ΑΥΤΟΑΝΟΣΕΣ ΕΓΚΕΦΑΛΙΤΙΔΕΣ ΠΑΠΑΔΗΜΗΤΡΙΟΥ ΕΛΕΝΗ Α΄ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΙΠΠΟΚΡΑΤΕΙΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ 22/11/2014 Αγόρι ηλικίας 14χρ. προσκομίζεται στα Τ.Ε.Π Παιδ/κης:  Αλλαγής συμπεριφοράς (από 2 εβδομάδες)  υπερευαισθησία, ανησυχία  επιθετική συμπεριφορά  άγχος  αϋπνία  κακή επίδοση στο σχολείο  διαταραχή στο συναίσθημα (γέλιο - κλάμα)  κεφαλαλγία  διαταραχές σίτισης  Αναφέρεται εμπύρετο με ναυτία & εμέτους προ 15 ημερών Αγόρι ηλικίας 14χρ. προσκομίζεται στα Τ.Ε.Π Παιδ/κης:  Αλλαγής συμπεριφοράς (από 2 εβδομάδες)  υπερευαισθησία, ανησυχία  επιθετική συμπεριφορά  άγχος  aϋπνία  κακή επίδοση στο σχολείο  διαταραχή στο συναίσθημα (γέλιο - κλάμα)  κεφαλαλγία  διαταραχές σίτισης Σας μοιάζει με εγκεφαλίτιδα; ΣΗΜΕΡΑ (2 εβδομάδες μετά)  μιλάει ασυνάρτητα, επαναλαμβάνει λέξεις  δεν εκτελεί εντολές  προσηλώνει το βλέμμα του στο κενό  αποπροσανατολισμένος & παρανοϊκός  κινεί άκαμπτα, περιστροφικά τον κορμό του & τα άκρα  τρόμο διαλείποντα  αστάθεια  χωρίς εκφραστικότητα, επίπεδο συναίσθημα ΣΗΜΕΡΑ (2 εβδομάδες μετά)  μιλάει ασυνάρτητα, επαναλαμβάνει λέξεις  δεν εκτελεί εντολές  προσηλώνει το βλέμμα του στο κενό  αποπροσανατολισμένος & παρανοϊκός  κινεί άκαμπτα, περιστροφικά τον κορμό του & τα άκρα  τρόμο διαλείποντα  αστάθεια  χωρίς εκφραστικότητα, επίπεδο συναίσθημα  Σας μοιάζει με εγκεφαλίτιδα ? ΦΑΣΜΑ ΕΓΚΕΦΑΛΙΤΙΔΑΣ  Η αιτιολογία της εγκεφαλίτιδας αποτελεί & παραμένει πρόκληση στον 21ο αιώνα  60% των περιπτώσεων η αιτιολογία είναι άγνωστη Armangue et al Curr Opin Neurol 2014 Δυσλειτουργία του εγκεφάλου λόγω αυτοάνοσης διεργασίας PEDIATRIC INFLAMMATORY BRAIN DISEASES  Aυτοάνοση εγκεφαλίτιδα/εγκεφαλομυελίτιδα  Αγγειίτιδα Heather Van Mater Curr Opin Rheumatol 2014, ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Αυτοάνοση Εγκεφαλίτιδα παραγωγή αντινευρωνικών αντισωμάτων έναντι υποδοχέων στη σύναψη: - κυτταρική μεμβράνη - ενδοκυττάρια Αντιγονικοί υποδοχείς αντινευρωνικών αντισώματων επιφανείας • • υποδοχείς NMDA (N-methyl-D-aspartate) υποδοχείς AMPA (a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4- • • υποδοχείς GABAB or A (g-aminobutyric acid-B or A) υποδοχείς γλυκίνης isoxazolepropionic acid) --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- • πρωτεΐνη CASPR2 (contactin-associated protein- • πρωτεΐνη LGI1 (leucine-rich glioma inactivated like 2) protein 1) -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- • Δίαυλοι καλίου VGKC (voltage-gated potassium channels) Σημαντικό ρόλο • στη συναπτική μεταβίβαση και πλαστικότητα • στη νευρωνική διεγερσιμότητα • σε ανώτερες λειτουργίες του εγκεφάλου Lancaster and Dalmau, Nat Review Neurol 2012;8:380-390 Αυτοάνοσες Εγκεφαλίτιδες με αντινευρωνικά αντισώματα Αντίσωμα Σύνδρομο-κύρια χαρακτηριστικά Η πιο συχνή (παιδιά, ενήλικες) NMDA-R Διαταραχές συμπεριφοράς, λόγου, μνήμης, ψύχωση, σπασμοί, δυσκινησίες, αστάθεια αυτόνομου ΝΣ Τεράτωμα ωοθηκών Armangue , et aL; Curr Opin Neurol. 2014 Αυτοάνοσες Εγκεφαλίτιδες με αντινευρωνικά αντισώματα Αντίσωμα Σύνδρομο-κύρια χαρακτηριστικά Η πιο συχνή (παιδιά, ενήλικες) NMDA-R Διαταραχές συμπεριφοράς, λόγου, μνήμης, ψύχωση, σπασμοί, δυσκινησίες, αστάθεια αυτόνομου ΝΣ Τεράτωμα ωοθηκών Σπάνιες ΑΕ (ενήλικες) GABABR Μεταιχμιακή εγκεφαλίτιδα – κατάθλιψη, άνοια AMPA-R Μεταιχμιακή εγκεφαλίτιδα (ψυχιατρικές διαταραχές) LGI1 Μεταιχμιακή εγκεφαλίτιδα (υπονατριαιμία, σπασμοί) Caspar2 Morvan’s Syndrome(συσπάσεις - αϋπνία) GlyR Εγκεφαλομυελίτιδα με ακαμψία και μυόκλονο Ποικίλη συσχέτιση με καρκίνο (πνεύμονες, θύμος, μαστός) Περιορισμένη εμπειρία (παιδιά, ενήλικες) GABAA R D2R Εγκεφαλίτιδα, ανθεκτικοί σπασμοί Εγκεφαλίτιδα με δυσκινησίες Δεν έχουν συσχετιστεί με καρκίνο Armangue , et aL; Curr Opin Neurol. 2014 ΑΥΤΟΑΝΟΣΕΣ ΕΓΚΕΦΑΛΙΤΙΔΕΣ ΚΥΡΙΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ  Ιδιαίτερη κλινική εικόνα  Μακρά διάρκεια  Παρανεοπλασματικές ή όχι  Συμμετοχή & των 2 φύλων  Υποτροπή Αντιγονικοί υποδοχείς εκφράζονται στους όγκους ΑΥΤΟΑΝΟΣΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ Σύμπλοκο Αντιγόνου/αντισώματος Εγκύστωση Internalisation Λύση Complement - dependent lysis ΤΙ ΤΕΛΙΚΑ ΠΡΟΚΑΛΕΙ ΤΗΝ ΑΥΤΟΑΝΟΣΙΑ?  Λοίμωξη (EBV, HSV, μυκόπλασμα) - πρόσφατη - ενεργοποίηση παλαιάς  Όγκος  Εμβολιασμός Εκλυτικό αίτιο Trigger παραγωγή λεμφοκυττάρων ΚΝΣ παραγωγή Abs N-Methyl-D-Aspartate Receptor Antibodies in Herpes Simplex Encephalitis Ann Neurol. 2012 December ; 72(6): 902–911. doi:10.1002/ana.23689. Ramantan S et al J.Clin.Neuroscience 2013 ANTI-NMDAR ΕΚΕΦΑΛΙΤΙΔΑ  Πρώτη περιγραφή: DALMAU 2007  Ακριβής επίπτωση άγνωστη > 1000 περιπτώσεις  Η πιο συχνή εγκεφαλίτιδα (αυτοάνοση) μετά την ADEM  20 μηνών – 85 χρονών, μέση ηλικία 18,5 χρ  Γυναίκες 80% Ferdinar et al J Clin Cell Immunol 2012 K. Miya et al Brain & Development 2013 Irani et al Brain 2010 Παθογένεια NMDA υποδοχείς (NMDA-R) Υποδοχείς • Κατανομή: ευρεία, σε όλο τον εγκέφαλο, και στο μεταιχμιακό σύστημα • Σημαντικό ρόλο στη συναπτική μεταβίβαση και πλαστικότητα και στις λειτουργίες μάθησης και μνήμης Αντι-NMDAR αντισώματα • Μειώνουν σημαντικά τον αριθμό και λειτουργία των NMDA-R • Αναστρέψιμη διαταραχή μετά την απομάκρυνση των αντισωμάτων Gunduz-Bruce et al. Brain Res Rev 2009 Hughes EG, et al. J Neurosci. 2010 NMDAR ΕΓΚΕΦΑΛΙΤΙΔΑ/ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ  Πρόδρομο στάδιο 1-2 weeks κεφαλαλγία, πυρετός (60-86%)  Πρώιμο στάδιο > 2-4 weeks ψυχιατρικά συμπτώματα, διαταραχές ύπνου, σπασμοί  Όψιμο στάδιο >4 weeks διαταραχές κίνησης, αστάθεια αυτόνομου νευρικού Ratnayake et al J Child Health 2013 NMDAR ΕΓΚΕΦΑΛΙΤΙΔΑ/ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ  • • • • • • • Νευροψυχιατρικά συμπτώματα 80-90% Αλλαγή στην συμπεριφορά, προσωπικότητα Γνωστικές δυσλειτουργίες, απώλεια μνήμης Δυσκινησία, δυστονία, στερεοτυπικές κινήσεις, κατατονία Διαταραχές λόγου ΑΥΤΟΝΟΜΟ Σπασμοί, status epilepticus ΝΕΥΡΙΚΟ Διαταραχές ύπνου Αταξία - καρδιακές αρρυθμίες - διαταραχές αναπνοής - υπόταση Ramanathan et al J Clin Neurosc.2013 NMDAR ΕΓΚΕΦΑΛΙΤΙΔΑ/ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ  Ψυχιατρικά συμπτώματα - Παραισθήσεις - Ψευδαισθήσεις - Κατατονία - Παράνοια - Συναισθηματικές διαταραχές - Ηχολαλία Kazushi et al Brain &Development 2013 ΨΥΧΩΣΗ ? ΕΓΚΕΦΑΛΙΤΙΔΑ Ή ΨΥΧΩΣΗ? Αnti-NMDAR receptor encephalitis: a cause of acute psyhosis and catatonia J Psychiatrists should consider anti-NMDAR encephalitis in patients presenting with psychosis as well as dyskinesia, seizures, and/or catatonia, especially if there is no history of a psychiatric disorder. Ryan SA, Costello DJ, Cassidy EM, et al. Anti-NMDA receptor encephalitis: a cause of acute psychosis and catatonia. J Psychiatr Pract 2013 Mar; 19(2):157-61. Αρχικές εκδηλώσεις, ανάλογα με την ηλικία Οι αρχικές εκδηλώσεις διαφέρουν μεταξύ παιδιών και εφήβων/ενηλίκων • κυρίως νευρολογικές σε παιδιά • κυρίως ψυχιατρικές σε εφήβους και ενήλικες 50% Titulaer et al., Lancet Neurol, 2013 Esseveld et al. Am J Psychiatry. 2013. NMDAR–ΕΓΚΕΦΑΛΙΤΙΔΑ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΜΕ ΟΓΚΟ ΝΜDAR ΤΕΡΑΤΩΜΑ ΩΟΘΗΚΩΝ-ΟΡΧΕΩΝ Παιδιά η ύπαρξη όγκου ΣΠΑΝΙΑ - Γυναίκες >18 χρ: τεράτωμα 56% Γυναίκες <18χρ: τεράτωμα 30% Κορίτσια<14 χρ: τεράτωμα 9% Άνδρες: σπάνιο Florance et al Ann Neurol. 2009 ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ  Ιογενής εγκεφαλίτιδα η πιο συχνή διάγνωση  Οξείας έναρξης ψύχωση  Χρήση ουσιών, φάρμακα Ketamine, phencyclidine  Συγγενή νοσήματα μεταβολισμού γλουταρική οξυουρία τύπου Ι  Κακοήθη νευροληπτικά σύνδρομα  Συστηματικά νοσήματα (αγγειίτιδα)  Κακοήθειες Armangue T et al. Curr Opin NeuroL 2014 ΠΟΤΕ ΘΑ ΤΙΣ ΥΠΟΠΤΕΥΘΟΥΜΕ?  Οξεία ή υποξεία (<12 εβδ) έναρξη «αναγνωρίσιμου συνδρόμου» - διαταραχές συμπεριφοράς, λόγου, μνήμης, ύπνου, γνωστικών λειτουργιών, δυσκινησίες, σπασμοί, ψύχωση, υποαερισμός  Προηγηθείσα λοίμωξη ή πυρετός  Προηγουμένως υγιές παιδί Zuliani et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012 ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΥΠΟΨΙΑ ΑΥΤΟΑΝΟΣΗΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗΣ ΚΝΣ ? ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΗΕΓ - κυτταροχημική ΕΝΥ - καλλιέργεια, PCR - ολιγοκλωνικές ζώνες ΜRI & MRA PET - aυτοαντισώματα θεραπεία ΔΙΑΓΝΩΣΗ-ΠΑΡΑΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ ΕΝΥ/ΟΡΟΣ Ανεύρεση Abs ορό & ΕΝΥ Λεμφοκυτταρική πλειοκύττωση, λεύκωμα Ολιγοκλωνικές ζώνες ΗΕΓ ΜRI Δέλτα ρυθμό, επιληπτογόνο δραστηριότητα Μη ειδικές βλάβες Σήμα στις προσβεβλημένες περιοχές του εγκεφάλου Ramanathan S et al. J Clin Neurosci (2013) ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ o Οξεία ή υποξεία έναρξη συμπτωμάτων <12 εβδ. o Αποδεδειγμένη φλεγμονή Κ.Ν.Σ τουλάχιστον 1 από τα παρακάτω:  ΕΝΥ: λεμφοκυτταρική πλειοκύττωση, ολιγοκλωνικές ζώνες  ΜRI, PET  Ευρήματα στη βιοψία o Αποκλεισμός άλλων καταστάσεων Zuliani et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ  ‘Eλεγχος & αφαίρεση του όγκου  Θεραπεία 1ης γραμμής - κορτικοστεροειδή - γ-σφαιρίνη - πλασμαφαίρεση -α/α θώρακα -echo ή MRI πυέλου, κοιλίας  Θεραπεία 2ης γραμμής - rituximab - cyclophosphamide Lancaster E et al. Neurology 2011; 77: 179-189 ΘΕΡΑΠΕΙΑ Επαγρύπνηση για όγκο? Σύνδρομα που συχνά σχετίζονται με όγκο Έλεγχος κάθε 6 μήνες για 2-4 χρόνια Παιδιά <12 χρονών & αγόρια: δεν είναι απαραίτητος Σύνδρομα που σπάνια σχετίζονται με όγκο Έλεγχος μόνο στην έναρξη της νόσου & ποτέ ξανά εκτός και αν υπάρξει υποτροπή της νόσου Dalmau et al, European Neurological Review 2013 Θεραπευτικό δίλημμα Υποτροπή HSV εγκεφαλίτιδας ή αυτοάνοση εγκεφαλίτιδα; Armangue , et aL; Curr Opin Neurol. 2014 ΕΚΒΑΣΗ  Σχεδόν πλήρης αποκατάσταση: 80%  Θνησιμότητα: 6%  Υποτροπή: 15% ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΓΙΑ ΚΑΛΗ ΕΚΒΑΣΗ αργή βελτίωση έως & 2 χρόνια - συμπτώματα ήπια - όχι εισαγωγή στην μονάδα - αφαίρεση του όγκου - άμεση έναρξη ανοσοκαταστολής - θεραπεία β’ γραμμής Dalmau et al, European Neurological Review 2013 ΣΥΝΟΨΙΖΟΝΤΑΣ…. Υπάρχουν πολλά ερωτηματικά σχετικά με:  το μηχανισμό δράσης των αυτοαντισωμάτων στις Α.Ε?  τη διαφορική διάγνωση  την επιβεβαίωση της διάγνωσης  την επιλογή της κατάλληλης θεραπείας ΕΩΣ ΤΟΤΕ… Θα πρέπει να έχουμε:  ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΥΠΟΨΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΝΟΣΟ για έγκαιρη διάγνωση & θεραπεία ΑΥΤΟΑΝΟΣΕΣ ΕΓΚΕΦΑΛΙΤΙΔΕΣ ΤΙ ΘΥΜΑΜΑΙ ……  Άτυπη κλινική εικόνα μιμούμενη ψύχωση και διαταραχές κίνησης και λόγου  Έλεγχος για όγκο  Θεραπεία: - κορτικοστεροειδή - γ-σφαιρίνη - πλασμαφαίρεση  Έγκαιρη θεραπεία, καλή έκβαση ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΠΟΛΥ ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΠΟΛΥ