompjuterizovana tomografija (CT) grudnog koša (sa i bez kontrasta) su rutinski obavljeni u svih bolesnika. Konvencionalna fleksibilna bronhoskopija je prvi put izvedena na standardni način da se ispita traheobronhijalno stablo, kod bolesnika kod kojih nije razjašnjena etiologija uvećanih limfnih čvorova, sledi EBUS-TBNA. Pregled je obavljen pomoću bronhoskopa sa linearnom ultrazvučnom sondom za vizuelizaciju medijastinalnih lezija i uvećanih limfnih čvorova u opštoj anesteziji i koristeći 22-gauge igle za transbronhijalnu aspiraciju i uzorkovanje uočenih medijastinalnih lezija i uvećanih limfnih čvorova. Završno citopatološko ispitivanje je sprovedeno nakon toga. Svi pacijenti u kojih specifična dijagnoza nije potvrđena u uzorcima dobijenim EBUS-TBNA bili su podvrgnuti hirurškom postupku (mediastinoskopija i/ili torakotomija). REZULTATI U periodu od 01.04.2010 do 31.03.2012 ispitali smo 92 bolesnika kod koji je urađena EBUS-TBNA, od tog broja bilo je 62 muškaraca i 30 žena, prosečne starosti od 61,6 godina. Ukupno je uzorkovano 220 limfnih čvorova, u proseku 2,4 limfna čvora po pacijentu, a kod tri pacijenta uzorkovane su uporedo i paratrahelane medijastinalne lezije. Kod pacijenata ispitivani su uvećani limfni čvorovi, više od 1 cm,a koji su identifikovani od strane CT grudnog koša. Prosečno vreme izvođenja procedure EBUS-TBNA bilo je 23 minuta (od 18-31). Procena citopatološke dijagnoze temeljila se na punkciji limfnog čvora i medijastinalne lezije. Odgovarajući materijal je dobijen u 204 od 220 uzorkovanih limfnih čvorova (93%). Definitivna citopatološka dijagnoza postavljena je u 82 od 92 bolesnika (89%), od čega 74 su karcinomi i kod 8 pacijenata je dokazana sarkoidoza. U 10 bolesnika dokazano je normalno tkivo limfnog čvora ili lymphadenitis. U sve tri uzorkovane paratrahealne medijastinalne lezije potvrđena je dijagnoza skvamoznog karcinoma. Komplikacija nije bilo. DISKUSIJA Medijastinalni, hilarni i interlobarni limfni čvorovi mogu biti uvećani kod raznih zapaljenja, infekcija, sistemskih bolesti ili maligniteta, i zbog toga je važno da se utvrdi dijagnoza ili/i u slučaju 9 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 8-11 maligniteta da se utvrdi stadijum bolesti pre nego što se odluči o terapiji. TBNA je osnovna bronhoskopska tehniku za uzorkovanje medijastinalnih i bronhopulmonalnih limfnih čvorova. Međutim, konvencionalna TBNA je ograničena na''slepe'' iglene punkcije i vođena je statičkim CT skenovima. Ova metoda je veoma zavistna od operatora i uspešno uzorkovanja varira između 20% i 80% . Mediastinoskopija je dugo bila zlatni standarad i glavna dijagnostička procedura uzorkovanja medijastinalnih limfnih čvorov. Kao hirurški postupak ima nekoliko nedostataka. Zahteva opštu anesteziju i operacionu salu, teško je izvršiti drugi put istom pacijentu i domet intervencije je ograničen kao što je nedostupno uzorkovanje limfnih čvorova na poziciji retrokarinealno i hilarno. Pre nego što je razvijena EBUS-TBNA bronhoskopija u realnom vremenu korišćene su radijalne ultrazvučne mini-sonde. Ove sonde mogu da se koriste za lokalizaciju limfnih čvorova pre slepih transbronhijalnih punkcija.Ovaj metod povećava uspeh stope uzorkovanja i do 86% . Iako je ova tehnika poboljšala doprinos TBNA, ona ne dozvoljava u realnom vremenu ultrazvukom vođenu kontrolu igle i postoji povećan rizik od punkcija vaskularnih struktura. Endobronhijalno ultrazvučno vođena transbronhijalna iglena aspiracija u stvarnom vremenu (EBUS-TBNA) omogućava veoma precizno lokalizovanje ekstrabronhijalnih struktura uključujući krvne sudove (korišćenjem Dopler snimanja) i limfnih čvorova. U našoj studiji punktirane su sve dostupne pozicije limfnih čvorova (pozicije 2, 3, 4, 7, 10 i 11). Od ukupnog broja uzorkovanih limfnih čvorova 220 sa uspehom je punktirano 204 limfna čvora (93%). Svaka pozicija je punktirana najmanje jedanput, a najviše tri puta. U 16 uzetih uzoraka nema elemenata limfnog čvora niti odgovarajuće dijagnoze. Od 92 ispitivanih pacijenata kod 82 (89%) je postavljena dijagnoza i nije bilo potrebno dodatno dijagnostičko ispitivanje. Kod 10 pacijenata(11%) je dokazano postojanje elemenata normalnog tkiva limfnog čvora ili reaktivnog limfadenitisa i upućeni su na medijastinoskopiju i/ili torakotomiju. Kod pacijenata sa postavljenom dijagnozom dominira maligna etiologija, kod 74 bolesnika (90%), a kod 8 bolesnika(10%) je dokazana sarkoidoza. U radu nisu analizirani patohistološki tipovi dokazanih malignih lezija u ispitivanim limfnim čvorovima. U ovoj studiji smo 10 pokazali da EBUS-TBNA može se koristiti za identifikaciju i uzorkovanje i medijastinalnih lezija pored dušnika i glavnih bronha.Kod tri pacijenata uporedo su punktirane i paratrahealne lezije koje nisu bile dijagnostikovane konvencionalnom bronhoskopijom. U sva tri slučaja radilo se o malignoj etiologiji-skvamoznom karcinomu. ZAKLJUČAK Naši rezultati upotrebe endobronhijalnog ultrazvuka za transbronhijalnu iglenu aspiraciju ukazuju na visoku stopu uspeha za pristup limfnim čvorovima i visok dijagnostički doprinos ove tehnike. To je omogućilo pouzdano uzorkovanje malih limfnih čvorova i limfnih čvorova u teškim lokacijama za razliku od konvencionalnih transbronhjalnih punkcija gde postoji velika zavisnost za dijagnostički doprinos od lokacije i veličine limfnog čvora. Mi verujemo da transbronhijalna punkcija medijastinalnih i hilarnih limfnih čvorova pod direktnim vođenjem igle kontrolom endobronhijalnog ultrazvuka je sigurno i efikasno sredstvo za dobijanje uzoraka iz ovih limfnih čvorova. LITERATURA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 1. Annema J. E(B)US Guided Pulmonary Interventions. Techniques Gastrointest Endoscopy 2007 ; 9: 25-31 F J F Herth, R Eberhardt, P Vilmann, M Krasnik, A Ernst Real-time endobronchial ultrasound guidedtransbronchial needle aspiration for sampling mediastinal lymph nodes . Thorax. September 2006 ; 61(9): 795–798. Groth S, Andrade R, Endobronchial UltrasoundGuided Transbronchial Needle Aspiration for Mediastinal Lymph Node Staging in Non-Small Cell Lung Cancer. Seminars in Thoracic and Cardiovascular Surgery. December 2008; 20 (4): 274-278 Wong M, Yasufuku K, Nakajima T, et al. Endobronchial ultrasound: new insight for the diagnosis of sarcoidosis. Eur Respir J 2007; 29: 1182–1186. Szlubowski A , Kuzdzał J, Kołodziej M. et al. Endobronchial ultrasound-guided needle aspiration in the non-small cell lung cancer staging. European Journal of Cardio-thoracic Surgery 2009; 35: 332— 336 Gu P, Zhao ZY, Jiang LY et al. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needleaspiration for staging of lung cancer: A systematicreview and Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 8-11 meta-analysis. European Journal of Cancer May 2009; 45: 1389-1396, Symmary: The aim of the study was to evaluate the role of real-time endobronchial ultrasoundguided transbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA) in patients with enlarged mediastinal lymph nodes. EBUS-TBNA was indicated for diagnostic purposes in patients with enlarged mediastinal lymph nodes on a CT scan. All bronchoscopies were performed under general anesthesia. Endobronchial ultrasound was performed using a linear ultrasonic bronchoscop with a 22-gauge needle for transbronchial aspiration. Lymph nodes were visualized, and sampled. Final cytopathologic examination was performed afterwards. During the period from 01.04.2010 to 31.03.2012 we examined 92 patients, there were 62 males and 30 females, with a mean age 61,6 years. In total, 220 lymph nodes were sampled, on average 2.4 lymph nodes per patient. Assessment of cytopathologic diagnosis based on lymph node puncture. Adequate material was obtained from 204 of 220 lymph nodes sampled (93%). Definitive cytopathologic diagnosis was established in 82 of 92 patients (89%), out of which 74 were carcinomas, and 8 sarcoidoses. In 10 patients proven normal lymph nodes tissue or lymphadenitis.No complications were encountered. EBUS-TBNA is an accurate and safe method of sampling enlarged mediastinal lymph nodes. Key words: mediastinal lymphnode, endobronchial ultrasound, transbronchial needle aspiration Dr Goran Stojanović, Institut za plućne bolesti Vojvodine, Put Dr Goldmana 4, 21204 Sremska Kamenica; 021 4805247; 0637715473 [email protected] 11 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 12-15 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 12-15 Originalni članak Original article HEMIOTERAPIJOM LEČENI STARIJI PACIJENTI SA NEMIKROCELULARNIM KARCINOMOM CHEMOTHERAPY TREATED ELDERLY NON-SMALL CELL LUNG CANCER PATIENTS Danica Sazdanić-Velikić, Nevena Sečen, Daliborka Bursać, Aleksandar Tepavac, Nensi Lalić Sažetak: Starenje stanovništva je fenomen prisutan u celom svetu, pa i u našoj zemlji. Porast broja starijeg stanovništva udružen je sa porastom starijih bolesnika sa karcinomom bronha. Region Vojvodine spada u grupu regiona sa vrlo starim stanovništvom sa 15,9% stanovnika starijih od 65 godina. U našem radu smo pratili 200 bolesnika sa dijagnostikovanim nemikrocelularnim karcinomom bronha (stadijum IIIB i IV) koji su primili hemioterapiju u Institutu za plućne bolesti Vojvodine u Sremskoj Kamenici u periodu januar 2007.-decembar 2009. Hemioterapijski režim se sastojao od gemcitabina 1000mg/m2 i cisplatina 50mg/m2(1. i 8.dan), u četiri ciklusa u razmaku od tri nedelje, kao i cisplatin 60mg/m2 (1.dan) i etoposide 100mg/m2 (1.,2., i 3. dan) 4 ciklusa u razmaku od četiri nedelje. Pacijenti su podeljeni u dve grupe: u prvoj je bilo 100 pacijenata starijih od 65 godina, a u drugoj 100 pacijenata mlađih od 65 godina. Srednja starost pacijenata u prvoj grupi je bila 71 godinu (66-78 godina). Srednja starost u drugoj grupi je bila 54 godine (33-64 godine). Analiza preživljavanja je rađena preko KaplanMeier krivulje preživljavanja (log rank), a statistička analiza toksičnosti je rađena X² testom. U našim rezultatima nismo dobili statistički značajnu razliku u preživljavanju starijih i mlađih bolesnika sa karcinomom bronha (p=0,8). Toksični efekti su se značajno češće javljali u starijih bolesnika i to statistički značajno je češća leukopenija gradusa ¾ (p=0,0112). Hemioterapijski tretman je pogodan i dobro se toleriše kod pažljivo selektovanih starijih pacijenata. Ključne reči: hemioterapija, nemikrocelularni karcinom bronha, stariji UVOD CILJ RADA Starenje stanovništva je globalni fenomen koji zahvata ceo svet. Porast broja starijeg stanovništva udružen je sa porastom starijih bolesnika sa karcinomom bronha(1). Region Vojvodine spada u grupu regiona sa vrlo starim stanovništvom sa 15,9% stanovnika starijih od 65 godina(2). Starenje je udruženo sa fiziološkim promenama u funkciji organa koje mogu dovesti do poremećaja farmakokinetike i uticati na toleranciju i toksičnost tretmana karcinoma. U starosti je veći broj pridruženih bolesti, što takođe utiče na performans status i na tolerisanje tretmana(1,2,3,4,5). Pokazati da je kombinovana, na platini bazirana hemioterapija, u dobro selektovanih starijih bolesnika sa karcinomom bronha jednako efikasna kao i u mlađih. 12 PACIJENTI I METODE U našem radu smo pratili 200 bolesnika sa dijagnostikovanim nemikrocelularnim karcinomom bronha (stadijum IIIB i IV) koji su primili hemioterapiju u Institutu za plućne bolesti Vojvodine u Sremskoj Kamenici u periodu januar Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 12-15 Tabela1. Karakteristike pacijenata: Karakteristike pacijenata Pol muški Histološki tip f >65 godina (n=100) <65 godina (n=100) 81 (81%) 70 (70%) ženski f 19 (19%) 30 (30%) adenokarcinom f 40 (40%) 52 (52%) f 56 (56%) 42(%) Skvamozni karcinom drugi f 4 (4%) 6 (6%) Stadijum bolesti IIIb f 61 (61%) 63 (63%) IV f 39 (39%) 37 (37%) Karnofsky index 100 f 7 (7%) 14 (14%) 90 f 66 (66%) 70 (70%) 80 f 27 (27%) 16 (16%) p-value 0,1377 0,0719 Tabela 2. Preživljavanje pacijenata: Godine < 1 godine f 1 godina f 2 godine f 3 godine f Ukupno f Logrank p=0.8 starost<65 godina (n=100) 64(64%) 31(31%) 3(3%) 1(1%) 99% 90 80 70 age >65 age<65 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 time(months) Tabela 3. Hematološke nuspojave gradusa ¾: Nuspojave stepena ¾ Hematolo Leukopen ija ške nuspojave Anemija f % f % f % Trombocit openija <65 >65 godina godina (n=100) (n=100) 38 14 38% 14% 22 17 22% 17% 26 15 26% 15% p 0,0003 0,4753 0,0798 Tabela 4. Nehematološke nuspojave gradusa ¾: 0,8841 Srednja starost pacijenata u prvoj grupi (>65 godina) je bila 71 godinu (66-78 godina). Srednje preživljavanje za grupu >65 godina starosti je bilo 8 meseci (2-36 meseci). Srednja starost u drugoj grupi (<65 godina) je bila 54 godine (33-64 godine). Srednje preživljavanje za grupu( <65 godina) starosti je bilo 8 meseci (2-37 meseci). starost>65 godina (n=100) 71(71%) 24(24%) 2(2%) 2(2%) 99% 100 0,1001 REZULTATI preživljavanje Grafikon 1. Krivulja preživljavanja: Kaplan-Meier curve percentage survival 2007.-decembar 2009. Hemioterapijski režim se sastojao od gemcitabina 1000mg/m2 i cisplatina 50mg/m2(1. i 8.dan), u četiri ciklusa u razmaku od tri nedelje, kao i cisplatin 60mg/m2 (1.dan) i etoposide 100mg/m2 (1.,2., i 3. dan) 4 ciklusa u razmaku od četiri nedelje. Pacijenti su podeljeni u dve grupe: u prvoj je bilo 100 pacijenata starijih od 65 godina, a u drugoj 100 pacijenata mlađih od 65 godina. Srednja starost pacijenata u prvoj grupi je bila 71 godinu (66-78 godina). Srednja starost u drugoj grupi je bila 54 godine (33-64 godine). Analiza preživljavanja je rađena preko KaplanMeier krivulje preživljavanja (log rank), a statistička analiza toksičnosti je rađena X² testom. Ukupno 135 56 5 2 197 p starost>65go starost<65go dina dina (n=100) (n=100) 26 36 0,1688 Nehematol Mučnina f i oške % 26% 36% nuspojave povraćanj e Mukoziti f 18 10 0,1537 s % 18% 10% Iscrpljen f 20 13 0,2530 ost % 20% 13% Neuropat f 11 20 0,1180 ija % 11% 20% Nuspojave stepena ¾ REZULTATI Prema našim rezultatima nema statistički značajne razlike u preživljavanju starijih imlađih pacijenata sa karcinomom bronha (p=0,8). Profil toksičnosti je pokazao statistički značajno češću pojavu leukopenije gradusa ¾ u starijoj grupi bolesnika.Ostale toksične nuspojave su znatno češće kd starijih bolesnika, ali bez statističke značajnosti. DISKUSIJA Nemikrocelularni karcinom bronha kod starijih se dijagnostikuje u preko 50% slučajeva kod pacijenata starijih od 65 godina, a u 30% novodijagnostikovanih slučajeva su pacijenti stariji od 70 godina. Pošto je većina 13 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 12-15 novodijagnostikovanih pacijenata sa karcinomom bronha u uznapredovalom stadijumu bolesti, može se reći da je osnova lečenja kod ovih pacijenata hemioterapija(1,6). U našem radu smo analizirali 200 bolesnika sa dijagnostikovanim nemikrocelularnim karcinomom bronha (stadijum IIIB i IV) koji su primili hemioterapiju u Institutu za plućne bolesti Vojvodine u Sremskoj Kamenici u periodu januar 2007.-decembar 2009. Hemioterapijski režim se sastojao od gemcitabina 1000mg/m2 i cisplatina 50mg/m2(1. i 8.dan), u četiri ciklusa u razmaku od tri nedelje, kao i cisplatin 60mg/m2 (1.dan) i etoposide 100mg/m2 (1.,2., i 3. dan) 4 ciklusa u razmaku od četiri nedelje. Pacijenti su podeljeni u dve grupe: u prvoj je bilo 100 pacijenata starijih od 65 godina, a u drugoj 100 pacijenata mlađih od 65 godina. Srednja starost pacijenata u prvoj grupi je bila 71 godinu (66-78 godina). Srednja starost u drugoj grupi je bila 54 godine (33-64 godine). U odnosu na pol, starost, performans status i tip karcinom grupe boolesnika se nisu statistički značajno razlikovale. Analiza preživljavanja je rađena preko KaplanMeier krivulje preživljavanja (log rank), a statistička analiza toksičnosti je rađena X² testom. Kod starijih od 65 godina, preživljavanje kraće od jedne godine je bilo u 71% pacijenata, jednogodišnje preživljavanje je bilo kod 24% pacijenata, a dvogodišnje u 2% kao i trogodišnje(2%). Kod mlađih od 65 godina, preživljavanje kraće od jedne godine je bilo u 64% pacijenata, jednogodišnje preživljavanje je bilo kod 53% pacijenata, dvogodišnje u 3%, a trogodišnje 1%. Hematološke nuspojave stepena ¾ su se ispoljile u vidu leukopenije kod 38/100(38%) , anemije kod 22/100(22%), trombocitopenije kod 26/100(26%) pacijenata starijih od 65 godina. Kod pacijenata mlađih od 65 godina leukopenija se javila kod 14/100(14%), anemija kod 17/100(17%), trombocitopenija kod 15/100(15%). Hematološke nuspojave su učestalije u pacijenata iz grupe starijih od 65 godina, ali je statistički značajna razlika (p=0,0003) postojala samo u ispoljenosti leukopenije stepena ¾ kod pacijenata starijih od 65 godina. Nehematološke nuspojave gradusa ¾ ispoljile su se u vidu mučnine i povraćanja kod 26/100(26%), mukozitisa 18/100(18%), iscrpljenosti 20/100(20%) i neuropatije 11/100(11%) pacijenata starijih od 65 godina. Kod pacijenata mlađih od 65 godina 14 mučnina i povraćanje su se ispoljili kod 36/100(36), mukozitis kod 10/100 (10%), iscrpljenost 13/100(13%) i neuropatija kod 20/100(20%). Nije potvrđena statistički značajna razlika u učestalosti nehematoloških nuspojava stepena ¾ kod bolesnika sa uznapredovalim stadijumom ne-mikrocelularnog karcinoma bronha između grupe pacijenata starijih od 65 godina i mlađih. Lečenje straijih bolesnika kombinovanim režimom na bazi platine je ispitivano u više randomizovanih studija u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina i potvrđen je samo mali porast u toksičnim efektima hemioterapije kod starijih što pokazuje da ove režime ne treba izbegavati kod starijih. (3) Posebnu prekretnicu u tretmanu starijih pacijenata sa karcinomom bronha predstavljaju rezultati Dr Elisabeth Quoix iz Univerzitetske bolnice u Strazburu, objavljeni u Lancet-u avgusta 2011.g., koja je potvrdila da nema razlike u preživljavanju mlađih i starijih pacijenata lečenih kombinovanim hemioterapijskim režimima. Njen tim je posmatrao 450 bolesnika starosti od 70 do 89 godina sa nemikrocelularnim karcinomom koji su regrutovani iz 61 medicinskog centra širom Francuske. Polovina ih je bila na kombinovanoj hemioterapiji prema protokolu carboplatin/paclitaxel, a druga polovina na monoterapijskom režimu (vinorelbin ili gemcitabin). Istraživači su zaključili da su toksični efekti znatno češći kod pacijenata koji su primali kombinovani režim hemioterapije u odnosu na one koji su primail monoterapiju, ali prateći ih 2,5 godine preživljavanje je mnogo veće kod pacijenata koji su primali kombinovanu hemioterapiju(7). ZAKLJUČAK Kod dobro selektovanih starijih bolesnika sa dobrim peroformans statusom i minimalnim komorbiditetima , kombinovana hemioterapija na bazi platine može produžiti preživljavanje uz očuvan kvalitet života. Dobra selekcija starijih bolesnika koji su pogodni za kombinovanu hemioterapiju je prvi korak u primeni bezbedne hemioterapije. Korisno oruđe u toj proceni je sveobuhvatna gerijatrijska procena ovih bolesnika na samom početku lečenja. Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 12-15 LITERATURA 1. 2. 3. 4. Rossi A. Elderly Patients with Advanced Non.small Cell Lung Cancer: What Treatment?, The Open Lung Cancer Journal 4: 4-9,2011. Sazdanić-Velikić D. Preživljavanje gerijatrijskih bolesnika sa karcinomom bronha, Magistarska teza, Univerzitet u Novom sadu, Medicinski fakultet 2009. Gridelli C, Rossi A, et al. Non-small Cell Lung Cancer Therapy in the Elderly, Clinical Advances in Hematology&Oncology, Vol. 9,Issue 5.2011. Denise N. Platinum-based Chemotherapy Benefits Elderly Lung Cancer Patients, Internal Medicine News, 2011. 5. 6. 7. Ulrich W, Friedemann H, Carsten B, et al. Tolerance to Chemotherapy in Elderly Patients with Cancer, Cancer Control , Vol.14, No I , 2007. Pallis G, Gridelli C, Van Meerbeeck J, Greiller L, et al. EORTC Elderly Task Force and Lung Cancer Group International Society for Geriatric Oncology (SIOG) experts opinion for the treatment of nonsmall cell lung cancer in elderly population. Annals of Oncology, 2009. Quoix E,Zalcman G,Jean-Philipe, Oster J, et al. Carboplatin and weekly paclitaxel doublet chemotherapy compared with monotherapy in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer: IFCT-0501 randomised, phase 3 trial. The Lancet Vol.378, Issue 9796, pages 1079-1088, 2011. Summary: Aging of the population is the phenomenon in the whole world as the same in our country. Growing number of the older adult is associated with growing number of elderly lung cancer patients. Region of Vojvodina is in the group of very old population with 15,9% of population older then 65 years of age. We evaluated 200 patients with diagnosed non small cell lung cancer (stage IIIb-IV) who were underwent chemotherapy at the Institute for pulmonary diseases of Vojvodina in Sremska Kamenica from january 2007. until Decembar 2009. Chemotherapy regimen consisted of gemcitabin 1000mg/m2 and cisplatin 50mg/m2 (day 1,2,3) , 4 cycles n three weeksregimens or cisplatin 60mg/m2(day1) and vepesid 100mg/m2 (day 1,2,3), 4 cycles in four weeks regimen. Patients were separated into two groups : in the first group there were 100 patients older then 65 years of age and in the second group there were 100 patients younger than 65 years of age. Median age of the first group were 71 years (range: 66-78 years). Median survival for the first group were 8 months (range : 2-36 months).Median age of the second group were 54 years (range: 33-64 years). Median survival for the second group were 9,5 months (range: 237months). Analysis of survival was done by KaplanMeier survival curve (log rank) and statistically analysis of toxicity were done by X² test. Our results showed no statistically differences between survival of older and younger group of patients (p=0,8). Evaluation of toxicity profile presented statistically significant more leucopenia grades ¾ in the older group of patients (p=0,0112). The other toxicities are more often in older patienst but not statistically significant. Chemotherapy treatment is accesable and well tolerated in selected fit older patients. Key word: chemotherapy, non-small cell lung cancer, elderly Institut za plućne bolesti Vojvodine Klinika za pulmološku onkologiju Put doktora Goldmana 4, 21 204 Sremska Kamenica¹ Mr dr Danica Sazdanić-Velikić Institut za plućne bolesti Vojvodine u Sremskoj Kamenici Odeljenje za hemioterapiju karcinoma bronha sa dnevnom bolnicom Telefon: 021 4805221 Email: [email protected] 15 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 16-22 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 16-22 Originalni članak Original article HEPARINOM INDUKOVANA TROMBOCITOPENIJA- NAŠA ISKUSTVA U LEČENJU HEPARIN INDUCED THROMBOCYTOPENIA-OUR EXPERIENCE IN THERAPY JadrankaVučićević Trobok, Biljana Bogdanov, Sandra Peković, Danijela Kuhajda Sažetak: Heparinom indukovana trombocitopenija (HIT) je najozbiljnija komplikacija heparinske terapije. Pod HIT- om se podrazumeva pad trombocita za 50% od početne vrednosti pre uvođenja heparina. HIT tip I je reverzibilnog karaktera, nakon obustave heparinske terapije trombociti rastu, a kod HIT-a tip II ostaju niski ili i dalje padaju. Incidenca HIT-a tip II je 0,5 do 3%. Ova imuna reakcija može izazvati nsatanak tipične alergijske reakcije, nekrozu kože, nove tromboze različite lokalizacije, venske ili arterijske kao i insuficijenciju pojedinih organa, pa čak i fatalan ishod. Niskomolekularni heparin (LMWH) ređe izaziva pad trombocita i obično je to blaga i prolazna pojava. Prevencija HIT-a podrazumeva što brže prevođenje sa nefrakcioniranog heparina na oralnu antikoagulantnu terapiju (OAKT). Da bi se prevenirao HIT se sprovodi kontrola trombocita na drugi dan, a kod primene niskomolekularnog heparina na 7-10 dan. Kad se sumnja na HIT, heparin se obustavlja, terapija se sprovodi direktnim inhibitorima trombina kao što su lepirudin, argotraban, bivalirudin i/ili pentasaharid- fondaparinux. OAKT se uvodi u malim dozama kad trombociti imaju tendencu porasta.Transfuzije trombocita nisu indikovane ako bolesnik nema znake krvrenja. Od 250 bolesnika lečenih u našoj Ustanovi od venskog tromboembolizma (VTE) nefrakcioniranim heparinom, njih 15 je imalo pad trombocita. Bilo je pet bolesnika sa velikom verovatnoćom za HIT tip II, a ostali bolesnici su imali pad trombocita reverzibilnog karaktera i prema vremenu nastanka sa velikom verovatnoćom su imali HIT tip I. Iz tehničkih razloga nisu određivana antitela koja nastaju pri HIT-u. Ovi bolesnici su lečeni fondaparinux-om, nakon porasta trombocita prevedeni su na OAKT. Ključne reči: heparinom indukovana trombocitopenija, direktni inhibitori trombina, fondaparinux UVOD Heparin se primenjuje u terapiji venskog i arterijskog tromboembolizma. Primena heparina može voditi brojnim komplikacijama od kojih je najopasnija heparinom indukovana trombocitopenija tipa II ( HIT- II). Ako trombociti padnu za 50% vrednosti u odnosu na broj trombocita pre uključivanja heparinske terapije može se posumnjati da se radi o HIT-u. (1) U toku primene niskomolekularnog heparina (LMWH) pad trombocita je ređi u odnosu na primenu nefrakcioniranog heparina(UFH) i obično je blaga i 16 prolazna pojava.(1) HIT je češći kod ponovne primene heparina. U literaturi je uobičajena podela heparinom indukovane trombocitopenije na HIT tip I i HIT tip II. Incidenca HIT tip I je 5-30% , a nastaje kao posledica agregacije trombocita, obično se javlja od drugog do sedmog dana nakon uvođenja heparinske terapije, praćena je blagom trombocitopenijom bez kliničkih posledica. Ova trombocitopenija nestaje brzo nakon ukidanja heparina.(3) Kod HIT-a tip II uz trombocitopeniju se javlaju paradoksne tromboze ili sindrom belog tromba. Hit tip II je ređa forma trombocitopenije i njena Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 16-22 incidenca je od 0,5 do 3%. Ovo je životno opasna imuna komplikacija koja obično nastaje od petog do desetog dana terapije. Može se javiti i ranije kod bolesnika lečenih heparinom u poslednja tri meseca. HIT tip II se karakteriše težim stepenom trombocitopenije i manifestuje se trombozom u periodu od narednih 30 dana.(3) Razlog ove pojave je stvaranje IgG antitela i njihovo stvaranje kompleksa sa heparinom i trombocitnim faktorom 4 (PF4), te aktivacije trombocita i stvaranje trombina.(3)Antigen koji uzrokuje stvaranje antitela koji su odgovorni za nastanak trombocitopenije je multimolekularni kompleks heparina-PF4. Antitela nastala na ovaj način pripadaju IgG klasi. Aktivacija trombocita nastaje nakon vezivanja kompleksa heparin-PF4IgG antitelo za trombocitni receptor fcIIa, što stimuliše GP IIb/IIIa receptor trombocita, čime započinje agregacija trombocita i oslobađanje sadržaja granula.(1,2) Zbog sevega navedenog dolazi do aktivacije koagulacije i stvaranja trombina, što se može laboratorijski dokazati povišenim nivoom trombin-antitrombin kompleksa(TAT). Pojačano stvaranje trombina uslovljava nastanak kliničkih manifestacija HIT-a uključujući nove venske, arterijske tromboze, sindrom DIK-a, razvoj gangrene ekstremiteta. Na tabeli 1 prikazana je razlika između HIT tip I i HIT tip II.(4) HIT tip II 0,5 do 3% 5 do 10dana heparinske 1 do 7 dana th. obično>20 000/microL; najniži broj 100 000/microL srednji niži 60 000trombocita microL antitela NE DA trombotične NE 30 do 80% sekvele krvarenje NE retko obustava heparina, prevencija tromboze terapija observacija neheparinskom terapijom tabela 1 učestalost vreme nastanka HIT tip I 5 do 30% Antitela na kompleks heparin-PF4 se identifikuju u 85% bolesnika sa HIT-om tip II. Heparinska antitela se ređe nalaze kod bolesnika koji su lečeni sa niskomolekularnim heparinom.(5) Kada se pominje HIT najčešće se misli na HIT tip II jer je značajniji. Simptomi kod HIT-a nakon venske primene heparina su febrilnost, drhtavica, rumenilo ili prolazne amnezije. Iako su bolesnici pod heparinskom terapijom, kod HIT-a nastaju nove tromboze bilo venske ili arterijske različite lokalizacije i nekroza kože. Obično nastaju recidivi DVT i PE, intrakardijalne tromboze, akutni infarkt miokarda, mozga, tromboza aorte, iliofemorelne tromboze uz gangrenu ekstremiteta, oštećenje više organa zbog mezenterijalne tromboze te njihova insuficijencija.Tromboza vena nadbubrega se manifestuje hipotenzijom i bolom u trbuhu kao i mogućnošću fatalnog ishoda.(2,3) U oko 5-10% bolesnika opisuje se prisustvo diseminovane intravaskularne koagulacije(DIK-a).(3) Dijagnostika HIT-a Na trombocitopeniju uzrokovanu heparinom treba pomisliti ako postoji anafilaktička rekcija na parenteralno apliciran heparin i ako nastaje 5-10 dana nakon apliciranja leka ili ako se trombocitopenija razvije nakon ponovnog davanja heparina. Na HIT treba pomisliti ako postoji: trombocitopenija koja nije drugačije razjašnjena venske i arterijske tromboze nastale kod trombocitopenije kad trombociti padnu za 50% od broja trombocita pre terapije heparinom iako su trenutno normalne vrednost nekroza kože na mestu aplikacije heparina akutna sistemska anafilaksija nakon iv aplikacije heparina(4) Prema kriterijima za HIT postoji “pre test probabiliti” koji karakteriše “ 4 T “(4) Trombocitopenija je “ prvo T” ako je broj trombocita pao više od 50% bar za 20 000: - 2 boda ako je broj trombocita pao od 30-50% ili pad od 10-19 000: -1 boda ako je broj trombocita pao < od 30% ili ne više od 10 000: - 0 bodova Vreme pada trombocita je “ drugo T « pad trombocita između 5 i 10.dana ili broj trombocita pao nakon jednog dana ako je predhodna izloženost heparinu bila poslednjih 30 dana: -2 boda 17 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 16-22 pad trombocita od 5 do 10 dana ili nakon jednog dana, ako je predhodno bolesnik bio izložen heparinskoj terapiji u periodu od 30100 dana : 1 bod pad broja trombocita < 4 dana bez primene heparina: 0 bodova Tromboza i druge sekvele je „treće T“ potvrđena nova tromboza, nekroza kože ili akutne sistemske reakcije posle iv bolusa nefrakcioniranog heparina: -2 boda progresivna ili rekurentna tromboza, bez nekroze, eritematozne promene na koži ili suspektne tromboze koje nisu bile dokazane predhodno:-1 bod nijedno od navedenog:-0 bodova Drugi uzroci postojanja trombocitopenije je “četvrto T” ništa očigledno:- 2 boda moguće:- 1 bod sigurna tromocitopenija vezana za drugo obolenje:-0 bodova Tumačenje testa: Tumačenje testa zavisi od broja bodova: od 0 do 3 boda postoji mala verovatnoća HITa od 4 do5 bodova postoji intermedijerna verovatnoća HIT-a od 6 do 8 bodova postoji valika verovatnoća HIT-a Kod male verovatnoće HIT-a od 0-3 boda laboratorijski test na antitela nije potrebno raditi. Ako bolesnici imaju od 4 do 8 bodova sa srednjom i velikom verovatnoćom postojanja HIT-a trebalo bi obustaviti sve vrste heparina ( nefrakcionirani i niskomolekularni heparin) i hitno odrediti antitela na HIT, te u terapiju uvesti direktne inhibitore trombina. Na tabeli 2 i 3 prikazan je pristup bolesniku sa HIT-om.(5) Prevencija HIT-a S obzirom da niskomolekularni heparin, posebno sintetski pentasaharid fondaparinux i danaparoid manje uzrokuju HIT u odnosu na nefrakcionirani heparin, u svim slučajevima kod kojih ima indikacija za uvođenje navedenih lekova treba ih ordinirati umesto nefrakcioniranog heparina. Da bi se prevenirao HIT neophodno je što pre prevođenje sa heparinske terapije na OAKT. Rano uvođenje Warfarina i limitiranje primene UFH u trajanju od 5 dana smanjuju nastanak HIT- a. Praćenje vrednosti trombocita na drugi dan kod primene UFH, a na 7 do 10 dana kod primene LMWH ima značaja u prevenciji HIT-a i u slučaju pada trombocita za 50% od početne vrednosti obustavlja se UFH i LMWH.(4) - odredi rizik/korist UFH u odnosu na mala verovatnoća DTI ili fondaparinux i razmatrati nastavak UFH prema 4T manji - razmatrati alternativne uzroke trombocitopenije skor od 4 - razmatrati određivanje HIT antitela kod izabranih bolesnika pre-test HIT -isklju~iti UFH i LMWH(terapijski i profilakti~ki) suspektan verovatnoća srednje ili visoka - bolesnicima koji su primali Warfarin isklju~iti ga i koristiti vitamin K 4T skor verovatnoća - HIT antitela test 4T skor 4 ili veći - startovati sa DTI (preporu~eno) ili fondaparinuxom - indikacija za DUS ekstremiteta i identifikacija asimptomatske DVT skor od 4 - izbegavati transfuziju PLT sem kod aktivnog krvarenja. tabela 2 Terapija Kod HIT-a tip II indikovano je lečenje prvenstveno sa direktnim inhibitorima trombina kao što su lepirudin (rekombinovani hirudin), bivalirudin i argatroban. ( ACCP 2012) Neheparinski antikoagulansi kao što su danaparoid i sintetski pentasaharid fondaparinux (Arixtra) mogu se primeniti kod HIT-a.( Garde 2C)(ACCP 18 2008).(5,8) Po stabilizaciji broja trombocita preporučuje se započinjanje prevođenja na OAKT sa malim dozama oralnih antikoagulanasa uz postizanje INR-a između 2 i 3. Plazmafereza, dextran, iv imunoglobulini nisu efektivni za inicijalni tretman HIT-a. Transfuzija precipitata trombocita je relativno kontarindikovana kod HIT-a, samo u slučaju krvarenja se preporučuje.(4) Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 16-22 Posle epizode HIT-a antitela su u krvi prisutna od 50-90 dana, nekada i do 100 dana. U tom periodu se ne preporučuje primena heparina.(5) -ponovo proceniti AKT HIT antitela i/ili Diskontinuirana DTI ili fondaparinux, ponovo DTI ili fondaparinux u SRA negativni razmotriti heparin ako ima klini~kih indikacija odnosu na heparin na - zapo~eti/nastaviti DTI ili fondaparinux osnovu pre-test - Warfarin ako su PLT> 150 000 ili ako se vrate na HIT antitela verovatno}e HIT antitela i/ili predhodan broj negativna - razmotriti SRA test ili SRA pozitivan -diskontinuirano DTI ili fondaparinux nakon najmanje ponoviti HIT antitela 5-7 dana. zavisno od pre-test -trajanje terapije verovatno}e HIT-a bez tromboze 4-6 n. a HIT-a sa trombozom SRA pozitivan najmanje 3-6 meseci kao kod indikacija za VTE. pre-test verovatno}a mali skor-razmatrati ponovo proceniti AKT sa DTI ili fondaparinuxom HIT antitela slanje na SRA SRA negativan pozitivna pre-test verovatno}a nastaviti DTI ili fondaparinux srednja/visoka tabela 3 CILJ RADA Primena heparinske terapije ima značajnu ulogu u lečenju pulmoloških bolesnika kod kojih je dijagnostikovan venski tromboembolizam. Najozbiljnija komplikacija heparinske terapije je HIT tip II. U radu smo prikazali kolika je učestalost HIT-a kod naših bolesnika i kako su lečeni u našim uslovima. METODE RADA Analizirano je 250 bolesnika sa VTE lečenih heparinskom terapijom. Pre početka heparinske terapije kontrolisan je koagulacioni status i krvna slika. Praćenje efekata heparina je procenjivano određivanjem aPTT-a i anti Xa, a aktivacija tromboze D-dimer testom. Na drugi dan smo kontrolisali trombocite da bi prevenirali HIT. Kod pada trombocita za 50% od startene vrednosti obustavljali smo terapiju heparinom, a nastavljali sa sintetskim pentasaharidom fondaparinux-om (u nedostatku direktnih inhibitora trombina). Po normalizovanju broja trombocita bolesnici su prevedeni na OAKT sa ciljnim INR-om 2 do 3. Iz tehničkih razloga nisu određivana antitela na HIT. REZULTATI Kod 250 bolesnika sa venskim tromboembolizmom, najveći broj bolesnika lečen je od plućne embolije, a pojedini bolesnici su imali udruženu PE i DVT. U toku lečenja sa UFH trombociti su pali kod 15 bolesnika za 50% i više u odnosu na broj trombocita pre započinjanja terapije. Kod 4 (1,6%) bolesnika u toku parenteralnog lečenja sa UFH nastao je sa velikom verovatnoćom HIT tip II. Do pada trombocita došlo je od 5 do 8 dana primene heparina i kretali su se od 31 000 do 88 000. Kod dva bolesnika u toku terapije je došlo do razvoja femoropoplitealne tromboze, a kod jedne bolesnice nastao je CVI. Antitela na HIT nisu rađena iz tehničkih razlog. Jedna bolesnica je krvarila te je morala primiti transfuziju koncentrata trombocita. Kod svih bolesnika je obustavljena heparinska terapija i uveden fondaparinux prvo u preventivnoj dozi od 2,5 mg s.c. a potom nakon oporavka trombocita prema telesnoj težini jednom dnevno od 5 mg do 10 mg s.c. jednom dnevno. Kada je došlo do normalizovanja broja trombocita bolesnici su prevedeni na OAKT. U drugoj grupi bolesnika, kod njih 11 (4,4%) nastao je HIT tip I. Kod ovih bolesnika nakon obustavljanja heparinske terapije vrlo brzo je došlo do povećanja broja trombocita, sem kod bolesnika sa malignom bolešću. Kod šest bolesnika nakon obustave heparinske terapije trombociti su imali tendencu rasta, nastavljen je tretaman sa fonadaparinuxom uz prevođenje na OAKT. Dva bolesnika iz ove grupe su imala dilatativnu kardiomiopatiju, fibrilaciju atrija i VTE; jedan bolesnik sepsu i VTE; a tri bolesnika su lečena zbog PE nastale nakon operativnog tretmana (abdominalne hirurgije). Kod ovih bolesnika smo imali povoljan tok lečenja. Pet bolesnika je lečeno zbog PE udružene sa malignom bolešću, te su bolesnici sem pada trombocita koji se nisu brzo vraćali na normalu imali i migrirajuće tromboflebitise i DVT. Jedan 19 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 16-22 bolesnik je egzitirao pod kliničkom slikom DIK-a, koji je i laboratorijski potvrđen. Dva bolesnika su umrla zbog hepatorenalne insuficijencije. DISKUSIJA S obzirom da u našoj zemlji još uvek nisu registrovani direktni inhibitori trombina, te ih nema na našem tržištu, njihova nabavka je skupa nismo imali priliku da uvedemo ove lekove u terapiju iako je postoajala indikacija za njihovu primenu. Mi smo sprovodili terapiju sa sintetskim pentasaharidom fondaparinuxom (Arixtra) u trajanju od 7- 12 dana. Kod naših bolesnika imali smo efekat ovog leka, trombociti su imali tendencu rasta, te nakon normalizacije broja trombocita bolesnici su prevedeni na OAKT. Iz tehničkih razloga nije rađeno određivanje antitela na HIT. Nadamo se da će uskoro u našoj Ustanovi biti otkolenjen ovaj problem, a da će direktni inhibitori trombina biti registrovani u našoj zemlji. U daljem tekstu navedene su najnovije preporuke za lečenje i prevenciju HIT-a.(6,7,8,9) Preporuke za lečenje HIT-a (ACCP 2008, 2012) Na HIT treba posumnjati ako je bolesnik primao heparin u predhodne 2 nedelje, ako su trombociti pali za 50% ili više i ili se desio nov trombotični događaj između 5 i 14 dana terapije, pa čak i kasnije ako je bolesnik duže primao heparin, a ako se dešava nova tromboza i trombocitopenija.(Grade 1C)( ACCP 2008) Bolesnicima sa intermedijernom i visokom pre test verovatnoćom za HIT i pozitivnim testom na IgG antitela preporučuje se bez odlaganja primena neheparinske terapije direktnih inhibitora trombina (lepirudin, argatroban, danaparoid i bivalirudin) i/ili fondaparinux.(Grade 1B).(ACCP 2008) Bolesnicima koji su primali heparin kod kojih je kliničkim razmatranjem rizik od HIT-a bio veći od 1% preporučuje se kontrola trombocita na svaka dva ili tri dana od 4 do 14 dana (ili dok traje heparinska terapija) (Grade 2C)( ACCP 2012) Kod bolesnika koji su primali heparin kod kojih je kliničkim razmatranjem rizik od HITa manji od 1% ne preporučuje se monitoring trombocita ( Grade 2C)(ACCP 2012) Kod bolesnika koji su primali heparin ne preporučuje se rutinsko testiranje na HIT antitela u odsustvu trombocitopenije, 20 tromboza, kožnih lezija ili drugih znaka za potencijalni HIT.(Grade 1C)( ACCP 2008) Kod bolesnika sa visokom verovatnoćom ili potvrdjenim HIT-om bez obzira da li je komplikovan sa trombozom preporučuje se danaparoid (Grade 1B), lepirudin (Grade 1C), argatroban(Grade 1C) fondaparinux (Grade 2C) bivalirudina (Grade 2C)(ACCP 2008) Kod bolesnika sa HIT-om komplikovanim sa trombozom (HITT) preporučuje se korišćenje neheparinskih antikoagulanasa, lepirudin, argatroban, i danaparoid, pre nego dalje korišćenje heparina ili LMWH ili započinjanje/nastavljanje OAKT (Grade 1C) (ACCP2012) Kod bolesnika sa HITT koji imaju normalnu bubrežnu funkciju preporučuje se primena argatrobana ili lepirudina ili danaparoida pre nego drugih nehaprinskih antikoagulansa (Grade 2C) ( ACCP 2012) Kod bolesnika sa HITT i renalnom insuficijencijom preporučuje se primena argatrobana pre nego drugih neheparinskih antikoagulansa. (Grade 2C) (ACCP 2012) Bolesnicima koji imaju bubrežnu i jetrenu insuficijenciju preporučuje se primena argatrobana ili bivalirudina u redukovanim dozama. (Grade 2C). Kod bolesnika sa HIT-om i jakom trombocitopenijom, preporučuje se primena transfuzije trombocita samo ako bolesnik krvari ili za vreme izvođenja invazivne procedure sa visokim rizikom od krvarenja (Grade 2C)( ACCP 2012) Kod bolesnika sa visoko suspektnim ili potvrđenim HIT-om ne preporučuje se započinjanje OAKT dok se trombociti ne vrate na normalu 150x10 9-/L, kod nižeg nivoa trombocita; preporučuju se inicijalno manje doze OAKT (maksimalno 5 mg warfarina ili 6 mg phenprocoumon) pre nego korišćenje visokih doza. (Grade 1C) (ACCP 2012) Ako je započeta OAKT kada se dijagnostikuje HIT, trebalo bi ordinirati vitamin K (Grade 2C) (ACCP 2012). Kod bolesnika sa potvrđenim HIT-om preporučuje se da se OAKT preklopi sa neheparinskim antikoagulansima za minimum Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 16-22 inhibitora trombina uveden je pentasaharid fondaparinux i nakon normalizacije broja trombocita nastavljena je OAKT. 5 dana i do postizanja ciljnog INR-a (Grade 1C) ZAKLJUČAK LITERATURA Na HIT treba posumnjati ako u toku heparinske terapije: Dođe do pada broja trombocita za više od 50% startne vrednosti u periodu do deset dana, a nekada i duže. Nastaju paradoksne tromboze, ako postoji trombocitopenija koja se ne može objasniti nekom drugom etiologijom. Važno je odmah obustaviti heparinsku terapiju, uraditi testiranje na IgG antitela na kompleks heparin-PF4 i započeti terapiju direktnim inhibitorima trombina (ako su antitela pozitivna). Transfuzija precipitata trombocita kod HIT-a je kontraindikovana, jedino u slučaju pojave krvaranja se preporučuje. Preporučuje se bolesnike nakon normalizacije trombocita prevesti na OAKT sa warfarinom, a započeti prevođenje sa malim dozama do postizanja INR-a 2- 3. U slučaju recidiva VTE nakon dokazanog HIT-a heparin je kontraindikovan u periodu od 100 dana, jer u tom periodu u krvi još uvek postoje antitela na kompleks heparin-PF4 te može doći do veoma burne anafilaktičke reakcije. Kod naših bolesnika sa velikom verovatnoćom konstatovan je HIT tip II kod 1,6%, a HIT tip I kod 4,4% bolesnika. Kod svih bolesnika je obustavljena heparinska terapija, a u nedostatku direktnih 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. David B. Brierger et all: Heparin induced thrombocytopenia; JACC Vol. 31.No7, June 1998;1449-59 Antonijević N. i sar.: Heparinom indukovana trombocitopenija tip II-novine u dijagnostici i lečenju; Med Pregled 2003; LVI(5-6); 247-250. Dospaj V.i sar. Heparinom indukovana trombocitopenija; Antikoagulantna terapija- klinički i laboratorijski aspekti; Beograd 2005; 98-100 Steven Coutre, MD et all; Official reprint from UpToDate; Last literature review version 19.1: January 2011 Michael B. Streiff et all: Venous Thromboembolic Disease; NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Version 2.2011 Hirsh J. Et all: Heparin induced thrombocytopenia; Guidelines for antithrombotic therapy; Eighth Edition; 2008; 46-49 Hirsh J: heparin induced thrombocytopenia; Low Molecular Weigh Heparins; Fourth Edition; 2007, 13-14 Hirsch J. Et all: Heparin induced thrombocytopenia; American college of Chest physicians Evidence – Based clinical practice Guidelines(8th edition) 2008;3405-3445; Gordon H. Et all. Executive Summary: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th edition: American college of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines; Chest,feb.2012;265-268. Summary: Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) is the most serious complication of heparin therapy. HIT means a 50% reduction of the initial thrombocyte count before heparin introduction. Type I HIT is reversible in character, that is increase as soon as heparin treatment is discontinued, while in Type II HIT they remain low and continue to decrease in count. The incidence of Type II HIT ranges from 0,5 to 3%.This immune response may induce a typical allergic reaction, skin necrosis, diversely localized venous or arterial new thrombosis, insufficiency of different organs, and even a fatal outcome.. Low –molecular heparin(LMWH) rarely causes lower thrombocyte, even when it happens it is mild and temporary occurrence. HIT prevention includes the most urgent replacement of non fractionated heparin by oral anticoagulant treatment(OACT). HIT prevention is carried controlling the thrombocyte count in two-day intervals and in case of LMWH administration, every 7-10 days. When HIT is suspected, heparin is immediately discontinued introducing direct thrombin inhibitors such as lepirudin, argothraban, bivalirudin and/or pentasaccharid fondaparinux. Small dose OACT may be introduced when thrombocytes tend to increase. Thrombocyte transfusions are not indicated if a patient exhibits no signs of bleeding. 21 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 16-22 Of 250 VTE patients treated with non fractionated heparin in our Institute, 15 developed thrombocyte reduction. Of them five patients exhibited a great risk of Type II HIT, while the remaining patients developed a reversible HIT and, according to the time of its onset, probably had Type I HIT. Due to technical reasons, the antibodies developing in Type I HIT were not determined. These patients ere treated with fondaparinux, and as soon as their thrombocyte count increased, they were translated to OACT. Key words: heparin induced thrombocytopenia, direct thrombin inhibitor, fondaparinux Jadranka Vučićević Trobok Institut za plućne bolesti Vojvodine Sremska Kamenica Put dr Goldmana 4 B.Oslobođenja 54 Novi Sad 021-442 790 [email protected] 22 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 23-27 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 23-27 Originalni članak Original article KARAKTERISTIKE KARCINOMA PLUĆA KOD ŽENA U REPUBLICI SRPSKOJ LUNG CANCER IN WOMEN: REPUBLIKA SRPSKA M. Vještica, M.Stanetić, L.Novaković-Lacković, Z.Gojković, Z.Špirić, I.Rakita, M.Vučić, M.Turić, S.Mijatović, J.Jovanić, Z.Zečević, R.Rašeta, S.Jungić, G.Kecman, P.Nikolić, G.Marić, P.Dašić, J.Rožić, M.Vižin Sažetak: Sproveli smo analizu grupe pacijenta oboljelih od carcinoma pluća radi utvrđivanja kliničko-morfoloških razlika između žena i muškaraca. Parametri praćenja su bili dob, pušenje cigareta, patohistološki tip tumora, opšte stanje pacijenta, stadijum bolesti, inicijalni tretman i preživljavanje. Ova studija je obuhvatila 608 pacijenata hospitalizovanih na onkološkom odjeljenju, Klinike za Plućne bolesti UKC Banja Luka u periodu od 01.01.2009. do 31.12.2010. (što prestavlja 37,6% pacijenta sa karcinomom pluća u Republici Srpskoj). Analizom je pokazano da postoji signifikantna razlika između grupa pacijenta u odnosu na: izloženost rizikofaktorima, vremenu pojavljivanja tumora, tipu tumora, stadijum bolesti, mogučnosti primarnog tretmana i dužini preživljavanja. Kombinacijom ovih faktora u analizi ukupnog preživljavanja dokazano je da žene starije životne dobi, nepušaci sa adenokarcinomom pluća imaju najbolju prognozu u odnosu na ostale grupe. Ključne reči: UVOD Početkom XX-og vijeka, karcinom pluća je smatran medicinskim kuriozitetom koji se rijetko viđa i nema značaja u svakodnevnoj medicinskoj praksi [1]. Sada je karcinom pluća jedna od najčešćih malignih bolesti u svijetu i kod nas. U Republici Srpskoj, karcinom pluća je najčešća maligna bolest kod muškaraca i treća najčešća maligna bolest žena sa incidencom od 52,1 kod muškaraca i 12,5 kod žena [2,3] . Specifičnost za Balkanski region, u odnosu na podatke iz razvijenih evropskih zemalja i Sjeverne Amerike, je da se karcinom pluća dijagnostifikuje u kasnijoj fazi, da je među oboljelim manji broj pušača i da je ukupno preživljavanje kraće. Što nameće nove zadatke u preventivnom, dijagnostičkom i terapiskom smislu. Broj novooboljelih od karcinoma pluća u Republici Srpskoj, u protekloj deceniji, kod muškaraca je u blagom padu, dok se kod žena incidenca održava bez većih varijacija. Od 2002. godine do sada incidence novooboljelih muškaraca se smanjila sa 56,3 na 52,1 dok je u istom periodu broj novoboljelih žena ostao relativno kostantan sa incidencom 12,6: 2002. godine i 12,5: 2009.godine [2,3] . Mnogi faktori utiču na razliku u incidenci između muškaraca i žena. Među onima koji su do sada proučavani spadaju: pušenje cigareta, izloženost duvanskom dimu u radnoj i životnoj sredini, ishrana, zanimanje, stil života, prethodna bronhološka oboljenja, uticaj hormona i genetsko opterećenje. Nekoliko istraživanja je pokazalo da žene imaju bolju prognozu ukoliko obole od karcinoma pluća u odnosu na muškarce [4-8] Cilj ovoga rada je analiza rizikofaktora (pol, godine, pušenje, gensko opterećenje i prisustvo 23 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 23-27 prethodnog bronhološkog oboljenja) u odnosu na karakteristike karcinoma pluća (patohistološka dijagnoza, opšte stanje pacijenta, terapijske mogućnosti i ukupno preživljavanje). MATERIJAL I METODE Za analizu su korišteni podaci 608 pacijenata hospitalizovanih na onkološkom odjeljenju , Klinike za Plućne bolesti UKC Banja Luka u periodu od 01.01.2009. do 31.12.2010. (što prestavlja 37,6% pacijenta sa karcinomom pluća u Republici Srpskoj) [2] . Na osnovu istorije bolesti, dobijeni su podaci o: polu, dobi, demografskim karakteristikama, genetskom opterećenju, prethodnim oboljenjima i opštem stanju pacijenta (ECOG skala), patohistološkoj dijagnozi, stadijumu bolesti, sprovedenom liječenju i preživljavanju pacijenata. Prema demografskim karakteristikama pacijenti su podjeljeni u odnosu na bračnog stanje na četri grupe (udate/oženjeni, udovice/udovci, razvedeni, neudate/neoženjeni), nivo stručne spreme na: visokoobrazovane, srednje obrazovane i niže obrazovane. Gensko opterećenje je definisano kao postojanje barem jednog rođaka u prvoj liniji kod kojeg je dijagnostifikovna maligna bolest. Prethodno bronhološko oboljenje je definisano kao svako oboljenje respiratornog trakta zbog kojeg je pacijent bio liječen na Klinici za plućne bolesti. Opšte stanje je procjenjivano u odnosu na ECOG kriterijume (East Coorporative Oncology Grup scalae). Dijagnoza karcinoma pluća je postavljana u odnosu na pozitivan histološki ili citološki nalaz (prema kriterijumima Svjetske Zdravstvene organizacije) i samo u nekim slučajevima (7%) na osnovu kliničkog i radiološkog pregleda. Radiološki pregled je sproveden kod svih pacijenat, a kod 48% dijagnoza je postavljena bronhoskopijom, kod 31% transtorakalnom punkcijom, kod 2% biopsiom metastatskog limfnog cvora, a kod 12% pacijenta dijagnoza je postavljena na osnovu analize tkiva dobijenog resekciom tumora. Patohistološki karcinom je podjeljen na tri velike grupe: adenokarcinom, SCLC i skvamocelularni karcinom, dok su mješani tumori, neklasifikovani tumori i karcinomi larg-cel tipa svrstani u grupu ostali tumori. Proširenost bolesti i stadijum su određivani prema TMN kriterijumima (verzija iz 2009. godine). Inicijalno liječenje je definisano kao terapija primljena u periodu od 6 mjeseci, od momenta postavljanja patohistološke dijagnoze. 24 Preživljavanje je definisano kao vrijeme koje proteklo od momenta postavljanja dijagnoze do smrti ili zadnjeg javljanja ljekaru. Datum smrti je provjeravan u centralnom matičnom uredu Republike Srpske. Rezultati: Tokom dvogodišnjeg perioda na Klinici za plućne bolesti, KBC Banja Luka liječeno je 608 pacijenata sa karcinomom pluća.Od toga su 493 bili muškaraci, a 115 žena. Tokom 2009. god. bilo je 47 novoverifikovanih slučajeva karcinoma pluća kod žena, dok se tokom 2010. taj broj neznatno smanjio na 45. Kod žena karcinom pluća se dijagnostifikuje u kasnijoj životnoj dobi 61,4 god u odnosu na muškarce 60,4 P<0,001. Najčešći patohistološki tip karcinoma pluća kod žena je adenokarcinom 47%, zatim slijedi skvamocelularni sa 27% i SCLC sa 22% I. Kod muškaraca najčešći patohistološki tip je takođe, adenokarcinom sa 36% u odnosu na skvamocelularni 32% I SCLC 25%. (dijagram 1.) Karcinom pluća 50% 45% 40% 35% 30% Muškarci 25% Žene 20% 15% 10% 5% 0% 1 2 3 Dijagram 1.(1. adenokarcinomi, 2. skvamocelularni i 3. SCLC) Najrizičnija dobna grupa za muškarce i žene je period od 51 do 60 godine, i u toj grupi se bolest javi kod 39% muškaraca i 40% žena sa karcinomom pluća. U mlađoj životnoj dobi > 50 god, bolest se dijagnostifikovala kod 14% oboljelih (muškaraca i žena). A ne postoji ni bitna dobna razlika kod pacijenta od 61 do 70 god (25% muškarci, 26% žene), kao i kod starih od 71. godina (22% muškarci i 20% žene). Muškarci kod kojih nije bilo moguće postaviti patohistološku dijagnozu tumora su generalno starije životne dobi 63,5 god. u odnosu na oboljele od adenokarcinoma ~ 58,6 god, skvamocelularnog~ 62,2 god. ili SCLC~61,4 god . Kod žena patohistološku dijagnozu najčešće nije bilo moguće postaviti kod pacijentkinja prosječne Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 23-27 dobi od 58,5 god, dok je prosječan starost pacijentica sa adenokarcinomom ~ 62,9 god, skvamocelularnim~ 61,4 god. i SCLC~59,4 (Dijagram 2) Prosječna starost pacijenta u odnosu na tip karcinoma 64 63 62 61 60 Muškarci 59 Žene 58 57 56 55 1 2 3 4 Dijagram 2 (1. adenokarcinomi, 2. skvamocelularni, 3. SCLC i 4 bez PH dijagnoze) Patohistološka dijagnoza je postavljena kod 93% pacijenata. Signifikantno je veći procenat adenokarcinoma kod žena u odnosu na muškarace (47% naprema 36%). Za svamocelularni karcinom kod muškarca 32% u odnosu na žene 23%. Ne postoji značajna razlika u učestalosti SCLC karcinoma (25% muškarci, 22% žene) i drugih karcinoma pluća između muškaraca i žena (7% muškarci i 8% žene). Većina pacijenta obuhvaćenih ovom analizom su pušači ili bivši pušači. Samo 30% pacijenta su nepušaci. Žene su češće nepušači 49 % u odnosu na muškarce 10%, posebno one u grupi sa adenokarcinomom. Muškarci i žene oboljeli od skvamocelularnog i SCLC karcinom su češće pušači u odnosu na muškarce i žene sa adenokarcinomom. Takođe ovi pacijenti su uglavnom pušili bez prekida dugi niz godina ( preko 40) i veći broj cigareta (oko 1,2 kutije/dan). Muškarci su uglavnom intenzivnije konzumirali duvan 1, 4 kutije/dan u odnosu na žene 1 kutija/danu i duži niz godina prosječno 42,3 u odnosu na žene 36,8 god. Prema demografskim karakteristikama 65,2 % pacijentica živi u bračnoj zajednici, 23,5% su udovice, 5,2 % razvedene i 6,1% neudate. Dok su muškarci 73,6% slučajeva oženjeni, 5,3 % udovci, 5,3% razvedeni i 15,8 % neoženjenji. Grupa neudatih, razvedenih žena i udovica u većem postotku puši cigarete u odnosu na grupu udatih. VSS ima mali broj 7,8% žena , SSS ima 24,3% žena i NSS ima 67,9% žena. Visoko i srednje obrazovane žene su rijeđe pušači 40,6% u odnosu na nizobrazovane žene 59,4% . Veći broj pacijenta u vrijeme postavljanja dijagnoze bio je dobrog opšteg stanja (ECOG 0/1) Dok je 6,1% bilo lošeg opšteg stanja (ECOG 3/4). Muškarci su prosječno bili boljeg opšteg stanja (ECOG 0/1 ) 78,6 % u odnosu na žene 62 %. Prema kliničkom stadijumu bolesti najveći broj pacijenta sa karcinomom pluća pripada stadijumu IV 57,6% ali je signifikantno veći broj muškarca sa stadijumom IV 64,2% u odnosu na žene 50,9%. Slična situacija je i sa stadijumom III koji se javlja kod 28,6% muškaraca i 15,8% žena. Obrnuta situacija se uočava kod pacijenata u ranim stadijumima karcinoma pluća ( stadijum II; 3,4% muškaraca u odnosu na 14% žena i stadijum I 3,6% muškaraca u odnosu na 28,1% žena). Inicjalna terapija koja je obuhvatala: hemioterapiju (u adjuvantnom ili sistemskom obliku), radioterapiju ili operativni zahvat je sprovedena kod 89,5% pacijenta. Inicijalna terapija je sprovođena samo kod pacijenta sa patohistološki dokazanom malignom bolešću, osim operativnog tretmana koji je ujedno imo dijagnostički i kurativni efekat. Signifikantno veci broj žena 39,4% u odnosu na muškarce 1,1% je liječen operativnim zahvatom. Što se tice hemioterapije (89,4% žena i 92,6% muškaraca) i radioterapije (25,5% žena i 25,9% muškaraca) ne postoji signifikantna razlika. Analizom je dokazano da: pol, godine, patohistološki tip tumora, opšte stanje pacijenta, klinički stadijum bolesti i vrsta primjenjene terapije su signifikantni prognostički faktori. Kombinacijom ovih faktora u analizi ukupnog preživljavanja dokazano je da žene starije životne dobi, nepušaci sa adenokarcinomom pluća imaju najbolju prognozu u odnosu na ostale grupe. DISKUSIJA Incidenca karcinoma pluća se razlikuje u različitim zemljama [1, 2]. Incidenca karcinoma pluća za muškarce u Republici Srpskoj je 51,5 prosječna incidence karcinoma pluća za muškarce u svijetu je 32,091 (sa intervalom od 59 u Centralnoj i Istočnoj Evropi do 5 u Africi). Incidenca karcinoma pluća kod žena u Republici Srpskoj je 12,5 dok je svijetski prosjek 15,369 sa varijacijama od 37 u Sjevernoj Americi do 1 u Srednjoj i Zapadnoj Africi. Tako da naši podaci odgovaraju se uklapaju u globalni izvještaj WHO po kome je teritorija 25 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 23-27 Bosne i Hercegovine i Republike Srpske označene kao područja sa visokom incidencom karcinoma pluća kod oba pola i posledično visokom stopom smrtnih slučajeva od karcinoma pluća.Ovi podaci uz dodatne karakteristike karcinoma pluća koje su specifične za naše područje: veliki broja pacijenta mlađe životne dobi, dijagnostifikovanje bolesti u kasnim stadijumima (III I IV) i prosječno kraćeg perioda ukupnog preživljavanja zaslužuje posebnu pažnju. Posebno zabrinjava činjenica da se , za razliku od drugih dijelova svijeta, incidence karcinoma pluća neznatno smanjuje iz godine u godinu, a da broj novoboljelih žena ostaje skoro konstantan. Za razliku od podataka iz Evrope i Sjeverne Amerike [najčešće kod osoba starih od 60 god] kod nas se karcinom pluća najčešće dijagnostifikuje kod pacijenata u dobnoj grupi od 51-60 godina. Žene prosječno su nešto starije 61,4 god u odnosu na muškarce 60,4. Generalno, adenokarcinom se najčešće javlja kod mlađih muškarca 58,6 god. a SCLC kod mlađih žena 59,4 god. Ovakva situacija je uočena i ranije za adenokarcinom [10, 14, 17, 18] Žene češće oboljevaju od adenokarcinoma, dok su muškarci skloni dobijanju skvamocelularnog karcinoma. Ne postoje bitne razlike u oboljevanju od SCLC. Pušenje je glavni rizikofaktor za razvoj svih karcinoma pluća, sa povećanjem rizika u odnosu na dužinu i intezitet konzumiranja cigareta. Većina pacijenta obuhvaćenih ovom analizom su pušači ili bivši pušači. Međutim broj pušača u grupi muškaraca sa karcinomom pluća je signfikantno veći u odnosu na žene, pogotovo u grupi muškaraca sa skvamocelularnim karcinomom pluća (83% u odnosu na 17% nepušaca) koji su pušili duže od 20 godina 1,3 kutije/dnevno. Povezanost između pušnja i karcinoma pluće se najbolje može uočiti kod skvamocelularnog i SCLC karcinoma pluća dok je slabija za adenokarcinom. Neke studije pokazuju da je dužina pušenja značajnije utice na histološki tip kacinoma nego broj popušenih cigareta [5,23] ZAKLJUČAK Kod žena u Republici Srpskoj, u odnosu na muškarce, karcinom pluća se obično dijagnostifikuje u kasnijoj životnoj dobi, manji procenat njih su pušači, konzumiraju manji broj cigareta i kraći period vremena. Svi ovi povoljni prognostički faktori dovode do prosječno dužeg ukupnog preživljavanja žena u odnosu na muškarce. 26 Najznačajni prognostički faktori za pacijente sa karcinomom pluća su opšte stanje, klinički stadijum bolesti i mogućnost za primarno radikalni operativni tretman. Značaj ovih parametara dokazan je u mnogim kliničkim i populacionim istraživanjima. [14, 30] Generalno žene sa karcinomom pluća imaju bolje preživljavanje u odnosu na muškarce iste dobi, histološkog tipa tumora, opšteg stanja, proširenosti bolesti i primarnog tretmana. Ali se nameće pitanje, koji je etiološki factor odgovoran za nastanak karcinoma pluća kod 48% žena nepušača? Uzroci tome mogli bi biti: gensko opterećenje (prisutno da kod 24,6% žena sa karcinomom pluća), prethodna bronhološka oboljenja (20%) ili osjetljivost na dim cigareta zbog dejstva estrogena, izloženost drugim vrstama dima i čađi (npr. prilikom pripremanja hrane) itd. Značajno bi bilo u narednim istraživanjima pronaći odgovore na ova pitanja. LITERATURA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Samet JM: Smoking kills: experimental proof from the Lung Health Study. Ann Intern Med 2005; 142:299-301. Izvještaj zavoda za zastitu zdravlja RS za period od 2002. do 2009. god. http://www.phi.rs.ba Zavod za statistiku Republike Srpske: godišnji izvještaj za 2009.god Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P: Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55:74-108. Ries LAG, Harkins D, Krapcho M, et al: SEER Cancer Statistics Review, 1975–2003. National Cancer Institute 2006; International Agency for Research on Cancer: Tobacco Smoke and Involuntary Smoking. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Vol. 83. World Health Organization, 2004. U. S. Department of Health and Human Services: The Health Consequences of Smoking: A Report of the Surgeon General. U.S. Department of Health and Human Services, Washington, DC, U.S. Government Printing Office, 2004. Blot W, Fraumeni JFJ: Cancers of the lung and pleura. In: Scottenfeld D, Fraumeni J, ed. Cancer Epidemiology and Prevention, 2nd edn.. New York: Oxford University Press; 1996:637-665. Spitz M, Wu X, Wilkinson A, Wei Q: Cancer of the lung. In: Scottenfeld D, Fraumeni J, ed. Cancer Epidemiology and Prevention, 3rd edn.. New York: Oxford University Press; 2006:638-658. Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 23-27 10. Jones AM, Hanson IM, Armstrong GR, O'Driscoll BR: Value and accuracy of cytology in addition to histology in the diagnosis of lung cancer at flexible bronchoscopy. Respir Med 2001; 95:374-378. 11. Ehya H, Young NA: Cytologic approach to tumors of the tracheobronchial tree. Chest Surg Clin N Am 2003; 13:41-62. Summary: We conducted a group analysis of patients suffering from lung cancer to determine the clinical and morphological differences between women and men. We followed up: age, smoking status, histopathologic type of tumor, the patient's general condition, disease stage, initial treatment and survival. This study included 608 patients hospitalized in the oncology department, the Clinic of Pulmonary Disease Clinical Center Banja Luka in the period from 01.01.2009. to 31.12.2010. (which represents 37.6% of patients with lung cancer in the Republika Srpska). The analysis has shown that there are significant differences between patient groups with respect to: exposure to risk factors, time of appearance of tumors, tumor type, stage of disease, the possibility of primary treatment and overall survival. The combination of these factors in the analysis of overall survival has been shown that women of older age, non-smokers with adenocarcinoma have the best prognosis compared to other groups Kontrakt osoba: Milka Vještica Klinika za onkologiju UKC Banja luka telefon: 065 591 543 e-mail: [email protected] 27 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 28-34 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 28-34 Originalni članak Original article METABOLIČKI SINDROM U HRONIČNIM PLUĆNIM BOLESTIMA METABOLIC SYNDROME IN CHRONIC LUNG DISEASES Dušan Škrbić, Đorđe Považan, Mirna Đurić, Violeta Kolarov Sažetak: U dvadeset i prvom veku se susrećemo sa globalnom epidemijom gojaznosti, šećerne bolesti i povišenog krvnog pritiska. U razvijenim zemljama prosečan životni vek se produžava i beleži se povećanje udela populacije starije životne dobi. Takođe je prisutan stalan porast obolelih od hroničnih plućnih bolesti, pre svega od hronične opstruktivne bolesti pluća. Oboleli od hronične opstruktivne bolesti pluća imaju dva do tri puta veći rizik od kardiovaskularnih bolesti, a tačan mehanizam odgovoran za ovu povezanost još je u velikoj meri nepoznat. U periodu januar – mart 2011. godine merene su komponente metaboličkog sindroma kod 25 pacijenata lečenih u Institutu za plućne bolesti Vojvodine u Sremskoj Kamenici koji imaju postavljenu dijagnozu hronične opstruktivne bolesti pluća i bronhiektazija. Cilj rada je utvrditi prisustvo komponenti metaboličkog sindroma kod obolelih od hroničnih bolesti disajnih organa – hronične opstruktivne bolesti pluća i bronhiektazija. Ispitano je ukupno 25 bolesnika, od kojih je 15 bolesnika bilo muškog pola, prosečne starosti 64 godine i 10 pacijenata ženskog pola prosečne starosti 57,5 godina. Na osnovu kliničke definicije NCEPATPIII prisustvo tri od pet komponenti metaboličkog sindroma je utvrđeno kod pet bolesnika Prema savremenoj definiciji hronične opstruktivne bolesti pluća i najnovijim preporukama Globalne inicijative za hroničnu opstruktivnu bolest pluća (GOLD), pored plućnih manifestacija kod svakog bolesnika je u svakodnevnoj praksi potebno rutinski tragati za udruženim bolestima i stanjima. Na ovaj način se omogućuje savremeni i kompletniji pristup hroničnim plućnim bolesnicima sa aspekta poremećaja metabolizma. Ključne reči: hronična opstruktivna bolest pluća, metabolički sindrom, bronhiektazije, abdominalna gojaznost UVOD Kod svih pacijenata sa hroničnim bolestima, u koje spada i hronična opstruktivna bolest pluća, udružena oboljenja, u određenom broju slučajeva, ostaju neprepoznata i relativno potcenjena. Oboleli od hronične opstruktivne bolesti pluća imaju dva do tri puta veći rizik od kardiovaskularnih bolesti, a tačan mehanizam odgovoran za ovu povezanost još je u velikoj meri nepoznat(1). Hronična opstruktivna bolest pluća je oboljenje koje se karakteriše ograničenjem protoka vazduha koje nije u potpunosti reverzibilno. Ograničenje 28 protoka vazduha je obično progresivno i udruženo je sa poremećenim inflamatornim odgovorom pluća na štetne čestice ili gasove. Bolest je udružena sa komorbiditetima i povremenim pogoršanjima koji doprinose težini bolesti. Predstavlja jedan od vodećih uzroka hroničnog morbiditeta i danas se smatra da je četvrti vodeći uzrok smrtnosti u svetu.(1,2). Hronična opstruktivna bolest značajno pogoršava kvalitet života pacijenata, povećava broj odlazaka kod lekara, odgovorna je za veliki broj hospitalnih prijema zbog akutnih pogoršanja i doprinosi povećanom riziku od invalidnosti i prerane smrti(3). Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 28-34 Prema najnovijim preporukama Globalne inicijative za hroničnu opstruktivnu bolest pluća (GOLD) iz decembra 2011. godine procena bolesti i određivanje terapijskog pristupa se vrši na osnovu uticaja bolesti na opšte zdravstveno stanje pacijenta, na osnovu prisustva vanplućnih manifestacija koje mogu doprineti težini bolesti kod pojedinih bolesnika i rizika od budućih neželjenih događaja u koje spadaju egzacerbacije, hospitalni prijemi i smrt(1). Bolest se procenjuje iz četiri aspekta: 1. Simptomi: Procena simptoma se vrši na osnovu upitnika od kojih su u preporukama predložena dva: CAT upitnik i mMRC skala dispneje. 2. Procena stepena opstrukcije na osnovu vrednosti post-bronhodilatatornog forsiranog ekspirijumskog volumena u prvoj sekundi (FEV1): Bolest se deli se na 4 stadijuma po GOLD-u. 3. Procena rizika od egzacerbacija: Egzacerbacija je definisana kao akutni događaj koji je doveo do pogoršanja respiratornih simptoma bolesti i koji je za razliku od uobičajenih dnevnih i nedeljnih varijacija, doveo do promene u terapiji. Dve ili više egzacerbacija tokom jedne kalendarske godine predsatvljaju loš prognostički znak. Rizik od egzacerbacija raste sa padom vrednosti FEV1 4. Procena prisutnih komorbidita - udruženih bolesti – vanplućnih manifestacija u koje spadaju kardiovaskularne bolesti, osteoporoza, anksioznost, depresija, muskuloskeletna disafunkcija, metabolički sindrom i karcinom pluća. Uz ove komorbiditete koji su navedeni u GOLD-u i mogu se javiti razne druge bolesti kod obolelih od HOBP-a. Navedeni komorbiditeti mogu uticati na mortalitet i broj hospitalizacija. U svakodnevnom radu se predlaže rutinska potraga za svakom od navedenih udruženih bolesti i stanja. Metabolički sindrom predstavlja skup faktora rizika za razvoj kardiovaskularnih bolesti. Osobe sa metaboličkim sindromom imaju povećan rizik za nastanak dijabetesa i kardiovaskularnih oboljenja uz tradicionalne, već ranije definisane faktore rizika u koje spadaju genetska predispozicija, prethodni kardiovaskularni događaji, pušenje, nepravilna ishrana i drugi. Incidenca je oko 10-20% kod osoba srednje životne dobi, sa tendencijom porasta kod starijih osoba. On se definiše se kao prisustvo abdominalne gojaznosti, dislipidemije (hipertrigliceridemija, povišene vrednosti lipoproteina niske gustine (LDL), snižene vrednosti lipoproteina visoke gustine (HDL)), povišenog krvnog pritiska, insulinske rezistencije (sa ili bez intolerancije glukoze) uz proinflamatorno stanje(4). Klinička definicija metaboličkog sindroma Nacionalnog edukacionog programa u Sjedinjenim Američkim Državama (National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (NCEP-ATPIII)) je dopunjena od strane Američkog udruženja kardiologa (AHA American Heart Association) 2004. godine se zasniva na prisustvu tri od pet kriterijuma(4): Abdominalna gojaznost (obim struka preko 102 cm za muškarce i preko 88 cm za žene) Povišene vrednosti triglicerida našte preko 1,7 mmol/l ili od ranije lečen poremećaj Snižen nivo HDL holesterola manje od 1,03 mmol/l za muškarce i manje od 1,29 mmol/l za žene ili već lečen poremećaj Povišen krvni pritisak i to sistolni pritisak preko 130 mmHg i/ili dijstolni preko 85 mmHg ili već lečena hipertenzija Povišen nivo glukoze našte preko 5,6 mmol/l ili već postojeći diabetes mellitus tip 2 Novija definicija iz 2005. godine predložena je od strane Internacionalne Federacije za dijabetes (International Diabetes Federation - IDF). Zasniva se na prisustvu abdominalne gojaznosti (obim struka preko 94 cm za muškarce i preko 80 cm za žene u Evropi) i još dva od preostala četiri kriterijuma: Povišene vrednosti triglicerida našte preko 1,7 mmol/l ili već tretirana abnormalnost Snižen nivo HDL holesterola manje od 1,03 mmol/l za muškarce i manje od 1,29 mmol/l za žene ili već tretirana abnormalnost Povišen krvni pritisak i to sistolni pritisak preko 130 mmHg i/ili dijstolni preko 85 mmHg ili već lečena hipertenzija Povišen nivo glukoze našte preko 5,6 mmol/l ili već postojeći diabetes mellitus tip 2 Patogeneza metaboličkog sindroma je kompleksna i do danas je nedovoljno razjašnjena. U njoj zasigurno učestvuju gojaznost, pasivni način života, nepravilna ishrana, kao i genetski faktori(5,6,7). Oboleli od hronične opstruktivne bolesti pluća zbog respiratornih simptoma su slabije fizički 29 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 28-34 pokretni i često usvajaju pasivni način života što je samo jedan od mogućih uzroka pojave metaboličkog sindroma kod ovih bolesnika(8,9,10). CILJ RADA Cilj rada je utvrditi prisustvo komponenti metaboličkog sindroma kod obolelih od hroničnih bolesti disajnih organa – hronične opstruktivne bolesti pluća i bronhiektazija. pluća i bronhiektazija. Ukupno je analizirano 25 bolesnika od kojih su svi imali opstruktivni poremaćaj ventilacije pluća. Polna struktura je bila sledeća: uključeno je 15 bolesnika muškog pola, prosečne starosti 64 godine i 10 pacijenata ženskog pola prosečne starosti 57,5 godina (Grafikon 1). METODE RADA U periodu januar – mart 2011. godine merene se komponente metaboličkog sindroma kod pacijenata lečenih u Institutu za plućne bolesti Vojvodine u Sremskoj Kamenici koji imaju postavljenu dijagnozu hronične opstruktivne bolesti pluća i bronhiektazija. Ukupno je analizirano 25 bolesnika. Dijagnoza hronične opstruktivne bolesti pluća je postavljena na osnovu GOLD preporuka (The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)(1) Dijagnoza bronhiektazija je postavljena na osnovu pregleda grudnog koša kompjuterizovanom tomografijom. Kod bolesnika nije bilo promene vrste i doze konkomitantne terapije osnovne bolesti koja može imati upliva na metabolizam ugljenih hidrata, lipida i lipoproteina i na krvni pritisak. Obim struka je meren na srednjoj liniji između dvanaestog rebra i ilijačnog grebena. Krvni pritisak je meren prema preporukama Američkog udruženja kardiologa (AHA) na obe ruke, a za analizu je uporebljana veća vrednost. Parametri lipidnog i lipoproteinskog statusa (ukupni holesterol, trigliceridi, LDL i HDL) se određivani na automatskom biohemijskom analizatoru "Hitachi 902". Glikemija je određivana u jutarnjim časovima našte, a bolesnici nisu uzimali hranu 12 časova pre merenja. Komponente metaboličog sindroma su određivane prema kliničkoj definiciji metaboličkog sindroma Nacionalnog edukacionog programa u Sjedinjenim Američkim Državama (National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (NCEP-ATPIII)) (4). Grafikon 1: Polna struktura ispitanika Kod 16 od dvadeset pet pacijenata je utvrđeno prisustvo abdominalne gojaznosti, odnosno obim struka preko 92 cm kod žena i 102 cm kod muškarca (Grafikon 2). Grafikon 2: Obim struka – abdominalna gojaznost kod ispitanika Povišen nivo triglicerida preko 1,7 mmol/l je izmeren kod 14 ispitanika, a 11 obolelih je imalo nalaz u granicama referentnih vrednosti (Grafikon 3). REZULTATI Tokom prva tri meseca 2011. godine vršena je analiza komponenti metaboličkog sindroma kod pacijenata lečenih u Institutu za plućne bolesti Vojvodine u Sremskoj Kamenici koji imaju postavljenu dijagnozu hronične opstruktivne bolesti 30 Grafikon 3: Hipetrtrigliceridemija kod ispitivanih pacijenata Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 28-34 Snižena vrednost HDL holesterola je utvrđena kod 6 pacijenata, a vrednosti veće od 1,03 mmol/l kod muškarca i 1,29 mmol/l kod žene je utvrđene su kod 19 bolesnika. Svih 6 bolesnika niskim HDL holesterolom su imali i hipetrtrigliceridemiju (Grafikon 4). Grafikon 4: Vrednost HDL-holesterola u serumu Povišen krvni pritisak ili lečena hipertenzija je nađena kod ukupno deset bolesnika (Grafikon 5). Grafikon 5: Vrednosti krvnog pritiska kod bolesnika Od ranije postavljena dijagnoza šećerne bolesti i/ili povišena glikemija je izmerena kod pet bolesnika (Grafikon 6). Grafikon 6: Vrednosti ŠUK-a (šećera u krvi) kod ispitanika (Grafikon 6) . Na osnovu kliničke definicije Nacionalnog edukacionog programa u Sjedinjenim Američkim Državama (National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (NCEP-ATPIII)) prisustvo tri od pet komponenti metaboličkog sindroma je utvrđeno kod pet bolesnika što je prikazano na grafikonu 7. Grafikon 7: Metabolički sindrom kod ispitanih pacijenata. DISKUSIJA U dvadeset i prvom veku se susrećemo sa globalnom epidemijom gojaznosti, šećerne bolesti i povišenog krvnog pritiska. U razvijenim zemljama prosečan životni vek se produžava i beleži se povećanje udela populacije starije životne dobi. Takođe je prisutan stalan porast obolelih od hroničnih plućnih bolesti, pre svega od hronične opstruktivne bolesti pluća. Osnovni patogenetski mehanizam hronične opstuktivne bolesti pluća je hronična inflamacija u disajnim putevima, parenhimu i krvnim sudovima pluća. Makrofagi, T-limfociti (naročito CD8+) i neutrofilni granulociti se nalaze u povećanom broju u različitim delovima pluća. Navedene zapaljenske ćelije oslobađaju veliki broj različitih hemijskih medijatora-citokina: leukotrien B4 (LTB4), interleukin 8 (IL-8), faktor tumorske nekroze α (TNF-α) i mnoge druge, a oni dovode do direktnog oštećenja strukture pluća i/ili održavanja neutrofilne infiltracije i inflamacije. Postoje još dva važna procesa u patogenezi HOBP: neravnoteža proteolitičkih enzima i antiproteaza u plućima, a drugi je oksidativni stres. Inflamaciju u plućima uzrokuju inhalirane čestice i gasovi. Duvanski dim može da indukuje inflamaciju i/ili izazove direktno oštećenje pluća. Do danas nisu u potpunosti razjašnjeni mehanizmi odgovorni za ovo stanje, odnosno postoje i drugi faktori rizika za koji započinju sličan inflamacijski proces. Pored lokalnog inflamatornog odgovora u plućima, 31 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 28-34 prisutna je tzv. sistemska inflamacija niskog stepena koja postoji u HOBP kao i u drugim hroničnim inflamatornim bolestima. Hronična sistemska inflamacija u okviru hronične opstruktivne bolesti pluća dovodi do metaboličkih, endokrinoloških i kardiovaskularnih i drugih sistemskih i vanplućnih manifestacija bolesti, a ujedno i ubrzava progresiju već prisutnih komorbiditeta(11). Bronhiektazije su hronično oboljenje pluća koje se karakteriše abnormalnim proširenjem lumena bronha koje je uzrokovano slabljenjem ili destrukcijom mišićnih i elastičnih komponenti bronhijalnog zida, smanjenim klirensom mukusa i čestim infekcijama respiratornog trakta (12). Oštećeni disajni putevi imaju predispoziciju za bakterijske infekcije, koje se često ponavljaju i u težim slučajevima postaju hronične. Isti ovaj inflamatorni odgovor domaćina vodi u hronično oštećenje plućnog parenhima, što sve predstavlja jedan začarani krug, odnosno nastaje domaćinommodifikovana, bakterijski-stimulisana progresija bolesti (13).Postoji izvesno preklapanje u patologiji hronične opstruktivne bolesti pluća i bronhiektazija. Neutrofilni granulociti i T limfociti su dominantne inflamatorne ćelije, a disbalans proteaza i antiproteaza dovodi do oštećenja plućnog parenhima(14). Istraživanje i velike multicentrične studije metaboličkog sindroma do 2004. godine su bile otežane zbog nedostatka koncenzusa o definiciji, kao i o referentnim vrednostima pojedinih komponenti. Prema podacima iz različitih studija učestalost mataboličkog sindroma je varirala u širokom rasponu u zavisnosti od karakteristika populacije koja je ispitivana. Meta analiza 11 prospektivnih studija u Evropi koje su obuhvatale 6156 muškaraca i 5356 žena bez šećerne bolesti od 30 do 89 godina starost, pokazala je da je učestalost metaboličkog sindroma veća kod muškaraca (15,7%) nego kod žena (14,2%). Među ovom populacijom tokom perida praćenja od 8.8 godina dogodila su se 1119 smrtna ishoda, od kojih je 432 direktno bilo uzrokovano kardiovaskularnom bolešću. Dokazano je da kod zdravih ljudi sa metaboličkim sindromom postoji povećan rizik od smrti od svih uzroka, pa tako i od kardiovaskularnih bolesti. U drugim meta analizama utvrđena incidenca je bila 12,9% za muškarce i 11,0% za žene za populaciju bez pacijenata obolelih od dijebetesa. U našem ispitivanju koje je sprovedeno na 25 bolesnika utvrđena je učestalost metaboličkog 32 sindroma od 25%. U podacima iz literature učestalost ovog poremećaja među obolelim od hronične opstruktivne bolesti pluća se kreće od 13,8% do 42%. Minass i saradnici su ispitivali 114 bolesnika bez značajnijih komorbidiiteta i utvrdili prevalencu od 21% (15). Na uzorku od 3598 bolesnika sa HOBP-om (u kojoj su za metabolički sindrom korišteni parametri : gojaznost sa BMI index-om > 30kg/m², hipertenzija i diabetes mellitus tip 2) Pavlov i saradnici su utvrdili prevalencu od 13,8%(16). J. Díez-Manglano i saradnici su koristeći NCEP-ATPIII kriterijume dobili učestalost od 42,9%, odnosno prisustvo tri od pet komponenti metaboličkog sindroma je utvrđeno kod 161 od 375 bolesnika(17). Ulubay i saradnici su utvrdili prisustvo metaboličkog sindroma kod 29 od 116 bolesnika (25%) i dokazali su veći broj egzacerbacija i veću dužinu hospitalizacija u ovoj grupi bolesnika(18). Našim ispitivanjem je obuhvaćena za sada mala grupa bolesnika, ali sa povećanjem broja ispitanika će se dobiti precizniji podaci o učestalosti ovog poremaćaja među bolesnicima od hronične opstruktivne bolesti pluća na našim prostorima. ZAKLJUČAK Prema savremenoj definiciji hronične opstruktivne bolesti pluća i najnovijim preporukama Globalne inicijative za hroničnu opstruktivnu bolest pluća (GOLD), pored plućnih manifestacija kod svakog bolesnika je u svakodnevnoj praksi potebno rutinski tragati za udruženim bolestima i stanjima. Na ovaj način se omogućuje savremeni i kompletniji pristup hroničnim plućnim bolesnicima sa aspekta poremećaja metabolizma. LITERATURA 1. 2. 3. Global Strategy for Diagnosis, Menagment and Prevention of COPD – updated December 2011. Available from http://www.goldcopd.com; 2012. National Heart, Lung and Blood Institute. Morbidity and Mortality chartbook on cardiovascular, lung and blood diseases. Betheseda, Maryland: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health. Accessed at: http://www.nhlbi.nih.gov/docs/chtbook.htm; 2004. Europien Respiratory Society. Europien Lung White Book: Huddersfield, Europien Respiratory society Journals, Ltd; 2003. Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 28-34 4. Executive Summary of The Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:24862497. 5. Poirier P, Després JP. Waist circumference, visceral obesity, and cardiovascular risk. J Cardiopulm Rehabil. 2003;23:161-169. 6. Marquis K, Maltais F, Duguay V, Bezeau AM, LeBlanc P, Jobin J, Poirier P. The metabolic syndrome in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Cardiopulm Rehabil. 2005;25(4):226-32; 7. Brassard P, Ferland A, Marquis K, Maltais F, Jobin J, Poirier P. Impact of diabetes, chronic heart failure, congenital heart disease and chronic obstructive pulmonary disease on acute and chronic exercise responses. Can J Cardiol. 2009;25(3):140. 8. Fabbri LM,Luppi F, Beghe B, Rabe KF Complex chronic comorbidities of COPD. Eur Respir J 2008; 31:204-212 9. Crisafulli E, Costi S, Luppi F, Cirelli G, Cilione C, Coletti O, Fabbri LM, Clini EM Role of comorbidities in a cohort of patients with COPD undergoing pulmonary rehabilitation. Thorax 2008;63:487-492 10. ten Hacken NH. Physical inactivity and obesity: relation to asthma and chronic obstructive pulmonary disease? Proc Am Thorac Soc. 2009;6(8):663-7. 11. Čekerevac I. Sistemski efekti hronične opstruktivne bolesti pluća. Doktorska disertacija. Medicinski Fakultet Kragujevac. 2010. 12. O'Donnell AE. Bronchiectasis. Chest 2008;134:815– 823. 13. Onen ZP, Gulbay BE, Sen E, et al. Analysis of the factors related to mortality in patients with bronchiectasis. Respir Med 2007;101:1390–1397. 14. King PT. The pathophysiology of bronchiectasis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2009;4:411–419. 15. Minas M, Kostikas K, Papaioannou AI, Mystridou P, Karetsi E, Georgoulias P, Liakos N, Pournaras S, Gourgoulianis KI. The association of metabolic syndrome with adipose tissue hormones and insulin resistance in patients with COPD without comorbidities. COPD. 2011;8(6):414-20. 16. Pavlov P, Ivanov Y, Glogovska P, Popova T, Borissova E, Hristova P. Metabolic syndrome and COPD. Abstracts of 20thERS Anual Congres 2010. Abstract book 506. 17. Díez-Manglano J, Barquero-Romero J, Almagro Mena P, Soriano J.B. Clinical differences of COPD patients with and without metabolic syndrome. Abstracts of 20thERS Anual Congres 2010. Abstract book 502. 18. Ulubay G, Kupeli E, Ulasli S, Sahin T, Erayman Z, Gürsoy A. Metabolic syndrome is associated with increased risk of acute exacerbation of COPD: A preliminary study. Abstracts of 20thERS Anual Congres 2010. Abstract book 503. Summary: In the twenty-first century we meet with the global epidemic of obesity, diabetes and high blood pressure. Average life expectancy is extended and there is an increasing proportion of elderly population in developed countries. There is also a steady increase in patients with chronic lung diseases, especially of chronic obstructive pulmonary disease. People with COPD are two to three times greater risk of cardiovascular diseases and the exact mechanism responsible for this association is still largely unknown. In the period January - March 2011. we measured components of the metabolic syndrome in 25 patients, 15 male patients with average age of 64 years and 10 female patients with average age 57.5 years treated at the Institute for Pulmonary Diseases in Kamenica that have been diagnosed with chronic obstructive pulmonary disease and bronchiectasis. The objective was to determine the presence of metabolic syndrome in patients with chronic respiratory diseases - chronic obstructive pulmonary disease and bronchiectasis. Based on the clinical definition of NCEP-ATPIII presence of three of the five components of metabolic syndrome was determined in five patients According to the modern definition of chronic obstructive pulmonary disease and the latest recommendations of the Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), in addition to pulmonary manifestations in each patient in daily practice need to give a routine search for associated illnesses and conditions. It provides a modern and complete approach to patients with chronic pulmonary diseases from aspects of metabolism. Key words: chronic obstructive pulmonary disease, metabolic syndrome, bronchiectasis, abdominal obesity 33 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 28-34 dr Dušan Škrbić Adresa na poslu: Institut za plućne bolesti Vojvodine, Klinika za opštu pulmologiju Put doktora Goldmana 4, 21204 Sremska Kamenica Tel. +381 21 4805136 E mail: [email protected] 34 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 35-38 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 35-38 Originalni članak Original article METHOTREXAT U LEČENJU NEUROSARKOIDOZE METHOTREXATE AND THE TREATMENT OF NEUROSARCOIDOSIS Mihailo Stjepanović, Aleksandra Ilić-Dudvarski, Violeta Mihailović-Vučinić, Maja Omčikus, Spasoje Popević, Jelica Videnović-Ivanov, Snežana Filipović, Nikola Vučinić Sažetak: Dijagnoza neurosarkoidoze postavlja se kod pacijenata sa patohistološki potvrđenom sarkoidozom druge lokalizacije i adekvatnim NMR nalazom. Cilj ove studije je ispitivanje dejstva methotrexata u lečenju neurosarkoidoze. Na Klinici za pulmologiju Kliničkog Centra Srbije u Beogradu, methotrexat se u lečenju neurosarkoidoze koristi od 1997. godine. U poslednjih sedam godina na našoj Klinici je dijagnostikovna sarkoidoza pluća ili ekstrapulmonarna sarkoidoza kod 635 pacijenata, od kojih je 150 primalo ili je i dalje pod terapijom methotrexatom Od ove grupe 20 bolesnika sa neurosarkoidozom su tretirani dvostrukom terapijom methotrexata i prednisolona. Od ukupnog broja naših ispitanika na propisanu terapiju kortikosteroidima i Methotrexatom 11 odnosno 55% je pokazalo poboljšanje. Kod 8 ispitanika odnosno kod 40% je registrovana stabilna faza bolest bez progresije, dok je kod samo 1 ispitanika tj 5% postojao neadekvatan odgovor na propisanu terapiju. Methotrexat se preporučuje u lečenju bolesnika sa neurosarkoidozom, ne postoje generalni zaključci o ovoj temi, lečenje svakog bolesnika je individualno a primena metrotrexat ima značajno mesto u tretmanu ovih bolesnika. Ključne reči: Methotrexat, neurosarkoidoza, lečenje UVOD Sarkoidoza predstavlja sistemsko granulomatozno oboljenje nepoznatog uzroka i nepredvidljivog toka, koje najčešće zahvata pluća i hilarne limfne žlezde. Zahvaćenost pluća se javlja u 90-95% slučajeva, dok su periferne limfne žlezde zahvaćene do 50 do 70% bolesnika. Danas se zna da sarkoidoza može zahvatiti bilo koji organ. Zahvaćenost nervnog sistema je retka, ali može da dovede do ozbiljnih komplikacija (1,2). CILJ STUDIJE Ispitivanje dejstva methotrexata neurosarkoidoze. u lečenju METOD Na Klinici za pulmologiju Kliničkog Centra Srbije u Beogradu, methotrexat se u lečenju neurosarkoidoze koristi od 1997. godine. U poslednjih sedam godina na našoj Klinici je dijagnostikovna sarkoidoza pluća ili ekstrapulmonarna sarkoidoza kod 635 pacijenata, od kojih je 150 primalo ili je i dalje pod terapijom methotrexatom. 35 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 35-38 Ovom studijom smo obuhvatili ispitanike koji imaju patohistološki verifikovanu sarkoidozu bilo koje lokalizacije sa udruženim neuroškim simptomima. Svi takvi ispitanici su shvaćeni kao neurosarkoidoza. Lečenje svakog od ispitanika je započeto sa pulsnim dozama kortikosteroida (prednisolone 1000mg i.v.), sa postepenim smanjivanjem doze prednisolona. Methotrexat je uveden u terapiju nakon smanjena doze kortikosteroidne terapije. Tako da su svi ispitanici bili pod dvostrukom terapijom methotrexata i prednisolona. Period praćenja je bio različit za svakog od bolesnika. Period je praćenja je bio od januara 2005 godine do januara 2012. Kao pozitivan ishod uzeti su : smanjenje ili potpun gubitak neuroških simptoma, regresija nalaza na NMR-u endokranijuma i normalizovanje vrednosti ACE u likvoru. Svaki stacionaran nalaz ili progresija simptoma kao negativan ishod. REZULTATI Ukupno 43 ispitanika je imalo neurološke manifestacije od 150 koji su primali methotrexat. Od toga smo 20 ispitanika (20/635, 3.1%) obuhvatili ovom studijom. Od tih 20 ispitanika 18 (90%) je bilo ženskog pola, a 2 (10%) muškog pola. Prosečna starost ispitanika je bila 46,36 godine (24-64 godine). Dužina trajanja sarkoidoze kod ispitanika je različita od godinu dana do 15 godina (prosečno trajanje 4,26 godina). Na osnovu radiološkog nalaza, 4 ispitanika je imalo RTG0 stadijum bolesti (20%), 12 ispitanika RTG1 stadijum (60%), RTG2stadijum takođe 4 ispitanika (20%), dok nismo imali bolesnike sa RTG3 i RTG4 stadijumom bolesti (Tabela 1). Tabela 1. Podela bolesnika na osnovu RTG stadijuma Ro stadijum Broj ispitanika Broj ispitanika u bolesti procentima (%) 4 20 Stadijum 0 12 60 Stadijum 1 4 20 Stadijum 2 / / Stadijum 3 / 7 Stadijum 4 Sarkoidoza je patohistološki verifikovana kod najvećeg broja bolesnika transbronhijalnim putem 18 ispitanika (90%), dok ostale lokalizacije uključuju kožu 3 (15%), limfne čvorove 1 (5%), paratireoidnu železdu 3 (15%), kosti 2 (10%) i jetru 36 1 (5%). Nekoliko ispitanika je imalo potvrđenu sarkoidozu iz više lokalizacija (Tabela 2). Tabela 2.Lokalizacija sarkoidoze- neki od ispitanika su imali patohistoliški dokazanu sarkoidozu iz više lokalizacija PH dokazana Broj ispitanika Broj ispitanika u sarkoidoza procentima (%) 18 90 % Pluća (transbronhijaln o) 3 15 % Koža 1 5% Limfni čvorovi 3 15 % Parotidne žlezde 2 10 % Kosti 1 5% Jetra Neurološke manifestacije su uključivale: glavobolju 12 (60%) ispitanika , paralizu n. facialisa 4 (20%), Epy napade 2 (10%), konfuziju i gubitak pamćenja 4 isp.(20%), slabost donjih ekstremiteta 2 isp (10%), diabetes insipidus 1 (5%), urinarnu retenciju 1 isp. (5%), slabljenje sluha 1 isp (5%), zahvaćenost n. oculomotoriusa 1 ispitanik (5%). Neki od ispitanika su imali jedan ili više neuroloških simptoma. Kod ispitanika su bili prisutni simptomi i drugih organskih sistema: zamor 13 (65%), nodozni eritem 2 (10%), kašalj 6 (30%). Kod svih pacijenata meren je nivo serumskog ACE, i povišene vrednosti su konstovane kod 9 ispitanika (20%). Lumbalna punkcija je učinjena kod 9 ispitanika, od čega je kod 7 (77%) registrovana vrednost ACE u likvoru iznad nule. Kod svih pacijenata je učinjen NMR enodokranijuma, i kod dva ispitanika (10%) nalaz je bio u granicama normale. Patološki nalaz je viđen kod ostalih 18 ispitanika (90%) i to: meningealna infiltracija 8 (40%), lezije parenhima 6 (30%), tumorske lezije 2 (10%), kortikalna atrofija 2 (10%), hidrocefalus 2 (10%) i zahvaćenost kranijalnih nerava 3 (15%) (Tabela 3). Tabela 3. Nalaz NMR-a kod bolesnika Nalaz NMR-a kod ispitanika Broj ispitanika 2 (10%) Normalan nalaz 18 (90% Patološki nalaz 8 (40%) Infiltracija meningea 6 (30%) lezije parenhima 2 (10%) “tumor like” lezije 2 (10%) kortikalna atrofija 2 (10%) hidrocefalus 3 (15%) Zahvaćenost kranijalnih nerava Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 35-38 Od ukupnog broja naših ispitanika na propisanu terapiju kortikosteroidima i Methotrexatom 11 odnosno 55% je pokazalo poboljšanje. Kod 8 ispitanika odnosno kod 40% je registrovana stabilna faza bolest bez progresije, dok je kod samo 1 ispitanika tj 5% postojao neadekvatan odgovor na propisanu terapiju. DISKUSIJA Klinički manifestna neurosarkoidoza prema podacima iz literature zastupljena je u oko 5-15% pacijenata sa sistemskom sarkoidzom. Međutim tačan broj je teško precizno utvrditi , jer je veliki broj subkliničkih slučajeva, tj. bez jasno izraženih simptoma. Prema nekim autopsičkim podacima pokazano je da samo polovina slučajeva neurosarkoidoze se dijagnostikuje za života (3) Dijagnoza sarkoidoze kada su neurološki simptomi prvi znak bolesti izuzetno je teška. Zbog nepristupačnost i relativni rizik koji biopsija lezija ove lokalizacije nosi, dijagnoza neurosarkoidoze može se sa velikom verovatnoćom postaviti kod pacijenata sa patohistološki potvrdjenom sarkoidozom druge lokalizacije i adekvatnim NMR nalazom (4). Neurološki simptomi koji se javljau kod sarkoidoze mogu biti od strane kranijalnih nerava, hipofize i hipotalamusa. Patološki proces može biti lokalizovan u parenhimu mozga (bela masa, moždana kora), moždanim omotačima. Zahvaćenost perifernih neurona manifestuje se klinički u vidu poliradikuloneuritisa, multifokalne neuropatije (5). Dijagnoza neurosarkoidoze može biti: 1. sigurna kada je klinička manifestacija bolesti sugeriše neurosarkoidozu, sa isključenjem drugih mogućih bolesti uz pozitivan patohistološki nalaz biopsije elementa nervnog sistema. 2. verovatna kada klinički neurološki sindrom ukazuje na neurosarkoidozu sa laboratorijskom podrškom za inflamatorno obolenje centralnog nervog sistema (CNS), kao što je povećan nivo belančevina i/ili ćelija u likvoru, prisustvo oligoklonalnih IgG traka u likvoru. MRI nalaz endokranijuma ili kičmene moždine koji je nespecifičan ali odgovara nalazu kod neusorsarkoidoze. Isključivanje drugih dijagnoza sa prisutnom sistemskom sarkoidozom (sa pozitivnim patohistološkim nalazom ili drugim nalazima kao što su pozitivan Kveim test, Gallium sken, RTG ili CT pluća, povećane vrednosti serumskog angiotenzin konvertujuećeg enzima (ACE). Isključivanje drugih obolenja koja mogu dati slične MRI i laboratorijske nalaze. 3. moguća neurosarkoidoza koja podrazumeva kliničke manifestacije koje ukazuju na neurosarkoidozu sa isključivanjem drugih obolenja kod kojih se ne nalaze ranije navedeni kriterijumi. U našim uslovima, kada se biopisija moždanica i tkiva mozga u dijagnostičke svrhe praktično ne izovidi dijagnoza neurosarkoidoze kod naših bolesnika po navedenim kriterijumima bila bi u kategoriji verovatne (6,7,8). U prikazanoj grupi bolesnika postojao je patohistološki nalaz i sigurna dijagnoza sistemske sarkoidoze uz prisutne kliničke neurološke manifestacije i laboratorijsku podršku, nalazi u likvoru (kod sedam bolesnika), MRI nalazi (koji je učinjen kod svih bolesnika) i laboratorijsko isključivanje drugih obolenja koja mogu dati slične nalaze u likvoru i MRI ispitivanju. U lečenju neurosarkoidoze kortikosteroidi su terapija izbora. Terapiju treba sprovesti što ranije i to visokim dozama od 60-80 mg/dan metilprednisolona, kod težih oblike bolesti koriste se pulsne doze (500-1000 mg/24h). U nekim slučajevima pored kortikosteroidne terapije neophodna je primena imunomodulatora tj. citostatika kao što je metotrexat. Ovaj lek pokazuje svoje veoma povoljne efekte u terapiji bolesnika sa hroničnom formom bolesti koja nema adekvatan odgovor na predhodno primenjenu terapiju pronisonom, ili bolesnika koji ne mogu da tolerišu prateće efekte kortikosteroidne terapije. Methotrexat se u terapiji sarkoidoze može koristiti samostalno ili kao terapijski agens koji »štedi » odnosno smanjuje potrebne doze pronisona u lečenju pojedinih kliničkih formi sarkoidoze. U prikazanoj grupi bolesnika lečenje kortikosteroidima i metrotrexatom je imalo odličan terapijski odgovor, kod 55% bolesnika došlo je do kliničkog poboljšanja, dok je kod samo jednon bolesnik nije reagovao na terapiju, a kod preostali bolesnika je registrovana stabilna faza bolest bez ali što je važno bez progresije. Indikacije za započinjanje terapije methotrexatom kod sarkoidoze u zavisnosti su od raširenosti same sarkoidoze, odnosno zahvaćenosti organa, kao i kliničkih simptoma i znaka bolesti. Većina studija navodi pozitivne efekte methotrexata koji koristi kao terapijski agens u smislu da se smanji doza kortikosteroida neophodna za kontrolu hronične bolesti. Neophodno je istaći da se pozitivni terapijski efekti methotrexata uočavaju tek sa kumulativnom dozom, odnosno posle trajanja 37 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 35-38 terapije od najmanje 6 meseci. Pozitivan odgovor na terapiju methotrexatom opisivan je u brojnim studijama i varira od 50-80% bolesnika (9,10,11,12). Methotrexat se preporučuje u lečenju bolesnika sa neurosarkoidozom, ne postoje generalni zaključci o ovoj temi, lečenje svakog bolesnika je individualno a primena metrotrexat ima značajno mesto u tretmanu ovih bolesnika. LITERATURA 1. 2. 3. 4. 5. Mihailovic-Vucinic V, Jovanovic D. Pulmonary sarcoidosis. Clin Chest Med. 2008 Sep; 29(3):459-73 Vučinić V, Rašulić L, Stjepanović M, Filipović S, Omčikus M, Videnović-Ivanov J. Neurosarcoidosis: MRI and CSF findings in our patients. 2ND WASOG Meeting & 12th Bal Conference, June 15-18. 2011, Mastricht, the Netherlands. 14s Sharma OP, Sharma AM. Sarcoidosis of the nervous systema. Arch Intern Med. 1991;151:1317-1321 Lacomis D. Neurosarcoidosis. Curr Neuropharmacol. 2011 Sep;9(3):429-36 Hoitsma E, Faber CG, Drent M, Sharma OP. Neurosarcoidosis: a clinical dilemma. Lancet Neurol. 2004 Jul;3(7):397-407 6. Pickuth D, Heywang-Köbrunner SH. Neurosarcoidosis: evaluation with MRI. J Neuroradiol.2000 Sep;27(3):185-8 7. Terushkin V, Stern BJ, Judson MA, Hagiwara M, Pramanik B, Sanchez M, Prystowsky S. Neurosarcoidosis: presentations and managment. Neurologist. 2010 Jan;16(1):2-15 8. Zajicek JP, Scolding NJ, Foster O, Rovaris M, Evanson J, Moseley IF et al. Central nervous system sarcoidosis diagnosis and management. QJM. 1999 Feb;92(2):103-17 9. Hoitsma E, Drent M, Sharma OP. A pragmatic approach to diagnosing and treating neurosarcoidosis in the 21st century. Curr Opin Pulm Med. 2010 Sep;16(5):472-9 10. Soriano FG, Caramelli P, Nitrini R, Rocha AS. Neurosarcoidosis: therapeutic success with methotrexate. Postgrad Med J. 1990 Feb;66(772):142-3 11. Vucinic V. What is the future of methotrexate in sarcoidosis? A study and review. Curr Opin Pulm Med. 2002;8:470-476 12. Scott TF, Yandora K, Valeri A, Chieffe C, Schramke C. Aggressive therapy for neurosarcoidosis: longterm follow-up of 48 treated patients. Arch Neurol. 2007 May;64(5):691-6 Summary: Neurosarcoidosis is diagnosed in patients that have pathohystology confirmed sarcoidosis of some other organs and adequate NMR result. In this study we show the benefits of methotrexate in treating patients with neurosarcoidosis. In the Clinic of Pulmonary Diseases - Belgrade (Serbia), methotrexate has been used in the treatment of sarcoidosis since 1997. During past 7 years out of 635 patients with biopsy positive pulmonary and extra pulmonary sarcoidosis, 150 received methotrexate or are still under this treatment. Out of this group 20 patients with neurosarcoidosis were treated with methotrexate combining the immunnesupressive effects of this cytotoxic drug with prednislone Of the total number of our patients on prescribed therapy with corticosteroids and methotrexate 11 and 55% showed improvement. In 8 patients (40%) of the registered phase of stable disease without progression, while only 1 (5%) of the respondents that there was an inadequate response to prescribed therapy. Methotrexate is recommended in the treatment of patients with neurosarcoidosis. There is no general conclusion on this topic; every patient has a unique story, but methotrexate is the subject of each one. Key words: Methotrexate, neurosarcoidosis, treatment Dr Mihailo Stjepanović Klinika za pulmologiju Klinički centar Srbije 11000 Beograd, Višegradska 26 Tel. + 381 62 70 77 97 [email protected] 38 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 39-42 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 39-42 Originalni članak Original article NIVO AZOT MONOKSIDA U KRVI KOD MEHANIČKI VENTILIRANIH BOLESNIKA OBOLJELIH OD AKUTNOG RESPIRATORNOG DISTRESA Peđa Kovačević, Jadranka Vidović, Saša Dragić, Mirko Stanetić, Zvezdana Rajkovača, Gordana Guzijan, Sanja Avram Sažetak: Teške forme pneumonija komplikuju se često akutnim respiratornim distresom (ARDS), koji zahtijeva liječenje mehaničkom ventilacijom. Veliki broj studija pokazuje da su vrijednosti azot monoksida kod bolesnika sa infektivnim sindromom povišene. Kako je mali broj studija koji prati serumske vrijednosti azotnog monoksida (NO) kod bolesnika na mehaničkoj ventilaciji, sa tim ciljem je i kreirana ova studija. Ovom studijom su obuhvaćeni svi bolesnici (29 bolesnika) liječeni od teških formi pneumonija i ARDS-a u Jedinici intenzivne medicine Kliničkog centra Banja Luka, u periodu od 01. decembra 2010. do 01. jula. 2011. Svim bolesnicima određivana je serumska vrijednost azot monoksida Griess - ovom metodom. Kao kontrolna grupa poslužili su zdravi pojedinci. Svi podaci su statistički obrađeni Rezultati ove studije pokazuju da je srednja vrijednost serumskog nivoa NO kod bolesnika oboljelih od ARDS-a i koji se liječe mehaničkom ventilacijom je 5,03 µmol/L dok je srednja vrijednost NO kod kontrolne grupe 4,39 µmol/L. Statitističkom obradom dobijenih podataka jasno se vidi da između dvije testirane grupe ne postoji statistički značajna razlika (p>0.05). Kao zaključak ove studije može se izvesti da vrijednosti serumskog NO kod bolesnika oboljelih od teških formi ARDS-a koreliraju sa vrijednostima NO zdravih pojedinaca. Ključne riječi: ARDS, azot monoksid UVOD Azot monoksid (NO) predstavlja molekul koji ima značajnu ulogu u regulacij vaskularnog tonusa krvih sudova, kako sistemske cirkulacije, tako i plućne. U sintezi NO najznačajnije su tri izoforme azot monoksid sintaze (NOS), koje iz aminokiseline L - arginina stvaraju azot monoksid. Pored navedenih fizioloških uloga u organizmu, azot monoksid se pojačano produkuje u zapaljenskim stanjima. Upravo produkti zapaljenja, kao što su mnogi citokini, te bakterijski endotoksini, doprinose pojačanom stvaranju NO (1 - 5). Bolesnici oboljeli od teških formi pneumonija, bilo bakterijskih ili virusnih, razvijaju akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Liječenje ove populacije zahtjeva invazivnu mehaničku ventilaciju. Literaturni podaci koji se odnose na serumski nivo NO kod bolesnika koji su oboljeli od ARDS-a i liječe se mehaničkom ventilacijom su oskudni. Iz tog razloga definisan je i cilj ove studije, a to je da se utvrde serumski niovi NO kod bolesnika oboljelih od ARDS-a, a liječe se mehaničkom ventilacijom. MATERIJAL I METODE U studiju su uključeni svi bolesnici koji su liječeni od ARDS-a, u Jedinici intenzivne medicine, Kliničkog centra Banja Luka, u vremenskom periodu od 01. decembra 2010. do 01. jula. 2011. Svi oboljeli su po postavljanju dijagnoze ARDS-a uključeni u studiju unutar 72 časa od momenta 39 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 39-42 stavljanja na mehaničku ventilaciju. Kriterijumi za postavljanje dijagnoze ARDS zasnovani na Američko - Evropskog konsenzusa (6). Određivanje azot monoksida Greiss - ova metoda (plazma nitrata NO3- i nitrita NO2-) Uzorci krvi za određivanje aktivnosti NO uzimani su punkcijom kubitalne vene. Odmah nakon uzimanja uzorci su tretirani s 30% ZnS04 da bi se deproteinizovala krv i otpustio NO32- vezan za hemoglobin. Jednom mililitru heparinizovane krvi razrijeđene 1:1 fiziološkim rastvorom dodato je 0,05 ml 30%-tnog rastvora ZnS04 i nakon nekoliko minuta uzorak je centrifugiran 10 minuta na 700 g. Izdvojeni supernatanti su pohranjeni u zamrzivaču pri -20°C do određivanja koncentracije NO32-. Koncentracija NO u kompletnoj krvi određuje se mjerenjem produkcije nitrata i nitrita korištenjem klasične kolorimetrijske Griess reakcije. Koncentracija NO određuje se konverzijom NO32- u NO22- pomoću elementarnog cinka, a zatim mjerenjem koncentracije NO22- kolorimetrijski. U jedan mililitar uzorka deproteinizovane krvi, dodato je 8 mg elementamog cinka u prahu suspendovanog u 0,4 ml destilovane vode. Uzorku je dodato još 0,032 ml 5% sirćetne kiseline i destilovane vode do dva mililitra. Uzorak se miješao na elektromagnetskom vibratoru tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi i centrifugirao 2,5 minute na 700 g. Uzimao se po 1 mililitar supernatanta kojem je zatim dodato po 1 ml svježe pripremljenog Griessovog reagensa (Griessov reagens je mješavina jednakih djelova 0,1%-tnog rastvora naftiletilendiamin-diklonda u destilovanoj vodi i 1% sulfanilamida u 5%-tnom rastvoru H3P04 koji se 12 sati prije upotrebe promiješaju i potom ostave na hladnom). Nakon 10 minuta miješanja na vibratoru na sobnoj temperaturi mjerena je apsorpcija svjetla (optička gustoća) spektrofotometrom pri 546 nm. Koncentracija NO-a (u µmol/L) je očitana iz standardne krivulje s poznatom koncentracijom NaNO2 (od 1,56-100 mM/L). Kao slijepa proba služila je destilovana voda kojoj je dodat Griess-ov reagens. Kao kontrolna grupa posmatrani su zdravi pojedinici, kojima je određivan nivo NO3- /NO2- u plazmi. Rezultati su obrađeni standardnim statističkim metodama (Student-ovim t-testom: za male zavisne uzorke, “metod diferencije”, te za male nezavisne uzorke, tj. njegovom modifikacijom po Cochran-u & Cox-u i prikazani kao srednja vrijednost ± standardna greška srednje vrijednosti (X ± SX). Testirana je značajnost razlike srednje vrijednosti unutar posmatranih grupa. Kao statistički značajne uzimaju se vrijednosti gdje je p < 0,05. REZULTATI U studiju je uključeno 29 bolesnika sednje životne dobi 43,7±23,7. Od tog broja 13 su ženskog pola, a 16 su muškarci. SAPS II skor je bio 54, 9±2,7. Svi bolesnici su imali dijagnostikovan ARDS po navedenim kriterijumima i stavljeni su na mehaničku ventilaciju. Svi oboljeli su imali pneumoniju, od toga broja 21 bolesnik je imao influencu A H1N1, a drugih osam bolesnika oboljeli su od drugih formi influence (influenca B) i bakterijske pneumonije. Kontrolna grupa posmatrani su zdravi pojedinci (33 ispitanika) srednje životne dobi 49,3 ±34,8 Srednja vrijednost koncentracije NO3- /NO2- u serumu testiranih bolesnika je 5.03 µmol/L (slika 1). U poređenju sa zdravim pojedincima, kod bolesnika koji su imali ARDS i liječeni su invazivnom mehaničkom ventilacijom, nema statistički značajne razlike u sermuskoj koncentraciji NO3-/NO2- (p > 0,05) Slika 1. Koncentracija serumskog NO kod posmatrane grupe bolesnika i zdravih pojedniaca (kontrolna grupa). DISKUSIJA I ZAKLJUČAK Statistička analiza 40 Rezultati naše studije pokazuju da su vrijednost serumske koncentracije NO bolesnika koji su posmatrani u ovoj studiji u odnosju na kontrolnu Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 39-42 grupu (zdrave pojedince) viši, ali bez statističke značajnosti. Rezultati ranijih studija koje prate serumsku vrijednost NO bolesnika koji imaju pneumoniju, a liječe se mehaničkom ventilacijom su oskudni, pa je korelacija sa njima dosta teška. Sa druge strane kreirano je nekoliko studija sa ciljem praćenja vrijednost NO u bronhoalveolarnom lavatu (BAL) kod bolesnika sa teškim formama pneumonija i ARDS-om, a koji se liječe mehaničkom ventilacijom (7, 8, 9). Vrijednsoti NO produkata u BAL-u ovih bolesnika je značajno povišena. Pored ovih studija koje prate vrijednost NO u BAL-u, kreirane su i studije koje prate vrijednoti izdahnutog NO kod bolesnika sa astmom. Njihovi rezultati jasno pokazuju da je vrijednost izdahnutog NO statistički veća u odnosu na zdrave pojedince. Objašnjenje za ovakve rezultate se može potražiti u činjenici da je u astmatskom zapaljenskom procesu povećana aktivnost alveolarnih makrofaga, koji produkuju veću koncentraciju azot monoksid sintaza (pogotovo iNOS) (10, 11, 12). Objašnjenjie zašto se kod bolesnika koji imaju pneumoniju i ARDS nalazi niža vrijednost serumskog NO u odnosu na druga zapaljenska stanja u respiratornom traktu (astma i hronični bronhitis) može se potražiti u studiji koja je kreirana na animalnom modelu. Ova studija pokazuju pad vrijednosti serumskog NO nakon acut lung injury izazvan aspiracijom kiseline (13). U zaključku ove studije može se istaći da bolesnici koji su oboljeli od teških formi pneumonija komplikovanih ARDS-om, ne produkuju veću koncentraciju NO, kao medijatora zapaljenskih procesa u odnosu na zdrave pojedince. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. LITERATURA 1. 2. Moncada S, Higgs A. The L-arginine-nitric oxide pathway. N Engl J Med 1993;329:2002–2012. Nathan C, Xie QW. Nitric oxide synthases: roles, tolls, and controls. Cells 1994;78:915–918. 13. Nussler AK, Billiar TR. Inflammation, immunoregulation, and inducible nitric oxide synthase. J Leukoc Biol 1993;54:171–178. Liu HW, Anand A, Bloch K, Christiani D, Krandin R. Expression of inducible nitric oxid synthase by macrophages in rat lung. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:223–228. van der Vliet A, Eiserich JP, Shigenaga MK, Cross CE. Reactive nitrogen species and tyrosine nitration in the respiratory tract: epiphenomena or a pathobiologic mechanism of disease? Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1–9. Bernard GR, Artigas A, Brigham KL, Carlet J, Falke K, Hudson LD, Lamy M, LeGall JR, Morris A, Spragg R. The American-European Consensus Conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes and clinical trial coordination. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:818–824. Gustafsson LE, Leone AM, Persson MG, Wiklung NP, Moncada S. Endogenous nitric oxide is present in the exhaled air of rabbits, guinea pigs, and humans. Biochem Biophys Res Commun 1991;181:852–857. Husain M, Adrie C, Ichinose F, Kavosi M, Zapol WM. Exhaled nitric oxide as a marker for organic nitrate tolerance. Circulation 1994;89: 2498–2502. Cremona G, Higenbottam T, Takao M, Hall L, Bower EA. Exhaled NO in isolated pig lungs. J Appl Physiol 1995;78:59–63 Alving K, Weitzberg E, Lundberg JM. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics. Eur Respir J 1993;6:1368–1370. Kharitonov SA, Yates D, Robbins RA, LoganSinclair R, Shinebourne EA, Barnes PJ. Increased nitric oxide in exhaled air of asthmatic patients. Lancet 1994;343:133–135. Persson MG, Zetterström O, Agrenius V, Ihre E, Gustafson LE. Singlebreath nitric oxide measurement in asthmatic patients and smokers. Lancet 1994;343:146–147. Lee KH, Rico P, Billiar T, Pinsky MR. Nitric oxide production after acute, unilateral hydrochloric acidinduced lung injury in a canine model. Crit Care Med 1998;26:2042–2047. Summary: Severe forms of pneumonia often progress to acute respiratory distress syndrome (ARDS) which requires treatment with mechanical ventilation. Large number of studies has shown that level of nitric oxide (NO) is elevated in patients with infective syndrome, but there is a scarce of literature regarding mechanically ventilated patients. Hence, we created a study with an aim to determine the NO levels in patient with infective syndrome who are mechanically ventilated. Study included all 29 patients who presented with severe forms of pneumonia with ARDS in the Medical intensive care unit of the Clinical centre Banja Luka, in the time period between 1st December 2010. until 1st July 2011. Serum levels of NO was determined in all patients with Griess method. Healthy subjects were used as a control group. All data were statistically analyzed. 41 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 39-42 The study results showed that mean NO serum level in patients with ARDS who are treated by mechanical ventilation was 5.03 µmol/L, while mean NO serum level in the control group was 4.39 µmol/L. Statistic analysis showed that there was no significant difference among two studied groups (p>0.05). We concluded that NO levels in patients with ARDS are in correlation with NO levels in healthy people. Key words: ARDS, nitric oxide Peđa Kovačević, Jedinica intenzivne medicine Kliničkog centra Banja Luka, ul. Dvanaest beba bb, Banja Luka, 78000, BiH. Tel: 051 342 510, e - mail: [email protected] 42 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 43-54 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 43-54 Originalni članak Original article ANALIZA FAKTORA KOJI UTIČU NA PREŽIVLJAVANJE INOPERABILNIH BOLESNIKA U PRVOM I DRUGOM STADIJUMU NEMIKROCELULARNOG KARCINOMA BRONHA ANALYSIS OF FACTORS AFFECTING THE SURVIVAL OF INOPERABLE PATIENTS WITH STAGE I AND II NON-SMALL-CELL LUNG CANCER Daliborka Bursać, Nevena Sečen, Danica Sazdanić-Velikić, Anika Považan Sažetak: Prema vodećim svetskim preporukama hirurško lečenje je najbolji način lečenja za bolesnike u prvom i drugom stadijumu nemikrocelularnog karcinoma bronha. Jedan broj bolesnika zbog komorbiditeta ne može biti podvrgnut operativnom lečenju, te se kod njih sprovodi konzervativno lečenje. Cilj rada je analiza faktora koji utiču na preživljavanje konzervativno lečenih bolesnika u prvom i drugom stadijumu nemikrocelularnog karcinoma bronha. U radu su prikazani rezultati kod 80 bolesnika sa nemikrocelularnim karcinomom bronha koji su u Institutu za plućne bolesti Vojvodine, Sremska Kamenica, lečeni u periodu od januara 2004. do decembra 2006. g. Bolesnici su bili u prvom stadijumu(40 bolesnika) i u drugom stadijumu(40 bolesnika) nemikrocelularnog karcinoma bronha,koji su zbog prisustva komorbiditeta lečeni konzervativno, hemio i radioterapijom. Bolesnici su dobijali standardni hemioterapijski protokol sa cisplatinom (60mg/m²,1.dan) i etoposidom (100mg/m²,1.-3. dan), kao i perkutanu zračnu terapiju grudnog koša, u dozi od 40 Gy. Srednje preživljavanje bolesnika u prvom stadijumu je bilo 18,77, a u drugom 17,35 meseci. Pomoću Cox regresije ispitivan je uticaj pojedinih faktora rizika na preživljavanje bolesnika. Ispitivani su faktori: stadijum bolesti, starost, pol, histološki tip, kardiovaskularni i respiratorni komorbiditet, performans status, pušenje i alkohol. Uticaj na duže preživljavanje su imali prisustvo adenokarcinoma (p=0,00), kao i performans status ECOG 0 i 1(p=0,05), dok za ostale faktore nije ustanovljena statistička značajnost. U našem istraživanju je ustanovljeno da su uticaj na duže preživljavanje imali adenokarcinom i performans status ECOG 0 i 1. Potrebno je sprovesti dalja istraživanja, da bi se bolje definisao uticaj ovih faktora. Ključne reči: nemikrocelularni karcinom bronha, prvi stadijum, drugi stadijum, inoperabilni pacijenti UVOD Karcinom bronha predstavlja vodeći uzrok smrtnosti od karcinoma širom sveta, odnoseći 1.2 miliona smrtnih slučajeva svake godine. Poboljšanje preživljavanja kod karcinoma bronha je veliki izazov u modernoj onkologiji, s obzirom na to da je 5-godišnje preživljavanje manje od 15%, u svim stadijumima bolesti te da manje od 7% bolesnika živi 10 godina nakon dijagnoze. Većina pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom bronha se javlja lekaru u lokalno uznapredovalom ili metastatskom stadijumu bolesti.(1) Tokom poslednjih 20 godina razvio se kombinovani terapijski pristup, kojim se može produžiti preživljavanje kako pacijenata sa resektabilnom, tako i pacijenata sa neresektabilnom 43 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 43-54 bolešću Govorimo o multimodalnom pristupu u dijagnostici i lečenju bolesnika sa malignom bolešću, što predstavlja kombinovanu primenu hirurškog lečenja, hemioterapije, radioterapije, hormonskog lečenja, imunoterapije i genskog lečenja (2,3,4). Jadn broj pacijenta sa potencijalno operabilnim tumorom ne može biti operisani zbog postojanja komorbiditeta. Komorbiditeti su bolesti koje postoje u vreme postavljanja dijagnoze karcinoma pluća. Postoji nekoliko indeksa komorbiditeta (Adult comorbidity evaluation ACE Charlson index of comorbidity CCI, Simplifield comorbidity score SCS) koji definišu veličinu rizika od operativnog lečenja. CILJ RADA Cilj rada je analiza faktora koji utiču na preživljavanje konzervativno lečenih bolesnika u prvom i drugom stadijumu nemikrocelularnog karcinoma bronha. METODE Istraživanjem je obuhvaćeno 80 bolesnika u prvom i drugom stadijumu nemikrocelularnog karcinoma bronha, lečenih u Institutu za plućne bolesti Vojvodine u periodu od januara 2004. do decembra 2006.g. 40 bolesnika je bilo u prvom i 40 u drugom stadijumu bolesti. Oni su zbog prisustva komorbiditeta lečeno hemio i/ili radioterapijom, primenom standardnog hemioterapijskog protokola sa cisplatinom (60mg/m²,1.dan) i etoposidom (100mg/m²,1.-3. dan), kao i perkutane zračne terapije grudnog koša u dozi od 40 Gy. Svi bolesnici su praćeni kroz hospitalizacije kao i kontrolne preglede Onkološke komisije. Kriterijumi uključivanja u studiju su bili: starost od preko 18 godina, histološki ili citološki dokazan nemikrocelularni karcinom bronha, performans status po ECOG skali 0 ili 1 ili Karnofsky index veći od 80% i očekivano trajanje života duže od 8 nedelja. Kriterijumi za nemogućnost sprovođenja operativnog lečenja su: neadekvatna plućna funkcija (hronična opstruktivna bolest pluća najčešće), kardiovaskularne bolesti (infarkt miokarda, angina pektoris, kardijalna dekompenzacija, bolesti perifernih krvnih sudova), oštećenje jetrene funkcije i bubrežna insuficijencija. 44 REZULTATI 1.Distrubucija bolesnika po grupama Istraživanjem je obuhvaćeno 80 bolesnika, koji su podeljeni u dve grupe (zavisno od stadijuma bolesti). U Tabeli 1. i 2. je prikazana raspodela bolesnika po grupama. Tabela 1. Grupe ispitanika I stadijum II stadijum Bolesnici 1. GRUPA 2. GRUPA Grupa Prva Druga Ukupno Tabela 2. Grupe ispitanika Broj Procenat 40 50% 40 50% 80 100,00% 2. Distribucija bolesnika prema polu Od ukupno 80 bolesnika bilo je 71 muškaraca i 9 žena, Tabela 3 i 4. Tabela 3. Distribucija bolesnika prema polu Pol Broj Procenat 71 88,7 Muški 9 11,3 Ženski Tabela 4. Distribucija bolesnika prema polu i grupama Grupa Muški Ženski Prva 35 5 87,50% 12,50% Druga 36 4 90,00% 10,00% 3. Distribucija bolesnika prema starosti Prosečna starost bolesnika za sve grupe je bila 63,71 godi. U Tabeli 5. je prikazana distribucija bolesnika prema starosnoj dobi u različitim grupama. Tabela 5. Distribucija bolesnika prema starosti Std.de Std.G 95,00 +95,00 Grupa Broj Sredina v. r. % % Prva 40 64,50 6,29 0,99 62,49 66,51 Druga 40 62,92 8,53 1,35 60,20 65,65 4.Način postavljanja dijagnoze Kod najvećeg broja bolesnika (66) dijagnoza je postavljena bronhoskopijom. Pirsonovim Hi-kvadrat testom je dobijeno da način postavljanja dijagnoze zavisi od grupe pacijenata, p=0,00014. Tabela 6. Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 43-54 Tabela 6.Raspodela pacijenata po načinu postavljanja dijagnoze Grupa Sputu m TTP Prva 1 4 2,50 10,00% % Druga 5 4 12,50 10,00% % Sve 6 8 grupe 7,50 % 10% Uku Bronhoskop Hirurške pno ija metode u vrsti 35 0 40 87,50% 0,00% 31 0 77,50% 0,00% 66 0 82,50% 40 80 0,00 % 5.Tip karcinoma bronha Kod svih bolesnika citološki ili patohistološki je verifikovan nemikrocelularni karcinom bronha. Distribucija tipova nemikrocelularnog karcinoma prema grupama je prikazana na Tabeli 7. i Grafikonu 1. Najveći broj bolesnika je imao skvamozni karcinom (55 ili 68,75%), zatim adenokarcinom (21 ili 26,25%), makrocelularni (3 ili 3,75%) i ostali karcinomi 1 bolesnik ili 1,25%. Tabela 7. Raspodela bolesnika po histološkom tipu nemikrocelularnog karcinoma i grupama Ostali Ukupn karcino o u vrsti mi 1 2,50% 0 0,00% 1 40 40 80 1,25% Grafikon 1. Procentna zastupljenost histološkog tipa karcinoma 4%1% skvamozni 26% adeno makro 69% ostali 6. Distrubucija bolesnika u odnosu na performans status Kod svih bolesnika je određivan performans status prema Karnofsky index skali. Kod najvećeg broja bolesnika (44 ili 55%) Karnofsky index je bio 90. (Tabela 8. ) Tabela 8. Raspodela pacijenata po performans statusu po grupama bolesnika Legenda: Sputum-citološki pregled ispljuvka;TTP-citološki pregled materijala dobijenog transtorakalnom iglenom punkcijom; Bronhoskopija-citološki ili patohistološki pregled materijala dobijenog prilikom bronhoskopije; Hirurške metodepatohistološki pregled materijala dobijenog prilikom operativnog zahvata Skvamo Makrocelul Adenokarci zni arni Grupa nom karcino karcinom m 25 11 3 Prva 62,50% 27,50% 7,50% 30 10 0 Druga 75,00% 25,00% 0,00% Sve 55 21 3 grupe 68,75% 26,25% 3,75% Pirsonovim Hi-kvadrat testom je dobijeno da ne postoji statistički značajna razlika među grupama u odnosu na pato-histološki tip karcinoma bronha (p=0,11019) tj grupe se statistički značajno ne razlikuju po tipu karcinoma bronha. Grupa Prva Druga Sve grupe Karnofsky Ukupn o index u vrsti 100 7 40 17,50% 2 40 5,00% Karnofsky index 80 11 27,50% 16 40,00% Karnofsky index 90 22 55,00% 22 55,00% 27 44 9 33,75% 55% 11,25% 80 7.Distrubucija bolesnika u odnosu na naviku pušenja Ispitivanjem svih bolesnika je dobijen podatak da su 74 bolesnika ili 92,5% pušači ili bivši pušači, dok je 6 ili 7,5 % nepušača. U Tabeli 9. je prikazana raspodela bolesnika po pušenju u različitim grupama. Tabela 9. Raspodela ispitivanih bolesnika u odnosu na naviku pušenja u različitim grupama Ukupno Grupa Ne Da u vrsti 4 36 40 Prva 10,00% 90,00% 2 38 40 Druga 5,00% 95,00% 6 74 80 Ukupno 7,5% 92,5% Ako se posmatraju obe grupe, Pirsonovim Hikvadrat testom se dobija da je procentualna zastupljenost pušača slična, tj da nema statistički značajne razlike među grupama u odnosu na naviku pušenja (p=0,31408). Prosečan broj godina pušenja bolesnika u prvoj grupi je 34,17 ± 9,83 godine. Najmanji broj godina pušenja je 20, a najveći 50 godina. Prosečan broj godina pušenja bolesnika u drugoj grupi je 36,16 ± 10,85 godine. Najmanji broj 45 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 43-54 Grafikon 2. Broj godina pušenja u odnosu na pol bolesnika 70 60 Broj godina pušenja 50 40 35 30 25 20 10 Muški Ženski Median 25%-75% Min-Max Pol 8.Distribucija bolesnika u odnosu na naviku uzimanja alkohola U Tabeli 10. je prikazana distrubucija bolesnika po grupama u odnosu na naviku konzumiranja alkohola. Pirsonovim Hi-kvadrat testom je dobijeno da konzumiranje alkohola ne zavisi od grupe pacijenata p=0,09769 (statistička značajnost na nivou p=0,1). Tabela 10. Distrubucija bolesnika po grupama u odnosu na naviku konzumiranja alkohola. Grupa Ne Umereno Da Ukupno Prva 31 5 4 40 77,50% 12,50% 10,00% Druga 21 12 7 40 52,50% 30,00% 17,50% Ukupno 52 17 11 80 65% 21,25% 13,75% 9.Distribucija bolesnika u odnosu na prisustvo respiratornih komorbiditeta U ispitivanom uzorku svi bolesnici su testirani na prisustvo komorbiditeta, oni su bili presudan faktor za donošenje odluke o inoperabilnosti. Raspodela bolesnika po vrsti respiratornih komorbiditeta je prikazana na Tabeli 11. Tabela 11. 46 Distrubucija bolesnika po respiratornim komorbiditetima Nem HO a BP Tbc HOBP, HOBP i HOBP i Tbc, bronhie Tbc bronhiekt kt. 5 1 1 16 17 0 40,0 42,5 0,00% 12,50% 2,50% 0% 0% 23 1 2 7 Druga 7 17,5 57,5 2,50% 5,00% 17,50% 0% 0% Sve 23 40 1 7 8 grupe 56,4 30,0 3% 0% 1,43% 5,00% 6,43% Legenda: HOBP-hronična opstruktivna bolest pluća Tbc-tuberkuloza pluća Bronhiekt.-bronhiektazije Prva 2,50% 0 0,00% 1 0,71% Ustanovljeno je da postoji statistički značajna razlika u pojavi respiratornih komorbiditeta. p=0,03206, tj statistički značajno više respiratornih komorbiditeta ima u drugoj nego u prvoj grupi odnosno kod bolesnika u drugom stadijumu bolesti (Grafikon 3.) Grafikon 3. Distribucija respiratornih komorbiditeta kod konzervativno lečenih bolesnika u prvom i drugom stadijumu nemikrocelularnog karcinoma bronha 30 25 Druga Četvrta 20 Učestalosti godina pušenja je 15, a najveći 60 godina. KruskalValisovim testom dobija se da ne postoji statističke značajne razlike po broju godina pušenja među grupama, p =0,2847. Statistički značajne razlike postoje između muškaraca i žena u broju godina pušenja (MannWhitnijev test, p=0,008141), Grafikon 2. 15 10 5 0 -5 Nema Tbc HOBP HOBP i Tbc HOBP i bronhiekt HOBP, Tbc, bronhiekt Ranije bolesti pluća Legenda: HOBP-hronična opstruktivna bolest pluća Tbc-tuberkuloza pluća Bronhiekt.-bronhiektazije 10. Distribucija bolesnika u odnosu na prisustvo kardiovaskularnih komorbiditeta Od 80 ispitanih bolesnika ustanovljeno je da 44 ili 55% nema, dok 36 ili 45% ima kardiovaskularne komorbiditete. U Tabeli 12. je prikazana raspodela bolesnika prema kardiovaskularnom komorbiditetu. Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 43-54 Tabela 12. Raspodela bolesnika prema kardiovaskularnom komorbiditetu. Grupa Nema Ima Ukupno 21 19 40 Prva 52,50% 47,50% 23 17 40 Druga 57,50% 42,50% 44 36 80 Ukupno 55% 45% Nije ustanovljena statistički značajna razlika u pojavi kardiovaskularnog komorbiditeta, p=0,65310 (Grafikon 4.). Grafikon 4. Pojava kardiovaskularnog komorbiditeta kod konzervativno lečenih bolesnika 24 22 21 Učestalost Abd.aneur. Th. aneur. CVI Ulkus DM Dr. malign. Insuf. jetre Insuf. bubrega 23 20 19 18 Druga grupa Četvrta grupa 17 16 Perif. art. Nema Ima Kardiovaskularni komorbiditet 11. Distribucija bolesnika u odnosu na prisustvo ostalih komorbiditeta U Tabeli 13. su date učestalosti pojavljivanja raznih vrsta komorbiditeta po grupama. Tabela 13. Pojava raznih komorbiditeta po grupama Grupa Komorbiditeti Prva Druga Ukupno 24 32 59 HOBP 60,00% 80,00% 2 8 12 TBC 5,00% 20,00% 6 2 8 Bronhiekt 15,00% 5,00% 6 5 12 IM 15,00% 12,50% 4 2 7 AP 10,00% 5,00% 14 8 22 CMP 35,00% 20,00% 4 10 19 HA 10,00% 25,00% 2 5,00% 1 2,50% 1 2,50% 2 5,00% 3 7,50% 3 7,50% 1 2,50% 0 0,00% 1 2,50% 1 2,50% 2 5,00% 1 2,50% 2 5,00% 2 5,00% 2 5,00% 0 0,00% 0 0,00% 2 5,00% 3 3 2 5 6 7 1 1 3 Legenda:HOBP-hronična opstruktivna bolest pluća; TBCtuberkuloza pluća; Bronheikt-bronhiektazije;IM-infarkt miokarda; AP-angina pektoris; CMP-kardiomiopatija; HA-arterijska hipertenzija; Perif. art-oštećenje perifernih arterija; Abd. aneur.-abdominalna aneurizma; Th. aneurtorakalna aneuruzima; CVI-cerebrovaskularni insult; Ulkusulkusna bolest želuca ili duodenuma; DM-šećerna bolest; Dr.malign.-druge maligne bolesti; Insuf. jetre-insuficijencija jetrene funkcije, Insuf. bubrega-insuficijencija bubrežne funkcije. Pirsonovim Hi-kvadrat testom je dobijeno da nijedan od ostalih komorbiditeta ne zavisi od grupe pacijenata; -Pojava cerebrovaskularnog insulta p=0,66163 -Ulkusna bolest p=0,48132 -Šećerna bolest p=0,83093 -Postojanje drugog maligniteta. p=0,47205 -Insuficijencija jetre p=0,29658 -Bubrežna insuficijencija. p=0,40804 12. Srednje preživljavanje po grupama bolesnika U Tabeli 14. i 15. je prikazano preživljavanje bolesnika po grupama . Tabela 14. Srednje preživljavanje po grupama bolesnika Broj Broj Media Sredin Std.Dv necenzurisani cenzurisani n a . h h 9,66 34,00 6,00 Prva 18,00 18,77 5,79 38,00 2,00 Druga 17,00 17,35 Tabela 15. Srednje vreme preživljavanja svih bolesnika Valid Sredin Media Mode Min N a n Multip Inoperab 6,00 80 18,06 17,50 le ilni Max Std.De v. 40,00 7,94 47 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 43-54 13.Analiza preživljavanja konzervativno lečenih bolesnika u prvom i drugom stadijumu nemikrocelularnog karcinoma bronha Preživljavanje konzervativno lečenih bolesnika u prvom i drugom stadijumu nemikrocelularnog karcinoma bronha je prikazano na Grafikonu 5. 14. Analiza uticaja pojedinih faktora rizika na preživljavanje konzervativno lečenih bolesnika u ispitivanju-Cox regresija Pomoću Cox regresije ispitivan je uticaj pojedinih faktora rizika na preživljavanje bolesnika (Tabela 16.) .Testirani su faktori: stadijum bolesti, starost, pol, operacija, histološki tip, kardiovaskularni i respiratorni komorbiditet, PSperformans status, pušenje i alkohol. U istoj tabeli su dati odgovarajući koeficijenti u Cox regresiji, njihova statistička značajnost, hazard odnos između pojedinih vrednosti faktora i odgovarajućih referentnih vrednosti, kao i njihovi intervali poverenja na nivou 95%. Grafikon 5. Preživljavanje konzervativno lečenih bolesnika u prvom i drugom stadijumu nemikrocelularnog karcinoma bronha 1,0 0,9 Kumulativno preživljavanje 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Kumulativno preživljavanje konzervativno lečenih bolesnika u prvom i drugom stadijumu bolesti ukazuje da ne postoji statistički značajna razlika u preživljavanju, p=0,19524. Prvi stadijum ____Drugi stadijum 0,0 -0,1 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Vreme preživljavanja u mesecima Tabela 16. Faktori rizika kod inoperabilnih bolesnika Činioci rizika Stadijum T1N0 T2N0 T2N1 T3N0 Pol Ženski Muški Histološki tip Skvamozni karcinom Adenokarcinom Macrocelularni karcinom Drugi Srčani komorbiditet Nema Ima Respiratorni komorbiditet Nema Ima Performans status 80 90 100 Pusenje Ne Da Alkohol Ne Umereno Da 48 Koeficijent Značajnost Hazard odnos 95% Interval poverenja Referentna vrednost 0,449 0,702 0,387 0,144 – 1,394 0,210 – 2,349 0,108 – 1,381 Referentna vrednost 0,752 0,283 – 2,001 Referentna vrednost 0,368 1,287 0,541 0,183 – 0,74 0,282 – 5,874 0,067 – 4,354 Referentna vrednost 0,748 0,353 – 1,585 Referentna vrednost 1,399 0,579 – 3,377 Referentna vrednost 0,554 0,489 0,307 – 1,001 0,156 – 1,528 Referentna vrednost 1,382 0,449 – 4,257 Referentna vrednost 1,092 0,674 0,583 – 2,045 0,312 - 1,455 0,17 -0,802 -0,353 -0,951 0,166 0,566 0,143 0,568 -0,285 0,568 0,028* -1,001 0,252 -0,615 0,005 0,745 0,563 0,449 -0,29 0,449 0,456 0,336 0,456 0,129 -0,590 -0,716 0,050 0,218 0,573 0,324 0,573 0,507 0,088 -0,394 0,784 0,315 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 43-54 Starost 35-45 45-55 55-65 65-75 75-85 0.774 1,02 0,74 0,82 1,15 14.1.Stadijum bolesti kao faktor rizika Kao referentna vrednost kod stadijuma je uzet je stadijum T1N0, a hazard odnosi pokazuju da su za ostale stadijume manje šanse od smrtnog ishoda. 14.2.Pol kao faktor rizika Kao referentna vrednost za pol je uzet ženski pol, a hazard odnos od 0,752 pokazuje da je približno 33% veći rizik od smrtnog ishoda kod žena nego kod muškaraca. 14.3.Godine kao faktor rizika Kao referentna vrednost za promenljivu starost uzet je interval 35-45. Za godine starosti između 75 i 85 je 3,14 puta veći rizik od smrtnosti nego u periodu 35-45. Za ostale periode je oko 2 puta veći rizik od smrtnog ishoda. 14.3.Tip karcinoma kao faktor rizika Kao referentna vrednost za histološki tip tumora uzet je skvamozni karcinom. Hazard odnos 0,368 pokazuje da su skoro tri puta manje šanse smrtnog ishoda kod pacijenata sa adenokarcinomom nego sa skvamoznim karcinomom. Hazard odnos 1,287 pokazuje da su 30% veće šanse smrtnog ishoda kod pacijenata sa makrocelularnim karcinomo nego sa skvamoznim karcinomom. Hazard odnos 0,541 pokazuje da su više od 2,5 puta manje šanse smrtnog ishoda kod pacijenata sa drugom vrstom karcinoma nego sa skvamoznim karcinomom. 14.4.Kardiovaskularni komorbiditet kao faktor rizika Kod kardiovaskularnog komorbiditeta kao referentna vrednost je uzeto da nema komorbiditeta, a hazard odnos 0,748 pokazuje da je za oko 33% manji rizik od smrtnog ishoda kod pacijenata koji imaju kardiovaskularni komorbiditet. 14.5.Respiratorni komorbiditet kao faktor rizika Kod respiratornog komorbiditeta kao referentna vrednost je uzeto da nema komorbiditeta, a hazard odnos 1,399 pokazuje da je približno oko 40% veći rizik od smrtnog ishoda kod pacijenata koji imaju respiratorni komorbiditet. 14.6.Performans status kao faktor rizika Kod performans statusa kao referentna vrednost je uzeta vrednost 80. Kod drugih vrednosti je manji rizik od smrtnog ishoda. Pacijenti sa performans 0,36 0,51 0,42 0,30 Referentna vrednost 2,77 2,09 2,28 3,14 0,35 – 21,72 0,27 – 16,03 0,30 – 17,28 0,30 – 32,99 statusom 80 imaju 1,8 veće šanse od smrtnog ishoda nego oni sa performans statusom 100. Pacijenti sa performans statusom 80 imaju 2 puta veće šanse od smrtnog ishoda nego oni sa performans statusom 90. 14.7.Pušenje kao faktor rizika Kod pušenja kao referentna vrednost uzeto je da pacijent ne puši, a hazard odnos 1,382 pokazuje da je oko 40% veći rizik od smrtnog ishoda kod pacijenata koji puše. 14.8.Alkohol kao faktor rizika Kod alkohola je kao referentna vrednost uzeto da pacijent ne konzumira alkohol, a odnos 1,092 pokazuje da je približno isti rizik od smrtnog ishoda kod pacijenata koji umereno konzumiraju alkohol. Kod pacijenata koji konzumiraju alkohol, taj rizik je 1,48 puta manji kod onih koji konzumiraju alkohol, nego kod onih koji ne konzumiraju alkohol. DISKUSIJA Karcinom bronha predstavlja jednu od najčešćih malignih bolesti i trenutno je vodeći uzrok smrti među malignim bolestima širom sveta. Kod muškaraca, najčešće se radi o malignim tumorima pluća, debelog creva, želuca i prostate. Kod žena, najčešći su maligni tumori dojke, debelog creva, grlića materice, pluća i tela materice. Na žalost, ukupno petogodišnje preživljavanje za ovu bolest je samo 15%. Međutim, u poslednjoj deceniji je došlo do poboljšanja jednogodišnje i dvogodišnje stope preživljavanja. Taj progres nije postignut samo poboljšanjem hirurških tehnika, nego zahvaljujući i hemoterapiji, ali i novim dostignućima target terapije. Prema podacima koje je objavio Foegle i sar. 2005.g. u periodu praćenja od 16 godina (od 1982. do 1997.g.) odnos pojave karcinoma bronha među polovima se promenio od 10,6:1 do 6,7:1 (5). Porast obolevanja od karcinoma bronha među ženama je zapažen oko 1960.g., najviše zahvaljujući porastu navike pušenja. Danas još uvek veći broj muškaraca nego žena umire od karcinoma bronha, ali sa tendencijom izjednačavanja razlike među polovima (6,5). Najniži odnos obolevanja među polovima u Evropi je u Danskoj (1,7), a najveći u Španiji. 49 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 43-54 Prema podacima Borras i sar objavljenim 2003.g. koji se odnose na mortalitet u Evropi u periodu 1955.-1997. značajno je u porastu među ženama, u odnosu na muški pol. U SAD prema podacima iz 2000.g. odnos među polovima je 1.7(8,9). U našoj sredini zabeležen je različit odnos obolevanja među polovima;za mikrocelularni karcinom Sečen 6,2:1(10), za nemikrocelularni karcinom Budišin 4,3:1(11). Od 80 ispitivanih bolesnika bilo je 71 muškaraca i 9 žena odnos 7,8:1. U sklopu analize uticaja pojedinih faktora rizika na preživljavanje svih bolesnika u ispitivanju-Cox regresija ispitivan je uticaj pola kao faktora rizika. Kao referentna vrednost za pol je uzet muški pol, a hazard odnos od 0,937 pokazuje da je isti rizik od smrtnog ishoda kod muškaraca i kod žena. Rezultati koje smo dobili u našem istraživanju se uklapaju u rezultate koji se mogu pronaći u literaturi. Može se reći da je trend izjednačavanja morbiditeta i mortaliteta između muškaraca i žena u odnosu na karcinom bronha sve više prisutan. Prema brojnom autorima i istraživačima najveća učestalost pojave karcinoma bronha je u periodu od 55 do 65 godine života. Smatra se sa godinama raste izloženost kancerogenim agensima i povećava se mogućnost genetskih alteracija, a samim tim i nastanka maligne bolesti. Yamamoto i sar. su 2003.g. analizirali uticaj godina na preživljavanje bolesnika u prvom stadijumu nemikrocelularnog karcinoma bronha i ustanovili da nema signifikantne razlike u preživljavanju mlađih u odnosu na starije bolesnike.(12) Prosečna starost za sve grupe ispitanika u našem istraživanju je bila 63,71 godinu. Najmlađi bolesnik je imao 35, a najstariji 78 godina. U sklopu analize uticaja pojedinih faktora rizika na preživljavanje svih bolesnika u ispitivanju-Cox regresija ispitivan je uticaj godina kao faktora rizika. Kao referentna vrednost za promenljivu starost uzet je interval 35-45. Za godine starosti između 75 i 85 je 3,14 puta veći rizik od smrtnosti nego u periodu 35-45. Za ostale periode je oko 2 puta veći rizik od smrtnog ishoda. Prosečne godine života bolesnika u našem istraživanju se slažu sa rezultatima iz literature. Kod svih bolesnika citološki ili patohistološki je verifikovan nemikrocelularni karcinom bronha. Najveći broj bolesnika je imao skvamozni karcinom (83 ili 59,29%), zatim adenokarcinom (51 ili 36,43%), makrocelularni (5 ili 3,57%) i ostali karcinomi 1 bolesnik ili 0,71%. Nije ustanovljena 50 statistički značajna razlika među grupama u odnosu na tip nemikrocelularnog karcinoma bronha, p=0,11019. Naši rezultati se uglavnom uklapaju u svetske studije, a veći procenti pojedinih vrsta karcinoma se mogu objasniti time što su u ovu studiju uključeni isključivo bolesnici sa nemikrocelularnim karcinomom bronha. Performans status je jedan od najznačajnijih prognostičkih faktora za karcinom bronha. On predstavlja ocenu opšteg stanja i sposobnosti bolesnika, a može se koristiti i kod ocene efikasnosti pojedinih terapijskih modaliteta. Najčešće korišćene skale za performans status su Karnofsky index i ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) skala. Prema National Comprehensive Cancer Network-NCCN, 2011. dobar performans status, uz rani stadijum bolesti, ženski pol i stanje bez gubljenja na telesnoj masi prestavljaju dobre prognostičke faktore, dok godine i histološki tip imaju mali prognostički značaj(4). Rowell i sar. su istraživali rezultate sprovođenja radikalne radioterapije kod bolesnika sa inoperabilnim prvim i drugim stadijumom nemikrocelularnog karcinoma bronha i došli do rezultata da su bolesnici sa slabijim performans statusom imali slabiji odgovor na terapiju (13). Kod svih bolesnika u našem istraživanju je određivan performans status prema Karnofsky index skali. Kod kod 9 bolesnika ili 11,25% Karnofsky index je bio100, kod 44 ili 55% je bio 90, a kod 27 bolesnika ili 33,75% je bio 80, bez značajnije razlike među grupama. U sklopu analize uticaja pojedinih faktora rizika na preživljavanje svih bolesnika u ispitivanju-Cox regresija ispitivan je uticaj performans statusa kao faktora rizika. Kod performans statusa kao referentna vrednost je uzeta vrednost 80. Kod drugih vrednosti je manji rizik od smrtnog ishoda. Pacijenti sa performans statusom 80 imaju 1,49 veće šanse od smrtnog ishoda nego oni sa performans statusom 100. Pacijenti sa performans statusom 90 imaju 1,43 veće šanse od smrtnog ishoda nego oni sa performans statusom 100. Naši rezultati se uklapaju sa rezultatima drugih autora u kojime je performans status bitan kao prognostički faktor za odgovor na terapiju, ali i preživljavanje bolesnika. Istraživanja u odnosu na uticaj performans statusa na rezultate lečenja i preživljavanje su različita. Dosoretz i sar(14) Slotman i sar(15). i Gauden i sar(16). nisu dokazali uticaj performans statusa na ukupno preživljavanje, dok su Rosetnhal i sar(17) i Hayakawa i sar(18) ukazali na uticaj Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 43-54 performans statusa na ukupno preživljavanje bolesnika sa nemikrocelularnim karcinomo bronha. Statistički signifikantne razlike postoje između grupa performans status 80, 90, 100 Karnofsky index. Statistički značajno duže su živeli bolesnici sa Karnofsky index 100 performans statusom, u odnosu na 90 i 80 status,p=0,05810. Naši rezultati se slažu sa rezultatima autora koji su ukazali na značaj performans statusa u prognozi bolesnika sa nemikrocelularnim karcinomom bronha. Većina slučajeva nemikrocelularnog karcinoma bronha je uslovljena pušenjem cigareta. Pušenjem cigareta se oslobađa oko 300 hemijskih jedinjenja, od kojih su 40 potentni karcinogeni. Rizik od karcinoma je povezan sa intenzitetom i dužinom pušenja. Podaci iz Studije o prevenciji karcinoma ukazuju na to da pušenje jedne pakle cigareta dnevno 30 godina povećava rizik od karcinoma bronha 20 do 60 puta kod muškaraca i 14 do 20 puta kod žena u poređenu sa osobama koje nikada nisu pušile (19). Pušenje oštećuje skoro svaki organ u telu. Smatra se da rizik za karcinom bronha raste za 20-30% u toku života pred pušača (20). U analizi Tammemagi i sar koja je obuhvatila 1.155 bolesnika dokazano je da je povećan broj komorbiditeta povezan sa pušenjem, starijom životnom dobi, alkoholizmom, nižim socioekonomskim statusom i ženskim polom (21). U analizi Firat i sar koja je obuhvatila bolesnike u prvom stadijumu nemikrocelularnog karcinoma dokazano je da pušenje preko 40 godina/pakli signifikantno smanjuje preživljvanje bolesnika(22). Ispitivanjem svih bolesnika je dobijen podatak da su 74 bolesnika ili 92,5% pušači ili bivši pušači, dok je 6 ili 7,5 % nepušača. Nije ustanovljenja statistički značajna razlika u navici pušenja u odnosu na grupe bolesnika, p=0,31408. Ustanovljena je statistički značajna razlika u broju godina pušenja između muškaraca u žena (35 naspram 24, p=0,008141). U sklopu analize uticaja pojedinih faktora rizika na preživljavanje svih bolesnika u ispitivanju-Cox regresija ispitivan je uticaj pušenja kao faktora rizika. Bolesnici koji puše imaju 1,3 puta veće šanse za smrtni ishod nego oni koji ne puše. Rezultati koje smo dobili u našem istraživanju se uklapaju u rezultate iz literature, koji ukazuju na povezanost pušenja sa karcinomom bronha, ali i komorbiditetima. Uloga konzumiranja alkohola u povećanom riziku za nastanak karcinoma bronha je sugerisana u nekim retkim studijama, i obično je uloga alkohola vezana za istovremenu naviku pušenja. Bandera i sar su u svom radu pokušali dati odgovor na ovo pitanje, ali su mišljenja i dalje podeljenja. U svakom slučaju u budućnosti će se ovom pitanju posvetiti više pažnje i razjasniti uloga alohola u nastanku karcinoma bronha, kako kod pušača, tako i kod nepušača (23). U analizi Budišin,2007.g., alkohol nije ustanovljen kao komorbiditet koji statistički značajno utiče na preživljavanje bolesnika, (ukoliko nije udružen sa nekim drugim komorbiditetom) ili značajno pogoršava prognozu bolesnika (11). Od 80 ispitivanih bolesnika 17 ili 21,25% je umereno konzumiralo alkohol, 11 ili 13,75% je konzumiralo svakodnevno u većim količinama, a 52 ili 65,% nije konzumiralo alkohol. Nije ustanovljena statistička značajnost u konzumiranju alkohola u odnosu na grupe bolesnika. Mnogi pacijenti sa potencijalno operabilnim tumorom ne mogu biti operisani zbog postojanja komorbiditeta. Komorbiditeti predstavljaju bolesti koje postoje u vreme postavljanja dijagnoze karcinoma pluća. Postoji nekoliko indeksa komorbiditeta (Charlson index of comorbidity CCI, Simplifield comorbidity score SCS, Adult comorbidity evaluation ACE ) koji definišu veličinu rizika od operativnog lečenja. Bradley i sar. su posmatrali rezultate lečenja inoperabilnih bolesnika u prvom stadijumu nemikrocelularnog karcinoma bronha. Najveći broj bolesnika je bio inoperabilan zbog slabe pulmonalne rezerve i lošeg kardijalnog statusa (24). Tammemagi i sar. su ispitivali koji komorbiditeti najviše utiču na preživljavanje bolesnika sa nemikrocelularnim karcinomom bronha, i ustanovili da je hronična opstruktivna bolest pluća jedan od najzastupljenijih komorbiditeta sa 28,6% zastupljenosti (21). U sklopu analize uticaja pojedinih faktora rizika na preživljavanje svih bolesnika u ispitivanju-Cox regresija ispitivan je uticaj respiratornih komorbiditeta kao faktora rizika. Kod respiratornog komorbiditeta kao referentna vrednost je uzeto da nema komorbiditeta, a hazard odnos 1.399 pokazuje da je približno toliko puta veći rizik smrtnosti kod pacijenata koji imaju respiratorni komorbiditet, neko kod onih koji ga nemaju. Rezultati koje smo dobili u našem istraživanju se slažu sa literaturnim podacima o učestalosti pojave respiratornih komorbiditeta i njihovom uticaju na lečenje i preživljavanje bolesnika sa nemikrocelularnim karcinomom bronha. 51 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 43-54 U sklopu analize uticaja pojedinih faktora rizika na preživljavanje svih bolesnika u ispitivanju-Cox regresija ispitivan je uticaj kardiovaskularnih komorbiditeta kao faktora rizika. Kod kardiovaskularnog komorbiditeta kao referentna vrednost je uzeto da nema komorbiditeta, a hazard odnos 0.748 ukazuje da je lako povećan rizik smrtnosti kod pacijenata koji imaju srčani komorbiditet, neko kod onih koji ga nemaju. Rezultati koje smo dobili u našem istraživanju se slažu sa literaturnim podacima o učestalosti pojave kardiovaskularnih komorbiditeta i njihovom uticaju na lečenje i preživljavanje bolesnika sa nemikrocelularnim karcinomom bronha. Rowell i sar su istraživanjem inoperabilnih bolesnika u prvom i drugom stadijumu bolesti dobili srednje preživljavanje od 18 do 28 meseci (13). U istraživanju Budišin koje je obuhvatilo bolesnika sa prvim drugim i trećim(IIIA) stadijumom bolesti srednje preživljavanje je bilo 20,07 meseci (11). Sibley i sar su u istraživanju bolesnika u prvom stadijumu inoperabilnog nemikrocelularnog karcinoma bronha dobili srednje preživljavanje 24 meseca (25).Rezultati koje smo dobili u našem istraživanju se slažu sa podacima dobijenim iz literatura, s s tim da treba uzeti u obzir i podatak da su bolesnici praćeni u periodu od 36 meseci. Sa druge strane preživljavanje inoperabillnih bolesnika u prvom stadijumu je značajno manje. Sibley i sar 1998., kod 156 bolesnika tretiranih samo radioterapijom su dobili dvogodišnje i petogodišnje preživljavanje 38% odnosno 13% (25). Srednje preživljavanje je bilo 18 meseci, i taj podatak se slaže sa podacima koje smo dobili u našem istraživanju (18,8 meseci). Postoje različita mišljenja o primeni hemioterapije uz radioterapiju u terapijskom pristupu, ali i o primeni oblika radioterapijskog lečenja (CHART hyperfractionated accelerated radiotherapy naspram konvencionalne radioterapije). U istraživanju Rowella i sar koje je obuhvatilo 2003 pacijenata iz 25 nerandomizovanih retrospektivnoh studija, dvogodišnje preživljavanje bolesnika i prvom i drugom stadijumu lečenih radioterapijom se kretalo od 33-72% (13). Kumulativno preživljavanje konzervativno lečenih bolesnika u prvom i drugom stadijumu bolesti ukazuje da ne postoji statistički značajna razlika u preživljavanju, p=0,19524. Iako smo u našem istraživanju dobili kraće preživljavanje u odnosu na većinu svetskih studija, nije bilo 52 statistički značajne razlike između prvog i drugog stadijuma bolesti, što se slaže sa većinom studija. ZAKLJUČI -Operativno lečenje i dalje predstavlja najbolji vid lečenja za bolesnike sa prvim i drugim stadijumom nemikrocelularnog karcinoma bronha. -Kombinacija hemioterapije i radioterapije poboljšava preživljavanje kod bolesnika sa inoperabilnim ranim stadijumom nemikrocelularnog karcinoma bronha. -U našem istraživanju je ustanovljeno da su adenokarcinom i dobar performans status povezani sa statistički dužim preživljavanjem kod inoperabilnih bolesnika u prvom i drugom stadijumu bolesti. LITERATURA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Crino L, Weder W, Meerbeeck J and Felip E, , Early stage and locally advanced (non-metastatic)nonsmall-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v103–v115, 2010 Ivančević Ž., Rumboldt Z., Bergovec M., Silobrčić V., Bruketa D., HARRISON-PRINCIPI INTERNE MEDICINE,PRVO HRVATSKO IZDANJE, Placebo, Split, 1997.g., 1589 str DeVita V, Hellman S,. Rosenberg S. Cancer: Principles & Practice of Oncology,Seventh Edition, Non-smoll cell lung cancer, 1, Lippincott WilliamsWilkins, 2005 National Comprehensive Cancer Network (NCCN), Clinical Practice Guidelines in oncology, Non-small cell lung cancer v. 2. 2012. Foegle J, Hedelin G, Lebitasy MP, Purohit A, velten m, Quoix E, Non-smal- cell lung cancer ina French department, (1982-1997):management and outcome.Br J cancer 2005;92(3):459-66 Jemal A, Travis WD, Tarone RE, et al. Lung cancer rates convergence in young men and women in the United States: analysis by birth cohort and histologic type. Int J Cancer 2003; 105:101–107 Thun MJ, Henley SJ, Burns D, et al. Lung cancer death rates in lifelong nonsmokers. J Natl Cancer Inst 2006; 98:691–699 Parkin DM, Braz F, Ferlaz J. Pisani P. Estimating the world cancer burden:Globocan 2000. Int J Cancer, 2001, 94(2): 153-6. Borras JM, Fernandez E, Gonzalez JR, Negri E, Lucchini F, La Vecchia C et al Lung cancer Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 43-54 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. mortality in European regions(19551997).AnnOncol 2003, 14(1):159-61 Sečen N. Prognostički faktori u planiranju tretmana bolesnika sa mikrocelularnim karcinomom bronha, Doktorska disertacija, Univerzitet u Novom Sadu, Medicinski fakultet, 1997.g. Budišin E., Uticaj komorbiditeta na tok i preživljavanje pacijenata obolelih od nemikrocelularnog karcinoma bronha, doktorska disertacija, Novi sad, 2007. Yamamoto K, et al. Surgical results of stage I nonsmall cell lung cancer: compasison between elderly and younger patients, Eur J Cardiothorac Surg, 2003, 23:21-25 Rowell, NP, Williams CJ, Radical radiotherapy for stage I/II non-small cell lung cancer in patients not sufficiently fit for or declining surgery (medically inoperable), Cochrane database of Systematic Reviews 2001, Issue1, Art No CD002935. Dosoretz DE et al, Radiation therapy in rhe management of medically inoperable carcinoma of the lung:, Results and implications for future treatment strategies Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992;25:3-9 Slotman BJ et al, Curative radiotherapy for technically operable stage I non.small cell lung cancer, Inr Jorrnal Radiat Oncol Biol Phys 1994,;29:33-37 Gauden S. Et al, The curative treatment by radiotherapy alone of stage I non-small cell carcinoma of the lung, Chest 1995;108:1278-1282 Rosetnhal SA, et al, Clinical stage II non-small-cell lung cancer treatde with radiotherapy alone:The significance of clinical staged ipsilateral hilar adenopathy(N1 disease), Cancer, 1992:70:34103417 18. Hayakawa K et al, Radiation therapy for stage III epidermoid carcinoma of the lung. Lung Cancer, 1992; 8: 213-224 19. Harris JE, Thun MJ, Mondul AM, Calle EE, Cigarette tar yields in relation to mortality from lung cancer in the cancer prevention study II prospective cohort, 1982-8, BMJ, 2004, 328, 72 20. Doll R, Peto R., Cigarette smoking and bronchial carcinoma: dose and time relationships amoung regular smokers and lifelong non-smokres. J. Epidemiol Communiti Health 1978, 32,303 21. Tammemagi CM, Neslund-Dudas C, Simoff M,Kvale P, In lung cancer patients, age, raceethnicity, gender and smoking predict adverse comorbidity, wich in turn predict treatment and survival, Journal Of Clinical Epidemiology, 2004, 57: 597-609. 22. Firat S, Bousamra M, Gore E, Byhard R, Comorbidity and KPS are independent prognostic factor in stage I Non-small cell lung cancer, Int Journal Radiation oncoloogy, Biol Phys, 2002, Vol 52,No4, 1047-1057 Freudenheim JL, and Vena JE, 23. Bandera EV Alcohol Consumption and Lung Cancer A Review of the Epidemiologic Evidence, Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention, 2001, vol 10, 813-821 24. Bradley JC, Wahab , et al, Elective nodal failures are uncommon in medically inoperable patients with Stage I non-small-cell lung cancer treated with limited radiotherapy fields, International Journal of Radiation Oncology, 2003, Vol 56, Issue 2, Pag 342347 25. Silbey GS, Radiotherapy for patients with medically inoperable stage I non.small cell lung carcinoma, Cancer, 1998.,82,433-438. Summary: Surgical treatment is the treatment of choice for patients with first and second stage of non-smallcell lung cancer (NSCLC). However, some patients because of comorbidity can not be treated with surgical approach. Aim of this study was the analysis of factors affecting the survival of patients treated conservatively in the first and second stage of NSCLC. The study included 80 patients with non-small-cell lung cancer, in the first stage(40pts) and second(40pts) stage of the disease who were treated in the period from January 2004 to December 2006, in the Institute for pulmonary diseases of Vojvodina, Sremska Kamenica The patients were treated with chemotherapy and / or radiotherapy and received standard chemotherapy with cisplatin (60mg / m², 1st day) and etoposide (100mg / m², 1-3. day), and radiotherapy, at a dose of 40 Gy. Median survival of patients in the first stage was 18.77, and in the second stage was 17.35 months. Using Cox regression, we studied the influence of individual risk factors on survival. The tested factors were stage of disease, age, gender, histological type, cardiovascular and respiratory comorbidities, performance status, smoking and alcohol. The influence of longer survival had the presence of adenocarcinoma (p = 0.00), and ECOG performance status 0 and 1 (p = 0.05), while other factors are not statistically significant 53 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 43-54 In our study it was found that the impact of longer survival had adenocarcinoma and performance status ECOG 0 and 1. It is necessary to conduct further research to better define the impact of these factors. Key words: non-small-cell lung cancer, stage I, stage II, inoperable patients Autor Daliborka Bursać, ul Veselina Masleše, 12 Novi Sad 021/480 5222 [email protected] 54 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 55-61 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 55-61 Originalni članak Original article VISOKA REZISTENCIJA IZOLOVANIH GRAM NEGATIVNIH BAKTERIJA KOD BOLNIČKI LEČENIH PACIJENATA THE HIGH RESISTANCE OF THE ISOLATED GRAM-NEGATIVE BACTERIA IN HOSPITALIZED PATIENTS Desa Nastasijević Borovac, Gordana Sredojević Dugalić, Tatjana Pejčić, Tatjana Rađenović Petković, Ivanka Đorđević, Milan Radović, Zorica Ćirić, Dragana Dačić, Milan Rančić Sažetak: Preporučene terapijske protokole, od strane respiratornih udruženja, treba modifikovati u zavisnosti od distribucije izolovanih patogena i stepena njihove rezistencije. Poslednjih godina u bolničkim izolatima dominiraju Gram negativne bakterije visokog stepena rezistencije. Sprovedena je analiza rezistencije izolovanih bakterija iz respiratornih uzoraka kod bolesnika u Klinici za plućne bolesti, Knez Selo, (01.01-31.12.2011 god), sa posebnim osvrtom na Gram negativne bakterije. Rezistencija izolovanih bakterija je određivana difuzionom disk metodom, (posebno analizirana u grupi od najmanje 30 izolovanih bakterija i sumarno za ostale bakterije), i prikazana u procentima. Cilj rada je da se analizom dobijenih rezultata ukaže na visoku rezistenciju izolovanih Gram negativnih bakterija. Sprovedena je mikrobiološka analiza 1317 uzoraka sputuma, 275 uzoraka bronhijalnog lavata i 179 uzoraka briseva grla i nosa. Pozitivnost ispitivanih uzoraka je 23.37%. Dominiraju Gram negativne bakterije (238/404). Pseudomonas aeruginosa (11.66%) pokazuje visoku rezistenciju na amikacin (54.34%) i nisku na ciprofloksacina (23,41%). Acinetobacter (9,92%) pokazuje visoku rezistenciju na amoksiklav (92.86%), cefalosporine 3. generacije (78.36%), amikacin (52.94%) i ciprofloksacin (48.57%). Haemophylus influence pokazuje umerenu rezistenciju na ampicilin (38.7%) i teratracikline (22.72%). Ostale sumirane Gram negativne bakterije pokazuju najveću rezistenciju na amikacin (51,14%) i amoksiklav (43,58%); umerenu rezistenciju na ceftriakson (24,54%) i ceftazidim (24,41%), a najmanju rezistenciju na ciprofloksacin (14,24%). Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter pokazuju najveći stepen rezistencije, a Haemophylus influence najmanji. Ostale Gram–negativne bakterije pokazuju najmanju rezistenciju na hinolone, umerenu na cefalosporine i peniciline a najveću na aminoglikozide. Primena rezultata rezistencije izolovanih bakterija može empirijsku terapiju učiniti efikasnijom. Ključne reči: rezistencija na antibiotike, Gram-negativne bakterije, empirijska terapija UVOD Antibiotici se koriste u terapiji infekcija ali i u profilaksi i u kupiranju komplikacija mnogih invazivnih dijagnostičkih i terapijskih procedura. Neracionalna upotreba antibiotika u primarnoj zdravstvenoj zaštiti i u bolničkim uslovima kao posledicu ima veliki porast rezistencije. Bakterije razvijaju mehanizme rezistencije na primenjeni antibiotik, i rezistencija bakterija postaje globalni problem. Geni odgovorni za rezistenciju su smešteni na hromozomu i/ili na plazmidu. Rezistencija se razvija i manifestuje različitim mehanizmima: enzimska destrukcija ili inaktivacija leka, izmena ciljnog enzima, izmena propustljivosti ćelijskih zidova i izmena strukture ribozoma (1). 55 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 55-61 Po objavljenim podacima iz nekih zemalja u regionu, od strane Odbora za praćenje rezistencije bakterija na antibiotike, vanbolnička potrošnja antibiotika čini 94% od ukupne potrošnje antibiotika (2). Smatra se da se 50% svih antibiotika koristi za lečenje respiratornih infekcija, pri čemu su po nekim procenama 30-60% respiratornih infekcija virusne etiologije. Kontrola propisivanja antibiotika u primarnoj zdravstvenoj zaštiti je manja nego u bolnicama. Kod pacijenata koji su lečeni ambulantno antibiotricima, bez postignutog adekvatnog terapijskog odgovora, razmatra se hospitalizacija. Tada je problem adekvatne empirijske terapije višestruk, obzirom na moguću već razvijenu rezistenciju. Od strane mnogih respiratornih udruženja se izdaju smernice sa preporukama terapije u prvoj, drugoj i trećoj liniji, ali se napominje da terapiju treba prilagoditi u zavisnosti od epidemiološke situacije (distribucije i rezistencije izolovanih bakterija, incidence obolelih, njihove starosne dobi i prisustva komorbiditeta) (3). U analizi rezistencije izolovanih bakterija u bolničkim uslovima, posebno se izdvaja problem ESBL ( laktamaze proširenog spectra) sojeva Escherichiae coli, drugih Ecnterococcusa i rezistencija Pseudomonas euruginosa. Pseudomonas aeruginosa ima razvijeno više od 13 efikasnih efluks pumpi kojima modifikuje aktivnost antibiotika, vrši mutaciju DNA giraze i topoizomeraze IV i gena za stvaranje β-laktamaze. Ovim mehanizmima postiže visoku rezistenciju na cefalosporine, aminoglikozide, hinolone i karbapeneme (4). Acinetobacter se poslednjih godina referiše kao uzročnik infekcija kod bolnički lečenih pacijenata i kao uzročnik fatalnih infekcija zbog viskog stepena rezistencije na antibiotike (5,6). I u zemljama u regionu se opisuje brza dinamika porasta rezistencije ove bakterije na mnoge ispitivane antibiotike. Nekoliko laboratorija je opisalo njegovu visoku rezistenciju na tazocin, ceftazidim, gentamicin i cefepim (7). Verifikovani su i multirezistentni sojevi sporadično u svetu, koji su zahtevali posebne anlize, genetska ispitivanja. Ovi sojevi su mikrobiološki pokazivali rezistenciju na sve vrste karbapenema, a genetski je potvrdjen blaNDM-1 gen (New Delhi Metallo-1) kao nosioc ove mutacije, odgovorne za rezistenciju (5). Rezistencija na antibiotike je različita u različitim delovima sveta, različitim delovima jedne zemlje, a vrlo često se razlikuje i od bolnice do bolnice (8). Povremena analizu osetljivosti i 56 rezistencije pojedinih izolovanih bakterija, posebno rezistencije bolnički izolovanih bakterija, može empirijsku terapiju učiniti efikasnijom. MATERIJAL I METODE Sprovedena je retrospektivna analiza senzitivnosti i rezistencije izolovanih Gram negativnih bakterija u mikrobiološkoj laboratoriji Klinike za plućne bolesti, Knez Selo, KC Niš i u mikrobiološkoj laboratoriji Zavoda za zaštitu zdravlja, u periodu od 1.1.-31.12.2011 godine. Izvršena je mikrobiološka analiza uzoraka (sputuma, bronhijalnog lavata, brisa grla, nosa i traheostoma) kod bolnički lečenih pacijenata u našoj ustanovi, nezavisno od dijagnoze pod kojom su lečeni. Uzorci pleuralnog punkatata i hemokultura nisu statistički obradjeni zbog niske pozitivnosti mikrobiološke analize. Rezistencija je analizirana u grupi bakterija koja je imala više od 30 izolata iste vrste, i sumarno u svim ostalim Gram negativnim bakterijama (koje su izolovane u manje od 30 izolata u grupi). Rezistencija je ispitivana disk difuzionom metodom osetljivosti po standardnim šemama analiziranih antibiotika za izolovanu bakteriju, i statistički izražena u procentima. CILJ RADA Cilj rada je bio da se odredi distribuciju izolovanih bakterija iz respiratornih uzoraka, sa akcentom na Gram negativne bakterije, kod hospitalizovanih bolesnika; odredi njihov profil rezistencije i osetljivosti na analizirane antibiotike; formira improvizovana “mapa rezistencije” izolovanih Gram negativnih bakterija u našoj ustanovi za jednogodišnji period. REZULTATI Tokom perioda od 1.1. - 31.12 2011 god od hospitalno lečenih pacijenata u Klinici za plućne bolesti, Knez Selo, za mikrobiološku analizu je predato: 1317 uzoraka sputuma, 275 uzoraka bronhijalnog lavata, 179 uzoraka brisa grla i nosa, 122 pleuralna punktata i 35 hemokultura. Ukupna pozitivnost mikrobioloških analiza sputuma, bronhijalnog lavata i uzoraka brisa grla, nosa i traheostoma je bila 23,37% (414/1771). Pozitivnost mikrobiološke analize sputuma je bila 23,69% (312/1317), bronhijalnog lavata 22,18% (61/275) i briseva 22,9% (41/179). Statistički nisu obradjeni mikrobiološki rezultati pleuralnog Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 55-61 punktata i hemokulture zbog niske pozitivnosti mikrobiološke analize. Distribucija ukupno izolovanih bakterija iz respuratornih uzoraka je prikazana na Grafikonu br 1. Među izolovanim bakterijama dominirale su Gram negativne bakterije u 58,41% (236/404). Graf br 3. Rezistencija Acinetobacter sp. na ispitivane antibiotike (S-senzitivnost; R –rezistencija) Graf br.1. Distribucija izolovanih bakterija iz respiratornih uzoraka Pseudomonas aeruginosa (n=47) pokazuje visoku rezistenciju na amikacin (54,34%), umerenu rezistenciju na ceftazidim (23,41%) i ciprofloksacin (23,41%). Rezistencija na tazocin je 4,76%, dok rezistencija na karbapeneme nije izračunata zbog malog broja ispitivanih uzoraka (Graf br 2). Graf br 2. Rezistencija P. aeruginosa na ispitivane antibiotike (S-senzitivnost; R- rezistencija) Acinetobacter (n=40) pokazuje visoku rezistenciju na amoksiklav (92,86%), cefalosporine 3. generacije (ceftriakson -78,38%; ceftazidim62,16%) i na amikacin (52,94%). Ova bakterija ima visoku rezistenciju na ciprofloksacin (48,57%), dok se rezistencija na karbapeneme ne može adekvatno izračunati zbog malog broja uzoraka, ali je ona u porastu u odnosu na ranije godine (Graf br. 3). Haemophylus influencae (n=32) pokazuje potpunu osetljivost na amoksiklav i ciprofloksacin, diskretnu rezistenciju na cefotaksim i azitromicin (4,0%), umerenu na cefaklor (22,0%) i tertraciklin (22,72%), a najveću na ampicilin (38,7%) (Graf br 4). Graf br 4. Rezistencija H. influencae na ispitivane antibiotike (S-senzitivnost; R – rezistencija) Rezistencija ostalih Gram negativnih bakterija i to: Esherichia coli (n=30), Serratia (n=23), Providentia (n=21), Proteus (vulgaris, mirabilis i retgeri) (n=14), Moraxella catarrharis (n=11), Klebsiella pneumoniae (n=10), Citrobacter (n=4), 57 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 55-61 Morganella morganii (n=2), Enterobacter (n=2), je sumarno prikazana na Graf br 5. Ove bakterije ukupno pokazuju najveću rezistenciju na aminoglikozide (amikacin-51,14% i gentamicin 40,54%) i amoksiklav (43,58%), umerenu rezistenciju prema co-trimoksazolu (29,78%) i cefalosporinima 3. generacije (ceftriakson-24,54% i ceftazidim-24,41%) a najmanju rezistenciju pokazuju na ciprofloksacin (14,24%). Graf br 5. Ukupna rezistencija ostalih Gram negativnih bakterija (koje su izolovane u 30 i manje od 30 izolata u grupi) (S-senzitivnost; R – rezistencija) DISKUSIJA Preciznije određivanje profila rezistencije izolovanih bakterija u bolničkoj sredini ukazuje na neracionalnu uporebu nekih grupa antibiotika u empirijskoj terapiji. Sprovedena je analiza mikrobioloških rezultata samo respiratornih uzoraka (sputum, bronhijalnog lavata i briseva grla, nosa i traheostoma) jer je ispitivanje sprovedeno u Klinici za plućne bolesti. Pozitivnost mikrobiološke analize od 23,37% je zadovoljavajuća, ako se napomene da su uzorke davali pacijenti nezavisno od dijagnoze pod kojom su lečeni (egzacerbacija opstruktivne bolesti, respiratorna insuficijencija, pneumonije, tuberkuloza, onkološki pacijenti, pacijenti za dijagnostiku). Među izolovanim bakterijama dominiraju Gram negativne bakterije u 58,41% (236/404), što je trend koji se beleži i u literaturi, posebno u bolničkim izolatima (9,10). Pored izolovanog Staphylococcus aureusa, Gram negativne bakterije pokazuju najveći stepen rezistencije na antibiotike, zato su one posebno analizirane. Pseudomonas aeruginosa je često izolovana bakterija kod pacijenata sa strukturnim promenama 58 pluća, opstruktivnom bolešću pluća, respiratornom insuficijencijom i kod pacijenata koji su dugo lečeni antibiotskom terapijom poslednjih meseci. Često se opisuje i kao kolonizator u disajnih puteva. U našoj analizi predstavlja 11.66% ukupno izolovanih bakterija. I u drugim analizama se ova bakterija opisuje kao česti uzročnih infekcija, od 3-21% (11). Pseudomonas aeruginosa pokazuje visoku rezistenciju prema ceftriaksonu i cefotaksimu (95.75%), što se očekuje, obzirom da ovi antibiotici ne spadaju u grupu antipseudomonasnih cefalosporina, ali treba razmišljati uvek o mogućnosti razvoja takozvane unakrsne rezistencije. Pseudomonas aeruginosa pokazuje umerenu rezistenciju na ceftazidim (23.41%), što je veća rezistencija u odnosu na rezultate iz regiona (Hrvatska: 1999g.: 7.3%; 2008g.: 7%; 2010g.: 6% (0-29 u zavisnosti od laboratorije) (10,12,7). Rezistencija na ciprofloksacin od 23,41% je ista kao u regionu (Hrvatska: 2010g.: 22% (9-49% u zavisnosti od laboratorije) (7). Rezistencija na amikacin je najveća i predstavlja 54,34%, što je značajno više nego u Hrvatskoj 1999 god (31%) (10) i 2010g. 12% (3-28%) (7). Ovako visoka rezistencija se možda može objasniti jednom neadekvatnom i prekomernom upotrebom aminoglikozida u primarnoj zdravstvenoj zaštiti i bolničkim centrima. Rezistencija na tazocin je 4,37%, što je značajno manje u odnosu na Hrvatsku 2010g.:7% (0-24%) (7). Pseudomonas aeruginosa rezistentan na više grupa antibiotika (MDR- multi drug resistance) predstavlja veliki problem u terapiji infekcija danas. Njegova sposobnost da razvije višestruke mehanizme rezistencije prema svakoj grupi antibiotika je impozantna i zabrinjavajuća, posebno kod mehanizma stvaranja takozvanih efluks pumpi (4). U našoj analizi je bilo je uzoraka koji su bili rezistentni na više grupa antibiotika, ali ne i na sve ispitivane antibiotike. Rezistencija na karbapeneme se ne može analizirati u našem radu zbog malog broja ispitivanih uzoraka na ove antibiotike. Još uvek dobro očuvana osetljivost na ciprofloksacin i ceftazidim opravdava veću upotrebu ovih antibiotika u empirijskoj terapiji kod sumnje na infekciju ovim patogenom. Trend porasta broja izolovanog Acinetobactera i trend porasta njegove rezistencije na karbapeneme se opisuje u literaturi u regionu ( Hrvatska: 565 izolata u 2005.g., 800 izolata u 2007.g., 1097 izolata u 2009.g. i 1289 izolata u 2010.g.) (7). Acinetobacter species i Acinetobacter boumani se sporadično spominju u literaturi kao izazivači teških Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 55-61 intrahospitalnih infekcija. Geni koji kodiraju NDM1 β-lactamase (New Delhi metallo-beta-lactamase-1) su dodatno identifikovani kod MDR Acinetobacter spp. Potvrdjen je blaNDM-1 gen kao nosioc ove mutacije, odgovorne za rezistenciju (5). Bla NDM-1 gen je lokalizovan na transpozomu Tn 125 (13). U literaturi je opisan izolovan Acinetobacter boumani NDM-1 pozitivan u Češkoj, kod pacijenta koji je preveden iz Egipta sa odeljenja intenzivne nege (6). Još jedna vrsta NDM-1 Acinetobactera je izolovana u Nemačkoj kod pacijenta koji je preveden iz Srbije 2007 god (14), a o tome su referisali samo strani autori (13). Drugi izolovani sojevi Acinetobactera kod kojih je verifikovano prisustvo NDM-1 MBL izolovani su u Kini I Indiji (15, 16,17). U našoj analizi Acinetobacter pokazuje visoku rezistenciju na amoksiklav (92,86%), što opiminje na neracionalnu upotrebu ove grupe antibiotika kod sumnje na infekciju ovom bakterijom. Rezistencija na ceftazidim (62,16%), je manja u odnosu na opisanu rezistenciju u regionu (Hrvatska 2008g.: 78% (61-98%) a 2010g.: 82% (60-100% u zavisnosti od laboratorije) (12, 7). U ovim rezultatima iz literature se primećuje povećan rast rezistencije Acinetobactera za kratko vreme. Acinetobacter pokazuje visoku rezistenciju na amikacin (52,94%), što je slično kao u regionu (Hrvatska 2008g.: 44% (10-91%) i 2010g: 58% (25-91%) (12,7). Ova bakterija ima umerenu rezistenciju na ciprofloksacin (48,57%), što se beleži i u regionu (Hrvatska 2008g :77% (50-99%) i 2010g.:83% (57-96%) (12,7). Rezistencija na karbapeneme ne može adekvatno izračunati zbog malog broja uzoraka, ali je ona u porastu u odnosu na ranije godine. Ova bakterija svakako predstavlja pretnju kao nosioc gena rezistencije, obzirom da su u nekim laboratorijama izolovani sojevi koji su u 100% rezistentni na tazocin, ceftazidim, gentamicin i cefepim, a pokazuju visko rezistenciju na imipenem (do 89%) (7). Većina izolovanog Haemophylus influencae (40,62%) (13/32) potiče iz brisa grla i nosa, kada treba razmišljati o kolonizaciji a ne infekciji, i u skladu sa kliničkom slikom i ostalim laboratorijskim analizama ordinirati antibotik. U našoj analizi Haemophylus influencae pokazuje odličnu osetljivost na amoksiklav (100%) kao i u regionu , ali rezistenciju na ampicilin (38,7%), što je veće nego u regionu (Hrvatska: 2010g.: 11% (0-28%) (7). Rezisitencija na ciprofloksacin, cefotaksim i azitromicoin je nešto veća nego u regionu, ali generalno jako niska i iznosi 4,0%. Rezistencija na tertraciklin je 22,72%, veća nego u regionu, gde na hloramfenikol nije ni zabeležena kod ove bakterije. Ostale Gram negativne bakterije pokazuju visko rezistenciju na aminoglikozide i to: amikacin 51,14% i gentamicin -40,54%, što jeste zabrinjavajuće, mada se ovi lekovi ne preporučuju u prvim terapijskim linijama kod infekcija respiratornog sistema. Rezistencija ovih Gram negativnih bakterija u regionu je značajno manja (12,7%) (12,7). Ovako visoka rezistencija se može objasniti verovatnom prekomernom upotrebom aminoglikozida, kao jeftinih lekova u primarnoj zdravstvenoj zaštiti. Visoka rezistencija na amoksiklav (43,58%) može ograničiti preporučenu upotrebu penicilinskih preparata kod sumnje na infekciju ovim uzročnicima (starija životna dob, brojni komorbiditeti, alkoholizam, bolesnici iz kolektivnih cetara, bolesnici pod zdravstvenim nadzorom, dugotrajna upotreba antibiotika u prethodnih meseci). Umerena i niska rezistencija prema cefalosporinima 3. generacije (ceftriakson24,54% i ceftazidim-24,41%) i prema ciprofloksacinu (14,24%) može opravdati upotrebu ovih lekova u emirijskoj terapiji kod sumnje na inekciju Gram negativnim bakterijama. Dinamika profila rezistencije izolovanih bakterija je velika. Preciznija analiza profila rezistencije bakterija izolovanih u bolničkim uslovima na jednogodišnjem nivou može uticati na modifikaciju empirijske terapije, njenu efikasnost i na cenu lečenja. ZAKLJUČAK Izolovane Gram negativne bakterije pokazuju najmanju rezistenciju na hinolone, umerenu na cefalosporine a najveću na aminoglikozide i delom peniciline, osim Acinetobactera koji pokazuju visoku rezistenciju na mnoge antibiotike. Ovakvi rezultati mogu opravdati nešto veću upotrebu hinolona u empiriskoj terapiji kod sumnje na infekcije izazvane Gram negativnim bakterijama. Rezistencija je veliki terapijski problem u čitavom svetu, i problem koji zahteva veliku pažnju od strane svih lekara. Analiza rezistencije izolovanih mikroorganizama i formiranje privremene “mape rezistencije” u pojedinim bolničkim sredinama svakako može uticati na modalitet empirijske terapije, umanjiti posledice problema rezistencije, smanjiti cenu i dužinu lečenja. 59 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 55-61 LITERATURA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Opal SM, Mayer KH, Medieros AA. Mechanisms of bacterial antibiotic resistance. In: Mandel GL (Ed). Principles and Practice of Infectious Diseases, V edition. Churchill Livingstone, Philadelphia, 2000:236-52. Payerl Pal M, Tambić Andrašević A. Antibiotic consumption in Croatia. European Surveillance of Antibiotic Consumption (ESAC). In: Antibiotic resistance in Croatia, 2010. Croatian Academy of Medical Sciences. Croatian committee for antibiotic resistance surveillance. Zagreb. 2010;75-93. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, Bartlett JG, Campbell GD, Dean NC et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2007; 44(2): 27-72. Tomas M, Doumith M, Warner M, Turton JF, Beceiro A, Bou G, Livermore DM, Woodford N. Efflux pumps, OprD porin, AmpC beta-lactamase, and multiresistance in Pseudomonas aeruginosa isolates. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54(5): 2219-24. Krizova L, Bonnin RA, Nordmann P, Nemec A, Poirel L. Characterization of a multidrug-resistant Acinetobacter baumannii strain carrying the blaNDM-1 and blaOXA-23 carbapenemase genes from the Czech Republic. J Antimicrob Chemother. 2012 ; Feb 24. [Epub ahead of print]. Hrabák J, Štolbová M, Študentová V, Fridrichová M, Chudáčková E, Zemlickova E. NDM-1 producing Acinetobacter baumannii isolated from a patient repatriated to the Czech Republic from Egypt. Eurosurveillance 2012; 17(7): pii20085 Tambić Andrašević A, Tambić T. Antibiotic resistance in 2010. In: Antibiotic resistance in Croatia, 2010. Croatian Academy of Medical Sciences. Croatian committee for antibiotic resistance surveillance. Zagreb, INTERGRAF BI. 2010; 8-56. Martínez JL, Baquero F. Interactions among strategies associated with bacterial infection: 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. pathogenicity, epidemicity, and antibiotic resistance. Clin Microbiol Rev 2002; 15(4): 647-79. Sarma JB, Bhattacharya PK, Kalita D, Rajbangshi M. Multidrug-resistant Enterobacteriaceae including metallo-β-lactamase producers are predominant pathogens of healthcare-associated infections in an Indian teaching hospital. Indian J Med Microbiol 2011; 29(1): 22-7. Kalenić S. The Resistance of Bacteria to Antibiotics. Medicus 2000; 9(2):149– 153. Patterson JE, Clark NM, Quinn JP, Lynch III JP. Mechanisms of Antimicrobial Resistance in the Intensive Care Unit. In Severe pneumonia. Niederman MS Editor. Lung biology in Health Disease. 2005; 191-275. Tambić Andrašević A, Tambić T. Antibiotic resistance in 2008. In: Antibiotic resistance in Croatia, 2008. Croatian Academy of Medical Sciences. Croatian committee for antibiotic resistance surveillance. Zagreb. 2008; 9-58 Poirel L, Bonnin RA, Boulanger A, Schrenzel J, Kaase M, Nordmann P. Tn125-Related Acquisition of blaNDM-Like Genes in Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother. 2011; 56(2):1087-9. Pfeifer Y, Wilharm G, Zander E, Wichelhaus TA, Götting S, Hunfeld KP, et al. Molecular characterization of blaNDM-1 in an Acinetobacter baumannii strain isolated in Germany in 2007. J Antimicrob Chemother. 2011;66(9):1998-2001 Chen Y, Zhou Z, Jiang Y, Yu Y. Emergence of NDM-1-producing Acinetobacter baumannii in China. J Antimicrob Chemother. 2011;66(6):1255-9. Karthikeyan K, Thirunarayan MA, Krishnan P. Coexistence of blaOXA-23, with blaNDM-1 and armA in clinical isolates of Acinetobacter baumannii from India. J Antimicrob Chemother. 2010; 65(10): 2253-4. ZaBonnin RA, Naas T, Poirel L, Nordmann P. Phenotypic, Biochemical, and Molecular Techniques for Detection of Metallo-β-Lactamase NDM in Acinetobacter baumannii. J Clin Microbiol 2012; 50(4): 1419-21. Summary: The recommended therapeutic protocols by respiratory associations should be modified depending on the distribution of isolated pathogens and their level of resistance. In recent years, the hospital isolates of Gram-negative bacteria dominate and present the high level of resistance. Retrospective analysis of resistance of bacteria isolated from respiratory specimens in patients at the Clinic for Pulmonary Diseases, Knez Selo, (01.01-31.12.2011 y), with special reference to Gram negative bacteria. Resistance of the isolated bacteria was determined by disk diffusion method (analyzed separately in groups of at least 30 isolated bacteria, and a summary of other bacteria), and shown in percentages. The aim is to analyze the obtained results, and point to the high resistance of isolated Gram-negative bacteria. 60 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 55-61 We analyzed the microbiological analysis results of 1317 samples of sputum, 275 bronchial lavage specimens and 179 throat swabs or nose. Positivity of the samples was 23.37%. Gram-negative bacteria dominated (238/404). Pseudomonas aeruginosa (11.66%) showed high resistance to amikacin (54.34%) and low to ciprofloxacin (23.41%). Acinetobacter (9.92%) showed high resistance to amoxicillin (92.86%), cephalosporins III generation (78.36%), amikacin (52.94%) and ciprofloxacin (48.57%). Haemophilus influenza showed moderate resistance to ampicillin (38.7%) and teratracicline (22.72%). Other summarized Gram negative bacteria are most resistant to amikacin (51.14%) and amoxicillin (43.58%), moderate resistance to ceftriaxone (24.54%) and ceftazidime (24.41%) and lowest resistance to ciprofloxacin (14.24%). Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter showed the greatest degree of resistance, and Haemophilus influenzae lowest. Other Gram-negative bacteria show the least resistance to quinolones, moderate resistance to cephalosporins and penicillins, and the highest resistance to aminoglycosides. Applications of the results of resistance of isolated bacteria may affect empiric therapy, and make it more effective. Keywords: antibiotic resistance, Gram-negative bacteria, empiric therapy Desa Nastasijević Borovac Klnika za plućne bolesti i tbc, Knez Selo, KC Niš, Srbija Bulevar Nikole Tesle 41/4, 18000 Niš, R Srbija Tel o69 70 36 07 [email protected] 61 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 62-69 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 62-69 Originalni članak Original article KLINIČKI ZNAČAJ SERUMSKIH MARKERA INFLAMACIJE KOD OBOLELIH OD NOVOOTKRIVENE EKSTENZIVNE PLUĆNE TUBERKULOZE CLINICAL SIGNIFICANCE OF INFLAMMATORY SERUM MARKERS LEVEL IN PATIENTS WITH NEWLY DETECTED EXTENSIVE PULMONARY TUBERCULOSIS Milan Radović, Lidija Ristić, Ivana Stanković, Milan Rančić, Tatjana Pejčić, Zorica Ćirić, Slavica Golubović, Desa Nastasijević-Borovac, Violeta Dinić-Radović Sažetak: Osnovni problem kod obolelih od plućne tuberkuloze (TB), predstavlja nemogućnost imunog odgovora domaćina da ispolji baktericidnu funkciju, te je sterilizacija lezija zavisna isključivo od specifične antimikrobne hemoterapije. U cilju istraživanja dijagnostičkog i prognostičkog značaja vrednosti serumskih markera nespecifične sistemske inflamatorne aktivnosti u obolelih od novootkrivene ekstnzivne plućne TB, dizajnirana je prospektivna klinička studija na planiranih 40 pacijenata. U posmatranoj grupi obolelih prosečna starost je bila 55,8±16,31, sa dominacijom muškog pola (80%) i visokim udelom pušača (67,5%). Petina ispitanika (20%) je imala inicijalnu bakterijsku infekciju donjih disajnih puteva. Prosečne vrednosti ispitivanih markera sistemske inflamacije su inicijalno na početku lečenja TB bile patološki povišene, da bi na kraju lečenja vrednosti brzine sedimentacije eritroicita u prvom satu (SE) i serumskog C-reaktivnog proteina (CRP) statistički značajno opale do subkliničkih vrednosti (SE- p<0,001; CRP- p<0,001), a vrednosti broja leukocita (Le) i serumskog fibrinogena normalizovale uz takođe statistički značajan pad istih (Le- p<0,001; Sfibrinogen- p<0,001;). Serumski markeri nespecifične sistemske inflamatorne aktivnosti imaju svoj klinički značaj u u proceni eventuanog nepovoljnog toka bolesti kod ekstenzivnih diseminovanih oblika plućne TB, kao i pojave komplikacija u smislu pridružene bakterijske superinfekcije. Ključne reči : tuberkuloza, inflamacija, C-reaktivni protein. UVOD Termin akutna faza odbrane organizma, predstavlja njegov opšti - sistemski odgovor na različite štetne nokse kojima je izložen, a u cilju njihove eliminacije i/ili stvaranja neophodnih uslova za reparacijom i izlečenjem oštećenih tkiva i organa. Tom prilikom se pokreću metabolički, hematološki, endokrinološki, kardiovaskularni i imuni mehanizmi. U krvi se registruje leukocitoza, promene u koncentraciji ugljenih hidrata, triglicerida, lipoproteina, nekih oligoelemenata, ali i 62 supstanci označenih kao reaktanti akutne faze zapalenja, odnosno serumski markeri nespecifične sistemske inflamatorne aktivnosti ili serumski proinflamatorni indeksi 1,2. Potpuni spektar akutno faznog odgovora organizma u inflamaciji, podrazumeva porast proteina akutne faze zapalenja, što se u rutinskim laboratorijskim analizama registruje kroz ubrzanje sedimentacije eritrocita, leukocitozu, hipergamaglobulinemiju, sniženje serumskih vrednosti gvožđa i cinka uz negativan bilans azotnih produkata, a klinički povišenom telesnom temperaturom 3,4,5. Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 62-69 Osnovni problem kod obolelih od plućne TB, predstavlja nemogućnost imunog odgovora domaćina da ispolji baktericidnu funkciju, te je sterilizacija lezija zavisna isključivo od specifične antimikrobne hemoterapije, koja se sprovodi u periodu od šest do osam meseci 1,9,10. Oštećenje tkiva u ekstenzivnoj plućnoj TB, može nastati direktnim dejstvom bacila TB i/ili kao posledica influksa inflamatornih ćelija 3,4,11. Tri najvažnije grupe fagocitnih ćelija su: polimorfonuklearni leukociti, tkivni makrofagi i cirkulišući monociti 1. Infiltracija inflamatornog mesta nastaje stimulacijom hemotakse pomoći medijatora stvorenih na mestu inflamacije, koji takođe aktivišu metaboličke procese u fagocitnim ćelijama 5,6. U toku aktivne TB, M.tuberculosis aktivira makrofage i indukuje produkciju proinflamatornih citokina. Inflamacija u ekstenzivnoj plućnoj TB angažuje brojne tipove ćelija i molekula, od kojih neki iniciraju, amplifikuju i podržavaju proces, neki ga ublažavaju, a neki učestvuju u oporavku inflamatornog područja. Generalno, proteini akutne faze deluju kao medijatori inflamacije, inhibitori inflamacije, ”čistači” produkata inflamacije, modulatori imunog odgovora i regulatori reparacije oštećenog tkiva 1,6,7,12. Mnogi autori smatraju da serumski markeri nespecifične sistemske inflamatorne aktivnosti imaju određenu dijagnostičku vrednost kod obolelih od TB, ali se njihova specifičnost bitno povećava tek u proceni eventuanog nepovoljnog toka bolesti kod akutno napredujućih formi ekstenzivne plućne TB, ili ekstenzivnih diseminovanih oblika, kao i kod pojave komplikacija, u smislu bakterijske superinfekcije 4,6,11. U očekivanom toku lečenja plućne TB, primenom AT, njihove serumske vrednosti dospevaju do subkliničkih vrednosti već krajem inicijalne faze lečenja, a s krajem lečenja se u potpunosti normalizuju 1,5,12. CILJ RADA Cilj ovog istraživanja je bio da se kod obolelih od novootkrivene ekstenzivne plućne TB, utvrdi, ispita i oceni zavisnost vrednosti serumskih markera nespecifične sistemske inflamatorne aktivnosti u odnosu na pol i starost obolelih, njihovih navika u pušenju cigareta, kao i u odnosu na karakteristične kliničke simptome i znakove TB, stepen radiološke proširenosti specifičnih plućnih promena, brzine konverzije sputuma i efekata primenjene specifične antimikrobne hemoterapije. PACIJENTI I METOD RADA Istraživanje je vršeno po tipu kliničke studije istraživanja parova (case-control study) sa prospektivnim praćenjem, na planiranih 40 pacijenata sa dijagnostikovanom novootkrivenom ekstenzivnom plućnom TB, u periodu od januara 2009.godine (g) do decembra 2010.godine. 1. Pacijenti-subjekti istraživanja Ispitanici su po postavljenoj dijagnozi novootkrivene ekstenzivne plućne TB lečeni specifičnom antimikrobnom hemoterapijom po režimu za I kategoriju obolelih od TB, u standardnom šestomesečnom režimu lečenja po DOTS strategiji 8,9,10. Inkluzioni kriterijumi za uključivanje pacijenata u istraživanje su bili : karakteristični simptomi za plućnu tb : kašalj, iskašljavanje sputuma, febrilnost, noćno znojenje i gubitak telesne mase. negativna lična anamneza na tb i/ili lečenje antituberkuloticima, odnosno nepostojanje pouzdanih podataka o ranije dijagnostikovanoj i lečenoj tb u dostupnoj medicinskoj dokumentaciji. karakteristični fibrokavitarni plućni infiltrati na standardnoj teleradiografiji grudnog koša u posterio-anteriornoj projekciji. najmanje jedan, direktnom mikroskopijom pozitivan razmaz sputuma, bojen po ZiehlNeelsen-u, na acidoalkoholno rezistentne bacile, čijom je naknadnom kultivacijom izolovan mycobacterium tuberculosis. za isključivanje Eksluzioni kriterijumi pacijenata iz istraživanja su bili: nalaz mono- ili multirezistentnih bacila tb u prvoj pozitivnoj kulturi sputuma, koegzistirajuće plućno oboljenje, definisano klinička, laboratorijska, radiološka i/ili patohistološka potvrda plućne patologije drugačije od tb, bolesnici s hroničnim metaboličkim bolestima i stanjima, koegzistirajuće nespecifične infekcije. 1.1. Ispitivanje pušačkih navika ispitanika U cilju određivanja kumulativne izloženosti svih ispitivanih pacijenata duvanskom dimu, njihove 63 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 62-69 pušačke navike biće iskazivane indeksom paklo/godina (pack/years), a stepen nikotinske zavisnosti pacijenata pušača, popunjavanjem specifićnog upitnika - Fagerstörm-ovog testa nikotinske zavisnosti 13. 2. Stepen radiološke proširenosti plućne TB Svim ispitivanim pacijentima, biće načinjene standardne teleradiografije grudnog koša u posteroanteriornoj (PA) projekciji, a tumačenje radioloških plućnih promena biće izvedeno bez uvida u ostvarivane vrednosti serumskih markera nespecifične sistemske inflamatorne aktivnosti, a stepen radiološke proširenosti plućne TB, će se određivati skoring sistemom po Snider-u i saradnicima, gde je svako plućno krilo podeljeno na trećine i svaka od njih, u zavisnosti od stepena zahvatanja plućnog parenhima specifičnim promenama, bodovana na četvorostepenoj skali od 0 do 3 poena, s maksimalnim radiografskim skorom od 18 14. 3. Mikrobiološka ispitivanja Od mikrobioloških analiza svim pacijentima su urađene : direktna mikroskopija razmaza jutarnjeg sputuma, obojenog po ziehl-neelsenu-u, na acidoalkoholno rezistentne bacile, kao i zasejavanje istih uzoraka na löwenstain-jensen kulture, sa očitavanjem rezultata nakon maksimalnih 60 dana kultivacije, test rezistencije izolovanih mycobacterium-a tuberculosis, sa prve pozitivne kulture, na standardne antituberkulotike prve linije. Svi uzorci sputuma uzimani se periodično, u seriji od tri uzastopna jutarnja uzorka, do negativizacije serije na kulturi 8,9,10. 4. Hematološka i biohemijska ispitivanja Od hematoloških analiza urađene su : brzina sedimantacije eritrocita (SE) u prvom satu (izražena u mm/1h), standardnom hematološkom metodom po Westergreen-u, SED tajmerima, Bekton-Dickenson, UK, kompletna krvna slika sa leukocitarnom formulom, na hematološkom analizatoru Analyzer AVL 816, USA metodom impedance i spektrofotometrije, kojom je dobijeni broj leukocita (Le) izražavan u 109/l, 64 a od biohemijskih analiza seruma određivane su kvantitativne vrednosti nespecifičnih markera sistemske inflamacije: C reaktivnog proteina (CRP) (mg/l), kvantitativnom turbidimetrijskom metodom na analizatoru Olympus AV 400, Japan, fibrinogena (g/l), kvantitativnom turbidimetrijskom metodom po Parfontie-u, spektrofotometrijski na analizatoru Beckman DU 650, Germany, Sve navedene metode hematološkog i biohemijskog ispitivanja krvi i seruma, su prihvaćene od strane Međunarodne Federacije za kliničku hemiju (International Federation for Clinical Chemistry - IFCC) 15. 5. Praćenje pacijenata - ispitanika („follow-up”) Svaki pacijent je nakon postavljene dijagnoze novootkrivene ekstenzivne plućne TB i inicijalne kliničko-laboratorijske obrade, prema definisanim inkluzionim i ekskluzionim kriterijumima istraživanja uključivan/isključivan iz istog. Ispitivanje pušačkih navika kod svih ispitanika pušača je izvođeno pri inicijalnoj hospitalizaciji, kliničkim intervjuom i jednokratnim popunjavanjem Fagerstörm-ovog testa nikotinske zavisnosti. Interpretacija specifičnih radioloških promena na plućima i određivanje serumskih vrednosti nespecifičnih markera sistemske inflamacije je vršeno u dva navrata: 1) na početku lečenja TB i 2) na kraju šestog meseca lečenja TB. 4.6. Statistička obrada rezultata ispitivanja Statistička analiza je sprovedena na računaru. Svi proračuni vršeni su korišćenjem SPSS programa u verziji 10.0. Prikazivani su sledeći statistički parametri: aritmetička sredina (Xsr), standardna devijacija (SD) i indeks strukture (%).Vrednosti ispitivanih serumskih markera inflamacije na početku i na kraju lečenja upoređivane su Vilkoksonovim testom sume rangova (Wilcoxon Signed Rank test), a kao prag statističke značajnosti korišćen je nivo greške procene manji od 5% (p<0,05). Rezultati statističke analize prikazani su tabelarno i grafički 16,17. REZULTATI Prosečna starost ispitivanih pacijenata je bila 55,8±16,31 godine, od kojih je bilo 32 (80,0%) muškaraca, a 8 (20,0%) žena. U socijalnoj strukturi Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 62-69 ispitanika dominirali su penzioneri (37,5%), dok je najmanje registrovano raseljenih lica (5%). Odnos urbanog i seoskog stanovništva je bio podjednak (50%). U anamnestičkim podacima, ispitivani pacijenti su inicijalno, kao najučestalije respiratorne simptome navodili: dispneju (27,5%) Prosečno je respiratorni simptomi kašalj (97,5%), iskašljavanje (82,5%) i (70,0%), a od opštih simptoma febrilnost i noćno znojenje (65,0%) (grafikon 1). trajanje simptoma, do prvog javljanja lekaru, iznosilo 67,55±54,78 dana. opšti simptomi 100% 97,5% 82,5% 80% 65,0% 70,0% 60% 40% 27,5% 20% 0% kašalj iskašljavanje dispnea febrilnost noćno znojenje Grafikon 1. Karakteristični opšti i respiratorni simptomi ekstenzivne plućne TB kod ispitivanih pacijenata. Kontinuirana ekspozicija aerozagađenju u periodu dužem od 15 godina, registrovana je kod svega 5% ispitanika u okolnoj životnoj sredini, a kod 17,5% pacijenata u zatvorenom prostoru, dok je kod jedne trećine ispitivanih pacijenata (30%) ista registrovana u radnoj sredini kroz profesionalnu ekspoziciju različitim alergenima i profesionalnim respiratornim iritansima. Više od dve trećine ispitanika su bili aktivni pušači (67,5%), prosečnog indeksa pack/year od 1,36±0,67/29,61±12,83, dok je svega 2,5% ispitanika pripadalo grupi bivših pušača, sa prosečnim vremenom od prestanka pušenja od 0,75±2,88 godine. Gotovo jednu trećinu ispitanika (30%) su činili nepušači. Prosečno je registrovan visok stepen nikotinske zavisnosti od 6,26±2,14 Fargestorm skor poena. Visok stepen nikotinske zavisnosti je registrovan kod 40,7% ispitanika pušača. Inicijalna nespecifična bakterijska infekcija gornjih respiratornih puteva je registrovana kod 20,0% ispitivanih pacijenata. 65 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 62-69 Snider skor 18 Z=5,25 i p<0,001 15 8,78±3,78 12 9 4,50±2,76 6 3 0 početak lečenja TB kraj lečenja TB Grafikon 2. Poređenje ostvarenih vrednosti Snider-ovog radiološkog skora kod ispitivanih pacijenata tokom lečenja TB. ( Napomena : - Wilcoxon Signed Ranks test;) Prosečan Snider-ov radiološki skor se tokom lečenja TB značajno umanjio sa 10,23±4,04 skor poena na početku lečenja, do 3,93±2,44 na kraju, što je statistički značajno niža vrednost ( Z=5,25 i p<0,001;), a prosečno umanjenje istog je iznosilo 6,30±2,65 skor poena (grafikon 2). Prosečna brzina konverzije sputuma mikroskopijom je bila 3,13±2,77 sedmice, dok je na kulturi bila nešto duža i iznosila 4,0±2,34 sedmice (grafikon 3). sedmice 5 4 3 2 4,12±2,2 4 2,9±2,07 1 0 M K Grafikon 3. Prosečna brzina konverzije sputuma mikroskopijom i na kulturi kod ispitivanih pacijenata izražena u sedmicama. Prosečne vrednosti svih ispitivanih nespecifičnih sistemskih markera inflamacije ispitivanih pacijenata, su na početku lečenja TB, bile patološki povišene i tokom lečenja su statistički se značajno umanjile, do normalnih ili subkliničkih vrednosti po završenom lečenju TB, što je prikazano u tabeli 1. 66 Serumski markeri inflamacije Grupa Početak lečenja Kraj lečenja SE 67,20±30,5 17,85±17 (mm/1h) 4 ,02 6,81±2,1 9 Le (10 l) 9,14±4,59 4 58,45±45,9 7,58±9,2 CRP (mg/l) 5 3 4,57±1,6 Fibrinogen 7,77±3,52 6 (g/l) Razlika Poređenje između vrednosti vrednosti na na početku i početku kraju i kraju lečenja* lečenja Z=5,42 i p<0,001 49,35±30,45 Z=3,48 i p<0,001 2,33±4,12 Z=5,51 i p<0,001 50,86±46,09 Z=4,29 i p<0,001 3,20±3,43 Tabela 1. Poređenje vrednosti nespecifičnih sistemskih markera inflamacije. (Napomena : * - Wilcoxon Signed Ranks test;) Vrednosti SE i CRP su statistički značajno opale tokom lečenja TB do subkliničkih vrednosti, uz ostvarene maksimalne razlike, dok su se vrednosti Le i fibrinogena po završenom lečenju TB normalzovale, a ostvarene razlike ovih proinflamatornih indeksa, su bile signifikantno manje u odnosu na iste kod SE i CRP (tabela 1). DISKUSIJA Promene u plućima izazvane bacilom tuberkuloze (TB), mogu da budu veoma raznolike. Specifične (tuberkulozne) promene u plućima se registruju u četiri makroskopska morfopatološka oblika : 1) milijarni čvorići, 2) acino-nodozna ognjišta, 3) pneumonični infiltrati i 4) tuberkulozna Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 62-69 kaverna (1). Tokom evolucije aktivne TB u plućima, česte su i nespecifične respiratorne infekcije, čija učestalost, prema podacima u literaturi, iznosi od 37% do 42%, što dalje remeti strukturu i funkciju bronhopulmonalnog aparata i vodi u protrahovan tok TB, stvaranjem hroničnih zapalenja u bronhijalnoj sluzokoži i plućnom parenhimu, po tipu bronhitisa i pneumonitisa 9,11. Navedene promene (specifične i nespecifične), na terenu prethodne ekscesivne konzumacije cigareta, menjaju kliničko stanje bolesnika, sa značajnom reperkusijom na morfološko i funkcionalno stanje respiratornog sistema, od čega zavisi vrsta i veličina nastalih ispada respiratornog sistema, a samim tim i tok TB, radna sposobnost i kvalitet života obolelih, kao i krajnji rezultat lečenja 8,10. Zbog svoje lokalizacije, anatomske građe i funkcije, pluća spadaju u jedan od najosetljivijih organa na oksidativno oštećenje. Respiratorni epitel je direktno izložen oksidantima iz vazduha i duvanskog dima, ali i slobodnim radikalima koje oslobađaju inflamatorne ćelije u toku svoje uobičajene odbrambene uloge u plućima. Prisustvo ćelija inflamacije, porast nivoa proinflamacijskih citokina u plazmi, posledična hiperreaktivnost bronhijalne sluzokože i karakteristična destrukcija ekstracelularnog matriksa (ECM) u plućnom parenhimu (kolagena i elastična vlakna-osnov strukturalnog integriteta plućnog tkiva), ukazuju da mehanizmi sistemske inflamacije u aktivnoj plućnoj TB, deluju kao međusobno povezani. 7. Oštećenje tkiva u ekstenzivnoj plućnoj TB, može nastati direktnim dejstvom bacila TB i/ili kao posledica influksa inflamatornih ćelija. Tri najvažnije grupe fagocitnih ćelija su: polimorfonuklearni leukociti, tkivni makrofagi i cirkulišući monociti. Infiltracija inflamatornog mesta nastaje stimulacijom hemotakse pomoći medijatora stvorenih na mestu inflamacije, koji takođe aktivišu metaboličke procese u fagocitnim ćelijama. U toku TB infekcije, M.tuberculosis aktivira makrofage i indukuje produkciju proinflamatornih citokina 1,3,6. Inflamacija u ekstenzivnoj plućnoj TB angažuje brojne tipove ćelija i molekula, od kojih neki iniciraju, amplifikuju i podržavaju proces, neki ga ublažavaju, a neki učestvuju u oporavku inflamatornog područja. Generalno, proteini akutne faze deluju kao medijatori inflamacije, inhibitori inflamacije, ”čistači” produkata inflamacije, modulatori imunog odgovora i regulatori reparacije oštećenog tkiva 5,4. Većina reaktanata akutne faze zapalenja su proteinske prirode i stvaraju se u jetri. Pod fiziološkim uslovima njihove koncentracije u serumu su u tačno određenim granicama i zavisi od brzine sinteze u hepatocitima. Tokom inflamatornih procesa, naročito u infekciji, pa i u TB, njihova koncentracija u serumu raste (pozitivni serumski pro-inflamatorni indeksi), ili opada (negativni serumski proinflamatorni indeksi) za najmanje 25%, dostižući, u većini slučajeva, svoj maksimum između drugog i petog dana 1,3,5. Brzina sedimentacije eritrocita (SE) predstavlja jedan od najviše primenjivanih serumskih markera nespecifične sistemske inflamatorne aktivnosti. Vrednost SE zavisi od pola i starosti pacijenta, fiziološkog stanja, telesne temperature, korišćenih medikamenata, navike pušenja cigareta, fizičke aktivnosti, morfoloških karakteristika eritrocita 1,6. U našem istraživanju, SE u prvom satu, statistički značajno opada do subkliničkih vrednosti do kraja produžne faze lečenja TB, ali se ne normaliziju, što je najverovatnije posledica prosečno starijeg životnog doba obolelih ispitanika i povećane zastupljenosti navike u pušenju cigareta s prosečno visokim stepenom nikotinske zavisnosti, kao i prisustva inicijalne nespecifične bakterijske infekcije donjih respiratornih puteva u jedne četvrtine ispitanika, a što koreliše sa dostupnim podacima u literaturi 12,19. Broj Le u perifernoj krvi je uz CRP, najviše ispitivan serumski marker nespecifične sistemske inflamatorne aktivnosti u istraživanjima sprovođenim kod bolesnika sa respiratornim infekcijama. Kod obolelih od aktivne TB karakteristična je blaga leukocitoza ili leukopenija, sa neutropenijom i retko limfocitozom 18. Mnogi autori u dostupnoj literaturi ističu podatak o korelaciji radiološke proširenosti plućnih promena sa poremećajima hematoloških parametara (leukocitoza, trombocitoza, laka hipohromna anemija), u čak do 33% obolelih od aktivne TB sa kavitacijama na inicijalnom radiogramu pluća 1,4,6. U našem istraživanju, broj Le tokom lečenja TB, statistički značajno opada do normalnih vrednosti, što koreliše sa dostupnimpodacima u literaturi. Prema podacima u literaturi, vrednost CRP-a je u značajnoj korelaciji sa veličinom infiltrativnih promena na radiogramu pluća kod respiratornih parenhimskih bakterijskih infekcija, pa i u TB, te se varijacije u vrednostima ovog pro-inflamatornog indeksa u aktivnoj ekstenzivnoj plućnoj TB, mogu pripisati inicijalno različitim stepenom i obimom 67 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 62-69 zahvaćenog plućnog tkiva 4. Istraživanja sprovedena na obolelima od TB u Ruskoj Federaciji, nalaze da inicijalna serumska koncentracija CRP-a kod obolelih od ekstenzivne plućne TB, dostiže i do 5 puta veću vrednost od normalne i blisko koreliše sa težinom kliničke slike, stepenom radiološke proširenosti procesa, kao i prisustvom pridružene bakterijske infekcije donjih disjanih puteva. Ista istraživanja ukazuju da nakon tri meseca terapije antituberkuloticima (AT), vrednosti CRP-a u serumu obolelih, prosečno opadaju do subkliničkih vrednosti (12±1,9 mg/l), te se isti preporučuje kao indikator dobrog odgovora na sprovedeno lečenje TB 20. Nasuprot ovom, u istraživanju sprovedenom u Velikoj Britaniji, utvrđeno je da kod 15% obolelih od aktivne TB bez kavitacija na radiogramu pluća, inicijalne vrednosti CRP-a su u većini slučajeva u referentnim granicama, a južno korejski autori na svom uzorku obolelih od TB, dokazuju da je senzitivnost subkliničkih vrednosti CRP-a u ekstenzivnoj plućnoj TB čak 93,3% i preporučuju ga kao korisno sredstvo u inicijalnom skriningu svih respiratornih infekcija u široj populaciji 1,21. Naše istraživanje potvrđuje zavisnost CRP-a od ekstenzivnosti specifičnih plućnih promena, kao i uticaj antituberkulotika na njegovu normalizaciju do subkliničkih vrednosti, po završenom lečenju TB. Serumski fibrinogen je pozitivni protein akutne faze zapaljenja i njegove vrednosti su povećane tokom infekcije, ali i mnogih drugih bolesti i stanja (starije životno doba, pušačka navika, šećerna bolest, koronarna bolest, ateroskleroza). Kod obolelih od TB, vrednosti serumskog fibrinogena pokazuju najvišu senzitivnost u odnosu na ostale markere sistemske inflamacije, tokom čitavog perioda AT tretmana, a naročito u produžnoj fazi lečenja 12,22,23. U našem istraživanju, u očekivanom toku lečenja plućne TB, primenom AT, inicijalno povišene serumske vrednosti fibrinogene, se do kraja lečenja u potpunosti normalizuju. ZAKLJUČAK Serumski markeri nespecifične sistemske inflamatorne aktivnosti imaju dijagnostički značaj kod obolelih od novootkrivene ekstenzivne plućne TB, pre svega u smislu procene stepena težine njihovog sistemskog inflamatornog odgovora, ali se njihova specifičnost bitno povećava tek u proceni eventuanog nepovoljnog toka bolesti kod akutno napredujućih formi ekstenzivne plućne TB, ili 68 ekstenzivnih diseminovanih oblika, kao i kod pojave komplikacija, u smislu bakterijske superinfekcije. LITERATURA 1. Breen RA, Leonard O, Perrin FM, Smith CJ, Bhagani S, Cropley I, Lipman MC.How good are systemic symptoms and blood inflammatory markers at detecting individuals with tuberculosis? Int J Tuberc Lung Dis. 2008;12(1):44-9. 2. Morice A.Cough guidlines-the European perspective, Proceedings of the PG course on ERS Annual Congress, European Respiratory Society, Stockholm, 2007 : 29-42. 3. Shi XC, Liu XQ, Li X, Deng GH, Sheng RY, Wang AX. An analysis of 100 cases of tuberculosis first presenting as fever of unknown origin in a general tertiary hospital. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2010,49(12):1002-5. 4. Caner SS, Köksal D, Ozkara S, Berkoğlu M, Aksaray S, Tarhan D. The relation of serum interleukin-2 and C-reactive protein levels with clinical and radiological findings in patients with pulmonary tuberculosis. Tuberk Toraks. 2007,55(3):238-45. 5. Peresi E, Silva SM, Calvi SA, Marcondes-Machado J. Cytokines and acute phase serum proteins as markers of inflammatory regression during the treatment of pulmonary tuberculosis. J Bras Pneumol. 2008,34(11):942-9. 6. Plit ML, Anderson R, Rensburg CEJ, et al. Influence of antimicrobial chemotherapy on spirometric parameters and pro-inflammatory indices in severe pulmonary tuberculosis. Eur Respir J 1998;12:351-356. 7. Ellkington PT, Friedland JS. Matrix metalloproteinases in destructive pulmonary pathology 2006; Thorax, 61:259266. 8. Ministarstvo Zdravlja Republike Srbije. Stručno.metodološko uputstvo za sprečavanje i suzbijanje tuberkuloze u Republici Srbiji. Ministarstvo Zdravlja Republike Srbije, Beograd, Srbija, 2009: 11-20. 9. WHO. Global Tuberculosis Control : WHO report 2008. WHO/CDS/TB 2008: 245-258. 10. Ministarstvo Zdravlja Republike Srbije. Vodič za brzu mikrobiološku dijagnostiku tuberkuloze. Ministarstvo Zdravlja Republike Srbije, Beograd, Srbija, 2009: 29-79. 11. Blasi F, Cosentini R, Migliori GB, Boersma W. Steps foward in LRTI and tuberculosis: update from the ERS Respiratory Infections Assemblly. Eur Respir J 2010;33:1448-1454. 12. Donald PR, Diacon AH. The early bactericidal activity of anti-tuberculosis drugs: a literature review. Tuberculosis (Edinb). 2008,88 Suppl 1:S7583. Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 62-69 13. Heatherton TF, Kozlowski LT, Frecker RC, et al. The Fagerström test for nicotine dependence: a revision of the Fagerström Tolerance Questionnaire. Br J Addict 1991;86:1119-1127. 14. Snider GL, Doctor L, Demas TA, Shaw AR. Obstructive airway disease in patients with treated tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1971;103:625-640. 15. IFCC/EMD Committee on Clinical Laboratory Medicine. IFCC Statement on the use of ISO 15189 in the accreditation of medical laboratories, 2007 (available on : http://www.ifcc.bigone.bz/PDF/ISO15189_CCLM.pdf). 16. Basant KP. Choosing a statistical test. In: Basant KP (ed), SPSS in practice-an illustrated guide, Arnold, London, UK 2002: 35-40. 17. Campbell MJ. Models, tests and data. In: Campbell MJ (ed), Statistics at square two, BMJ Books, London, UK, 2001: 1-11. 18. Gemez Y. Tirouvanziam R, Chanez P. Neutrophyls in chronic inflammatory airway diseases: can we target them and how? Eur Respir J 2010, 35: 467469. 19. Leung CC, Yew W, Law WS, Tam C, Leung M, Chung YW, Cheung KW, Fu F. Smoking and tuberculosis among silicotic patients. Eur Respir J 2007; 29: 745–750. 20. Kaminskaia GO, Abdullaev RI, Komissarova OG. Estimation of serum C-reactive protein values in patients with pulmonary tuberculosis. Probl Tuberk Bolezn Legk. 2008;(10):50-4. 21. Choi CM, Kang CI, Jeung WK, Kim DH, Lee CH, Yim JJ.Role of the C-reactive protein for the diagnosis of TB among military personnel in South Korea. Int J Tuberc Lung Dis. 2007;11(2):233-6. 22. Kiropoulos TS, Kostikas K, Oikonomidi S, Tsilioni I, Nikoulis D, Germenis A, Gourgoulianis KI. Acute phase markers for the differentiation of infectious and malignant pleural effusions. Respir Med. 2007,101(5):910-8. 23. Koyanagi A, Kuffó D, Gresely L, Shenkin A, Cuevas LE. Relationships between serum concentrations of C-reactive protein and micronutrients, in patients with tuberculosis. Ann Trop Med Parasitol. 2008,98(4):391-9. Summary: The main issue in patients with pulmonary tuberculosis (PTB), represents the impossibility of the host immune response to express bactericidal function, and the sterilization of lesions depends exclusively on the specific antimicrobial chemotherapy. In order to investigate the diagnostic and prognostic value of serum markers of nonspecific systemic inflammatory activity in patients with newly detected extensive PTB, we were designed a prospective clinical study involving the 40 PTB patients. In our study, the mean age of patients was 55.8 ± 16.31 yuears, dominantly males (80%), with a high proportion of smokers (67.5%). A fifth of respondents (20%) had an initial bacterial infection of the lower respiratory tract. Average values of markers of systemic inflammation were initially at the beginning of PTB treatment pathologically elevated, and at the end of treatment values of erythroicite sedimentation rate in the first hour (SE) and serum C-reactive protein (CRP) were significantly decreased to subclinical ones (SE-p<0.001; CRP-p<0.001;), while the values of white blood cells (WBC) and serum fibrinogen also normalized to the same with statistically significant decrease (Le-p<0.001; Sfibrinogen-p<0.001;). Nonspecific markers of systemic inflammatory activity have their clinical significance in assessing unfavorable course of disease in extensively disseminated forms of disease, as well as, in terms of complications associated with bacterial superinfection. Key words : tuberculosis, inflammation, C-reactive protein. Asisst. dr sc.med. Milan Radović Posao : Klinika za plućne bolesti i tuberkulozu Knez Selo Klinički Centar Niš Bul. Dr Zorana Đinđića 41 18 000 Niš Srbija Kuća : ul. Rentgenova 1a / 8, 18 000 Niš, Srbija Tel. kuća : + 381-18-23-37-88 posao : +381-18-65-20-35 mob.tel. : +381-64-156-3885 Fax : + 381-18-20-04-25 E-mail: [email protected] 69 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 70-73 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 70-73 Originalni članak Original article ERLOTINIB vs DOCETAXEL L.Novaković Lacković, M.Stanetić Sažetak: U periodu od 01.01.2011 do 31.12.2011 godine, u Klinici za plućne bolesti UKC Banja Luka, u monoterapijski tretman uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća, sa erlotinibom ili docetaxelom, je uključeno 84 pacijenta. Glavni kriterijum za monoterapijski tretman docetaxelom ili erlotinibom je neuspjeh I linije polihemoterapije sa platinom u osnovi. Daljnja ograničenja u smislu indikacija su: IIIb ili IV stadijum bolesti, odluka pulmološko-onkološkog konzilijuma, ECOG status 0 – 2, terapija do progresije bolesti uz kontrole svake 3 odnosno 4 sedmice ili do pojave ozbiljnih neželjenih efekata lijeka (nastavak liječenja samo u slučaju stabilne bolesti ili objektivnog odgovora na liječenje). Cilj rada je predstaviti i uporediti rezultate primjene erlotiniba i docetaxela u II i III liniji. Ključne riječi: uznapredovali nemikrocelularni karcinom pluća, II i III linija hemoterapije, erlotinib, docetaxel. UVOD Erlotinib je specifični, reverzibilni inhibitor tirozin kinaze receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR TKI) tumorskih ćelija, koji su prekomjereno izraženi u brojnim tipovima humanih tumora, uključujući i nemikrocelularni karcinom pluća. Erlotinib pripada novoj generaciji tzv. Ciljnih hemoterapeutika. Indikovan je u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća, nakon neuspjeha najmanje jednog hemoterapijskog ciklusa. Docetaksel pripada grupi antitumorskih lijekova, koji se nazivaju taksani. Docetaksel je polusintetski taksan proizveden iz inaktivnog prekursora ekstrahovanog iz iglica evropske tise (Taxus baccata). Docetaxel je inhibitor mitoze, antineoplastik, indikovan u terapiji pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća, nakon neuspjeha najmanje jednog hemoterapijskog ciklusa. 70 CILJ Evaluacija rezultata monoterapijskog tretmana uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma; Komparacija rezultata terapije erlotinib-om i docetaxel-om u II i III liniji. MATERIJAL I METODE Radom su obrađeni podaci Klinike za plućne bolesti UKC Banja Luka iz perioda 01.01.2011 do 31.12.2011 godine. U obrađenom periodu na osnovu preporuke onkološkog konzilijuma u monoterapijski tretman erlotinib-om ili docetaxel-om uključeno je 84 pacijenta sa dijagnozom uznapredovalog ili matastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća. Kriterijumi za ordiniranje erlotiniba obuhvatili su sljedeća ograničenja u smislu indikacija: druga ili treća linija tretmana NSCLC, mlađa životna dob, IIIb i IV stadijum bolesti, ECOG status 0 – 2, terapija do progresije bolesti uz kontrole svake 4 sedmice ili do pojave ozbiljnih neželjenih efekata lijeka (nastavak liječenja samo u slučaju stabilne bolesti ili objektivan odgovor na liječenje). Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 70-73 Kriterijumi za ordiniranje docetaxela obuhvatili su sljedeća ograničenja u smislu indikacija: druga ili treća linija tretmana NSCLC, IIIb i IV stadijum bolesti, dobro opšte stanje, terapija do progresije bolesti uz kontrole svake 3 sedmice ili do pojave ozbiljnih neželjenih efekata lijeka (nastavak liječenja samo u slučaju stabilne bolesti ili objektivan odgovor na liječenje). Traženi parametri su evidentirani iz medicinske dokumentacije svakog pojedinačnog pacijenta, standardno uneseni u bazu podataka i statistički obrađeni. REZULTATI U obrađenom periodu od ukupno 84 pacijenta, njih 66 (78,5% ) je muškog pola, a 18 (21,4%) ženskog. Prema starosnoj strukturi njih 68 (80,9%) je mlađe od 65 godina. muški ženski 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ukupan broj pušači muškarci ukupan broj adeno skvamozni NSCLC NOS Prema lokalizaciji 46 (54,76%) karcinoma je detektovano u desnom plućnom krilu, a 38 (45,2%) u lijevom plućnom krilu. Od 46 karcinoma sa lokalizacijom desno, 26 (57,7%) je adenokacinoma, 15 (33,3%) skvamoznih i 4 (8,88%) NSCLC NOS. Od 38 karcinoma sa lokalizacijom lijevo, 21 (55,26%) je adenokarcinom i 17 (44,7%) skvamoznih. >65 <65 Od ukupnog broja obrađenih pacijenata (84), njih 51 (60,7%) se deklarisalo kao pušači i/ili bivši pušači, od toga većina, 47 (92,15%) su muškarci. Prema histologiji tumora, njih 47 (55,9%) je sa adenokarcinomom, 32 (38%) sa skvamoznim karcinomom i 5 (5,95%) pacijenta sa NSCLC NOS. 71 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 70-73 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 40 35 30 25 20 15 10 5 0 ukupan broj desno lijevo 100% 80% 60% NSCLC NOS 40% skvamozni adeno 20% 0% desno lijevo žene muškarci II linija III linija Rezultati su pokazali da je srednje vrijeme bez progresije bolesti kod pacijenta tretiranih erlotinibom 9,69 mjeseci. Sa erlotinibom u II liniji vrijeme bez progresije bolesti je 10,9 mjeseci a u III liniji 6,58 mjeseci. Vrijeme bez progresije kod pacijenta tretiranih docetaxelom 4,29 mjeseci. Docetaxel u II liniji je rezultovao vremenom bez progresije od 4,28 mjeseci a u III liniji 4,5 mjeseci. 12 10 Monoterapijskim tretmanom, njih 43 (51,2%) su bili tretirani erlotinibom a 41 (48,8%) pacijent docetaxelom. Erlotinibom u II liniji tretirano je njih 31 (72,1%) od toga je 17 (54,8%) osoba muškog pola, a 14 (45,16%) osoba ženskog pola. Erlotinib u III liniji primjenjen kod 12 (27,9%) pacijenata, 11 (91,6%) muškog pola i 1 (8,3%) žena. 35 30 25 20 15 žene 10 muškarci 5 0 II linija III linija 8 vrijeme bez progresije 6 II linija 4 III linija 2 0 erlotinib docetaxel Od neželjenih efekata liječenja praćena je anemija. Pacijenti tretirani erlotinibom, od njih 43, 6 (13,9%) je imalo anemiju, i to 5 (83,3%) pacijenata anemiju gradusa II i 1 (16,6%) pacijent anemiju gradusa III, graduisano prema CTCAE klasifikaciji. Pacijenti tretirani docetaxelom, od njih 41, 8 (19,5%) je imalo anemiju i to 3 (37,5%) pacijenta gradusa I i 5 (62,5%) gradusa II. 5 Docetaxel u II liniji primjenjen kod 39 (95,1%) pacijenata, 35 (89,7%) muškog pola i 4 (10,2%) žene. U III liniji docetaxel primjenjen kod svega 2 (4,87%) pacijenta, oba muškog pola. 4 3 2 gr.II (Hgb 80100mg/dL) 1 gr.III (Hgb 6580mg/dL) 0 72 gr.I (Hgb 100mg/dL) erlotinib docetaxel Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 70-73 DISKUSIJA Kako je naprijed rečeno, tokom 2011 godine, u našoj ustanovi je u monoterapijski tretman erlotinibom ili docetaxelom uključeno 84 pacijenata. Rezultati pokazuju značajno duže vrijeme bez progresije bolesti kod pacijenata liječenih erlotinibom u poređenju sa terapijom docetaxelom. Interesantnoje da je efikasnost tretmana erlotinibom veća ( u smislu produženja vremena bez progresije bolesti) ukoliko se lijek primjeni u II liniji hemoterapije. Toksičnost oba lijeka je dobro tolerisana. Terapija erlotinib-om predstavlja bolju opciju za tretman pacijenata u drugoj liniji hemoterapije. Ostaje otvoreno pitanje primjene erlotiniba u I liniji hemoterapije i u adjuvantnom tretmanu. bi nam omogućilo stvarno individualizovano liječenje uz optimalno korištenje ukupnih sredstava zdravstvene zaštite. LITERATURA 1. 2. 3. 4. 5. ZAKLJUČCI Predominantan broj oboljelih je muškog pola. Uočljivo je da je sve veći broj oboljelih mlađi od 65 godina. I dalje, u kategoriji oboljelih većinu čine pušači i/ili bivši pušači. U obrađenoj grupi pacijenata, prema histologiji, veći je broj adenokarcinoma u odnosu na skvamozni karcinom i NSCL NOS. Prema lokalizaciji, većina karcinoma je detektovana u desnom plućnom krilu. Gotovo jednak broj pacijenata je tertiran erlotinibom i docetaxelom. Efikasnost, podnošljivost i komfornost primjene erlotiniba je evidentna. Rezultati će vjerovatno biti i značajniji kada budemo mogli ciljano uključivati erlotinib nakon detekcije EGFR mutacije. Testiranje EGFR mutacije 6. 7. 8. 9. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer 2.2012, Shepherd, FA, Rodrigues, PJ, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated NSCLC. N Engl J Med. 2005;353,123-132, Tarceva® Summary of Product Characteristics, 2005, Data on file. F. Hoffmann-La Roche 2005, Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al. Mutations in the epidermal growth factor receptor and in KRAS are predictive and prognostic indicators in patients with non-small-cell lung cancer treated with chemotherapy alone and in combination with erlotinib. J Clin Oncol 2005;23(25):5900-5909. Epub 2005 Jul 25. Gandara DR, Chansky K, Albain KS, et al. Consolidation docetaxel after concurrent chemoradiotherapy in stage IIIB non-smallcell lung cancer: phase II Southwest Oncology Group Study S9504. J Clin Oncol 2003;21(10):2004-2010. Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-smallcell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol 2000;18(10):2095-2103. M Turić, K Kolarić, D Eljuga. Klinička onkologija, Nakladni zavod Globus 1996, Anonymous. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: A metaanalysis using updated data on individual patients from 52 randomized trials. NonSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group. Br Med J 1995;311:899-909. L.Novaković Lacković, M.Stanetić Klinika za plućne bolesti UKC Banja Luka 73 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 74-77 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 74-77 Originalni članak Original article TRANSTORAKALNA IGLENA BIOPSIJA TRANSTHORACIC NEEDLE BIOPSY Vukoica Karličić Sažetak: Transtorakalna Iglena Biopsija (TIB) je vrlo korisna metoda za postavljanje definitivne citološko/histološke dijagnoze čestih promena u zidu grudnog koša, pleuri, plućnom parenhimu i medijastinuma. TIB se koristi u dijagnostici kod ambulantnih ili bolničkih pacijenata, u lokalnoj anesteziji sa 1% lidocainom. TIB je izvršena kod 148 bolesnika; 44 (29,7%) žene i 104 (71,3%) muškarca, životne dobi od 28-82 godine, prosečne starosti 64 godine; sa promenama u zidu grudnog koša , pleuri, plućnom parenhimu i medijastinumu. Kod svih bolesnika je bio uredan bronhoskopski nalaz. Bronhoskopija je izvršena pre izvođenja TIB. Korišćene su igle Bard Magnum 16 i 18 G x 200mm, sa uzorkom dužine 19mm. Igle su aktivirane automatskim okidačem Bard Magnum, pod kontrolom rentgena sa C lukom Ziehm-Vision. Kod 148 bolesnika je izvršena TIB. Promene su prema veličini podeljene u tri grupe, 20-50mm; 50100 mm i preko 100mm; a prema lokalizaciji na periferne parenhimske promene 104 bolesnika, promene u prednjem medijastinumu kod 20 bolesnika i po 12 bolesnika sa promenama u zadnjem medijastinumu i u zidu grudnog koša. Uspešnost TIB se povećavala sa veličinom promena i sa blizinom promena zidu grudnog koša. Ukupna dijagnostička uspešnost je na nivou 92,8%. Carcinoma bronchogenes je dokazan kod 134 (90,5%) bolesnika i to; carcinoma planocelulare 62 (46,2%), adenocarcinoma 52 (38,8%), carcinoma macrocelulare 5 (3,7%), carcinoma microcelulare 15 (11,1). Lymphoma - 5 (3,3%); Tuberkuloza – 2 (1,3%): Thymoma malignum – 1 (0,6%); Carcinoma metastaticum – 4 (2,7%); Mesothelioma – 2 (1,3%) Komplikacije: pneumothoraks 4 (2,7%), hemoptisije 8 (5,4%). TIB je bezbedna i jeftina dijagnostička metoda za histološku i/ili citološku potvrdu promena u plućima i medijastinumu.Senzitivnost TTIB je 92,8% a specifičnost 100%. Ključne riječi: Iglena biopsija, bronhoskpija, carcinoma bronchogenes. UVOD Transtorakalna iglena biopsija (TIB) je siguran i brz metod za dobijanje citoloških i/ili histoloških uzoraka za postavljnje konačne dijagnoze za većinu grudnih lezija koje se nalaze u zidu grudnog koša, plućnoj maramici, plućnom parenhimu ili medijastinumu (1). Promene mogu biti solitarne ili 74 difuzne. TIB se izvodi u ambulantniim uslovima koristeći lokalnu anesteziju (1). TIB se može izvoditi pod kontrolom rentgena sa C lukom ili pod kontrolom kompjuterizovane tomografije (CT) grudnog koša, uz brojne prednosti rentgena (2). Osetljivost metode se kreće od 50-96% a specifičnost 100% (3). Indikacije za TIB su sve nerazjašnjene promene u strukturama zida grudnog koša, plućne maramice, medijastinumu i plućnom Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 74-77 parenhimu a koje nisu razjašnjene bronhoskopski. Solitarni plućni nodusi (SPN), kod kojih ne postoje uslovi hirurškog lečenja, mogu biti predmet TIB. CT grudog koša je neophodan u planiranju TIB. Od velike koristi može biti i positron emisiona tomografija (PET) (4). Kontraindikacije za TIB su: bolesnici na mehaničkoj ventilaciji, ranija pneumonectomija, sumnja na vaskularne malformacije, hidatidna cista, plućna hipertenzija, koagulopatije i trombocitopenije manje od 50 000/ml, bolesnici koji nisu u stanju da sarađuju (5). Najčešča komplikacija je pneumotoraks, iako se to smatra razumnim rizikom dijagnostičkog postupka. Najčešće se radi o parcijalnom pneumotoraksu, koji ne zahteva drenažu i javlja se i do 15% bolesnika, dok su bolesnici koji zahtevaju drenažu ređi i opisuju se oko 5-6% (6). Hemoptizije su najčešće manjeg obima dok se ozbiljnije hemoptizije javljaju retko na 3-5000 učinjenih biopsija(7). Bolesnici stariji od 70 godina imaju veći rizik od komlikacija. Rasejavanje malignih ćelija iglom je često argument da se TIB ne izvodi kod bolesnika sa SPN, koji su resektabilnii. Vazdušna embolija je moguća komplikacija (6). Korišćene su igle Bard Magnum 16 i 18 G x 200mm, sa uzorkom dužine 19mm. Igle su aktivirane automatskim okidačem Bard Magnum, pod kontrolom rentgena sa C lukom Ziehm-Vision (slika br 1). Nakon precizne lokalizacije promene iz dva pravca, uz prethodnu analizu promene prema CT-u grudnog koša, pristupa se izvođenju biopsije. Kontrola igle se vrši skopijom. METOD I BOLESNICI TIB je izvršena kod 148 bolesnika; 44 (29,7%) žene i 104 (71,3%) muškarca, životne dobi od 28-82 godine, prosečne starosti 64 godine; sa promenama u zidu grudnog koša , pleuri, plućnom parenhimu i medijastinumu. Kod svih bolesnika je bio uredan bronhoskopski nalaz. Bronhoskopija je izvršena pre izvođenja TIB. Slika br.1. REZULTATI Kod 148 bolesnika je izvršena TIB: Veličina/lokalizacija Parenhimske promene Prednji medijastinum Zadnji medijastinum Zid grudnog koša Ukupno/uspešnost 20-50 mm 39 (35) 6 (5) 2 (2) 1 (1) 48 (43) – 89,5% 50-100mm 54 (52) 13 (11) 7 (6) 9 (9) 83 (78) – 93,9% Promene su prema veličini podeljene u tri grupe, 20-50mm; 50-100 mm i preko 100mm; a prema lokalizaciji na periferne parenhimske promene 104 bolesnika, promene u prednjem medijastinumu kod 20 bolesnika i po 12 bolesnika sa promenama u zadnjem medijastinumu i u zidu grudnog koša. Uspešnost TIB se povećavala sa veličinom promena i sa blizinom promena zidu grudnog koša. Ukupna dijagnostička uspešnost je na nivou 92,8%. Carcinoma bronchogenes je dokazan kod 134 (90,5%) bolesnika i to; carcinoma planocelulare 62 >100mm 11 (10) 1 (1) 3 (3) 2(2) 17 (16) – 94,1% Ukupno/uspešnost 104 (97) – 93,2% 20 (17) – 85% 12 (11) – 91,6% 12 (12) – 100% 148 (137) – 92,8% (46,2%), adenocarcinoma 52 (38,8%), carcinoma macrocelulare 5 (3,7%), carcinoma microcelulare 15 (11,1). Lymphoma - 5 (3,3%); Tuberkuloza – 2 (1,3%): Thymoma malignum – 1 (0,6%); Carcinoma metastaticum – 4 (2,7%); Mesothelioma – 2 (1,3%) Komplikacije: pneumothoraks 4 (2,7%), hemoptisije 8 (5,4%). 75 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 74-77 DISKUSIJA Indikacije za TIB su brojne i obihvataju sve one bolesnike koji imaju promene u zidu grudnog koša, plućnoj maramici, medijastinumu i pranhimske promene. Kod parenhimskih promena, podeljena su mišljenja kod biopsija parenhimskih promena koje se prezentuju kao SPN koji su resektabilni i prečnika su 20-30mm. Kako su ove promene najčešće predmet hirurškog lečenja, verovatno je razuman stav da se bolesnici ne izlažu nepotrebnim dijagnostičkim postupcima, izuzev u slučaju ograničenja za hirurškim oblicima lečenja (4). Druge promene u plućnom parenhimu koje nisu razjašnjene bronhoskopskim postupcima a dostupne su za iglene biopsiju su indikacija za izvođenje TIB. Uspešnost TIB kod ovih promena je u zavisnosti od veličine promena i blizine zidu grudnog koša. Promene u pleuri koje urastaju u zid grudnog koša ili plućni parenhim su idelna indikacija za TIB. Medijastinalne promene su vrlo česta indikacija za TIB. Mnogo su pogodnije i bezbednije promene za TIB koje su lokalizovane u zadnjem medijastinumu. Promene u prednjem medijastinumu su vrlo često u bliskom kontaktu sa strukturama prednjeg medijastinumu, te je CT analiza ili dopunska analiza sa PET skenom od velike koristi u planiranju biopsije (5). Pristup promenama u prednjem medijastinumu može biti pored ili kroz grudnu kost. TIB se može izvoditi pod kontrolom CT-a (1,2,3,4,5,6), sa prednostima u smislu preciznosti potvrde lokacije igle u samoj promeni, ali su brojni nedostaci zbog samog izvođenja postupka koji je prilično zahtevan kao i nedostupnost CT-a za ovu dijagnostiku. Radioskopska kontrola sa rengenima sa C lukom uz mogućnost kontrole promena i igle iz dva pravca, je mnogo efikasniji postupak. Prednost mu je i kontrola igle u realnom vremenu. Digitalni rentgeni novije tehnologije osim odlične vizualizacije polja, imaju razuman rizik zračenja za osoblje i bolesnika. Pretpostavka za dovoljnost kontrole TIB pod rentgenom sa C lukom je dobar plan za biopsiju koji je napravljen na osnovu CT-a grudnog koša, u smislu lokalizacije promene, dubine i odnosa sa susednim strukturama. Postoje brojne igle za izvođenje TIB, u ovom radu sam koristio igle za biopsije mekih tkiva prečnika 16 i 18 G, sa automatskim okidačem, kojim načinom se dobijaju odlični uzorci za citološku i histološku analizu. Komplikacije u smislu pneumotoraksa od 2,7%, koji su zahtevali 76 drenažu su ispod opisanih kao i bolesnici sa minimalnim hemoptizijama kod 5,4%. Uspešnost potvrđenih dijagnoza je na nivou senzitivnosti od 92,8% i specifičnosti od 100% ZAKLJUČAK TIB je bezbedna i jeftina dijagnostička metoda za histološku i/ili citološku potvrdu promena u plućima i medijastinumu.Senzitivnost TIB je 92,8% a specifičnost 100%. Kod dobre selekcije bolesnika sa promenama u strukturama grudnog koša koje nisu razjašnjene, postižu se dobri rezultati uz prihvatljive komplikacije i cenu. LITERATURA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Klein JS, Johnson A, Watson E, Mount S. CTguided transthoracic needle biopsy in the diagnosis of sarcoidosis. J Thorac Imaging. Feb 2009;24(1):23-30. Kallenberg MH, Gill RR, Factor RE, Bryar JM, Rubin RH, Jacobson FL, et al. Diagnostic efficacy and safety of computed tomography-guided transthoracic needle biopsy in patients with hematologic malignancies. Acad Radiol. Nov 2009;16(11):1408-15.. Basnet SB, Thapa GB, Shahi R, Shrestha M, Panth R. Computed tomography guided percutaneous transthoracic fine needle aspiration cytology in chest masses. JNMA J Nepal Med Assoc. Jul-Sep 2008;47(171):123-7. Lee YS, Jin GY, Han YM, Chung MJ, Park HS. Computed tomography-guided transthoracic needle aspiration biopsy of intrapulmonary lesions: utility of a liquid-based cytopreparatory technique. Acta Cytol. Nov-Dec 2008;52(6):665-70. De Filippo M, Onniboni M, Rusca M, et al. Advantages of multidetector-row CT with multiplanar reformation in guiding percutaneous lung biopsies. Radiol Med. Oct 2008;113(7):945-53. Tomabechi M, Kato K, Sone M, Ehara S, Sekimura K, Kizawa T, et al. Cerebral air embolism treated with hyperbaric oxygen therapy following percutaneous transthoracic computed tomographyguided needle biopsy of the lung. Radiat Med. Jul 2008;26(6):379-83. Wiener RS, Schwartz LM, Woloshin S, Welch HG. Population-based risk for complications after transthoracic needle lung biopsy of a pulmonary nodule: an analysis of discharge records. Ann Intern Med. Aug 2 2011;155(3):137-44. Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 74-77 Summary: Transthoracic needle biopsy (TNB) is a safe method used to achieve definitive diagnosis for most thoracic lesions, whether the lesions located in the pleura, the lung parenchyma or mediastinum. TNB are performed on an autpatient basis by using only 1% lidocain local anesthesia. TNB was performed in 148 patients, 44 (29,7%) women and 104 (71,3%) men, age 28- 82, average 64 years; changes in the thoracic wall, pleura, parenchyma et the lung and mediastinum. All the patients had normal bronchoscopy findings. Bronchoscopy was performed before TNB. Needles that were used in the procedure were BardMagnum 16-18 G x 200mm, and sample length was 19 mm. Needles were activated using BardMagnum automatic trigger, under RT control with the C-arm Ziehm-Vision. In 148 patients the TNB was done. According to size, changes are classified in 3 groups: 20 - 50 mm, 50 – 100 mm, > 100 mm, and according to localization: peripheral lung parenchyma (104 patients), changes in the anterior mediastinum (20 patients), changes in posterior mediastinum (12 patients), changes in the thoracic wall (12 patients). Success of the procedure was greater if the changes were bigger and closer to the thoracic wall. Total diagnostic success is 92,8%. Carcinoma bronchogenes was proven in 134 (90,5%) patients: carcinoma squamocelulare 62 (46,2%), adenocarcinoma 52 (38,8%), carcinoma macrocelulare 5 (3,7%), SCLC 15 (11,1%). Lymphoma – 5 (3,3%) TB – 2 (1,3%) Thymoma malignum – 1 (0,6%) Carcinoma metastaticum – 4 (2,7%) Mesothelioma – 2 (1,3%) Complications: pneumothorax – 4 (2,7%), hemoptysis – 8 (5,4%). TNB is safe and cheap diagnostic procedure for histological and/ or cytological confirmation of changes in the lung and mediastinum. Sensitivity of TNB is 92,8% and specificity 100%. Keywords: Fine needle biopsy, bronchoscopy, lung cancer. Vukoica Karličić Odeljnje za interventnu pulmologiju VMA Beograd, Srbija Živka Jovanovića 48b, 11126 Beograd, Srbija +381 63 775 00 96 [email protected] 77 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 78-85 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 78-85 Originalni članak Original article ZNAČAJ PRIDRUŽENIH BOLESTI U ISHODU VANBOLNIČKI STEČENIH PNEUMONIJA EVALUATION OF CONCOMITANT DISEASES FOR THE PROGNOSIS OF PNEUMONIA Mirna Đurić, Đorđe Považan, Dejan Đurić, Violeta Kolarov, Dušan Škrbić Sažetak: Pridružene bolesti su važni faktori koji doprinose nastanku pneumonija ali i ishodu njihovog lečenja, te se navode u svim prognostičkim modelima i ističu kao značajni prognostički faktori pneumonija. Cilj rada je utvrđivanje značaja pridruženih bolesti u ishodu vanbolnički stečenih pneumonija kod naših pacijenata. Studija analizira faktore rizika kod 400 pacijenata sa pneumonijom, koji su hospitalizovani u Institutu za plućne bolesti Vojvodine u Sremskoj Kamenici. Pridružene bolesti su posmatrane kao faktori rizika mortaliteta pacijenata sa pneumonijom. Faktori rizika su zasebno analizirani univarijantnom analizom, a kao negativan ishod tretmana smatran je smrtni ishod tokom boravka u bolnici. U ovom radu je posmatran značaj pridruženih bolesti respiratornog, kardiovaskularnog, digestivnog, neurološkog, endokrinološkog sistema. Univarijantnom analizom je utvrdjeno da su hronična opstruktivna bolest pluća, bronhiketazije, sekvele tuberkuloze, kardiomiopatija, raniji infarkt miokarda, dijabetes melitus i ciroza jetre, faktori rizika koji značajno utiču na mortalitet pneumonija. Mortalitet pacijenata sa pneumonijoma u odnosu na postojanje navedenih pridruženih oboljenja se statistički značajno razlikuje u odnosu na nepostojanje navedenih oboljenja. Zaključuje se da su pridružene bolesti značajni faktori rizika ishoda pneumonija. Ključne riječi: vanbolnički stečene pneumonije, pridružene bolesti, faktori rizika, prognoza UVOD Pridružene bolesti su važni faktori koji doprinose nastanku pneumonija ali i ishodu njihovog lečenja, te se navode u svim prognostičkim modelima i ističu kao značajni prognostički faktori pneumonija1,2,3,4,5. Brojni su predisponirajući faktori odgovorni za nastanak vanbolnički stečenih pneumonija - VSP (Community Aquired Pneumonia – CAP) a starosna dob i pridružene bolesti su najznačajniji. .Među starijim osobama i kod pridruženih bolesti (hronična opstruktivna plućna bolest (HOPB), dijabetes melitus (DM), bubrežna insuficijencija, srčana insuficijencija, koronarna arterijska bolest, malignitet, hronična neurološka oboljenja, hronična bolest jetre, imunodeficijencija, alkoholizam i 78 pušenje CAP se češće javlja. U svetu je incidenca obolevanja od pneumonija 1-1,5% i raste sa godinama života pacijenata, te je kod osoba starijih od 65 god. kao i kod osoba sa pridruženim Dužina bolestima incidenca 2,5-4,5%1. hospitalizacije i mortalitet su veći kod starijih bolesnika sa pridruženim bolestima u odnosu na mlađe bolesnike bez pridruženih bolesti6. Procena težine pneumonije i poznavanje prognostičkih faktora neophodni su za donošenje pravilne odluke o mestu lečenja (ambulantno, hospitalno ili u jedinici intenzivne nege). To je najvažnija klinička odluka koja utiče na pravac i intenzitet dijagnostike i antibiotske terapije, a indirektno i na finansijske troškove3. Hospitalni tretman pneumonija je oko 20 puta skuplji nego ambulantni, a dužina hospitalizacije je ključna Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 78-85 determinanta hospitalnih troškova lečenja7. Oko 20% obolelih se hospitalizuje, dok se više od 80% obolelih od vanbolnički stečene pneumonije može lečiti ambulantno 5. Iz te činjenice se i nameće potreba primene prognostičkih modela koji će sigurno i pouzdano identifikovati pacijente sa malim rizikom koji se bezbedno mogu lečiti ambulanto. Time će se uštedeti velika finansijska sredstva zajednice. Najčešće primenjivan prognostički bodovni sistem je Indeks težine pneumonije (Pneumonia Severity Index- PSI). PSI se bazira na podacima koji su dostupni pri pregledu pacijenta, i sa dva koraka evaluira demografske faktore, pridružene bolesti, fizikalni nalaz, laboratorijske i radiološke podatake, i stratifikuje pacijenate u 5 rizičnih grupa u kojima tridesetodnevni mortalitet varira od 0,1 do 31%, s tim da viši skor znači viši rizik od smrti1,3,5,6,7,8. PSI ističe značaj pet pridruženih stanja (neoplastična bolest, bolest jetre, kongestivna srčana insuficijencija, cerebrovaskularna bolest i bolest bubrega). PSI kao utvrđeno prediktivno pravilo, tačno i precizno identifikuje niskorizične pacijente sa CAP-om, koji mogu biti sigurno tretirani ambulantno, te tako smanjuje broj hospitalizacija pacijenta sa CAP-om9. Prema smernicama Američkog torakalnog društva (American Thoracic Society -ATS) identifikovani su faktori rizika udruženi sa rastućim rizikom smrtnosti i sa rizikom od komplikacija, koji samim tim indikuju hospitalizaciju pacijenta sa CAP-om. To su: bolesnici stariji od 65 godina, fizički znaci i laboratorijski znaci koji obično znače komplikovan tok bolesti i povećanu smrtnost; prisustvo izvesnih nepovoljnih rendgenoloških nalaza; respiratorna insuficijencija; pokazatelji sepse, odnosno disfunkcije organa. I naravno posebna važnost pridaje se prisustvu pridruženih oboljenja ili stanja (HOBP, bronhiektazije, cistična fibroza, DM, insuficijencija srca, hronična insuficijencija bubrega, hronično oboljenje jetre, cerebrovaskularne bolesti, malignitet, sumnja na aspiraciju (gastričnog ili orofaringealnog sadržaja), izmenjen mentalni status, stanje posle splenektomije, hronični alkoholizam, malnutricija, imunodeficijencija1. Američko torakalno udruženje (American Thoracic Society-ATS) preporučuje smernice za lečenje CAP kod odraslih i ističe da su glavni faktori koji utiču na etiologiju i na inicijalni pristup terapiji, težina bolesti na inicijalnoj prezentaciji, prisustvo pridruženih kardiopulmonalih bolesti i prisustvo identifikovanih kliničkih riziko faktora koji povećavaju rizik od infekcije određenim patogenima medju kojima se takodje ističe značaj postojanja pridruženih bolesti. Faktori koji povećavaju rizik od infekcije pneumokoka rezistentnog na penicilin i lekove su: starost preko 65 godina, beta laktamska terapija tokom poslednja 3 meseca, alkoholizam, imunosupresivne bolesti uključujući primenu kortikoterapije, multiple pridružene bolesti. Faktori koji povećavaju rizik od infekcije Gram-negativnih enteritičnih uzročnika su: boravak u stacionaru, staračkom domu, kardiopulmonalna bolest, multiple pridružene bolesti i nedavna antibiotska terapija. Faktori koji povećavaju rizik od infekcije za Pseudomonas aeruginosa su: strukturne promene plućabronhiektazije, primena kortikoterapije, hronična ili produžena primena antibiotika širokog spektra više od 7 dana poslednjeg meseca, malnutricija1. CILJ RADA Cilj rada je utvrđivanje značaja pridruženih bolesti u ishodu vanbolnički stečenih pneumonija kod naših pacijenata METOD RADA Studija analizira faktore rizika kod 400 pacijenata sa pneumonijom, koji su hospitalizovani u Institutu za plućne bolesti Vojvodine u Sremskoj Kamenici, u petogodišnjem periodu. Pridružene bolesti su posmatrane kao faktori rizika mortaliteta pacijenata sa pneumonijom. Svi faktori rizika su zasebno analizirani univarijantnom analizom, a kao negativan ishod tretmana smatran je smrtni ishod tokom boravka u bolnici. U ovom radu je posmatran značaj pridruženih bolesti respiratornog, kardiovaskularnog, digestivnog, neurološkog, endokrinološkog sistema. REZULTATI ISTRAŽIVANJA Od pridruženih bolesti respiratornog sistema praćene su: hronična opstruktivna plućna bolest (HOPB), bronhiektazije, sekvele tuberkuloze (TBC). U ispitivanoj grupi pacijenata bilo 41,25% sa HOPB-om (165/400). Mortalitet pacijenata u odnosu na prisustvo HOPB-a se statistički značajno razlikuje (bez HOPB-a 4,7% : sa HOPB-om17,6%). (tabela 1.) 79 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 78-85 Tabela 1. Mortalitet u odnosu na prisustvo HOPB-a HOPB BEZ SA Ukupno Živ 224 95.3% 136 82.4% 360 90.0% Mrtav 11 4.7% 29 17.6% 40 10.0% Ukupno 235 100.0% 165 100.0% 400 100.0% 2= 16,5 p< 0,001 U ispitivanoj grupi pacijenata bilo 14,25% sa bronhiektazijama (57/400). Mortalitet pacijenata u odnosu na postojanje bronhiektazija se statistički značajno razlikuje (bez bronhiektazija- 7,9% : sa bronhiektazijama- 22,8%). (tabela 2.) je 3,7%, sa kompenzovanom kardiomiopatijom 36,0%, a sa dekompenzovanom kardiomiopatijom 43,4%. Procenat mortaliteta među ovim grupama se statistički značajno razlikuje (p < 0,001) (tabela 4). Takođe se statistički značajno razlikuje procenat mortaliteta između pacijenata sa i bez kardiomiopatije (p<0,001) (tabela 4a), dok u odnosu na kompenzovane i dekompenzovane pacijente nema statistički značajne razlike u odnosu na procenat mortaliteta (tabela 4b). Tabela 4. Mortalitet u odnosu na prisustvo kardiomiopatije Kardiomiopatija BEZ Kompenzovana Tabela 2. Mortalitet u odnosu na postojanje bronhiektazija Bronhiektazije BEZ SA Ukupno Živ 316 92.1% 44 77.2% 360 90.0% Mrtav 27 7.9% 13 22.8% 40 10.0% Ukupno 343 100.0% 57 100.0% 400 100.0% 2= 10,5 p< 0,001 Tabela 3. Mortalitet u odnosu na postojanje sekvela TBC DA Ukupno Živ Mrtav Ukupno 339 91.4% 21 72.4% 360 90.0% 32 8.6% 8 27.6% 40 10.0% 371 100.0% 29 100.0% 400 100.0% 2= 8,74 p= 0,003 Od pridruženih bolesti kardiovaskularnog sistema praćene su:kardiomiopatija, ranije preležan infarkt miokarda, U ispitivanoj grupi pacijenata bilo je 12,5% sa kompenzovanom kardiomiopatijom (50/400) i 5,75% sa dekompenzovanom kardiomiopatijom (23/400). Mortalitet pacijenata bez kardiomiopatije 80 Ukupno Mrtav 12 3,7% 18 36,0% 10 43,4% 40 10,0% Ukupno 327 100,0% 50 100,0% 23 100,0% 400 100,0% 2= 16,5 p< 0,001 Tabela 4a. Mortalitet u odnosu na prisustvo kardiomiopatije Kardiomiopatija BEZ U ispitivanoj grupi pacijenata bilo je 7,25% sa sekvelama TBC (29/400). Mortalitet pacijenata u odnosu na postojanje sekvela TBC se statistički značajno razlikuje (bez sekvela TBC- 8,6% : sa sekvelama TBC- 27,6%). (tabela 3.) Postojanje sekvela TBC NE Dekompenzovana Živ 315 96,3% 32 64,0% 13 56,6% 360 90,0% SA Ukupno Živ Mrtav 315 12 96,3% 3,7% 45 28 61,4% 38,6% 360 40 90,0% 10,0% 2= 75,9 p< 0,001 Ukupno 327 100,0% 73 100,0% 400 100,0% Tabela 4b. Mortalitet u odnosu na tip kardiomiopatije Kardiomiopatija Kompenzovana Živ 32 64,0% Dekompenzovana 13 56,6% Ukupno 45 61,4% 2= 0,123 p= 0,792 Mrtav 18 36,0% 10 43,4% 28 38,6% Ukupno 50 100,0% 23 100,0% 73 100,0% Ranije preležan infarkt miokarda je registrovan kod 2,0% pacijenata u ispitivanoj grupi (8/400). Mortalitet pacijenata bez infarkta je 9,4%, a pacijenata sa infarktom 37,5%. Procenat mortaliteta među ovim grupama se statistički značajno razlikuje na nivou p= 0,043.(Tabela 5.) Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 78-85 Tabela 5. Mortalitet u odnosu na ranije preležan infarkt miokarda Infarkt miokarda BEZ SA Ukupno 2= 4,1 Živ 355 90.6% 5 62.5% 360 90.0% p= 0,043 Mrtav 37 9.4% 3 37.5% 40 10.0% Ukupno 392 100.0% 8 100.0% 400 100.0% među ovim grupama se statistički značajno ne razlikuje (p=0,063). (Tabela 8.) Tabela 8. Mortalitet u odnosu na postojanje ulkusa Ulkus BEZ SA Ukupno Od pridruženih bolesti digestivnog sistema praćene su:dijabetes melitus, ciroza jetre, ulkus želuca i/ili duodenuma. Dijabetes melitus je registrovan kod 15,0% pacijenata u ispitivanoj grupi (60/400). Mortalitet pacijenata bez dijabetesa je 7,4%, a pacijenata sa dijabatesom 25,0%. Procenat mortaliteta među ovim grupama se statistički značajno razlikuje (p<0,001). (tabela 6.) Tabela 6. Mortalitet u odnosu na dijabetes melitus Dijabetes melitus BEZ SA Ukupno Živ 315 92.6% 45 75.0% 360 90.0% Mrtav 25 7.4% 15 25.0% 40 10.0% Ukupno 340 100.0% 60 100.0% 400 100.0% 2= 15,7 p< 0,001 Tabela 7. Mortalitet u odnosu na cirozu jetre Ciroza jetre BEZ SA Ukupno Živ 358 91.3% 2 25.0% 360 90.0% Mrtav 34 8.7% 6 75.0% 40 10.0% Ukupno 392 100.0% 8 100.0% 400 100.0% 2= 31,3 p< 0,001 U ispitivanoj grupi pacijenata ulkus želuca i/ili duodenuma imalo je 6,75% pacijenata (27/400). Mortalitet pacijenata bez ulkusa je 9,1%, a pacijenata sa ulkusom 22,2%. Procenat mortaliteta Mrtav 34 9.1% 6 22.2% 40 10.0% Ukupno 373 100.0% 27 100.0% 400 100.0% 2= 3,46 p= 0,063 Od ostalih pridruženih bolesti praćene su: neurološka oboljenja, malignitet sistemske bolesti. Neurološki problem je registrovan kod 1,0% pacijenata u ispitivanoj grupi (4/400). Mortalitet pacijenata bez neuroloških problema je 9,6%, a pacijenata sa neurološkim problemima 50,0%. Procenat mortaliteta među ovim grupama se statistički značajno ne razlikuje (p=0,065). (tabela 9.) Tabela 9. Mortalitet u odnosu na neurološke probleme Neurološki problemi BEZ SA Ukupno U ispitivanoj grupi pacijenata ciroza jetre je registrovana kod 2,0% pacijenata (8/400). Mortalitet pacijenata bez ciroze jetre je 8,7%, a pacijenata sa cirozom 75,0%. Procenat mortaliteta među ovim grupama se statistički značajno razlikuje na nivou p<0,001. (tabela 7.) Živ 339 90.9% 21 77.8% 360 90.0% Živ Mrtav Ukupno 358 90.4% 2 50.0% 360 90.0% 38 9.6% 2 50.0% 40 10.0% 396 100.0% 4 100.0% 400 100.0% 2= 3,39 p= 0,065 Postojanje maligniteta je registrovano kod 1,0% pacijenata u ispitivanoj grupi (4/400). Mortalitet pacijenata bez maligniteta je 9,8%, a pacijenata sa malignitetom 25,0%. Procenat mortaliteta među ovim grupama se statistički značajno ne razlikuje (p=0,867). (tabela 10) Tabela 10. Mortalitet u odnosu na postojanje maligniteta Postojanje maligniteta BEZ SA Ukupno 2= 0,028 Živ 357 90.2% 3 75.0% 360 90.0% p= 0,867 Mrtav Ukupno 39 9.8% 1 25.0% 40 10.0% 396 100.0% 4 100.0% 400 100.0% 81 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 78-85 Postojanje sistemskih bolesti je registrovano kod 1,25% pacijenata u ispitivanoj grupi (5/400). Mortalitet pacijenata bez sistemskih bolesti je 9,6%, a pacijenata sa sistemskim bolestima je 40,0%. Procenat mortaliteta među ovim grupama se statistički značajno ne razlikuje (p=0,134) zbog malog broja pacijenata. (tabela 11.) Tabela 11. Mortalitet u odnosu na postojanje sistemskih bolesti Sistemske bolesti BEZ SA Ukupno Živ 357 90.4% 3 60.0% 360 90.0% Mrtav 38 9.6% 2 40.0% 40 10.0% Ukupno 395 100.0% 5 100.0% 400 100.0% 2= 2,25 p= 0,134 Analizirajući brojne pridružene bolesti, univarijantnom analizom je utvrdjeno da su hronična opstruktivna bolest pluća, bronhiketazije, sekvele tuberkuloze, kardiomiopatija, raniji infarkt miokarda, dijabetes melitus i ciroza jetre, faktori rizika koji značajno utiču na mortalitet pneumonija. Mortalitet pacijenata sa pneumonijoma u odnosu na postojanje navedenih pridruženih oboljenja se statistički značajno razlikuje u odnosu na nepostojanje navedenih oboljenja. DISKUSIJA Prisustvo HOPB-a, bronhiektazija, sekvela tuberkuloze, kardiomiopatije, raniji infarkt miokarda, prisustvo dijabetes melitusa i ciroze jetre su univarijantnom analizom potvrđeni kao faktori rizika u vezi sa mortalitetom obolelih od CAP-a, što se uočava i u literaturi: Faktori koji usporavaju pneumoničnu rezoluciju su između ostalih, i pridružene bolesti (dijabetes melitus, bubrežna insuficijencija, HOPB) (10). Pridružene bolesti su identifikovani predisponirajući faktori za komplikovan tok i prediktivni faktori ishoda CAPa2,11. Posmatranjem CAP-a u starijih uočava se da pridružene bolesti utiču i na etiologiju i na ishod pneumonija12,13. Kod 82,5% starijih osoba sa CAPom, utvrdjena je neka pridružena bolest, a bitni prediktori mortaliteta kod starijih hospitalizovanih pacijenata sa CAP-om su same pridružene bolesti (14). Najznačajni faktori rizika za CAP kod starijih 82 su hronična opstruktivna bolest pluća i imunosupresija15. U ovom radu je utvrdjeno da se mortalitet pacijenata u odnosu na prisustvo HOPB-a statistički značajno razlikuje (sa HOPB-om-17,6% a bez HOPB-a-4,7%), što potvrđuju i drugi autori. Analizirajući prediktore ishoda kod odraslih sa CAP-om dokazano je da je HOPB udružena sa visokom incidencom komplikacija i lošijom prognozom pneumonija2,4. HOPB je značajan riziko faktori za CAP kod starijih15 i najčešća osnovna bolest kod umrlih od pneumonije16. Bakterijske bronhopulmonalne infekcije imaju značajnu ulogu u egzacerbaciji HOPB-a17. HOBP je najčešći etiološki činilac u nastanku respiratorne insuficijencije, a bronhopulmonalne infekcije su najčešći uzrok pogoršanja osnovne bolesti, odnosno akutizacije hronične respiratorne insuficijencije, 18 dekompenzacije srca i smrti . Naše ispitivanje utvrđuje HOPB kao faktor rizika mortaliteta od pneumonija, što je u skladu sa navedenim podacima, i time ističe međusobnu povezanost ova dva oboljenja (HOPB i pneumonije), koja međusobno pogoršavaju ishod i jednog i drugog. Mortalitet bolesnika u odnosu na prisustvo bronhiektazija se statistički značajno razlikuje (sa bronhiektazijama 22,8% a bez bronhiektazija 7,9%), što se objašnjava čestim, ponavljanim i sve prostranijim infekcijama donjih disajnih puteva (19). Mortalitet pacijenata u odnosu na postojanje sekvela TBC se statistički značajno razlikuje (sa sekvelama 27,6%, a bez sekvela 8,6%), što objašnjavamo oštećenjem arhitektonike pluća, kao i imunodeficijencijom. Među pacijentima sa ranijom tuberkulozom pluća i drugim pridruženim bolestima, zapažen je komplikovan tok i lošiji ishod CAP-a, što je i potvđeno i našim ispitivanjem4. Pneumonije su znatno teže i ozbiljnije u slučaju prisutva HOPB-a, bronhiektazija i sekvela plućne tuberkuloze, naročito ako su ove bolesti udružene sa respiratronom insuficijencijom20 što potvrđuje i naše ispitivanje. U našem ispitivanju procenat mortaliteta među pacijentima bez kardiomiopatije (3,7%), sa kompenzovanom (36%) i sa dekompenzovanom kardiomiopatijom (43,4%) se statistički značajno razlikuje, kao i između pacijenata sa (38,6%) i bez kardiomiopatije (3,7%). Značaj srčanih bolesti ističu brojni autori koji univarijantnom analizom utvrdjuju da su faktori loše prognoze izmedju ostalih i srčana i šećerna bolest, što se slaže i sa našim rezultatima2,7. Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 78-85 Mortalitet pacijenata bez infarkta miokarda je 9,4%, a pacijenata sa infarktom miokarda je 37,5%. Procenat mortaliteta među ovim grupama se statistički razlikuje. Koronarna arterijska bolest i kongestivno srčano oštećenje su česta pridružena stanja kod starijih osoba sa CAP-om (21). Zbog često prisutnih kardiopulmonalnih pridruženih bolesti kod starijih, pneumonije u ovoj starosnoj dobi su udružene sa rastućim mortalitetom i morbiditetom u odnosu na mlađe osobe22 što se slaže i sa našim zapažanjima. Koronarna arterijska bolest i kongestivno srčano oštećenje pokazuju predikciju umiranja u pacijenata sa CAP-om 2. Procenat mortaliteta među pacijenatima sa (25%) i bez diabetes mellitusa (7,4%) se statistički značajno razlikuje, što uočavaju i drugi autori. Diabetes melitus je riziko faktor nastanka pneumonije, kao i faktor njenog usporenog, prolongiranog toka i lošijeg ishoda10 što je često prisutno kod starijih osoba sa CAP-om21. Među prognostičkim faktorima CAP-a, koji su signifikantno udruženi sa mortalitetom, je i diabetes melitus2. Procenat mortaliteta među pacijentima sa (75%) i bez ciroze jetre (8,7%) se statistički značajno razlikuje, što potvrđuju i podaci iz literature. Mortalitet i dužina hospitalizacije kod pneumokone CAP su veći kod ciroze jetre23. Neurološke bolesti su utvrđene samo kod 1% pacijenata ispitivane grupe a procenat mortaliteta između grupe sa i bez neuroloških problema se statistički značajno ne razlikuje. Međutim, autori navode neurološka oboljenja u vidu moždanog udara, kao često prisutno oboljenje kod starijih osoba sa CAP-om21. Moždani udar se navodi kao faktor rizika u predikciji mortaliteta CAP-a2 mada mi to u ovom ispitivanju nismo utvrdili. U našem ispitivanju postojanje maligniteta je registrovano samo kod l% pacijenata, i posmatrajući mortalitet pacijenata bez (9,8%) i sa malignitetom (25%) utvrđeno je da se procenat mortaliteta među ovim grupama statistički značajno ne razlikuje. Objašnjenje za ovakav rezultata krije se u malom broju pacijenata. Međutim, pojedini autori su utvrdili značaj maligniteta kao faktora rizika na ishod kod CAP-a2. Neoplastične bolesti su jedan od 6 prediktora mortaliteta CAP-a u multicentričnoj populaciji24. Među jedanaest prognostičkih faktora CAP-a, koji su signifikantno udruženi sa mortalitetom, su i pridružene bolesti kao dijabetes melitus, maligna i neurološke oboljenja25. Neoplazme su jedna od najčešćih pridruženih stanja kod CAP-a u starijih21. Lokalizovana neoplazma pluća otkrivena je u 3,4% pacijenata sa CAP-om26. Infekcija sa Pseudomonas aeruginosa je česta kod pacijenata sa malignitetom, naročito ako su oni neutropenični27. ZAKLJUČAK Hronična opstruktivna bolest pluća, bronhiektazije, sekvele tuberkuloze, kardiomiopatija, raniji infarkt miokarda, dijabetes melitus, ciroza jetre su značajni faktori rizika, koji utiču na mortalitet vanbolnički stečenih pneumonija. LITERATURA 1. American Thoracic Society: Guidelines for the Mangement of Adults with Community Acquired Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med; Vol 163, No 7, June 2001, 1730-54. 2. British Thoracic Society: Guidelines for the Management of Community Acquired Pneumonia in Adults. Thorax dec 2001; 56 (Suppl 4):1-64. 3. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults, 2007:44 (Suppl 2). 4. Guidelines for the management of CAP in adults: update 2009. Thorax 2009;64(Suppl III):iii1-iii55. 5. Fein A, Grossman R, Ost D, Farber B, Cassiere H. Diagnosis and Management of Pneumonia and Other Respiratory Infections. First ed, US Professional communications, A Medical Publishing Company, 1999, 53-78. 6. Niederman M, Sarosi G, Glassroth J. Respiratory Infections. Second ed Philadelphia, Lippincott Williams&Wilkins, 2001:181-95. 7. Halm EA, Teirstein AS. Management of Community-Acquired Pneumonia. N Engl J Med December 2002; No 25, Vol 347: 2039-45. 8. Fine MJ, Auble TE, Yealy DM, et al. A Prediction Rule to Identify Low-Risk Patients with CommunityAcquired Pneumonia. N Engl J Med, January 1997, Nu 4, Vol 336: 243-50. Dep of Med Graduate School of Public Health, University of Pittsburgh, USA. 9. John GB, Scott FD, Lionel AM, Thomas MF, JR, Daniel MM, Michael JF. Guidelines from the infectious diseases society of America. Practice Guidelines for the Management of CommunityAcquired Pneumonia in Adults In: Clinical Infectious Diseases 2000;31:347-82. 10. Cassiere HA, Niederman MS. Community-acquired pneumonia. State University of New York at Stony Brook. Dis Mon 1998 Nov; 44(11): 613-75. 83 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 78-85 11. Ewig S, Schafer H, Torres A. Severity assessment in community-acquired pneumonia. Dept of Medicine II, Cardiology and Pneumology, Bonn, Germany. Eur Respir J 2000 Dec; 16(6): 1193-201. 12. Torres A, El Ebiary M, Riquelme R, Ruiz M, Celis R. Community-acquired pneumonia in the elderly. Servei de Pneumologia, Hospital Clinic, Barcelona, Spain. Semin Eng Respir Infect 1999 Jun; 14(2): 173-83. 13. Đurić M, Považan Đ, Sečen N, Perin B. Učestalost i značaj pridruženih bolesti kod starih osoba bolnički lečenih od vanbolnički stečene pneumonije. Srp Asrh Celok Lek. 2009.Nov-Ded; 137 (11-12): 619-626. 14. García Ordóñez MA, García Jiménez JM, Páez F, Alvarez F, Poyato B, Franquelo M, Colmenero JD, Juárez C. Clinical aspects and prognostic factors in elderly patients hospitalised for community-acquired pneumonia. Complejo Hospitalario Universitario Carlos Haya, Málaga, Spain. European journal of clinical microbiology & infectious diseases: official publication of the European Society of Clinical Microbiology Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001 Jan; 20 (1), pp. 14-9. 15. Marrie TJ. Community-acquired pneumonia in the elderly. Department of Medicine, University of Alberta, Edmonton, Alberta, Canada. Clin Infect Dis 2000 Oct; 31(4): 1066-78. 16. Eri Ž, Petrović M, Đulizibarić J, Major-Zoričić Z. Akutne bakterijske pneumonije na Odeljenju intenzivne terapije (Patološko anatomski nalazi), Saopštenja, Sremska Kamenica. 1988; 26: 17-19. 17. Andrijević I, Petrović M, Stanojev-Jovanović D, Krunić S. Bacterial bronchopulmonary infectioninduced exacerbation of chronic obstructive pulmonary diseases. European Respiratory Journal, Stockholm, Sweden, September 14-18, 2002, 258. 18. Petrović M, Eri Ž, Krunić S, Mutibarić-Wagner V, Đurić M. Bronhopulmonalne infekcije čest uzrok smrti u pacijenata sa RI. Zbornik apstrakata. Jugoslovenski pulmološki dani, Bar, 27-29. aprila 1995, 13-14. 19. Barker A. Bronchiectasis. N Engl J Med, 2002,Vol 346, No 18: 1383-93. 20. Petrović M, Major Zoričić Z, Đurić M, Krunić S. Pneumonije sa letalnim ishodom na odelenju za intenzivnu negu (1985-1987), (1990-1993) Monografija, Hronične opstruktivne bolesti plućasmernice za dijagnostiku i lečenje i astma, Petrović M. 1996, 87-90. 21. Mody L, Sun R, Bradley S. Community-acquired pneumonia in older veterans: does the pneumonia prognosis index help? Division of Geriatric Medicine, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI 48105, USA. Journal of the American Geriatrics Society (J Am Geriatr Soc) 2002 Mar; 50 (3), pp. 434-8. 22. Cunha BA. Pneumonia in the elderly, Infectious Disease Division, Winthrop University Hospital, Mineola, NY 11501, USA Clin Microbio Infect 2001 Nov; 7(11): 581-8. 23. Watari M, Ohe M, Kunimoto E, Tsukamoto R, Komagata H. Mortality and prognostic factors in patients with community-acquired pneumonia: an analysis of 231 cases. Department of Pulmonary Medicine, Chigasaki Tokushukai General Hospital, Kanagawa, Japan. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. 2000 Jul; 38(7): 509-17. 24. Fine MJ, Singer DE, Hanusa BH, Lave JR, Kapoor WN. Validation of a pneumonia prognostic index using the MedisGroups Comparative Hospital Database. Department of Medicine, University of Pittsburgh, Pennsylvania. Am J Med 1993 Feb; 94(2):153-9. 25. Theodore K, Marras MD, Carlos Gutierrez MD, and Charles K, Chan, MD. FCCP Applying a Prediction Rule To Identify Low Risk Patients With Community Acquired Pneumonia. From the Division of Respirology, Department of Medicine, The University Health Network, University of Toronto, Toronto, Canada. Chest, 2000;118:1339-43. 26. Bochud PY, Moser F, Erard P, Verdon F, Studer JP, Villard G, Cosendai A, Cotting M, Heim F, Tissot J, Strub Y, Pazeller M, Saghafi L, Wenger A, Germann D, Matter L, Bille J, Pfister L, Francioli P. Community-acquired pneumonia. A prospective outpatient study. Division of Hospital Preventive Medicine, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne. Medicine-(Baltimore). 2001 Mar; 80(2): 75-87. 27. Bodey GP. Pseudomonas aeruginosa infections in cancer patients: have they gone away? Department of Infectious Diseases, Infection Control and Employee Health, University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA. Current opinion in infectious diseases (Curr Opin Infect Dis) Journal Article 2001 Aug; 14 (4), pp. 403-7. Summary:Concomitant diseases are important contributing factors in the genesis of pneumonia, as well as in its treatment outcome, They are therefore included in all prognostic patterns and focused as important prognostic factors in pneumonia. 84 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 78-85 The objective of the study is to evaluate the prognostic role of concomitant diseases in our patients with community-acquired pneumonia. The study analyzed the risk factors in 400 patients with pneumonia admitted to the Institute for Pulmonary Diseases of Vojvodina in Sremska Kamenica. Concomitant diseases were regarded as mortality risk factors of patients with pneumonia. The risk factors were separately analyzed by thee analysis of variance, and a fatal outcome during hospitalization was considered a negative outcome. This study reviewed and assessed the prognostic value of concomitant diseases of the respiratory, cardiovascular, digestive, neurological, and endocrine system. The analysis of varianceestablished v a chronic obstructive pulmonary disease, bronchiectases. Tuberculous sequels, cardiomyopathy, former myocardial infarction, diabetes melitus and liver cirrhosis as the risk factors which significantly contribute to pneumonia mortality. A significant difference has been registered between pneumonia patients with and without any of these concomitant diseases It is therefore concluded concomitant diseases are important risk factors for the outcome of pneumonia. Key Words: community-acquired pneumonia, concomitant diseases, risk factors, prognosis Kontakt osoba: Prof.dr Mirna Đurić Kućna adresa: Danila Kiša 7, 21000 Novi Sad, Srbija Adresa na poslu: Institut za plućne bolesti Vojvodine, ul. Put doktora Goldmana 4, 21204 Sremska Kamenica. Srbija Mobilni telefon 065-6476235. Telefon na poslu: 021/4805126 E-mail: [email protected] 85 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 87-89 UPUTSTVO AUTORIMA Uredništvo časopisa Udruženja pulmologa Republike Srpske moli autore da se prilikom pripreme i obrade tekstova pridržavaju slijedećih uputstava. 1. Časopis Udruženja pulmologa Republike Srpske je namenjen doktorima medicine i stomatologije, specijalistima i istraživačima bazičnih medicinskih nauka, kao i svih onih nauka koje se u osnovi dotiču problema respiratornog sistema. Časopis objavljuje naučne i stručne radove, prikaze slučajeva, pregledne članke, farmako-terapijski savjetnik, preliminarna saopštenja, osvrte, novosti iz medicine, prikaze knjiga, izvještaje sa naučnih skupova, pisma uredništvu, referate iz literature i druge priloge (uz uslov da već nisu publikovani u drugim časopisima i knjigama). 2. Uz dva primjerka rukopisa prilažu se navodi izvornih podataka iz literature. U tekstu se reference označavaju arapskim brojevima u srednjoj zagradi, po redoslijedu citiranja. Iza tih brojeva u spisku navedenih referenci nalaze se imena autora, puni naslovi radova i skraćeni nazivi časopisa. Nazivi časopisa se skraćuju kao u Index Medicus. Pri tome bi trebalo poštovati zahtijeve za publikovanje u biomedicinskim časopisima, koje je postavila, tzv. vankuverska grupa: Jednoobrazni zahtijevi za rukopise koji se podnose biomedicinskim časopisima (Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals) (http://www.icmje.org). Članak iz časopisa (1) Standardni članak iz časopisa (ako je šest ili manje autora, navode se svi, a ako ih je sedam ili više, samo prvih šest, uz dodatak et al.). You CH, Lee KY, Chey RY, Menguy R. Electrogastrographic study of patients with unexplained nausea, bloating and vomiting. Gastroenterology 1980 Aug; 79 (2): 311-4. Kao opcija stoji da mesec i broj sveske mogu da se izostave, pod uslovom da časopis ima neprekinutu paginaciju u svakom volumenu: You CH, Lee KY, Chey RY, Menguy R. Electrogastrographic study of patients with unexplained nausea, bloating and vomiting. Gastroenterology 1980; 79: 311-4. graft without preconditioning in post hepatitis marrow aplasia. Lancet 1977; 2: 742-4. (3) Nije naveden autor Coffee drinking and cancer of the pancreas [editorial]. Br Med J 1981; 283: 628. (4) Članak na nekom drugom jeziku (nije engleski) Massone L, Borghi S, Pestarino A, Piccini R, Gambini C. Localisations palmaires purpuriques de la dermatite herpetiforme. Ann Dermatol Venereol 1987; 114: 1545-7. (5) Dodatak (suplement) uz volumen (godište) časopisa Magni F, Rossoni G, Berti F. BN-52021 protects guinea pig from heart anaphylaxis. Pharmacol Res Commun 1988; 20 Suppl 5: 75-8. (6) Dodatak (suplement) uz broj (svesku) časopisa Gardos G, Cole JO, Haskell D, Marby D, Paine SS, Moore P. The natural history of tardive dyskinesia. J Clin Psychopharmacol 1988; 8 (4 Suppl): 31S-37S. (7) Volumen u djelovima Hanly C. Metaphysics and innateness: a psycho-analytic perspective. Int J Psychoanal 1988; 69 (Pt 3): 389-99. (8) Broj (sveska) u djelovima Edwards L, Meyskens F, Levine N. Effect of oral isotretinoin on dysplastic nevi. J Am Acad Dermatol 1989; 20 (2 Pt 1): 257-60. (9) Broj (sveska) bez volumena Baumeister AA. Origins and control of stereotyped movements. Monogr Am Assoc Ment Defic 1978; (3): 353-84. (10) Bez broja (sveske) i volumena Danoek K. Skiing in and through the history of medicine. Nord Medicinhist Arsb 1982: 86-100. (11) Paginacija rimskim brojevima Ronne Y. Ansvarsfall. Blodtransfusion till fel patient. Vardfacket 1989; 13: XVI-XXVII. Goate AM, Haynes AR, Owen MJ, Farrall M, James LA, Lai LY, et al. Predisposing locus for Alzheimer's disease on chromosome 21. Lancet 1989; 1: 352-5. (2) Organizacija kao autor The Royal Marsden Hospital Bone-Marrow Transplantation Team. Failure of syngeneic bone-marrow 87 Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 87-89 (12) Navođenje tipa članka, po potrebi Spargo PM, Manners JM. DDAVP and open heart surgery [letter]. Anaesthesia 1989; 44: 363-4. Fuhrman SA, Joiner KA. Binding of the third component of complement C3 by Toxoplasma gondii [abstract]. Clin Res 1987; 35: 475A. (13) Članak koji sadrži osporavanje drugog članka Shishido A. Retraction notice: Effect of platinum compounds on murine lymphocyte mitogenesis ŠRetraction of Alsabti EA, Ghalib ON, Salem MH. In: Jpn J Med Sci Biol 1979; 32: 53-65]. Jpn J Med Sci Biol 1980; 33: 235-7. (14) Osporeni članak Alsabti EA, Ghalib ON, Salem MH. Effect of platinum compounds on murine lymphocyte mitogenesis [Retracted by Shishido A. In: Jpn J Med Sci Biol 1980; 33:235-7]. Jpn J Med Sci Biol 1979; 32: 53-65. (15) Članak koji sadrži komentar na neki članak Piccoli A, Bossatti A. Early steroid therapy in IgA neuropathy: still an open question [comment]. Nephron 1989; 51:289-91. Comment on: Nephron 1988; 48: 12-7. (16) Komentarisani članak Kobayashi Y, Fujii K, Hiki Y, Tateno S, Kurokawa A, Kamiyama M. Steroid therapy in IgA neuropathy: a retrospective study in heavy proteinuric cases [see comments]. Nephron 1988;48:12-7. Comment in: Nephron 1989; 51: 289-91. (17) Članak sa objavljenom ispravkom greške Schofield A. The CAGE questionnaire and psychological health [published erratum appears in Br J Addict 1989; 84: 701]. Br J Addict 1988; 83: 761-4. Knjige i druge monografije (18) Pojedinačni autor(i) Colson JH, Armour WJ. Sports injuries and their tratment. 2nd rev ed. London: S Paul, 1986. (19) Urednik(-ci) kao autor Diener HC, Wilkinson M, editors. Drug-induced headache. New York: Springer-Verlag, 1988. (20) Organizacija kao autor i izdavač Virginia Law Foundation. The medical and legal implications of AIDS. Charlottesville: The Foundation, 1987. (21) Poglavlje u knjizi Weinstein L, Swartz MN. Pathologic properties of invading microorganisms. In: Sodeman WA Jr, Sodeman WA, editors. Pathologic physiology: mechanisms of disease. Philadelphia: Saunders, 1974: 457-72. (22) Kongresna saopštenja (prosiding) 88 Vivian VL, editor. Child abuse and neglect: a medical community response. Proceedings of the First AMA National Conference on Child Abuse and Neglect; 1984 Mar 30-31; Chicago. Chicago: American Medical Association, 1985. (23) Pojedinačno kongresno saopštenje Harley NH. Comparing radon daughter dosimetric and risk models. In: Gammage RB, Kaye SV, editors. Indoor air and human health. Proceedings of the Seventh Life Sciences Symposium; 1984 Oct 29-31; Knoxville (TN). Chelsea (MI): Lewis, 1985: 69-78. (24) Naučni i tehnički izvještaj Akutsu T. Total heart replacement device. Bethesda (MD): National Institute of Health, National Heart and Lung Institute; 1974 Apr Report No.: NIH-NHLI-69-2185-4. (25) Disertacija Youssef NM. School adjustment of children with congenital heart disease [dissertation]. Pittsburgh (PA): Univ of Pittsburgh, 1988. (26) Patent Harred JF, Knight AR, McIntyre JS, inventors. Dow Chemical Company, assignee. Epoxidation process. US patent 3, 654, 317. 1972 Apr 4. Drugi objavljeni materijal (27) Članak u dnevnim novinama Rensberger B, Specter B. CFCs may be destroyed by natural process. The Washington Post 1989 Aug 7; Sect A:2 (col 5). (28) Audiovizuelni materijal AIDS epidemic: the physician's role [videorecording]. Cleveland (OH): Academy of Medicine of Cleveland, 1987. (29) Kompjuterski dokument Renal system [computer program]. MS-DOS version. Edwardsville (KS): Medi-Sim, 1988. (30) Pravna akta Toxic Substances Control Act: Hearing on S.776 Before the Subcomm. on the Environment of the Senate Comm. on Commerce, 94th Cong, 1st Sess 343 (1975). (31) Geografska karta Scotland [topographic map]. Washington: National Geographic Society (US), 1981. (32) Sveto pismo Ruth 3:1-18. The Holy Bible. Authorised King James version. New York: Oxford Univ Press, 1972. Časopis udruženja pulmologa Republike Srpske – 2012; 2 (1-2): 87-89 (33) Riječnik i srodne reference Ectasia. Dorland's illustrated medical dictionary. 27th ed. Philadelphia: Saunders, 1988: 527. (34) Književni klasici The Winter's Tale: act 5, scene 1, lines 13-16. The complete works of William Shakespeare. London: Rex, 1973. Neobjavljeni materijal (35) U štampi Lillywhite HB, Donald JA. Pulmonary blood flow regulation in an aquatic snake. Science. In press. 3. Članci se dostavljaju odštampani na laserskom štampaču, sa dvostrukim proredom, sa 2,5 cm širokom bjelinom (marginom) sa lijeve strane i 2 cm širokom bjelinom sa desne strane. Tekstualni dokument se šalje na CD ili na disketi od 3,5” (inča) za PC kompatibilne računare ili direktno na e-mail uz obavezno naznačavanje vrste korišćenog tekst procesora (preporučuje se Microsoft Word). Sadržaj naučnih i stručnih članaka trebalo bi da bude organizovan na slijedeći način: Uvod, Metode, Rezultati, Rasprava, Zaključak i Literatura. Autor ima pravo da Uredništvu predloži i druge podnaslove u tekstu. Međunarodni nezaštićeni nazivi lijekova (INN) pišu se malim početnim slovom i fonetski. Zaštićena imena (ako su u članku neophodna, trebalo bi ih izbjegavati) pišu se velikim početnim slovom. Koriste se SI mjerne jedinice. 5. Uredništvo ima pravo na jezičke i stilske ispravke teksta. 6. Pregledni, naučni i stručni članci ne bi trebalo da budu duži od 12 strana, a prikazi slučajeva od 6 strana, pisanih po uputstvima iz tačke 3. 7. Uz rukopis se prilaže i saglasnost za publikovanje rada, potpisana od strane autora i svih koautora. 8. Rukopisi podliježu anonimnoj stručnoj recenziji najmanje dvoje recenzenata, koje odredi Uredništvo. U slučaju da tako recenzenti preporuče, Uredništvo će rukopis vratiti autoru na eventualnu ispravku i doradu, uz priloženu fotokopiju anonimne recenzije. Crteži i slike bi trebalo da budu izrađeni u nekom od grafičkih programa na PC kompatibilnom računaru i snimljeni u nekom od uobičajenih grafičkih formata (.cdr, .jpg), kao i odštampani na laserskom štampaču, ili nacrtani tušem na crtaćem ili paus papiru. Na poleđini se obavezno ispisuje broj, koji će slika nositi u pisanom radu, kao i naziv rada uz koji se prilaže. Mjesto, na kome bi trebalo da se nalazi slika ili tabela mora u rukopisu da bude označeno. Na tom mjestu se unosi legenda slike ili tabele na srpskom i na engleskom jeziku. Uz rad se dostavljaju originali slika (fotografije, slajdovi, rentgen, CT i MR snimci, itd.). Ne preporučuje se nikakvo pisanje i označavanje po slikama koje se prilažu uz rad. Tabele bi trebalo da budu ispisane ili štampane na posebnom listu papira. Tabele se moraju citirati u tekstu. 4. Na prvoj strani rukopisa, ispod Naslova članka na srpskom i engleskom jeziku autori navode svoja puna imena i prezimena, bez titula ili akademskih zvanja. Ispod toga označavaju se nazivi i mjesta ustanova u kojima autori rade, uz njihovo povezivanje sa odgovarajućim imenima autora oznakama u nadpismu (superskriptu) i to: *, †, ‡, §, ||, ¶, **, ††, ‡‡. U dnu strane navodi se ime, prezime, adresa i broj telefona autora sa kojim će Uredništvo kontaktirati u vezi sa podnesenim rukopisom. Slijedeće dvije strane rukopisa predstavljaju Sažetak na srpskom i Summary na engleskom jeziku, oba dužine do 250 riječi. U vrhu tih dviju strana navodi se pun naziv rada na srpskom, odnosno engleskom jeziku, bez imena autora i naziva njihovih institucija. Neprevedene ili nekorektno prevedene sažetke Uredništvo će proslijediti lektoru engleskog jezika radi ispravnog prevođenja i ispravljanja grešaka. 89
© Copyright 2024 Paperzz
