ΚΩΔΙΚΟΣ ΕΝΤΥΠΟΥ: 017159 ΗELLENIC ΝEUROLOGICAL SOCIETY www.enee.gr www.jneurology.gr Τόμος 23 - Τεύχος 6 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΑ ΕΝΕ / HNS GUIDELINES • ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΣΤΗΝ ΝΟΣΟ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ / GUIDELINES ON THE PHARMACOLOGICAL TREATMENT OF PARKINSON DISEASE • ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΣΤΗΝ ΑΝΟΙΑ / GUIDELINES ON THE PHARMACOLOGICAL TREATMENT OF DEMENTIA • ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΕΠΙΛΗΨΙΑΣ / GUIDELINES ON THE PHARMACOLOGICAL TREATMENT OF EPILEPSY ΘΕΣΕΙΣ ΕΝΕ / HNS STATEMENTS • Εν τω βάθει εγκεφαλική διέγερση για την νόσο του Πάρκινσον / DEEP BRAIN STIMULATION IN PARKINSON DISEASE • Εν τω βάθει εγκεφαλικη διεγερση ΣΤΗ δυστονια / DEEP BRAIN STIMULATION IN DYSTONIA • EN ΤΩ ΒΑΘΕΙ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ ΔΙΕΓΕΡΣΗ ΣΤΗΝ ΕΠΙΛΗΨΙΑ / DEEP BRAIN STIMULATION IN EPILEPSY Vol. 23 - Issue 6 Νοέμβριος - Δεκέμβριος 2014 / November - December 2014 Νευρολογία www.jneurology.gr Τόµος 23, Τεύχος 6, Νοέμβριος - Δεκέμβριος 2014 Διμηνιαία έκδοση της Ελληνικής Νευρολογικής Εταιρείας Αλκμάνος 10, Αθήνα 115 28 Τηλ.: 210 72.47.056 - Fax: 210 72.47.556 www.enee.gr [email protected] ∆ΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ ENE Πρόεδρος: Αντιπρόεδρος: Γ. Γραμματέας: Ταμίας: Μέλη: Κ. Βαδικόλιας Κ. Κυλιντηρέας Θ. Αβραμίδης Κ. Κουμάκης Ν. Αρτέμης Γ. Ρούντολφ Ν. Τριανταφύλλου Περιεχόµενα ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΑ ΕΝΕ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΣΤΗΝ ΝΟΣΟ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΣΤΗΝ ΑΝΟΙΑ 10 Η φαρμακευτική ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΕΠΙΛΗΨΙΑΣ 15 6 ΘΕΣΕΙΣ ΕΝΕ ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Ν. Αρτέμης Ν. Γρηγοριάδης Γ. Ρούντολφ Γ. Τσιβγούλης Γ. Δερετζή Σ. Κονιτσιώτης ΥΠΕΥΘΥΝΟΙ EKΔΟΣΗΣ Κ. Βαδικόλιας - N. Aρτέμης Τεχν. Υποστήριξη: Γραμματεία: Δ. Μαντζάρης Γ. Τιγκαράκη Μ. Συντροφιού ΙΔΙΟΚΤΗΣΙΑ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ Διεύθυνση: Αλκμάνος 10, Αθήνα ΤΚ 11528 ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΕΝΤΥΠΗΣ ΕΚΔΟΣΗΣ Λυχνία Α.Ε. Ανδραβίδας 7 136 71, Χαμόμυλο Αχαρνών Τηλ.: 210 34 10 436 - 1, Fax: 210 34 25 967 www.lyhnia.gr ΣΥΝ∆ΡΟΜΕΣ Μέλη της ΕΝΕ Δωρεάν Κωδικός Διεύθυνσης Εποπτείας ΜΜΕ: 7159 ISSN 1106 - 3106 Διόρθωση τεύχους 23/5: Νευρολογία 23: 6-2014, 10-14 Υπεύθυνοι τεύχους: Κ Βαδικόλιας - Γ. Ρούντολφ ΕΝ ΤΩ ΒΑΘΕΙ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ ΔΙΕΓΕΡΣΗ ΓΙΑ ΤΗ ΝΟΣΟ ΤΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ 18 ΕΝ ΤΩ ΒΑΘΕΙ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ ΔΙΕΓΕΡΣΗ ΣΤΗ ΔΥΣΤΟΝΙΑ 20 EN ΤΩ ΒΑΘΕΙ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ ΔΙΕΓΕΡΣΗ ΣΤΗΝ ΕΠΙΛΗΨΙΑ 21 ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΕΣ ΣΕΛΙΔΕΣ Νευρολογία www.jneurology.gr Volume 23:6 November - December 2014 Official Journal of the Hellenic Neurological Society 10, Alkmanos str., Athens Tel.: 210 72.47.056 - Fax: 210 72.47.556 www.enee.gr [email protected] e-submission: [email protected] HNS BOARD OF DIRECTORS President: Vice President: Gen Secretary: Treasurer: Members: Κ. Vadikolias Κ. Kilintireas Τ. Avramidis Κ. Koumakis Ν. Artemis J. Rudolf Ν. Triantafillou EDITORIAL BOARD Ν. Artemis Ν. Grigoriadis J. Rudolf G. Tsivgoulis G. Deretzi S. Konitsiotis HNS GUIDELINES GUIDELINES ON THE PHARMACOLOGICAL TREATMENT OF PARKINSON DISEASE GUIDELINES ON THE PHARMACOLOGICAL TREATMENT OF DEMENTIA 10 GUIDELINES ON THE PHARMACOLOGICAL TREATMENT OF EPILEPSY HNS secretariat: Τechical assist: D. Mantzaris G. Tigaraki Μ. Sintrofiou OWNER HELLENIC NEUROLOGICAL SOCIETY 10 Alkmanos str, Athens 11528 - Greece PRODUCTION - PRINTED EDITION Lychnia S.A. 7 Andravidas str., Athens 136 71, Hamomilo Aharnon Τel.: 210 34 10 436 - 1, Fax: 210 34 25 967 www.lyhnia.gr SUBSCRIPTION FEES Free 15 HNS StatementS DEEP BRAIN STIMULATION IN PARKINSON DISEASE 18 DEEP BRAIN STIMULATION IN DYSTONIA 20 NEWS K. Vadikolias - N. Artemis 6 DEEP ISSUE EDITORS HNS Members Contents BRAIN STIMULATION IN EPILEPSY 21 3 International Advisory Board Alexis Artzimanoglou Professor of Neurology & Child Neurology at the University Hospital of Lyon France Constantin Bouras Professor, University of Geneva, Geneva, Switzerland George Dellatolas Universite Paris Descartes, Institute de Psychologic Ludwig Kappos Professor, Neurology and Research Group, Department of Biomedicine, University Hospital, Basel, Switzerland Spyros Kollias Professor, Institute of Neuroradiology, University Hospital of Zurich Michalis Koutroumanidis MD, Dept. of Clinical Neurophysiology and Epilepsies Guy's St' Thomas and Evelina NHS Foundation Trust London, UK Dimitrios S. Monos Professor, Pathology and Laboratory Medicine, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Immunogenetics Laboratory at the Children's Hospital of Philadelphia Nikolaos Rombakis Professor, Neuroscience and Psychiatry, Medical School Mount Sinai, New York Anton Valavanis Professor, Institute of Neuroradiology, University Hospital Zurich, Switzerland Σημείωμα σύνταξης Κατευθυντήριες Οδηγίες της Ελληνικής Νευρολογικής Εταιρείας H σύνταξη κατευθυντηρίων οδηγιών και θεραπευτικών πρωτοκόλλων θεωρείται τα τελευταία χρόνια σημαντικό εργαλείο στην προσπάθεια εφαρμογής της ιατρικής που βασίζεται σε αποδείξεις - «evidence based medicine». Η σύνταξη πρωτοκόλλων στην οποία γίνεται συστηματική αναφορά σε όλες τις μελέτες που αφορούν συγκεκριμένα θέματα αποτελεί ουσιαστικά μία συγκεντρωτική βιβλιογραφική ανασκόπηση, δυνητικά χρήσιμη στην καθημερινή κλινική πρακτική. Για τον λόγο αυτό μάλιστα τα πρωτόκολλα και οι οδηγίες παρέχονται από επιστημονικούς φορείς που τα συντάσσουν και ως «εκπαιδευτικά εργαλεία» «educational tools», όπως αναφέρεται και στο σχετικό εισαγωγικό σημείωμα της American Academy of Neurology www.aan.com/guidelines. Είναι βέβαιο ότι στο θέμα της σύνταξης των πρωτοκόλλων υπάρχει επιστημονική συζήτηση και τίθενται ερωτηματικά. «Is all the evidence In?» (Hooberman R, 2012) ή «which factors contribute to the correct use of evidence-based treatment protocols by therapists» (Arno Van Dam, 2013). Επιπλέον προβληματισμούς προκαλούν διαπιστώσεις όπως το ότι οι οδηγίες-συστάσεις «αδυνατίζουν» με την πρόοδο του χρόνου καθώς δημοσιεύονται νέες μελέτες: «how quickly do guidelines become outdated?» (JAMA 2001), ή το ότι μπορεί η ίδια η σύνταξή τους να παρουσιάζει μεθοδολογικά προβλήματα ή να σχετίζεται και με σύγκρουση συμφερόντων (Reames BN, 2013). Ακόμη σε μερικές περιπτώσεις η σύσταση φαίνεται να είναι πιο «δυνατή» από την απόδειξη: «when the confidence card goes before the evidence horse» (Brito JP, 2013)! Από την στιγμή που οι κατευθυντήριες οδηγίες δεν υποκαθιστούν την ελευθερία κρίσης και διαχείρισης από τον θεράποντα ιατρό, είναι γεγονός ότι αποτελούν χρήσιμο βοήθημα στην καθημερινή κλινική πρακτική. Καθώς συνοψίζουν μία σύνθεση των συμπερασμάτων των μελετών σε ένα συγκεκριμένο θέμα, τις περισσότερες φορές με ταυτόχρονη ένδειξη των δεικτών αξιολόγησης με συγκεκριμένα κριτήρια, αποτελούν αναγκαία γνώση.Ο θεράπων με την σειρά του, εφόσον γνωρίζει τις οδηγίες είτε τις ακολουθεί είτε έχει την δική του απάντηση και συγκεκριμένο σκεπτικό για να μην τις ακολουθήσει κατά περίπτωση. Στο ΦΕΚ 64/2014 καθορίζεται ότι την ευθύνη σύνταξης των θεραπευτικών πρωτοκόλλων έχουν οι επιστημονικές εταιρείες των αναγνωρισμένων από το ΚΕΣΥ ιατρικών ειδικοτήτων. Ανεξάρτητα από τις όποιες ενστάσεις μπορεί να προκύψουν στην πορεία ανάλογα με τον τρόπο χρήσης των οδηγιών αυτών σε κεντρικό επίπεδο (εθνική επιτροπή, ασφαλιστικοί οργανισμοί) η Ελληνική Νευρολογική Εταιρεία προχώρησε στην σύνταξη των πρώτων θεραπευτικών πρωτοκόλλων. Τις σχετικές οδηγίες επεξεργάστηκαν ομάδες εργασίας ή μέλη και οι επιτροπές των Κλάδων της ΕΝΕ. Τα σχετικά κείμενα δεν αντανακλούν αυστηρά το πλαίσιο όπως αναφέρεται στις οδηγίες –ενδείξεις των φαρμακευτικών σκευασμάτων (SPCs - summary product characteristics) αλλά προσπαθούν να δώσουν μία ευρύτερη δυνατότητα επιλογών βασισμένη στα αποτελέσματα μελετών, επιστημονικής έρευνας και τις γνώμες ειδικών, όπως ήδη αναφέρονται σε δημοσιευμένες οδηγίες στη διεθνή βιβλιογραφία. Σε κάθε περίπτωση οι σχετικές οδηγίες είναι θέμα επιστημονικής συζήτησης και καθώς αποτελεί σημαντικό έργο η επικαιροποίησή τους σε τακτική βάση θα δοθεί σχετικός χρόνος σχολιασμού και τυχόν τροποποιήσεων στο προσεχές Πανελλήνιο Συνέδριο. Για το λόγο αυτό εκτός της δημοσίευσης στην ιστοσελίδα, οι οδηγίες δημοσιεύονται και στο παρόν τεύχος του περιοδικού Νευρολογία, που αποτελεί άλλωστε το επίσημο βήμα των Ελλήνων Νευρολόγων. Αξίζει ένα ιδιαίτερο ευχαριστώ στους συναδέλφους των ομάδων που εργάσθηκαν σχετικά. Δεχθείτε εκ μέρους του ΔΣ της ΕΝΕ και της Συντακτικής Επιτροπής του ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΑ τις Καλύτερες Ευχές για το Νέο Έτος 2015. Κων. Βαδικόλιας, Αν. Καθηγητής Νευρολογίας ΔΠΘ δραστηριότητες συνέδρια βιβλία Θεραπευτικά πρωτόκολλα ΕΝΕ ημερίδες νευρολογικά νέα "Η δημοσίευση άρθρων στη ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΑ δεν δηλώνει αποδοχή των απόψεων και θέσεων του συγγραφέα από την Συντακτική Επιτροπή ή την ΕΝΕ" ενημέρωση "Το περιεχόμενο των καταχωρήσεων είναι ευθύνη των εταιρειών που αναφέρονται και οφείλει να ακολουθεί τις προβλεπόμενες νόμιμες προϋποθέσεις" "H χρήση εργαλείων, κλιμάκων και λογισμικού που αναφέρεται στις εργασίες είναι ευθύνη των συγγραφέων, οι οποίοι πρέπει να έχουν εξασφαλίσει τις σχετικές άδειες και να τις κρατούν στο προσωπικό τους αρχείο" 6 Φαρμακευτική αντιμετώπιση στην νόσο πάρκινσον / Guidelines on the pharmacological treatment of parkinson disease ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΣΤΗΝ ΝΟΣΟ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ HNS GUIDELINES GUIDELINES ON THE PHARMACOLOGICAL TREATMENT OF PARKINSON DISEASE Abstract Abstract not available (article in greek). Η νόσος του Πάρκινσον είναι μία συχνή εκφυλιστική νόσος του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος η οποία εκδηλώνεται με κινητικά και μη κινητικά συμπτώματα. Μέχρι σήμερα δεν υπάρχει επιβεβαιωμένη νευροπροστατευτική αγωγή, δηλ. θεραπεία η οποία να επιβραδύνει, να αναστέλλει ή ακόμα να αναστρέφει την εξέλιξη της νόσου. Όλες οι διαθέσιμες θεραπείες αφορούν μόνο στον έλεγχο των συμπτωμάτων. ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ 1. Επιδιώκεται η διατήρηση της λειτουργικής επάρκειας και αυτοεξυπηρέτησης του ασθενούς και η βελτίωση της ποιότητας ζωής του για όσο το δυνατόν μεγαλύτερο χρονικό διάστημα με τον κατάλληλο συνδυασμό φαρμάκων. 2. Η θεραπεία της νόσου εξατομικεύεται λαμβάνοντας υπόψη την συμπτωματολογία, την βαρύτητα της νόσου, την ηλικία, την γνωστική λειτουργία, τις επαγγελματικές υποχρεώσεις και τα συνοδά νοσήματα. 3. Η συμμόρφωση του ασθενούς στην θεραπεία αλλά και η άριστη επικοινωνία με τον θεράποντα ιατρό είναι βασικά στοιχεία της επιτυχημένης θεραπευτικής αντιμετώπισης. 4. Η νόσος χωρίζεται κάπως σχηματικά σε ένα πρώιμο και σε ένα προχωρημένο στάδιο. Το προχωρημένο στάδιο είναι εκείνο όπου εμφανίζονται κινητικές επιπλοκές, αλλά και άλλα, μη κινητικά συμπτώματα, που επηρεάζουν την ποιότητα ζωής των ασθενών. 5. Η φαρμακευτική θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει από μικρές δόσεις οι οποίες θα αυξάνονται σταδιακά. Πρέπει να χρησιμοποιείται η ελάχιστη φαρμακευτική αγωγή που επιφέρει ένα ικανοποιητικό αποτέλεσμα. 6. Συνδυασμοί φαρμάκων επιτρέπονται (και είναι συνήθως ο κανόνας). ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΡΩΙΜΗΣ ΝΟΣΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ Στα αρχικά στάδια της νόσου η θεραπεία αποβλέπει 1) στην βελτίωση της κινητικής συμπτωματολογίας και 2) στην καθυστέρηση εμφάνισης κινητικών παρενεργειών. Η σωματική άσκηση και η φυσιοθεραπεία βοηθούν σε όλα τα στάδια της νόσου. Συμπτωματική φαρμακευτική θεραπεία πρώιμης (μη επιπεπλεγμένης) νόσου του Πάρκινσον Ι. Έναρξη θεραπείας Τα ακόλουθα φάρμακα είναι πρώτης επιλογής: 1. Η λεβοντόπα άμεσης αποδέσμευσης μαζί με περιφερικό αναστολέα της αποκαρβο-ξυλάσης (βενζεραζίδη ή καρβιντόπα) παραμένει ο ακρογωνιαίος λίθος της συμπτωματικής θεραπείας της νόσου. Η λεβοντόπα επιφέρει βελτίωση όλων των κύριων κινητικών συμπτωμάτων της νόσου και προσφέρει καλύτερη ποιότητα ζωής στους ασθενείς. Τα αποτελέσματα είναι τόσο θεαματικά ώστε η καλή απάντηση στην λεβοντόπα να θεωρείται διαγνωστικό κριτήριο της νόσου. Η θεραπεία όμως με λεβοντόπα συνοδεύεται από την εμφάνιση κινητικών παρενεργειών (διακυμάνσεων της συμπτωματολογίας - ακινητικά επεισόδια και δυσκινησίες) με συχνότητα 10% των ασθενών ανά έτος θεραπείας. Συστήνεται η χορήγηση λεβοντόπα σαν μονοθεραπεία σε ηλικιωμένους ασθενείς οι οποίοι εμφανίζουν πιο συχνά νευροψυχιατρικές παρενέργειες. 2. Ντοπαμινεργικοί Αγωνιστές. Προτιμώνται οι νεότεροι αγωνιστές, όπως η πραμιπεξόλη και ροπινιρόλη άμεσης ή βραδείας αποδέσμευσης, η ροτιγοτίνη (διαδερμικό έμπλαστρο) και η πιριβεδίλη που δεν ανήκουν στην ομάδα των εργοταμινικών αγωνιστών (βρωμοκρυπτίνη, Νευρολογία 23: 6-2014, 6-9 Φαρμακευτική αντιμετώπιση στην νόσο πάρκινσον / Guidelines on the pharmacological treatment of parkinson disease λυσουρίδη, περγολίδη, καμπεργολίνη), οι οποίοι μπορεί να οδηγήσουν στην ανάπτυξη οπισθοπεριτοναϊκής ή άλλης ίνωσης ή βαλβιδοπάθειας. Οι ντοπαμινεργικοί αγωνιστές (πραμιπεξόλη και ροπινιρόλη άμεσης ή βραδείας απελευθέρωσης, πιριβεδίλη και διαδερμικό έμπλαστρο ροτιγοτίνης) χορηγούμενοι σαν μονοθεραπεία στα πρώιμα στάδια της νόσου είναι αποτελεσματικοί στην αντιμετώπιση των κινητικών συμπτωμάτων και στην βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών (όχι όμως τόσο αποτελεσματικοί όσο η λεβοντόπα) και το αποτέλεσμα αυτό μπορεί να κρατήσει σε ένα σημαντικό αριθμό ασθενών αρκετά χρόνια. Η πραμιπεξόλη, η ροπινιρόλη και η ροτιγοτίνη σε μονοθεραπεία εμφανίζουν μικρότερο κίνδυνο από την λεβοντόπα για την ανάπτυξη κινητικών επιπλοκών. Δηλαδή όσο λαμβάνει κανείς αγωνιστή σε μονοθεραπεία έχει μικρό κίνδυνο να εμφανίσει κινητικές επιπλοκές. Έτσι η μονοθεραπεία με αγωνιστή –και εφ’ όσον το αντιπαρκινσονικό της αποτέλεσμα κρίνεται επαρκές– καθυστερώντας τον χρόνο έναρξης της θεραπείας με λεβοντόπα, καθυστερεί έμμεσα τον χρόνο εμφάνισης των κινητικών επιπλοκών. Το όφελος όμως από την καθυστέρηση της εμφάνισης των κινητικών επιπλοκών μειώνεται από την μικρότερη βελτίωση των συμπτωμάτων και από την πιθανότητα εμφάνισης ψευδαισθήσεων, διαταραχής ελέγχου των παρορμήσεων, ημερήσιας υπνηλίας, οιδήματος κάτω άκρων και αιφνιδίων επεισοδίων ύπνου. Επειδή οι νέοι ασθενείς είναι περισσότερο επιρρεπείς στην ανάπτυξη κινητικών επιπλοκών και δεν εμφανίζουν νοητική έκπτωση προτείνεται η έναρξη θεραπείας με έναν ντοπαμινεργικό αγωνιστή στην ομάδα αυτή των ασθενών. Οι ντοπαμινεργικοί αγωνιστές πρέπει να δίνονται με μεγάλη προσοχή και γενικά συνιστάται θεραπεία σε χαμηλότερες δόσεις σε άτομα με νοητική έκπτωση ή ιστορικό παρορμητικής συμπεριφοράς. 3. Αναστολείς Μονοαμινοξιδάσης (ΜΑΟ) Β (Σελεγιλίνη και Ρασαγιλίνη). Οι αναστολείς του ενζύμου ΜΑΟ-Β (σελεγιλίνη και ρασαγιλίνη) βελτιώνουν τα συμπτώματα της νόσου αλλά η δράση τους είναι ασθενέστερη της λεβοντόπα και πιθανόν και των ντοπαμινεργικών αγωνιστών. Χορηγούνται μία φορά την ημέρα, δεν χρειάζονται τιτλοποίηση και είναι γενικώς καλά ανεκτοί, ιδιαίτερα η ρασαγιλίνη. Υπάρχουν ενδείξεις ότι η πρώιμη χορήγηση ρασαγιλίνης μπορεί να επιφέρει μακροπρόθεσμα οφέλη στα κινητικά συμπτώματα της νόσου, αλλά δεν έχει διευκρινισθεί εάν αυτό οφείλεται σε νευροτροποποιητική/νευροπροστατευτική δράση ή σε βελτίωση της συμπτωματολογίας. Φάρμακα δεύτερης επιλογής είναι: Αμανταδίνη. Η αμανταδίνη χορηγούμενη σαν μονοθεραπεία επιφέρει μία μέτρια βελτίωση, η οποία φαίνεται σε λίγες ημέρες και αφορά σε όλα τα συμπτώματα της νόσου. Η διάρκεια του θεραπευτικού οφέλους είναι άγνωστη. Αντιχολινεργικά (βιπεριδίνη, ορφεναδρίνη, τριεξιφενυδίλη). Τα αντιχολινεργικά φάρμακα (τριεξιφενυδίλη, ορφεναδρίνη, βιπεριδίνη) επιφέρουν μικρή ή μέτρια βελτίωση όλων των συμπτωμάτων της νόσου (όχι απα- Νευρολογία 23: 6-2014, 6-9 ραίτητα περισσότερο του τρόμου), χορηγούμενα είτε σαν μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα.. Η χρήση τους είναι περιορισμένη, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους ασθενείς, λόγω των παρενεργειών από την κεντρική και περιφερική αντιχολινεργική τους δράση. β-αδρενεργικοί αναστολείς, ιδιαίτερα η προπρανολόλη, μπορεί να χρησιμοποιηθούν για την αντιμετώπιση μόνο του τρόμου, ιδιαίτερα όταν προεξάρχει ο τρόμος θέσης. Μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι τα 160 mg. Λεβοντόπα βραδείας αποδέσμευσης μαζί με περιφερικό αναστολέα ντόπα αποκαρβοξυλάσης. Τα σκευάσματα λεβοντόπα ελεγχόμενης απελευθέρωσης μπορούν να χρησιμοποιηθούν είτε μόνα τους είτε σε συνδυασμό με λεβοντόπα άμεσης αποδέσμευσης, αλλά έχουν μειωμένη και απρόβλεπτη βιοδιαθεσιμότητα με αποτέλεσμα ελάττωση της ισοδυναμίας της δόσης κατά 30%. Τέλος η πρώιμη χρήση των σκευασμάτων λεβοντόπα βραδείας αποδέσμευσης δεν είναι αποτελεσματική στην αποτροπή εμφάνισης των κινητικών παρενεργειών. ΣΗΜΕΙΩΣΗ Μπορεί να χρησιμοποιηθούν συνδυασμοί φαρμάκων. Η χρήση λεβοντόπα γίνεται σε κάποια στιγμή απαραίτητη για ικανοποιητική κινητική λειτουργία. ΙΙ. Αναπροσαρμογή της θεραπείας σε ασθενείς που δεν έχουν εμφανίσει κινητικές επιπλοκές Η νόσος Πάρκινσον είναι μία εξελισσόμενη πάθηση οπότε παρά την συμπτωματική αγωγή που επιφέρει βελτίωση της συμπτωματολογίας τους οι ασθενείς παρουσιάζουν επιδείνωση της κινητικής τους συμπτωματολογίας με την πάροδο του χρόνου και είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της θεραπείας τους. 1. Εάν ο ασθενής είναι σε θεραπεία με ντοπαμινεργικό αγωνιστή υπάρχουν τέσσερις επιλογές: α) αύξηση της δόσης του ντοπαμινεργικού αγωνιστή, β) αλλαγή ντοπαμινεργικού αγωνιστή, γ) προσθήκη αναστολέα ΜΑΟ-Β και τέλος δ) προσθήκη λεβοντόπα. 2. Εάν ο ασθενής είναι σε λεβοντόπα υπάρχουν επίσης τέσσερις επιλογές: α) αύξηση της δόσης της λεβοντόπα, β) προσθήκη ντοπαμινεργικού αγωνιστή, γ) προσθήκη αναστολέα ΜΑΟ-Β και δ) προσθήκη αναστολέα της κατεχολ-ο-μεθυλτρανσφεράσης. 3. Εάν ο ασθενής είναι σε θεραπεία με αναστολέα ΜΑΟ-Β ή αμανταδίνη ή αντιχολινεργικό θα χρειασθεί να προστεθεί είτε ντοπαμινεργικός αγωνιστής είτε λεβοντόπα. ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΡΟΧΩΡΗΜΕΝΗΣ ΝΟΣΟΥ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ Στην προχωρημένη νόσο του Πάρκινσον όλοι οι ασθενείς βρίσκονται ήδη σε θεραπεία με λεβοντόπα και η πλειονότητα τους έχει εμφανίσει τις διακυμάνσεις της συμπτωματολογίας και πιθανά και δυσκινησίες. Την βαρύτητα της κατάστασης των ασθενών συμπληρώνει η παρουσία των κινητικών συμπτωμάτων που δεν απαντούν 7 8 Φαρμακευτική αντιμετώπιση στην νόσο πάρκινσον / Guidelines on the pharmacological treatment of parkinson disease στην λεβοντόπα καθώς και των μη κινητικών συμπτωμάτων. Η θεραπεία στην προχωρημένη νόσο αποβλέπει στην βελτίωση της κινητικής συμπτωματολογίας, στην αντιμετώπιση των κινητικών επιπλοκών της θεραπείας και στην θεραπεία των μη κινητικών συμπτωμάτων. Για τον λόγο αυτό απαιτούνται σύνθετα θεραπευτικά σχήματα. Επιπλέον θεραπεία συνίσταται σε: Φάρμακα πρώτης επιλογής: Εντακαπόνη (αναστολέας μεθυλτρανσφεράσης κατεχολαμινών). Ενδείκνυται στην αντιμετώπιση κινητικών διακυμάνσεων. Χορηγούμενη σε ασθενείς υπό θεραπεία με λεβοντόπα και διακυμάνσεις της συμπτωματολογίας αυξάνει τον χρόνο «on», μεώνει τον χρόνο «off», και βελτιώνει την κινητικότητα και την ποιότητα ζωής των ασθενών. Επιπλέον, στις περισσότερες μελέτες, πραγματοποιήθηκε μία μείωση της δόσης λεβοντόπα. Χορηγείται ταυτόχρονα μαζί με το δισκίο λεβοντόπα (άμεσης ή βραδείας αποδέσμευσης). Για ευκολία χορήγησης και για αυξημένη συμμόρφωση, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ο συνδυασμός λεβοντόπα/καρβιντόπα/εντακαπόνης. Μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι τα 2000 mg εντακαπόνης ημερησίως. Αναστολείς Μονοαμινοξιδάσης (ΜΑΟ) Β (ρασαγιλίνη, σελεγιλίνη). Ενδείκνυνται στην αντιμετώπιση κινητικών διακυμάνσεων. Οι αναστολείς του ενζύμου ΜΑΟ-Β (σελεγιλίνη, ρασαγιλίνη) μειώνουν την διάρκεια του χρόνου «off» σε ασθενείς που βιώνουν εξασθένηση της δόσης. Η αποτελεσματικότητα της ρασαγιλίνης σε αυτό τον τομέα είναι καλύτερα τεκμηριωμένη. Οι δοσολογίες είναι οι ίδιες με αυτές της πρώιμης νόσου. Nτοπαμινεργικοί αγωνιστές. Όπως και στην πρώιμη νόσο, ενδείκνυνται οι μη εργοταμινικοί ντοπαμινεργικοί αγωνιστές πραμιπεξόλη, ροτιγοτίνη, ροπινιρόλη και πιριβεδίλη. Μπορεί να βοηθήσουν στον έλεγχο των κινητικών διακυμάνσεων μειώνοντας τον χρόνο «off». Καλύτερα τεκμηριωμένη για αυτό τον σκοπό είναι η χρήση της ροπινιρόλης και της ροτιγοτίνης. Αμανταδίνη. Η αμανταδίνη, βάσει της ιδιότητας της να αναστέλλει τους NMDA υποδοχείς, έχει αποδειχθεί αποτελεσματική στην μείωση των δυσκινησιών στο μέγιστο της δόσης χορηγούμενη από το στόμα. Οι δοσολογίες είναι οι ίδιες με την πρώιμη νόσο. Φάρμακα δεύτερης επιλογής: Τολκαπόνη. Χρησιμοποιείται σε περίπτωση αποτυχίας της εντακαπόνης. Παρ’ ό,τι είναι γενικά πιο αποτελεσματική από την εντακαπόνη, μπορεί να οδηγήσει σε ηπατοτοξικότητα, και χρήζει συχνού ελέγχου της ηπατικής λειτουργίας. Εργοταμινικοί ντοπαμινεργικοί αγωνιστές. Προσοχή για εμφάνιση ιδιαίτερων ανεπιθυμήτων ενεργειών όπως οπισθοπεριτοναιïκή ίνωση ή βαλβιδοπάθεια. Ενέσεις απομορφίνης. Χρησιμοποιούνται σε περίπτωση που οι κινητικές διακυμάνσεις δεν ελέγχονται με τα φάρμακα από του στόματος. Η υποδόρια χορήγηση απομορφίνης έχει ταχεία έναρξη δράσης (μέσα σε 10 min) και βραχεία διάρκεια (45-90 min), για αυτό χρησιμοποιείται σαν φάρμακο «διάσωσης» προκειμένου για να ξεπεράσουν οι ασθενείς τα ακινητικά επεισόδια. Μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι τα 100 mg ημερησίως, εάν και στην πράξη σπανίως χρειάζεται δόση άνω των 50 mg. Αντλία απομορφίνης. Χρησιμοποιείται σε περιπτώσεις που οι κινητικές διαταραχές δεν ελέγχονται με τα φάρμακα πρώτης επιλογής ή τις ενέσεις απομορφίνης. Με την αντλία απομορφίνης πραγματοποιείται συνεχής υποδόρια έγχυση απομορφίνης είτε όλο το 24ωρο είτε, συνηθέστερα, τις ώρες του νυχτερινού ύπνου. Η θεραπεία πρέπει να αρχίζει σε εξειδικευμένα κέντρα. Μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι τα 100 mg ημερησίως. Δωδεκαδακτυλική έγχυση γέλης λεβοντόπα με καρβιντόπα. Σε ασθενείς με έντονες διακυμάνσεις της συμπτωματολογίας και δυσκινησίες μπορεί να χρησιμοποιηθεί η συνεχής δωδεκαδακτυλική έγχυση γέλης λεβοντόπα με καρβιντόπα με ειδική αντλία. Γίνεται μία μόνιμη γαστροστομία μέσω της οποίας περνά ο δωδεκαδακτυλικός σωλήνας ο οποίος συνδέεται με τη φορητή αντλία που περιέχει τη λεβοντόπα. Απαιτεί μόνιμη νηστιδοστομία και πρέπει να εφαρμόζεται σε εξειδικευμένα κέντρα. Με την αντλία πραγματοποιείται συνεχής έγχυση λεβοντόπα με καρβιντόπα είτε όλο το 24ωρο είτε, συνηθέστερα, τις ώρες του νυχτερινού ύπνου. Μέγιστη συνιστώμενη δόση είναι τα 2000 mg ημερησίως. ΣΗΜΕΙΩΣΗ Θέση στην αντιμετώπιση της όψιμης νόσου έχει και η χειρουργική προσέγγιση (θερμοπληξία ή εν τω βάθει εγκεφαλική διέγερση στον υποθαλάμιο πυρήνα ή την ωχρά σφαίρα), αλλά αυτό δεν αναλύεται περαιτέρω εδώ, γιατί δεν αποτελεί φαρμακευτική αντιμετώπιση. Ειδικότερα στις διάφορες κινητικές επιπλοκές: Επιδείνωση στο τέλος της δόσης Για την αντιμετώπιση της επιδείνωσης στο τέλος της δόσης (wearing off) έχουμε τις παρακάτω επιλογές: 1.Τροποποίηση των δόσεων της λεβοντόπα (αύξηση συχνότητας ή ποσότητας δόσεων) 2.ροσθήκη αναστολέων του ενζύμου κατεχόλη-μεθυλτρανσφεράση (COMT) 3.Προσθήκη αναστολέων του ενζύμου ΜΑΟ-Β 4.Προσθήκη ή αύξηση του ντοπαμινεργικού αγωνιστή 5.Προσθήκη σκευασμάτων λεβοντόπα ελεγχόμενης απελευθέρωσης 6.Τα σκευάσματα ελεγχόμενης απελευθέρωσης λεβοντόπα/βραδείας αποδέσμευσης πιθανόν μπορούν να βελτιώσουν την επιδείνωση στο τέλος της δόσης, αν και η αποτελεσματικότητα τους στα wearing off δεν είναι τεκμηριωμένη και μπορεί να επηρεαστεί από την ασταθή απορρόφηση του φαρμάκου. Η προσθήκη σκευασμάτων λεβοντόπα ελεγχόμενης απελευθέρωσης μπορεί να είναι χρήσιμη για την ακινησία τις νυχτερινές ώρες. Νευρολογία 23: 6-2014, 6-9 Φαρμακευτική αντιμετώπιση στην νόσο πάρκινσον / Guidelines on the pharmacological treatment of parkinson disease Σε ασθενείς με κινητικές διακυμάνσεις: Σε βαριές διακυμάνσεις της συμπτωματολογίας προτείνεται: 1.Απομορφίνη (συνεχής υποδόρια έγχυση με αντλία απομορφίνης) 2.Λεβοντόπα (δωδεκαδακτυλική έγχυση γέλης λεβοντόπα με καρβιντόπα). Σε ασθενείς με δυσκινησίες: Για την αντιμετώπιση των δυσκινησιών έχουμε τις παρακάτω επιλογές: 1.Μείωση της δοσολογίας της λεβοντόπα αυξάνοντας των αριθμό των δόσεων 2.Μείωση της δοσολογίας των αναστολέων ΜΑΟ-Β ή COMT 3.Προσθήκη αμανταδίνης 4.Συνεχής υποδόρια έγχυση απομορφίνης (αντλία απομορφίνης) 5.Δωδεκαδακτυλική έγχυση γέλης λεβοντόπα με καρβιντόπα. ΕΠΙΠΛΕΟΝ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ ΠΟΥ ΕΠΙΔΕΧΟΝΤΑΙ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ ΨΥΧΩΣΗ/ΠΑΡΑΛΗΡΗΜΑ Βασική αντιμετώπιση αποτελεί η μείωση ή κατάργηση της αντι-Παρκινσονικής φαρμακευτικής αγωγής εκτός της λεβοντόπα. Στην περίπτωση που και αυτή η προσέγγιση δεν είναι αποτελεσματική, μπορεί να είναι αναγκαία η χορήγηση άτυπων αντιψυχωσικών. Φάρμακο πρώτης εκλογής αποτελεί η κλοζαπίνη, αλλά μπορεί να οδηγήσει σε ουδετεροπενία, και είναι αναγκαία η τακτική παρακολούθηση των λευκών αιμοσφαιρίων. Σε αυτή την περίπτωση πρέπει να σταθμιστεί το όφελος σε σχέση με την επικινδυνότητα της αγωγής. Εναλλακτικά μπορεί να χρησιμοποιηθεί η κουετιαπίνη, αλλά η αποτελεσματικότητά της δεν είναι τεκμηριωμένη. Μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν άλλα άτυπα αντιψυχωσικά, αλλά η αποτελεσματικότητα και η ασφάλειά τους δεν είναι τεκμηριωμένη. Τέλος υπάρχουν αναφορές ότι οι αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης (ριβαστιγμίνη και δονεπεζίλη) μπορούν να βελτιώσουν τις ορισμένες ψυχωσικές εκδηλώσεις (π.χ. ψευδαισθήσεις) ιδιαίτερα σε ασθενείς με άνοια. ΑΝΟΙΑ Χορηγούνται αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης (ριβαστιγμίνη, δονεπεζίλη, γαλανταμίνη) ή η μεμαντίνη. Πιο τεκμηριωμένη είναι η αποτελεσματικότητα της ριβαστιγμίνης και της δονεπεζίλης. Νευρολογία 23: 6-2014, 6-9 ΚΑΤΑΘΛΙΨΗ Πρέπει να αναζητάται και να αντιμετωπίζεται με κατάλληλη αντικαταθλιπτική αγωγή. Μπορεί να χρησιμοποιηθούν τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης, ή σεροτονίνης/νοραδρεναλίνης, ή νοραδρεναλίνης/ντοπαμίνης. Επίσης η ενίσχυση της ντοπαμινομιμητικής αγωγής και ιδιαίτερα η χρήση ντοπαμινεργικών αγωνιστών μπορεί να αποβεί αποτελεσματική στην αντιμετώπιση της κατάθλιψης. Σύνταξη - Επιμέλεια - Διορθώσεις για τον Κλάδο Κινητικών Διαταραχών της Ελληνικής Νευρολογικής Εταιρείας: Σ. Μποστατζοπούλου, Σ. Κονιτσιώτης, Ζ. Κατσαρού, Π. Στάθης, Λ. Στεφανής ENΔΕΙΚΤΙΚΗ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. Ferreira JJ et al. Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson’s disease. Eur J Neurol. 2013 Jan;20(1):5-15. 2. Oertel W et al. Early (uncomplicated) Parkinson’s disease. Gilhus NE, Barnes MP,Brainin M (editors).European Handbook of Neurological Management, Volume I,2nd edition, Blackwell Publishing Ltd.2011:217-236. 3. Oertel W et al. Late (complicated) Parkinson’s disease. Gilhus NE, Barnes MP,Brainin M (editors). European Handbook of Neurological Management, Volume I,2nd edition, Blackwell Publishing Ltd.2011:237-267. 4. Giladi N et al. Efficacy of long-term treatment with rotigotine transdermal system on dyskinesia in patients with early-stage Parkinson’s disease.Parkinsonism Relat Disord 2014;20:1345-1351. 5. Fox S et al. The Movement Disorder Society evidencebased medicine review update: treatments for the motor symptoms of Parkinson’s disease. Mov Disord 2011;26 (S3):S2-S41. 6. Seppi K et al. The Movement Disorder Society evidencebased medicine review update: treatments for the nonmotor symptoms of Parkinson’s disease. Mov Disord 2011;26 (S3):S42-S80. 7. Grimes D et al. Canadian Guidelines on Parkinson’s Disease. Can J Neurol Sci. 2012 Jul;39(4 Suppl 4):S1-30. 8. Miyasaki JM et al. Practice parameter: initiation of treatment for Parkinson’s disease: an evidence-based review: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2002 Jan 8;58(1):11-7. 9. Pahwa R et al. Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice Parameter: treatment of Parkinson disease with motor fluctuations and dyskinesia (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2006 Apr 11;66(7):983-95. 9 10 Φαρμακευτική αντιμετώπιση στην άννοια / Guidelines on the pharmacological treatment of dementia ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΣΤΗΝ ΑΝΟΙΑ HNS GUIDELINES GUIDELINES ON THE PHARMACOLOGICAL TREATMENT OF DEMENTIA Abstract Abstract not available (article in greek). Εισαγωγή Ως άνοια θεωρείται η παθολογική κατάσταση η οποία χαρακτηρίζεται από επίκτητη και σοβαρή έκπτωση των νοητικών λειτουργιών που προκαλείται από την βλάβη του εγκεφάλου από διάφορα αίτια. Με βάση τον ορισμό του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας, ο οποίος χρησιμοποιείται διεθνώς στην κλινική πράξη, η έκπτωση αυτή των νοητικών λειτουργιών πρέπει να συνδυάζει διαταραχή της μνήμης και μιας τουλάχιστον από τις άλλες νοητικές λειτουργίες (δηλ. να συνυπάρχει αφασία, απραξία, αγνωσία ή διαταραχή των μετωπιαίων-επιτελικών λειτουργιών). Πρέπει δε να είναι τέτοιας βαρύτητας ώστε να διαταράσσει την λειτουργικότητα του ασθενούς στην κοινωνική και επαγγελματική του ζωή. Η άνοια αποτελεί μία χρόνια κατάσταση και απαραίτητη προϋπόθεση για να χαρακτηρισθεί ένας ασθενής ως πάσχων από άνοια, είναι: α) η νοητική του έκπτωση να μην συμβαίνει στα πλαίσια μιας οξείας διαταραχής των νοητικών λειτουργιών (οπότε πρόκειται για οξεία συγχυτική κατάσταση) ή μιας σοβαρής κατάθλιψης και β) να συνυπάρχει έκπτωση στην καθημερινή λειτουργικότητά του. Για τις εκφυλιστικές άνοιες προς το παρόν δεν υπάρχει αιτιολογική θεραπεία. Όμως, παρά τον καθαρά συμπτωματικό της χαρακτήρα και τη μικρή σε έκταση βελτίωση που προσφέρει στους ασθενείς, η σύγχρονη φαρμακευτική θεραπεία για τη νόσο του Alzheimer (ΝΑ) έχει καθιερωμένη αξία που είναι κλινικά σημαντική και ωφέλιμη. Ο στόχος της φαρμακευτικής θεραπείας στην άνοια είναι η σταθεροποίηση των διαταραχών της νόησης, η βελτίωση των διαταραχών της συμπεριφοράς και η αντιμετώπιση της κατάθλιψης που συχνότατα συνοδεύει την άνοια. Πριν την έναρξη φαρμακευτικής αγωγής σε έναν ασθενή με άνοια, θα πρέπει αυτός να υποβληθεί σε πλήρη αιματολογικό, βιοχημικό και απεικονιστικό έλεγχο για τον αποκλεισμό δευτεροπαθών, δυνητικά θεραπεύσιμων αιτίων, όπως: η λήψη φαρμάκων που επηρεάζουν δυσμενώς τις νοητικές λειτουργίες (π.χ. αντιχολινεργικά, β-αναστολείς, ανταγωνιστές των διαύλων ασβεστίου), τα μεταβολικά νοσήματα (σακχαρώδης διαβήτης, έλλειψη βιταμίνης B12, φυλλικού οξέος, βιταμίνης Β1), τα συστηματικά νοσήματα, οι ενδοκρινοπάθειες (π.χ. υποθυρεοειδισμός, υπογοναδισμός), οι λοιμώξεις του ΚΝΣ (π.χ. σύφιλη, διάφορες εγκεφαλίτιδες), οι ενδοκρανιακές χωροκατακτητικές εξεργασίες (π.χ. καλοήθη και κακοήθη νεοπλάσματα, χρόνιο υποσκληρίδιο αιμάτωμα), οι υδροδυναμικές διαταραχές του εγκεφάλου (υδροκέφαλος), τα παρανεοπλασματικά σύνδρομα και η χρόνια υποξία (σε χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, υπνική άπνοια, καρδιακή ανεπάρκεια). Μετά την ολοκλήρωση του παραπάνω κλινικοεργαστηριακού ελέγχου, η αιτιολογική διάγνωση στις εκφυλιστικές και την αγγειακή άνοια τίθεται με βάση τα καθιερωμένα διαγνωστικά κριτήρια. Στη διαφορική διάγνωση και τον καθορισμό της βαρύτητας της άνοιας, χρήσιμη και απαραίτητη είναι και η εκτίμηση των νοητικών λειτουργιών με ειδικές νευροψυχολογικές δοκιμασίες (χορηγούμενες από ιατρό ή νευροψυχολόγο). Ειδική θεραπεία των νοητικών διαταραχών στις άνοιες Νόσος Alzheimer (ΝΑ) Οι αναστολείς των χολινεστερασών Οι αναστολείς των χολινεστερασών: δονεπεζίλη (αναστολέας ακετυλοχολινεστεράσης), ριβαστιγμίνη (ανα- Νευρολογία 23: 6-2014, 10-14 Φαρμακευτική αντιμετώπιση στην άννοια / Guidelines on the pharmacological treatment of dementia στολέας ακετυλο και βουτυρυλο-χολινστεράσης) και γαλανταμίνη (αναστολέας ακετυλοχολενεστεράσης και αλλοστερικός τροποποιητής των νικοτινικών υποδοχέων, έχουν ως στόχο τη σταθεροποίηση (μερικές φορές και την βελτίωση για ένα διάστημα μηνών) της νοητικής κατάστασης των ασθενών με νόσο του Alzheimer. Η εγκεκριμένη τους ένδειξη είναι για τη θεραπεία της ήπιας έως μέσης βαρύτητας νόσου του Alzheimer. Οι μελέτες σύγκρισης μεταξύ των 3 αναστολέων δεν έχουν δείξει υπεροχή καμιάς από τις 3 έναντι των άλλων. Ωστόσο, το ένα τρίτο περίπου των ασθενών με ΝΑ δεν φαίνεται να επωφελούνται από τη χολινεργική θεραπεία, ενώ μέχρι σήμερα δεν έχουν καθοριστεί ποια κλινικά χαρακτηριστικά θα μπορούσαν να προβλέψουν αν ένας ασθενής πρόκειται να επωφεληθεί από τη θεραπεία με έναν αναστολέα. Η ιδιαίτερη διαφοροποίηση της δράσεως των τριών αναστολέων δίδει την δυνατότητα αλλαγής της φαρμακευτικής αγωγής σε περιπτώσεις μη ανταποκρινόμενες στον ένα παράγοντα. Έτσι, σκόπιμο είναι να δοκιμαστούν και οι 3 ουσίες προτού να χαρακτηριστεί ο ασθενής ως μη ανταποκρινόμενος στους αναστολείς. Έναρξη και συνέχιση της θεραπείας: η χρήση αυτών των φαρμάκων πρέπει να γίνεται μόλις τεθεί η διάγνωση της ΝΑ. Γενικά, οι αναστολείς εισάγονται στη μικρότερη δοσολογία και στη συνέχεια η δοσολογία αυξάνεται σε μηνιαία μεσοδιαστήματα ως τη μέγιστη καλά ανεκτή δόση. Τα φάρμακα αυτά έχουν επίσης αποδεδειγμένη ευεργετική επίδραση στις διαταραχές της συμπεριφοράς (ιδίως στην απάθεια, την ευερεθιστότητα και το άγχος), αλλά και στη βελτίωση της καθημερινής λειτουργικότητας των ασθενών. Οι αναστολείς έχουν επίσημη ένδειξη χορήγησης για το ήπιο και το μέσο στάδιο της νόσου (οδηγίες του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων - EMEA – European Medicines Agency). Όμως, πολλές πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι μπορεί να έχουν ευεργετική επίδραση και στο προχωρημένο στάδιο της νόσου, κάτι που είναι συχνά εμφανές και στην καθημερινή κλινική πράξη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αυτών των φαρμάκων είναι δοσο-εξαρτώμενες και είναι συνήθως χολινεργικού τύπου: κοιλιακά άλγη, ανορεξία, ναυτία, έμετος, διάρροια, βραδυκαρδία, συγκοπικά επεισόδια, τρόμος, απώλεια βάρους, παθολογικά όνειρα, ζάλη, κεφαλαλγία, αϋπνία, κράμπες, περιφερικό οίδημα, και κόπωση. Σε ασθενείς με καρδιολογικό ιστορικό ή βραδυκαρδία, θα πρέπει να γίνεται έλεγχος με ΗΚΓράφημα πριν τη χορήγησή τους. Η συγχορήγηση περισσότερων του ενός αναστολέα ταυτόχρονα, δεν συνιστάται καθότι η πιθανότητα επαγωγής χολινεργικών παρενεργειών είναι σημαντικά μεγαλύτερη, χωρίς να προσφέρει καλύτερα αποτελέσματα. Οι ενδείξεις για τη μετάβαση από έναν αναστολέα σε κάποιον άλλο περιλαμβάνουν την εμφάνιση μη αντιμετωπίσιμων παρενεργειών, ή την αποτυχία επιβράδυνσης της προόδου της νοητικής έκπτωσης, μετά από δοκιμή θεραπείας, διάρκειας τουλάχιστον 3 μηνών. Νευρολογία 23: 6-2014, 10-14 Ανταγωνιστές των NMDA υποδοχέων του γλουταμινικού και ασπαρτικού οξέος Η μεμαντίνη, ένας μερικός ανταγωνιστής των υποδοχέων NMDA, έχει επίσημη ένδειξη χορήγησης για την αντιμετώπιση της μέτριας έως βαριάς μορφής της νόσου Alzheimer. Η μεμαντίνη θεωρείται ότι αναστέλλει την οξειδωτική καταπόνηση και την συναρτήσει αυτής νευροτοξικότητα από την υπερδιέγερση των υποδοχέων. Τα ευεργετικά της αποτελέσματα είναι στις νοητικές λειτουργίες, στις διαταραχές της συμπεριφοράς και την καθημερινή λειτουργικότητα των ασθενών. Η δοσολογία και η τιτλοποίηση της μεμαντίνης παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Η μεμαντίνη είναι ένα γενικά καλά ανεκτό φάρμακο. Οι συνηθέστερες παρενέργειες που παρατηρούνται με αυτήν είναι: εκνευρισμός, σύγχυση και γριππώδης συνδρομή. Συγχορήγηση: Οι μελέτες συγχορήγησης της μεμαντίνης με έναν αναστολέα έχουν δείξει αμφίβολα μέχρι στιγμής αποτελέσματα. Όμως, σε έναν αριθμό ασθενών η συγχορήγηση αυτή μπορεί να έχει ευεργετική επίδραση. Για το λόγο αυτό αποτελεί μια θεραπευτική δυνατότητα, η αποτελεσματικότητα όμως της οποίας πρέπει να εκτιμάται με προσοχή από τον κλινικό ιατρό, σε εύλογο χρονικό διάστημα μετά την έναρξή της. Οδηγίες χορήγησης της ειδικής φαρμακευτικής αγωγής για τη νόσο του Alzheimer με βάση την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων ανάλογα με το στάδιο της νόσου (Με βάση τις ενδείξεις χορήγησης από τoν EMEA – European Medicines Agency). •Νόσος Alzheimer ήπιου σταδίου: χορήγηση ενός αναστολέα χολινεστερασών (δονεπεζίλη, ριβαστιγμίνη, γαλανταμίνη) •Νόσος Alzheimer μέσου σταδίου: χορήγηση ενός αναστολέα χολινεστερασών ή της μεμαντίνης •Νόσος Alzheimer προχωρημένου σταδίου: χορήγηση της μεμαντίνης. Διακοπή της θεραπείας: Στο πολύ προχωρημένο στάδιο της νόσου και όταν ο ασθενής φαίνεται να μην έχει πλέον συνειδητή επικοινωνία με το περιβάλλον μπορεί να κανείς να δοκιμάσει τη διακοπή χορήγησης της ειδικής φαρμακευτικής αγωγής. Άλλοι φαρμακευτικοί παράγοντες Η χορήγηση πληθώρας άλλων παραγόντων δεν έχει αποδεδειγμένα αποτελέσματα για την αντιμετώπιση της νόσου του Alzheimer. Τέτοιοι παράγοντες είναι: η βιταμίνη Ε, η σελεγιλίνη, τα εκχυλίσματα του ginkgo biloba, η πιρακετάμη, η ανιρασετάμη, τα ΜΣΑΦ, οι ορμόνες (DHEA και οιστρογόνα), οι στατίνες και τα ω3 λιπαρά οξέα. Αγγειακή Άνοια Για την Αγγειακή Άνοια είναι σημαντικό ότι υπάρχει πρωτογενής και δευτερογενής πρόληψη. Η αντιμετώπιση των αγγειακών παραγόντων κινδύνου (ιδίως της υπέρ- 11 12 Φαρμακευτική αντιμετώπιση στην άννοια / Guidelines on the pharmacological treatment of dementia Πίνακας 1: Δοσολογία, συχνότητα και τιτλοποίηση της συμπτωματικής θεραπείας για τις νοητικές διαταραχές στη ΝΑ Ουσία Δράση Εναρκτήρια δόση Τιτλοποίηση Μέγιστη δόση Μεταβολισμός Δονεζεπίλη Αναστολέας ακετυλοχολινεστεράσης 5 mg 1 Χ 1, PO αύξηση κατά 5 mg μετά από 1 μήνα 10 mg/ημέρα ηπατικός, CYP2D6, CYP3A4 Ριβαστιγμίνη Αναστολέας ακετυλοχολινστεράσης και αναστολέας βουτυρυλχολινεστεράσης 1,5mg 1Χ2 PO, Υπάρχει και σε πόσιμη μορφή, με αντίστοιχο δοσολογικό σχήμα αύξηση κατά 1,5 mg δις ημερησίως κάθε 1 μήνα 12 mg/ημέρα νεφρική κάθαρση 4,6 mg/ημέρα διαδερμικό αυτοκόλλητο (TTS) 9,5 mg/ημέρα TTS, μετά 1 μήνα 13,3 mg/ημέρα TTS, μετά από 6 μήνες Γαλανταμίνη 8 mg: 1Χ1, PO Αναστολέας ακετυλοχολινστεράσης και τροποποιητής νικοτινικών υποδοχέων Υπάρχει και σε πόσιμη μορφή, με αντίστοιχο δοσολογικό σχήμα αύξηση κατά 8 mg μετά από 4-6 εβδομάδες εφόσον είναι ανεκτό 24 mg/ημέρα ηπατικός, CYP2D6, CYP3A4 Μεμαντίνη Ανταγωνιστής NMDA υποδοχέων αύξηση κατά 5 mg/ εβδομάδα εφόσον είναι ανεκτό 20 mg/ημέρα κυρίως νεφρική κάθαρση 5 mg: 1Χ1 PO Υπάρχει και σε πόσιμη μορφή, με αντίστοιχο δοσολογικό σχήμα τασης, του ΣΔ και της υπερχοληστεριναιμίας) και των καρδιακών παθήσεων που προκαλούν εμβολικά επεισόδια (κολπική μαρμαρυγή, ΕΜΚ, βαλβιδοπάθειες) είναι καθοριστικής σημασίας για την πρόληψη της εξέλιξης της νόσου. Οι αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες μπορεί να έχουν ευεργετική συμβολή στην πορεία της αγγειακής άνοιας. Αρκετές μελέτες χορήγησης αναστολέων των χολινεστερασών αλλά και της μεμαντίνης έχουν δείξει κάποια ευεργετικά αποτελέσματα. Όμως, οι παραπάνω θεραπείες δεν έχουν λάβει επίσημη ένδειξη χορήγησης. Η συνύπαρξη εγκεφαλικών βλαβών αγγειακής αιτιολογίας και ΝΑ είναι ιδιαίτερα συχνή και αποτελεί τον συνηθέστερο τύπο μεικτής άνοιας, η φαρμακευτική αντιμετώπιση της οποίας είναι η ίδια με αυτήν της αμιγούς ΝΑ. Άνοια με σωμάτια Lewy και Άνοια της νόσου του Parkinson Αρκετές μέχρι σήμερα ελεγχόμενες μελέτες έχουν δείξει ότι οι αναστολείς χολινεστερασών έχουν ευεργετική επίδραση και στην άνοια με σωμάτια του Lewy (expert opinion) και στην άνοια της νόσου Parkinson, στις οποίες βελτιώνουν κυρίως τις διαταραχές της συμπεριφοράς και τις ψευδαισθήσεις. Επίσης, πολύ πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει θετική δράση της μεμαντίνης σε ασθενείς με τις προαναφερόμενες άνοιες (expert opinion). Επίσημη ένδειξη χορήγησης έχει λάβει μέχρι στιγμής μόνον η ριβαστιγμίνη, για τη θεραπεία της άνοιας της νόσου του Parkinson. Μετωποκροταφική εκφύλιση, Προϊούσα Υπερπυρηνική παράλυση Φλοιο-βασική εκφύλιση Δεν υπάρχει προς το παρόν καμία ενδεδειγμένη θεραπεία για την ειδική αντιμετώπιση αυτών των παθήσεων. Οι αναστολείς χολινεστερασών φαίνεται ότι δεν έχουν θετικά αποτελέσματα στους ασθενείς με μετωποκροταφική εκφύλιση, στους οποίους συχνά επιβαρύνουν τις διαταραχές της συμπεριφοράς. Όμως κάποιοι ασθενείς μπορεί να σημειώσουν βελτίωση στις νοητικές λειτουργίες μετά τη χορήγηση των αναστολέων. Η χορήγηση της μεμαντίνης στους ασθενείς αυτούς δεν έχει επιβεβαιωμένα αποτελέσματα, μπορεί όμως να χορηγηθεί δοκιμαστικά. Η εκτίμηση του αποτελέσματος μετά από εύλογο χρονικό διάστημα είναι απαραίτητη. Νευρολογία 23: 6-2014, 10-14 Φαρμακευτική αντιμετώπιση στην άννοια / Guidelines on the pharmacological treatment of dementia Οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRI) μπορεί να βοηθήσουν στην αντιμετώπιση της διέγερσης και της επιθετικότητας που είναι συχνές σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. και παρακάτω). Η θεραπεία με λεβοντόπα μπορεί σε περιορισμένο αριθμό ασθενών να βελτιώσει τα κινητικά συμπτώματα στους ασθενείς με Προϊούσα Υπερπυρηνική Παράλυση ή Φλοιο-βασική εκφύλιση. (expert opinion).Το βαλπροίκό νάτριο η γκαμπαπεντίνη και η λεβετιρασετάμη σε χαμηλά δοσολογικά σχήματα χορηγούνται για τον έλεγχο των μυοκλονιών. Θεραπεία των νευροψυχιατρικών διαταραχών (ΝΨΔ) στις άνοιες Οι ΝΨΔ παρατηρούνται στις περισσότερες άνοιες και συχνά είναι αυτές που καθορίζουν τη βαρύτητα της κλινικής εικόνας. Στις εκφυλιστικές άνοιες (π.χ. ΝΑ, άνοια νόσου Parkinson, μετωποκροταφική εκφύλιση) οι ΝΨΔ εξελίσσονται κατά την πορεία της νόσου παράλληλα με τη νοητική έκπτωση ανακύπτοντας κατά τη διάρκεια των διαφορετικών σταδίων της νόσου. Παρότι η βαρύτητα των ΝΨΔ σχετίζεται συνήθως με το στάδιο της άνοιας, αυτή ποικίλλει σημαντικά μεταξύ των ασθενών. Η απάθεια (μείωση ενδιαφερόντων, πρωτοβουλίας) αποτελεί τη συχνότερη ΝΨΔ σε όλη την πορεία της ΝΑ, αλλά χαρακτηρίζει και τις περισσότερες άλλες εκφυλιστικές άνοιες. Άλλες ΝΨΔ όπως η ευερεθιστότητα, η επιθετικότητα, η ευφορία, το άγχος, η κατάθλιψη, η άρση των κοινωνικών αναστολών, οι παραληρητικές ιδέες, οι ψευδαισθήσεις, οι διαταραχές της λήψης τροφής (ανορεξία-βουλιμία) και του ύπνου και η παθολογική υπερκινητική δραστηριότητα απαντώνται με συχνότητα που εξαρτάται κυρίως από το υποκείμενο νόσημα (π.χ. η άρση των αναστολών είναι συχνότατο εύρημα στην μετωποκροταφική εκφύλιση). Αρχικά πρέπει πάντοτε να γίνεται προσπάθεια για την αντιμετώπιση των ΝΨΔ με συντηρητικά-υποστηρικτικά μέσα όπως η διερεύνηση για τα αίτιά τους, η κατάλληλη διαρρύθμιση του περιβάλλοντος (π.χ. η χρήση δυνατού φωτός μπορεί να μειώσει τη συχνότητα την οπτικών ψευδαισθήσεων στην άνοια της νόσου του Parkinson και την άνοια με σωμάτια του Lewy). Η θεραπεία μέσω της μουσικής, μπορεί να είναι αποτελεσματική στη μείωση της ευερεθιστότητας και της επιθετικότητας. Έχει φανεί ότι αναστολείς χολινεστερασών αλλά και η μεμαντίνη έχουν ευεργετική επίδραση στη θεραπεία της απάθειας όπως επίσης και της ευερεθιστότητας και του άγχους. Δεν υπάρχουν ειδικά ενδεδειγμένα φάρμακα για την αντιμετώπιση των ΝΨΔ στην άνοια. Όμως, συχνά είναι αναγκαία η χορήγηση αντιψυχωσικών φαρμάκων για την αντιμετώπιση των ψυχωσικών συμπτωμάτων (παραληρητικών ιδεών και των ψευδαισθήσεων), της άρσης των κοινωνικών αναστολών, της ευερεθιστότητας και της επιθετικότητας, ιδιαίτερα στις οξείες καταστάσεις. Νευρολογία 23: 6-2014, 10-14 Επειδή η χρήση των τυπικών αντιψυχωσικών (π.χ. χλωροπρομαζίνη, αλοπεριδόλη) συνοδεύεται συχνά από καταστολή, εξωπυραμιδικά συμπτώματα και πτώσεις, προτιμάται η χορήγηση των νεώτερων άτυπων αντιψυχωσικών φαρμάκων όπως η κουετιαπίνη, η κλοζαπίνη, η ρισπεριδόνη, η ολανζαπίνη, η ζιπρασιδόνη και η αριπιπραζόλη (expert opinion). Αυτά προκαλούν σημαντικά λιγότερες παρενέργειες από το εξωπυραμιδικό σύστημα (δυσκαμψία, βραδυκινησία, τρόμος, πτώσεις, όψιμη δυσκινησία, νευροληπτικό σύνδρομο) σε σχέση με τα συμβατικά νευροληπτικά φάρμακα. Δεδομένου όμως ότι η χρήση τους φαίνεται ότι συνδέεται με αυξημένη πιθανότητα καρδιαγγειακών επιπλοκών (ΑΕΕ, συγκοπή, αιφνίδιος θάνατος), τα αντιψυχωσικά φάρμακα πρέπει να χρησιμοποιούνται όσο το δυνατόν λιγότερο συχνά και στις χαμηλότερες δυνατόν δόσεις. Παράλληλα πρέπει να καταβάλλονται προσπάθειες για τη μη φαρμακευτική αντιμετώπιση των ΝΨΔ και την ταχεία μείωση και διακοπή τους. Η καρβαμαζεπίνη και το βαλπροϊκό νάτριο, φάρμακα που χρησιμοποιούνται σαν αντιεπιληπτικά και σταθεροποιητικά της διάθεσης, μπορούν επίσης να μειώσουν τις ΝΨΔ στους ασθενείς με άνοια (expert opinion). Τέλος, η κλομεθειαζόλη, και οι βενζοδιαζεπίνες (ΒΖΔ) (π.χ. διαζεπάμη, κλοναζεπάμη κ.λ.π) μπορεί να μειώσουν το άγχος και την ευερεθιστότητα των ασθενών. Χρειάζεται όμως προσοχή γιατί η χρήση των ΒΖΔ στους ασθενείς με άνοια μπορεί να ακολουθηθεί από παράδοξη αντίδραση, με έντονη ανησυχία, με ορθοστατική υπόταση και περαιτέρω σύγχυση. Τέλος, ειδικά στη μετωποκροταφική εκφύλιση όπου έχει φανεί ότι συμπτώματα όπως η άρση των αναστολών, η σφοδρή επιθυμία υδατανθράκων, οι ψυχαναγκασμοί, η ευερεθιστότητα και η παρορμητικότητα, που οφείλονται σε σεροτονινεργικό έλλειμμα, μπορεί να αποκρίνονται στους εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRI) ή στην τραζοδόνη, έναν άτυπο σεροτονινεργικό παράγοντα. (expert opinion). Όμως, οι βαριές ΝΨΔ της μετωποκροταφικής άνοιας, όπως η έντονη άρση αναστολών, και η επιθετικότητα, χρειάζονται θεραπεία με νευροληπτικά, κατά προτίμηση βέβαια με τα άτυπα. Κατάθλιψη Η κατάθλιψη είναι ένα πολύ συχνό σύμπτωμα στις άνοιες και ειδικά στη ΝΑ παρατηρείται στο 20-40% των ασθενών. Συνδέεται δε με κυτταρική απώλεια στον υπομέλανα τόπο και με μειωμένο αριθμό θέσεων επαναπρόσληψης σεροτονίνης στο φλοιό. Για τη θεραπεία της κατάθλιψης στην άνοια προτιμώνται οι εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) οι οποίοι έχουν λιγότερες παρενέργειες από τα τρικυκλικά φάρμακα τα οποία έχουν αντιχολινεργικές ιδιότητες και μπορεί να αυξήσουν τη νοητική και τη λειτουργική έκπτωση στους ασθενείς με άνοια. Από τους SSRI, η σιταλοπράμη και η σερτραλίνη εί- 13 14 Φαρμακευτική αντιμετώπιση στην άννοια / Guidelines on the pharmacological treatment of dementia ναι ιδιαίτερα καλά ανεκτές σε ασθενείς με άνοια και έχουν καλό αποτέλεσμα και στην αντιμετώπιση του άγχους. Μπορεί όμως επίσης να χορηγήσει κανείς εναλλακτικά και κάποια από τα υπόλοιπα φάρμακα αυτής της κατηγορίας που δεν έχουν αντιχολινεργικές ιδιότητες, όπως, η φλουοξετίνη κ.λ.π. Σε περίπτωση όμως κατάθλιψης που ανθίσταται στα παραπάνω μπορεί να γίνει θεραπεία με έναν εκλεκτικό αναστολέα της επαναπρόσληψης νοραδρεναλίνης και σεροτονίνης (SNRI) (μιρταζαπίνη, βενλαφαξίνη, ντουλοξετίνη) ή με την βουπροπιόνη. Τέλος στις σπάνιες ανθιστάμενες στην παραπάνω θεραπεία περιπτώσεις, μπορεί να δοκιμαστεί η χορήγηση των τρικυκλικών φαρμάκων, αν και καλό είναι να αποφεύγονται στους ηλικιωμένους λόγω των πολλών ανεπιθύμητων ενεργειών τους. Ήπια Νοητική Έκπτωση (ΗΝΕ) Mild Cognitive Impairment (MCI) (συν. Ήπια Γνωστική Διαταραχή στην ελληνική μετάφραση του ICD-10) Η κατάσταση αυτή αφορά ένα σημαντικό τμήμα του πληθυσμού των ηλικιωμένων (~15-20%) και πολύ συχνά αποτελεί την πρόδρομη (προ-ανοϊκή) μορφή της νόσου Αλτσχάιμερ. Όμως, είναι δυνατόν να είναι αποτέλεσμα νοητικής κόπωσης και παρατεταμένης ψυχολογικής καταπόνησης ή ενδεχομένως να συνδέεται με μεταβολικές διαταραχές, υποσιτισμό, λήψη φαρμακευτικών παραγόντων, πρόσφατης υποβολής του ατόμου σε γενική αναισθησία, και στις περιπτώσεις αυτές μετά την δέουσα θεραπευτική αντιμετώπιση το άτομο επανέρχεται στην προγενέστερη νοητική κατάσταση. Για τον λόγο αυτό είναι επιβεβλημένος ο κλινικός, εργαστηριακός και νευροαπεικονιστικός έλεγχος του ασθενούς ο οποίος είναι ίδιος με αυτόν που αναφέρεται παραπάνω για τις άνοιες και αποσκοπεί στον αποκλεισμό δευτεροπαθών-δυνητικά αναστρέψιμων αιτίων. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων, η ΗΝΕ εξελίσσεται μετά από διάστημα ετών στην κατάσταση της άνοιας συνηθέστερα από τη ΝΑ. Δεν υπάρχει προς το παρόν καμία ενδεδειγμένη ειδική προφυλακτική θεραπεία για την αναστολή της εξέλιξης της ΗΝΕ προς την άνοια. Οι μελέτες που έγιναν με αυτό το στόχο είχαν αρνητικά αποτελέσματα. Σε αυτές έχει δοκιμαστεί η χορήγηση πληθώρας παραγόντων όπως: αναστολείς των χολινεστερασών, βιταμίνη Ε, σελεγιλίνη, τα εκχυλίσματα του ginkgo biloba, πιρακετάμης, ανιρασετάμης, ΜΣΑΦ, ορμόνες (DHEA και οιστρογόνα), στατίνες, ω3 λιπαρά οξέα. Ορισμένοι από τους παραπάνω παράγοντες ενδέχεται να έχουν μικρή θετική επίδραση στην κατάσταση της ΗΝΕ. Κανένας τους όμως ακόμη δεν αποτελεί ενδεδειγμένη θεραπεία για την κατάσταση αυτή. Ενδεικτική βιβλιογραφία 1. Doody, R. S., J. C. Stevens, C. Beck, R. M. Dubinsky, J. A. Kaye, L. Gwyther, R. C. Mohs, L. J. Thal, P. J. Whitehouse, S. T. DeKosky and J. L. Cummings “Practice parameter: management of dementia (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology.’(2001). Neurology 56(9): 1154-66. 2. Hort, J., J. T. O’Brien, G. Gainotti, T. Pirttila, B. O. Popescu, I. Rektorova, S. Sorbi and P. Scheltens “EFNS guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer’s disease. (2010). Eur J Neurol 17(10): 123648. 3. O’Brien, J. T. and A. Burns “Clinical practice with antidementia drugs: a revised (second) consensus statement from the British Association for Psychopharmacology. (2010). J Psychopharmacol 25(8): 997-1019. 4. Haute Autorite de Sante «Diagnostic et prise en charge de la maladie d’Alzheimer et des maladies apparentees - interventions medicamenteuses et non medicamenteuses» - Mars 2008. Ces recommandations et I’argumentaire scientifique sont consumables dans leur integralite sur www.has-sante.fr 5. Farlow M. A clinical overview of cholinesterase inhibitors in Alzheimer’s disease. Int Psychogeriatr 2002;14(Suppl 1): 93-126. 6. Cummings J, Jones R, Wilkinson D, Lopez O, Gauthier S, Waldemar G, Zhang R, Xu Y, Sun Y, Richardson S, Mackell J. Effect of donepezil on cognition in severe Alzheimer’s disease: a pooled data analysis. J Alzheimers Dis. 2010;21(3):843-51. 7. Alva G., Cummings J.L. Relative tolerability of Alzheimer’s disease treatments. Psychiatry (Edgmont) 2008; 5: 27-36. 8. Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2006; 1CD005593. 9. Raina P., Santaguida P., Ismaila A., Patterson C., Cowan D., Levine M., et al. Effectiveness of cholinesterase inhibitors and memantine for treating dementia: evidence review for a clinical practice guideline. Ann Intern Med 2008; 148: 379-397. 10. Ballard C, Corbett A. Management of neuropsy-chiatric symptoms in people with dementia. CNS Drugs. 2010; 24(9):729-39. 11. Small G, Erkinjuntti T, Kurz A, Lilienfeld S. Galantamine in the treatment of cognitive decline in patients with vascular dementia or Alzheimer’s disease with cerebrovascular disease. CNS Drugs. 2003;17(12):90514 12. Caviness JN, Lue L, Adler CH, Walker DG. Parkin-son’s disease dementia and potential therapeutic strategies. CNS Neurosci Ther. 2011 Feb;17(1):32-44. 13. Gil D. Rabinovici and Bruce L. Miller. Frontotem-poral Lobar Degeneration: Epidemiology, Patho-physiology, Diagnosis and Management CNS Drugs 2010; 24 (5): 375-398. Σύνταξη - Επιμέλεια - Διορθώσεις για τον Κλάδο Νοητικών Διαταραχών και Άνοιας της Ελληνικής Νευρολογικής Εταιρείας: Σ. Παπαγεωργίου, Β. Κώστα, Μ. Τσολάκη, Ι. Παπατριανταφύλλου, Ε. Καπάκη Νευρολογία 23: 6-2014, 10-14 Φαρμακευτική αντιμετώπιση της επιληψίας / Guidelines on the pharmacological treatment of epilepsy ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΤΗΣ ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΕΠΙΛΗΨΙΑΣ HNS GUIDELINES GUIDELINES ON THE PHARMACOLOGICAL TREATMENT OF EPILEPSY Abstract Abstract not available (article in greek). Επιληψία είναι μία νόσος με πολλαπλά αίτια και η διάγνωση τίθεται όταν ο ασθενής εμφανίσει δύο επεισόδια μη προκλητών επιληπτικών κρίσεων ή ένα επεισόδιο αλλά ο θεράπων ιατρός κρίνει ότι υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης δεύτερου επεισοδίου (ύπαρξη δομικής βλάβης, παθολογικό ΗΕΓράφημα ή συγκεκριμένο σύνδρομο). Η φαρμακευτική αντιεπιληπτική θεραπεία στοχεύει στην διακοπή ή ελάττωση των κρίσεων χωρίς παρενέργειες ή με το μικρότερο ποσοστό παρενεργειών. Επομένως για την επιλογή του κατάλληλου φαρμάκου εκτός από την αποτελεσματικότητα έναντι των τύπου των κρίσεων που εμφανίζει ο ασθενής ή έναντι του συγκεκριμένου επιληπτικού συνδρόμου αξιολογούνται και άλλοι παράγοντες (παράγοντες που σχετίζονται με τον ασθενή: ηλικία, φύλο, αναπαραγωγική ηλικία, συν-νοσηρότητα και συγχορηγούμενα φάρμακα καθώς και παράγοντες που σχετίζονται με τα ΑΕΦφαρμακοκινητική, ανοχή και ασφάλεια, φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις, ευκολία χρήσης και ταχύτητα επίτευξης θεραπευτικού αποτελέσματος, συμμόρφωση του ασθενούς). Η διεθνής πρακτική για τη φαρμακευτική αντιμετώπιση της επιληψίας έχει αποκρυσταλλωθεί σε μία σειρά κατευθυντήριων οδηγιών που έχουν εκδώσει θεσμικά όργανα και περιλαμβάνονται στις δημοσιεύσεις 1-3. Στη συνέχεια τα εν λόγω ΑΕΦ αξιολογήθηκαν με βάση το επίπεδο τεκμηρίωσης όπως προκύπτει από τις κατευθυντήριες οδηγίες της ILAE (Glauser et al, 2013) και κατατάχτηκαν στις εξής κατηγορίες: Α’ εκλογής, εναλλακτικής Α’ εκλογής (όταν παράγοντες που σχετίζονται με τον ασθενή ή το ΑΕΦ αποτρέπουν τη χορήγηση του Α’ εκλογής φαρμάκου) και Β’ εκλογής (φάρμακα με χαμηλό επίπεδο τεκμηρίωσης). Νευρολογία 23: 6-2014, 15-17 Βάσει αυτών και συνεκτιμώντας και πρόσφατες κλινικές μελέτες προτείνονται οι οδηγίες για ενήλικες ασθενείς με επιληψία ανάλογα με τον τύπο των κρίσεων: Σχόλια Οι παρενέργειες των φαρμάκων και οι αλληλεπιδράσεις τους θέτουν περιορισμούς στη χρήση. Η καρβαμαζεπίνη, η φαινυτοίνη, το βαλπροικό και η οξκαρβαζεπίνη θα πρέπει να αποφεύγονται επί ηπατικής νόσου. Η λεβετιρασετάμη επί κατάθλιψης, η τοπιραμάτη επί νεφρολιθίασης. Επίσης η καρβαζεπίνη και οξκαρβαζεπίνη να αποφεύγονται επί υπονατριαιμίας ή σε συγχορήγηση με άλλα φάρμακα που επιδρούν στο Νάτριο (π.χ. διουρητικά αγκύλης). Προσοχή στις αλληλεπιδράσεις αφού το βαλπροικό είναι αναστολέας ηπατικών ενζύμων, η καρβαμαζεπίνη, φαινυτοίνη, οξκαρβαζεπίνη είναι επαγωγείς ηπατικών ενζύμων, ενώ η λεβετιρασετάμη στερείται πρακτικά αλληλεπιδράσεων με άλλα φάρμακα. Μειωμένες αλληλεπιδράσεις έχει και η τοπιραμάτη. Επίσης προσοχή για αποφυγή πολυφαρμακίας σε εγκυμονούσες γυναίκες διότι αυξάνει ο κίνδυνος εμφάνισης συγγενών διαμαρτιών στο έμβρυο. Τέλος σε χρήση παραμένει και η φαινοβαρβιτάλη αλλά λόγω των κατασταλτικών ιδιοτήτων της δεν μπορεί να επιλεγεί ως πρώτη μονοθεραπεία για τις εστιακές κρίσεις. Αν ο ασθενής είναι απαλλαγμένος κρίσεων και χωρίς παρενέργειες δεν πρέπει να αλλάζει η αντιεπιληπτική αγωγή από ένα φάρμακο σε άλλο. Αν η πρώτη χορηγηθείσα μονοθεραπεία σε κλινικά 15 16 Φαρμακευτική αντιμετώπιση της επιληψίας / Guidelines on the pharmacological treatment of epilepsy Πίνακας 1: Αντιεπιληπτικά Φάρμακα για την αντιμετώπιση των Γενικευμένων Επιληπτικών Κρίσεων Α’ εκλογής ΑΕΦ Πρωτοπαθώς Γενικευμένες Τονικο-κλονικές κρίσεις Βαλπροικό Εναλλακτικό Α’ εκλογής ΑΕΦ Λαμοτριγίνη, Τοπιραμάτη, Λεβετιρασετάμη Αφαιρέσεις Βαλπροικό Αιθοσουξιμίδη, Λαμοτριγίνη, Μυοκλονικές κρίσεις Βαλπροικό Toπιραμάτη, Λεβετιρασετάμη Σύνδρομο Lennox-Gastaut Βαλπροικό Λαμοτριγίνη Β’ εκλογής ΑΕΦ Σχόλια Καρβαμαζεπίνη, Οξκαρβαζεπίνη, Φαινυτοίνη Φαινοβαρβιτάλη Κλομπαζάμη, Γκαμπαπεντίνη Η αυξημένη τερατογόνος επίδραση του βαλπροικού συγκριτικά με τη λαμοτριγίνη και τη λεβετιρασετάμη θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν κατά τη λήψη θεραπευτικών αποφάσεων. Η απολεσματικότητα της λαμοτριγίνης έχει τεκμηριωθεί κύρια έναντι των πρωτοπαθώς γενικευμένων Τ-Κ κρίσεων, των αφαιρέσεων και των ατονικών κρίσεων του συνδρόμου Lennox-Gastaut. Η λαμοτριγίνη μπορεί να προκαλέσει ή να επιδεινώσει μυοκλονικές κρίσεις. Κλομπαζάμη, Κλοναζεπάμη, Τοπιραμάτη, Λεβετιρασετάμη, Η αποτελεσματικότητα της λεβετιρασετάμης έχει τεκμηριωθεί Ζονισαμίδη κύρια έναντι των πρωτοπαθώς γενικευμένων Τ-Κ κρίσεων και μυοκλονικών κρίσεων. Η αποτελεσματικότητά της έναντι των Κλοναζεπάμη, τονικών και ατονικών κρίσεων δεν έχει τεκμηριωθεί. Κλομπαζάμη, Ζονισαμίδη Η αποτελεσματικότητα της τοπιραμάτης έχει κύρια τεκμηριωθεί έναντι των πρωτοπαθώς γενικευμένων Τ-Κ κρίσεων Τοπιραμάτη, και των ατονικών κρίσεων που σχετίζονται με το σύνδρομο Ρουφιναμίδη Lennox–Gastaut. Η αποτελεσματικότητά της έναντι των αφαιρέσεων δεν έχει τεκμηριωθεί. Η τοπιραμάτη έχει λιγότερο ευνοικό προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών συγκριτικά με τη λεβετιρασετάμη και το βαλπροικό. Σε περίπτωση συνύπαρξης πρωτοπαθώς γενικευμένων Τ-Κ κρίσεων με αφαιρέσεις ή μυοκλονικές κρίσεις πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση καρβαμαζεπίνης, οξκαρβαζεπίνης, γκαμπαπεντίνης και φαινυτοίνης. * Στα πλαίσια συνδυασμένης θεραπείας είναι δυνατό να προστεθούν εναλλακτικά φάρμακα Α’ εκλογής ή να χρησιμοποιηθούν συνδυασμοί με φάρμακα Β’ εκλογής. μέγιστη ανεκτή δόση δεν επιφέρει το κλινικά επιθυμητό αποτέλεσμα τότε επιχειρείται αλλαγή μονοθεραπείας ή χορήγηση συνδυασμού δύο φαρμάκων. Αν και αυτό δεν αποδώσει τότε μπορούν να επιχειρηθούν συνδυασμοί περισσότερων αντιεπιληπτικών με πολύ μικρή όμως πιθανότητα να είναι αποτελεσματικοί. Για την εναλλακτική μονοθεραπεία ισχύει ότι και για την πρώτη μονοθεραπεία. Για την συνδυασμένη αγωγή ως δεύτερη επιλογή χρησιμοποιούνται τα φάρμακα που ήδη αναφέρθηκαν για μονοθεραπεία σε συνδυασμούς μεταξύ τους αλλά και σε συνδυασμούς με τα φάρμακα που είναι για συνδυασμένη θεραπεία. Η βιγκαμπατρίνη να φυλάσσεται για χρήση μόνο σε ειδικές περιπτώσεις και μόνο αν είναι δυνατή η τακτική παρακολούθηση των οπτικών πεδίων. Θα πρέπει να ελέγχονται τα οπτικά πεδία πριν την έναρξη της αγωγής, και κατόπιν κάθε εξάμηνο. Το φάρμακο να διακόπτεται όταν παρατηρηθεί συγκεντρική στένωση των οπτικών πεδίων. Η γκαμπαπεντίνη, η πρεγκαμπαλίνη, και η λακοσαμίδη έχουν γραμμική φαρμακοκινητική και στερούνται αλληλεπιδράσεων. Η γκαμπαπεντίνη και η πρεγκαμπαλίνη θα πρέπει να αποφεύγονται σε περιπτώσεις που συνυπάρχει διαβήτης, παχυσαρκία, φλεβική ανεπάρκεια. Η λακοσαμίδη σε περιπτώσεις κολποκοιλιακού αποκλεισμού άνω του β’ βαθμού. Η φελμπαμάτη αποτελεί φάρμακο για ελάχιστες ιδιαίτερα ανθεκτικές και ανεγχείρητες επιληψίες. Θα πρέπει να έχουν δοκιμασθεί όλα τα κυκλοφορούνται στην Ελλάδα αντιεπιληπτικά φάρμακα. Ενδέχεται να επιφέρει βαριά ηπατική βλάβη ή θανατηφόρο απλαστική αναιμία. Απαιτείται η έγγραφη συγκατάθεση του ασθενούς ή των φροντιστών του ότι ενημερώθηκαν γι αυτό το ενδεχόμενο και το φάρμακο θα πρέπει να εισαχθεί από το εξωτερικό. Η περαμπανέλη δεν κυκλοφορεί στην Ελλάδα και μπορεί να εισαχθεί από το εξωτερικό μόνον όταν έχουν δοκιμασθεί όλα τα κυκλοφορούντα στην Ελλάδα αντιεπιληπτικά φάρμακα. Επισημαίνεται ότι οι οδηγίες θα πρέπει υφίστανται τροποποιήσεις ανάλογα με τα αποτελέσματα των νέων κλινικών μελετών και της έκδοσης έγκρισης νέων ενδείξεων των ΑΕΦ (π.χ. έγκριση της Λακοζαμίδης για μονοθεραπεία στις εστιακές επιληπτικές κρίσεις). Νευρολογία 23: 6-2014, 15-17 Φαρμακευτική αντιμετώπιση της επιληψίας / Guidelines on the pharmacological treatment of epilepsy Πίνακας 2: Αντιεπιληπτικά Φάρμακα για την αντιμετώπιση των Εστιακών Επιληπτικών Κρίσεων Α εκλογής ΑΕΦ Εναλλακτικά Α εκλογής ΑΕΦ Καρβαμαζεπίνη Οξκαρβαζεπίνη Φαινυτοΐνη Λεβετιρασετάμη Λαμοτριγίνη (ηλικιωμένοι, συνύπαρξη κατάθλιψης ή διαταραχής συμπεριφοράς) Τοπιραμάτη (συνύπαρξη παχυσαρκίας, διαβήτη,ιδιοπαθούς τρόμου) Β εκλογής ΑΕΦ Βαλπροϊκό Μόνο για συνδυασμένη θεραπεία Γκαμπαπεντίνη Προγκαμπαλίνη Λακοσαμίδη Τιαγκαμπίνη Βιγκαμπατρίνη Ζονισαμίδη (ίδιες ενδείξεις με τοπιραμάτη) Εσλικαρβαζεπίνη (δυσανεξία στα φάρμακα Α επιλογής, καλή ανταπόκριση στην Οξκαρβαζεπίνη αλλά εμφάνιση υπονατριαιμίας) Μετά την αποτυχία δύο σωστά επιλεγμένων και κατάλληλα χρησιμοποιηθέντων φαρμάκων για μονοθεραπεία και τουλάχιστον ενός συνδυασμού αντιεπιληπτικών ο θεράπων θα πρέπει: 1.να επανεξετάζει την διάγνωση της επιληψίας αφού η πιθανότητα λανθασμένης διάγνωσης φθάνει το 20-25% αυτών των ασθενών. Η παραπομπή σε Κέντρα Επιληψίας -που θα καθορίσει η Πολιτείαθα ήταν σκόπιμη προκειμένου να επιβεβαιωθεί η διάγνωση με μακράς διάρκειας βιντεο-ΗΕΓ. 2.να συζητά το ενδεχόμενο επεμβατικών θεραπειών και να αποστέλλει τον ασθενή σε ειδικευμένα Κέντρα Επιληψίας -που η Πολιτεία οφείλει να καθορίσει- ώστε να εξετάζεται το κατά πόσον αποτελούν χειρουργικούς υποψήφιους. Σύνταξη - Επιμέλεια - Διορθώσεις: Χ. Πιπερίδου, Σ. Γκατζώνης, Β. Κιμισκίδης Νευρολογία 23: 6-2014, 15-17 Σχετικές δημοσιεύσεις 1.Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, Cnaan A, Guerreiro C, Kälviäinen R, Mattson R, French JA, Perucca E, Tomson T; ILAE Subcommission on AED Guidelines. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2013 ;54(3):551-63. 2.French JA, Kanner AM, Bautista J, et al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs, I: treatment of new-onset epilepsy: report of the TTA and QSS Subcommittees of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Epilepsia 2004; 45: 401–09. 3.National Institute for Clinical Excellence. The epilepsies: the diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care. 2013. NICE clinical guideline 137 guidance.nice.org.uk/cg137. 17 18 Εν τω βάθει εγκεφαλική διέγερση για τη νόσο του πάρκινσον / Deep brain stimulation in parkinson disease Θέση ΕΝΕ Εν τω βάθει εγκεφαλική διέγερση για την νόσο του Πάρκινσον HNS STATEMENT DEEP BRAIN STIMULATION IN PARKINSON DISEASE Abstract Abstract not available (article in greek). Η νόσος του Πάρκινσον είναι μία συχνή εξελισσόμενη εκφυλιστική νόσος του Νευρικού Συστήματος που εκδηλώνεται με κινητικά και μη κινητικά συμπτώματα. Μέχρι σήμερα δεν υπάρχει επιβεβαιωμένη νευροπροστατευτική αγωγή και όλες οι θεραπείες αφορούν μόνο στον έλεγχο των συμπτωμάτων. Με βάση την βαρύτητα της νόσου μπορούμε να διακρίνουμε την νόσο του Πάρκινσον σε ένα πρώιμο (μη επιπεπλεγμένο στάδιο) και σε ένα προχωρημένο (επιπεπλεγμένο) στάδιο. Στο πρώιμο στάδιο η φαρμακευτική αγωγή, και ιδιαίτερα η λεβοντόπα, επιφέρει βελτίωση όλων των κύριων κινητικών συμπτωμάτων της νόσου και προσφέρει καλύτερη ποιότητα ζωής στους ασθενείς. Στο προχωρημένο στάδιο οι ασθενείς εμφανίζουν τις χρόνιες επιπλοκές της λεβοντόπα, δηλ. διακυμάνσεις της συμπτωματολογίας/ακινητικά συμπτώματα (εξασθένηση στο τέλος της δόσης, αιφνίδια απρόβλεπτα on-off) και δυσκινησίες (δυσκινησίες στο μέγιστο της δόσης, διφασικές δυσκινησίες, δυστονία στην περίοδο off και πρωινή δυστονία), επεισόδια παγώματος και κινητικά συμπτώματα που δεν απαντούν στην λεβοντόπα. Στο προχωρημένο στάδιο της νόσου έχουν θέση και παρεμβατικές θεραπευτικές μέθοδοι, όπως η αντλία απομορφίνης, η δωδεκαδακτυλική έγχυση γέλης λεβοντόπα με καρβιντόπα και οι νευροχειρουργικές επεμβάσεις. Η νευροχειρουργική θεραπεία της νόσου περιλαμβάνει δύο μεθόδους: την θερμική επιλεκτική βλάβη (lesioning) στον θάλαμο ή στην έσω ωχρά σφαίρα και την εν τω βάθει εγκεφαλική διέγερση (Deep Brain Stimulation – DBS) στον υποθαλάμιο πυρήνα, στην έσω ωχρά σφαίρα και στον θάλαμο. Απαραίτητη προϋπόθεση για την επιτυχία της νευροχειρουργικής επέμβασης είναι η σωστή επιλογή του κατάλληλου ασθενούς. Σήμερα η πιο ευρέως χρησιμοποιούμενη μέθοδος είναι η εν τω βάθει εγκεφαλική διέγερση του υποθαλαμίου πυρήνα. Το ερώτημα ποια από τις δύο μεθόδους, δηλ. η εν τω βάθει εγκεφαλική διέγερση στον υποθαλάμιο πυρήνα ή στην έσω ωχρά σφαίρα, υπερτερεί και έχει καλύτερα αποτελέσματα δεν έχει απαντηθεί ακόμα. Κριτήρια επιλογής ασθενών για εν τω βάθει εγκεφαλική διέγερση 1) Προχωρημένη νόσος του Πάρκινσον που οι διακυμάνσεις της συμπτωματολογίας/ ακινητικά επεισόδια, οι δυσκινησίες και ο τρόμος παρά την μέγιστη ενδεικνυόμενη φαρμακευτική αγωγή επιφέρουν σημαντική αναπηρία (EFNS recommendations: σοβαρές κινητικές διακυμάνσεις, αιφνίδια απρόβλεπτα on-off, δυσκινησίες στο μέγιστο της δόσης και διφασικές δυσκινησίες - Level A) 2) Άριστη απάντηση στην λεβοντόπα 3) Διάρκεια νόσου πάνω από 5 έτη (για να αποκλεισθούν άλλες μορφές άτυπου παρκινσονισμού) 4) Ηλικία κάτω των 70 ετών (EFNS recommendations) 5) Απουσία ή λίγα μόνο συμπτώματα μέσης γραμμής (βάδιση, στάση, ισορροπία, κατάποση) που δεν απαντούν στην λεβοντόπα 6) Απουσία άνοιας ή παρουσία πολύ ελαφράς γνωστικής διαταραχής 7) Απουσία κατάθλιψης ή μη σωστά αντιμετωπιζόμενης κατάθλιψης ή άλλη ψυχικής διαταραχής 8) Μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου χωρίς παθολογικά ευρήματα Νευρολογία 23: 6-2014, 18-19 Εν τω βάθει εγκεφαλική διέγερση για τη νόσο του πάρκινσον / Deep brain stimulation in parkinson disease 9) Να μην υπάρχουν νευροχειρουργικές αντενδείξεις 10) Ρεαλιστικές προσδοκίες από την επέμβαση 11) Πρόσβαση σε έμπειρη ομάδα που θα κάνει την σωστή επιλογή του ασθενούς, την χειρουργική επέμβαση, τον προγραμματισμό της εν τω βάθει διέγερσης και την μακροχρόνια παρακολούθηση. Η επεμβατική αυτή μέθοδος διενεργείται από μία έμπειρη ομάδα η οποία αποτελείται από έναν νευροχειρουργό εξειδικευμένο στην στερεοτακτική και λειτουργική νευροχειρουργική, ένα νευρολόγο ειδικό στις κινητικές διαταραχές, ένα νευροφυσιολόγο με εμπειρία στην διεγχειρητική νευροφυσιολογία κινητικών διαταραχών, έναν νευροψυχολόγο και ένα ψυχίατρο. Τι επιτυγχάνεται με την εν τω βάθει εγκεφαλική διέγερση 1) Σημαντική ελάττωση του χρόνου off (25%-68%) 2) Βελτίωση κινητικών συμπτωμάτων στην φάση off (35%-50%) 3) Βελτίωση των κινητικών συμπτωμάτων στην φάση on (περίπου 15.5%) 4) Βελτίωση της ποιότητας ζωής 5) Μείωση των δυσκινησιών (40%-70%) 6) Ελάττωση της ντοπαμινεργικής αγωγής (31%58%) 7) Όλα τα παρκινσονικά συμπτώματα δεν απαντούν ομοιόμορφα: ενώ η βελτίωση στον τρόμο, στην δυσκαμψία και στις δυσκινησίες παραμένει με την πάροδο του χρόνου, τα συμπτώματα της μέσης γραμμής η ομιλία και η βάδιση χειροτερεύουν. Επιπλοκές Επιπλοκές μπορεί να εμφανισθούν στο 50% των ασθενών αλλά είναι μόνιμες μόνο στο 20%. Διακρίνονται σε 3 ομάδες: αυτές που σχετίζονται με την επέμβαση, αυτές που σχετίζονται με την εμφυτευμένη συσκευή και αυτές που σχετίζονται με την διέγερση ή Νευρολογία 23: 6-2014, 18-19 την θεραπεία. Η εμφάνιση επιπλοκών που σχετίζονται με την επέμβαση (ενδοεγκεφαλική αιμορραγία, οξεία σύγχυση, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, επιληπτικές κρίσεις) και αυτές που σχετίζονται με το ηλεκτρόδιο (φλεγμονή, μετατόπιση του ηλεκτροδίου) μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή νοσηρότητα ή θάνατο σε 0.4% -4%. Γενικά οι νευροψυχολογικές δοκιμασίες δεν επηρεάζονται ή παρατηρείται μία μικρή επιδείνωση σε μερικές από αυτές ιδιαίτερα στη λεκτική ευφράδεια και στο Stroop test. Απάθεια, υπομανία, ψύχωση, κατάθλιψη, άγχος και συναισθηματική αστάθεια εμφανίζεται στο 10% των ασθενών (μπορεί εν μέρει να οφείλονται και στην μείωση της ντοπαμινεργικής αγωγής). Αυτοκτονία αναφέρεται στο 0.45% των ασθενών και απόπειρες αυτοκτονίας στο 0.9%. Σύνταξη - Επιμέλεια - Διορθώσεις για τον Κλάδο Κινητικών Διαταραχών της Ελληνικής Νευρολογικής Εταιρείας: Σ. Μποστατζοπούλου, Σ. Κονιτσιώτης, Ζ. Κατσαρού, Π. Στάθης, Λ. Στεφανής Βιβλιογραφία 1. Oertel W, Berardelli A, Bloem B et al. Late (complicated) Parkinson’s disease. Gilhus N, Barnes M, Brainin M. European Handbook of Neurological Management: Volume 1, 2nd edition. Blackwell Publishing Ltd 2011;237-267. 2. Bronstein J, Tagliati M, Alterman R et al. Deep brain stimulation for Parkinson disease: An expert consensus and review of key issues. Archives of Neurology 2011;68:165-171. 3. Deuschl G, Agid Y. Subthalamic neurostimulation for Parkinson’s diseases with early fluctuations: balancing the risks and benefits. Lancet Neurology 2013;12:1025-1034. 4. Benabid AL et al. Deep brain stimulation of subthalamic nucleus for the treatment of Parkinson’s disease. Lancet Neurol 2009;8:67-81. 19 20 Εν τω βάθει εγκεφαλική διέγερση στη δυστονία / Deep brain stimulation in dystonia Θέση ΕΝΕ εν ΤΩ ΒΑΘΕΙ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ ΔΙΕΓΕΡΣΗ ΣΤΗ ΔΥΣΤΟΝΙΑ HNS STATEMENT DEEP BRAIN STIMULATION IN DYSTONIA Abstract Abstract not available (article in greek). Η δυστονία διακρίνεται ανάλογα με τα κλινικά χαρακτηριστικά (ηλικία έναρξης, κατανομή στο σώμα, συνοδά συμπτώματα) και την αιτιολογία (κληρονομική, ιδιοπαθής και δευτεροπαθής). Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της European Federation of Neurological Societies (2011) η εν τω βάθει εγκεφαλική διέγερση της ωχράς σφαίρας μπορεί να εφαρμοσθεί σε πρωτοπαθή γενικευμένη ή τμηματική δυστονία όταν η φαρμακευτική αγωγή ή οι ενέσεις αλλαντικής τοξίνης αποτύχουν (ΕπίπεδοΑ) και σε αυχενική δυστονία επίσης όταν η φαρμακευτική αγωγή ή οι ενέσεις αλλαντικής τοξίνης αποτύχουν (Επίπεδο Β). Η εν τω βάθει εγκεφαλική διέγερση είναι λιγότερο αποτελεσματική στην δευτεροπαθή δυστονία (Επίπεδο Γ). Συμπληρωματικά στοιχεία: Η ηλικία (κάτω των 70 ετών) δεν αποτελεί κριτήριο αποκλεισμού (μόνο για ηλικίες κάτω των 7 ετών δεν υπάρχουν στοιχεία), απαραίτητη η μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου προεγχειρητικά και μία πλήρης ψυχιατρική εξέταση. Βιβλιογραφία: 1. Albanese A, Asmus F, Bhatia K et al. EFNS guidelines on diagnosis and treatment of primary dystonias. European Journal of Neurology 2011;18:518. 2. Moro E, Albanese A, Hariz M et al (editors). Depp brain stimulation for dystonia: the state of the art. Movement Disorders 2011; Supplement to volume 26:S1:1-83. 3. Moro E, Gross R, Kraus J. What’s new in surgical treatment for dystonia? Movement Disorders 2013;28:1014-1020. Σύνταξη - Επιμέλεια - Διορθώσεις για τον Κλάδο Κινητικών Διαταραχών της Ελληνικής Νευρολογικής Εταιρείας: Σ. Μποστατζοπούλου, Σ. Κονιτσιώτης, Ζ. Κατσαρού, Π. Στάθης , Λ. Στεφανής Νευρολογία 23: 6-2014, 20 Εν τω βάθει εγκεφαλική διέγερση στην επιληψία / Deep brain stimulation in epilepsy Θέση ΕΝΕ EN ΤΩ ΒΑΘΕΙ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗ ΔΙΕΓΕΡΣΗ ΣΤΗΝ ΕΠΙΛΗΨΙΑ HNS STATEMENT DEEP BRAIN STIMULATION IN EPILEPSY Abstract Abstract not available (article in greek). Η Επιληψία, η εμμένουσα προδιάθεση για εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων, είναι η συχνότερη σοβαρή νευρολογική διαταραχή. Αν και ένα σημαντικό ποσοστό των επιληπτικών ασθενών αντιμετωπίζεται επιτυχώς με τα υπάρχοντα αντιεπιληπτικά φάρμακα, 30-40% εξακολουθούν να εμφανίζουν επιληπτικές κρίσεις με ιδιαίτερα αρνητικές επιπτώσεις στη σωματική και ψυχική υγεία, την εκπαίδευση, τη δυνατότητα προς εργασία και τη συνολική ποιότητα ζωής τους. Για ορισμένους από τους ασθενείς αυτούς, η χειρουργική εκτομή της επιληπτογόνου ζώνης αποτελεί θεραπεία εκλογής επιτυγχάνοντας τη μείωση της συχνότητας ή και την πλήρη διακοπή των κρίσεων. Δυστυχώς, τα 2/3 περίπου των ασθενών με φαρμακοανθεκτική επιληψία δεν είναι δυνατό να αντιμετωπιστούν χειρουργικά με εκτομή της επιληπτογόνου ζώνης για διάφορους λόγους όπως για παράδειγμα η εντόπιση της ζώνης εντός ή πλησίον κριτικής σημασίας φλοιικών περιοχών (λόγου, κίνησης κλπ). Για ορισμένους από τους ασθενείς αυτούς, ο ηλεκτρικός ερεθισμός του εγκεφάλου, συμπεριλαμβανομένου του εν τω βάθει ερεθισμού (Deep Brain Stimulation, DBS), αποτελεί δυνητικά μία θεραπευτική επιλογή. Ο εν τω βάθει ερεθισμός του εγκεφάλου είναι επεμβατική μέθοδος που περιλαμβάνει την τοποθέτηση, υπό γενική ή τοπική αναισθησία, συσκευής αποτελούμενης από τα εξής τρία μέρη: α) Διεγέρτη που τοποθετείται στο θωρακικό τοίχωμα κάτωθεν της κλείδας. β) Ηλεκτροδίου ερεθισμού που εμφυτεύεται στην εγκεφαλική περιοχή-στόχο (κατά κύριο λόγο στον πρόσθιο θαλαμικό πυρήνα αν και μικρής κλίμακας μελέτες έχουν διερευνήσει άλλες περιοχές όπως ο ιππόκαμπος ή ο κεντροδιάμεσος θαλαμικός πυρήνας (Sprengers M. et al, 2014). γ) Συνδετικού Νευρολογία 23: 6-2014, 21-22 καλωδίου ανάμεσα στο διεγέρτη και το ηλεκτρόδιο ερεθισμού. Η απόφαση για το κατά πόσον ένας επιληπτικός ασθενής μπορεί δυνητικά να ωφεληθεί από την εφαρμογή του DBS θα πρέπει να λαμβάνεται από ομάδα εξειδικευμένων ιατρών που περιλαμβάνει νευρολόγο με εμπειρία στη νευροφυσιολογική διερεύνηση και θεραπευτική αντιμετώπιση της επιληψίας, νευροακτινολόγο για τον καθορισμό του δομικού υποστρώματος της επιληψίας και νευροχειρουργό εξοικειωμένο με τη χειρουργική της επιληψίας και με εμπειρία στην εφαρμογή του DBS. Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του DBS σε ενήλικες ασθενείς με επιληψία διερευνήθηκε στα πλαίσια της πολυκεντρικής μελέτης SANTE (Fisher et al, 2012), κατά την οποία διαπιστώθηκε ότι η εφαρμογή του DBS μείωσε τη συχνότητα κρίσεων κατά 17% (95% CI, -31% έως -1%; p = 0.039) στην ομάδα ενεργού ερεθισμού συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου για το συνολικό διάστημα των 3 μηνών της διπλάτυφλής παρακολούθησης (Sprengers M et al, 2014) ή κατά 29% (p= 0.0017) για τις τελευταίες 30 ημέρες του ιδίου διαστήματος. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση του ποσοστού ασθενών με μείωση της συχνότητας των κρίσεων ≥ 50% (responder rate). Στα πλαίσια της διετούς ανοικτής παρακολούθησης παρατηρήθηκε μείωση της διάμεσης συχνότητας κρίσεων κατά 51% συγκριτικά με την προ του ερεθισμού κατάσταση. Σε ότι αφορά την ασφάλεια της μεθόδου, στη διάρκεια 13 μηνών παρακολούθησης 110 ασθενών κατεγράφησαν 808 ανεπιθύμητες ενέργειες 55 εκ των οποίων (6.8%) θεωρήθηκαν σοβαρές και αρκετές οδήγησαν σε νοσηλεία. Περίπου 29.5% των συμ- 21 22 Εν τω βάθει εγκεφαλική διέγερση στην επιληψία / Deep brain stimulation in epilepsy βαμάτων σχετίζονταν με τη συσκευή ερεθισμού και περιελάμβαναν παραισθησίες (18.2%), άλγος (10.9%) και λοίμωξη (9.1%) στην περιοχή εμφύτευσης. Συνολικά, 16.4% των ασθενών αποσύρθηκαν από μελέτη λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών (Fisher et al, 2012). Κατά τη διάρκεια 3 ετών παρακολούθησης παρατηρήθηκαν 5 θάνατοι μεταξύ των συμμετεχόντων στη μελέτη κανείς εκ των οποίων δεν αποδόθηκε στη μέθοδο του DBS. Συγκεκριμένα, ένας ασθενής πέθανε πριν από την εμφύτευση στα πλαίσια «αφνίδιου, μη αναμενόμενου θανάτου στην επιληψία» (SUDEP) ενώ κατά την περίοδο παρακολούθησης κατεγράφησαν 4 θάνατοι (λόγω αυτοκτονίας, πνιγμού και SUDEP). Καίτοι η αποτελεσματικότητα της επεμβατικής αυτής μεθόδου δεν είναι ιδιαίτερα υψηλή (καθώς δεν οδήγησε σε στατιστικά σημαντική αύξηση του ποσοστού ασθενών με μείωση της συχνότητας των κρίσεων ≥50%), θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι ο πληθυσμός ασθενών στον οποίο αναφέρεται η μέθοδος (φαρμακοανθεκτικοί ασθενείς που δεν είναι δυνατό να υποβληθούν σε εκτομή της επιληπτογόνου ζώνης) στερείται άλλων θεραπευτικών επιλογών ενώ παράλληλα αποτελεί ομάδα υψηλού κινδύνου για αιφνίδιο μη αναμενόμενο θάνατο και άλλες σοβαρές επιπλοκές. Συνεπώς, για το συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών, η επίτευξη μειωμένης συχνότητας κρίσεων, έστω και σε ποσοστά <50%, έχει κλινική σημασία. Με βάση τα ως άνω δεδομένα, η μέθοδος εισήλθε πρόσφατα σε κλινική χρήση σε ορισμένες χώρες. Για παράδειγμα, οι Ιατρικές Υπηρεσίες του Καναδά επέκτειναν από τον Ιούνιο του 2012 τις ενδείξεις του DBS στην αντιμετώπιση της φαρμακοανθεκτικής επιληψίας μέσω ερεθισμού του πρόσθιου θαλαμικού πυρήνα άμφω. Στη Μεγάλη Βρετανία, το πλαίσιο χρήσης της μεθόδου περιγράφεται στο NICE interventional procedure guidance 416 του National Institute for Health and Clinical Excellence ενώ παρόμοιες οδηγίες έχουν εκδώσει Ιατρικές Εταιρείες και άλλων Ευρωπαϊκών κρατών (π.χ. Φινλανδία). Σύνταξη - Επιμέλεια - Διορθώσεις: Β. Κιμισκίδης, Αν. Καθηγητής Νευρολογίας ΑΠΘ Νευρολογία 23: 6-2014, 21-22 1992 Άνω Άκρου μετά από Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο* 1994 2000 2002 Σπαστικότητα Νευρογενής Ιδιοπαθής Άνω Άκρου παστικότητα μετά από Χρόνια Υπερδραστηριότητα Υπερδραστήρια Μασχαλιαία πό Εγκεφαλική Αγγειακό Ημικρανία* Σπαστικότητα Ουροδόχος Κύστη* του Εξωστήρα Μυός* Υπεριδρωσία* αράλυση Παιδιών* Αυχενική Εγκεφαλικό Ημίσπασμος από Εγκεφαλική Βλεφαρόσπασμος* Φαρμακευτική αντιμετώπιση της επιληψίας / Guidelines on the pharmacological treatment of epilepsy Δυστονία* Επεισόδιο* προσώπου* Παράλυση Παιδιών* 2000 Σπαστικότητα από Εγκεφαλική Παράλυση Παιδιών* 2002 2003 Relax Relieve Release 2013 1994 2013 2000 παστικότητα πό Εγκεφαλική αράλυση Παιδιών* 2000 2002 Σπαστικότητα Άνω Άκρου μετά από Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο* 1992 Ημίσπασμος προσώπου* 1992 2003 Νευρογενής Υπερδραστηριότητα του Εξωστήρα Μυός* Αυχενική Δυστονία* Βλεφαρόσπασμος* Μασχαλιαία Υπεριδρωσία* 2003 2002 Σπαστικότητα Άνω Άκρου μετά από Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο* Ημίσπασμος προσώπου* 1992 παστικότητα πό Εγκεφαλική αράλυση Παιδιών* 2000 Νευρογενής Υπερδραστηριότητα του Εξωστήρα Μυός* Αυχενική Δυστονία* Βλεφαρόσπασμος* 2000 Σπαστικότητα Άνω Άκρου μετά από Νευρογενής Αγγειακό Υπερδραστηριότητα Εγκεφαλικό Μασχαλιαία του Εξωστήρα Μυός* Επεισόδιο* Υπεριδρωσία* Ημίσπασμος Αυχενική προσώπου* Βλεφαρόσπασμος* Δυστονία* 1992 2003 2002 1992 Ανατρέξτε στην Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος παστικότητα πό Εγκεφαλική αράλυση Παιδιών* 2000 παστικότητα πό Εγκεφαλική αράλυση Παιδιών* 1992 1992 2003 1992 2013 Σπαστικότητα Άνω Άκρου μετά από Νευρογενής Αγγειακό Μασχαλιαία Υπερδραστηριότητα Εγκεφαλικό Υπεριδρωσία* του Εξωστήρα Μυός* Επεισόδιο* Αυχενική Ημίσπασμος Δυστονία* προσώπου* Βλεφαρόσπασμος* 1992 Νευρολογία 23: 6-2014, 15-17 Ημίσπασμος προσώπου* Βλεφαρόσπασμος* Αυχενική Δυστονία* 2000 2013 2002 2002 Σπαστικότητα Ιδιοπαθής Άνω Άκρου μετά Υπερδραστήρια από Αγγειακό Σπαστικότητα Ουροδόχος Κύστη* Εγκεφαλικό από Εγκεφαλική Επεισόδιο* Παράλυση Παιδιών* 2013 1994 2013 2000 2002 Σπαστικότητα Ιδιοπαθής Άνω Άκρου Χρόνια Υπερδραστήρια μετά από Ημικρανία* Σπαστικότητα Ουροδόχος Κύστη* Αγγειακό Εγκεφαλικό από Εγκεφαλική Επεισόδιο* Παράλυση Παιδιών* 2013 από Εγκεφαλική Παράλυση Παιδιών* 1994 Μασχαλιαία Υπεριδρωσία* 2003 Μασχαλιαία Υπεριδρωσία* 2003 Μασχαλιαία Υπεριδρωσία* 2003 Μασχαλιαία Υπεριδρωσία* 2013 1994 2000 2002 Σπαστικότητα Ιδιοπαθής Άνω Άκρου Χρόνια μετά από Υπερδραστήρια Ημικρανία* Αγγειακό Σπαστικότητα Ουροδόχος Κύστη* 2013 2003 Botulinum2013 Toxin Type A 2000 Χρόνια Ημικρανία* Εγκεφαλικό Επεισόδιο* 2003 Μασχαλιαία Υπεριδρωσία* 2013 2000 Ιδιοπαθής 2002 2003 2000 2002 2003 Λεωφόρος Μαραθώνος 106, Σπαστικότητα Τ.Κ. Υπερδραστήρια 190 09, Πικέρμι, Άνω Άκρου μετά από Χρόνια Τηλ.:Ουροδόχος 210 6043706 - 716, Fax: 210 6043705, Αγγειακό Κύστη* Ημικρανία* Σπαστικότητα E-mail: [email protected] Εγκεφαλικό Μασχαλιαία από Εγκεφαλική Επεισόδιο* Υπεριδρωσία* Παράλυση Παιδιών* Τμήμα Επιστημονικής Ενημέρωσης: Λ. Κηφισίας 48-50, T.K. 115 26 Αθήνα, Tηλ.: 210 7473300, Fax: 210 7473500, E-mail: [email protected] 1994 1992 2002 Σπαστικότητα Σπαστικότητα Ιδιοπαθής Άνω Άκρου από μετά από Υπερδραστήρια Εγκεφαλική Αγγειακό Ουροδόχος Κύστη* Παράλυση Εγκεφαλικό Παιδιών* Επεισόδιο* 2013 2013 Σπαστικότητα Άνω Άκρου μετά από Νευρογενής Αγγειακό Μασχαλιαία Υπερδραστηριότητα Εγκεφαλικό Υπεριδρωσία* του Εξωστήρα Μυός* Επεισόδιο* Αυχενική Ημίσπασμος Δυστονία* προσώπου* Βλεφαρόσπασμος* 2002 2013 Χρόνια Ημικρανία* 2013 2003 2000 1994 Μασχαλιαία Υπεριδρωσία* 2002 1994 2013 1992 1992 παστικότητα πό Εγκεφαλική αράλυση Παιδιών* 1992 2013 Μασχαλιαία 23 Υπεριδρωσία* 2013 Σπαστικότητα Άνω Άκρου μετά από Σπαστικότητα Νευρογενής Ιδιοπαθής Άνω Άκρου Αγγειακό Υπερδραστηριότητα Χρόνια Υπερδραστήρια Εγκεφαλικό Μασχαλιαία μετά από του Εξωστήρα Μυός* Ημικρανία* Σπαστικότητα Ουροδόχος Κύστη* Επεισόδιο* Υπεριδρωσία* Αγγειακό Αυχενική Ημίσπασμος Εγκεφαλικό από Εγκεφαλική Δυστονία* προσώπου* Επεισόδιο* Βλεφαρόσπασμος* Παράλυση Παιδιών* 1992 2003 Σπαστικότητα από Εγκεφαλική Παράλυση Παιδιών* Σπαστικότητα Άνω Άκρου μετά από Αγγειακό Εγκεφαλικό Επεισόδιο* Μασχαλιαία Υπεριδρωσία* Ν Υ τ οδηγήσει σε βλάβες του κερατοειδούς. Θα πρέπει να γίνεται προσεκτική δοκιμή της ευαισθησίας του BOTOX® Σύντομες Οδηγίες Συνταγογράφησης κερατοειδούς σε οφθαλμούς που έχουν προηγούμενα χειρουργηθεί, να αποφεύγεται ένεση στην Παρουσίαση: Βοτουλινική τοξίνη τύπου Α (απόΦαρμακευτική το βακτηρίδιο Clostridium botulinum), 100 μονάδες 24 αντιμετώπιση της επιληψίας onγια theναpharmacological treatment of και epilepsy περιοχή /τουGuidelines κάτω βλεφάρου αποφευχθεί εμφάνιση εκτροπίου, καθώς εντατική Allergan/φιαλίδιο. Ενδείξεις: Το BOTOX® ενδείκνυται για τη θεραπεία του βλεφαρόσπασμου, του αντιμετώπιση οποιασδήποτε απόπτωσης του επιθηλίου. Μπορεί να προκληθεί εκχύμωση. Προσοχή ημίσπασμου προσώπου και των συσχετιζόμενων εστιακών δυστονιών, της αυχενικής δυστονίας πρέπει να δίδεται σε ασθενείς με αυξημένη πιθανότητα κινδύνου γλαυκώματος. Αυχενική δυστονία: (σπαστικό ραιβόκρανο). Της εστιακής σπαστικότητας που σχετίζεται με δυσμορφία άκρου ποδός Πιθανότητα να παρουσιάσουν δυσφαγία η οποία μπορεί να είναι ήπια αλλά και σοβαρή. (ιπποποδία) από εγκεφαλική παράλυση παιδιών (2 ετών ή μεγαλύτερα), της σπαστικότητας του Περιορίζοντας τη δόση στον στερνοκλειδομαστοειδή μυ σε λιγότερο από 100 Μονάδες, μπορεί να καρπού και χεριού σε ενήλικες μετά από αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Της επιμένουσας μειωθούν τα περιστατικά της δυσφαγίας. Εστιακή σπαστικότητα που σχετίζεται με εγκεφαλική σοβαρής πρωτοπαθούς μασχαλιαίας υπεριδρωσίας. Των δυσλειτουργιών της ουροδόχου κύστης παράλυση σε παιδιά και σπαστικότητα καρπού και χεριού σε ενήλικες μετά από αγγειακό εγκεφαλικό ιδιοπαθής υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη με συμπτώματα ακράτειας ούρων, επιτακτικής και επεισόδιο: Δεν στοχεύει στην αντικατάσταση των συνήθεις προτύπων θεραπείας. Δε φαίνεται να συχνής ούρησης σε ενήλικες ασθενείς που έχουν ανεπαρκή ανταπόκριση ή μη ανεκτικότητα σε είναι αποτελεσματικό στη βελτίωση του εύρους των κινήσεων σε άρθρωση που παρουσιάζει μόνιμη αντιχολινεργικά φάρμακα και ακράτεια ούρων σε ενήλικες με νευρογενή υπερδραστηριότητα του σύσπαση. Πρωτοπαθής μασχαλιαία υπεριδρωσία: Εξετάστε δευτερογενείς αιτίες της υπεριδρωσίας εξωστήρα ως αποτέλεσμα νευρογενούς ουροδόχου κύστης, λόγω σταθερής κάκωσης κάτωθεν της για να αποφευχθεί η συμπτωματική θεραπεία χωρίς τη διάγνωση ή / και θεραπεία της υποκείμενης αυχενικής μοίρας του νωτιαίου μυελού ή σκλήρυνσης κατά πλάκας. Για την ανακούφιση των νόσου. Δυσλειτουργίες ουροδόχου κύστης: Σε ασθενείς που δεν υποβάλλονται σε καθετηριασμό, ο συμπτωμάτων σε ενήλικες που πληρούν τα κριτήρια για τη χρόνια ημικρανία (κεφαλαλγίες σε ≥15 όγκος υπολείμματος ούρων μετά την κένωση πρέπει να καταμετράται εντός 2 εβδομάδων μετά τη ημέρες ανά μήνα, από τις οποίες τουλάχιστον 8 ημέρες με ημικρανία) και οι οποίοι ανταποκρίθηκαν θεραπεία και περιοδικά για διάστημα έως 12 εβδομάδων. Οι ασθενείς θα πρέπει να επικοινωνούν με ανεπαρκώς ή παρουσιάζουν μη ανεκτικότητα στην προφυλακτική φαρμακευτική αγωγή κατά της τον ιατρό τους σε περίπτωση αντιμετώπισης δυσκολίας στην κένωση, καθώς μπορεί να απαιτείται ημικρανίας. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης: Ανατρέξτε στην περίληψη χαρακτηριστικών καθετηριασμός. Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη: Άντρες με υπερδραστήρια ουροδόχο κύστη και προϊόντος. Το BOTOX® πρέπει να ανασυσταθεί μόνο με στείρο χλωριούχο νάτριο 9 mg / ml (0.9%) σημάδια ή συμπτώματα απόφραξης του ουροποιητικού δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με για ενέσιμο διάλυμα. Οι μονάδες βοτουλινικής τοξίνης δεν είναι ανταλλάξιμες για διαφορετικά ΒΟΤΟΧ®. Ακράτεια ούρων λόγω νευρογενούς υπερδραστηριότητας του εξωστήρα: Ενδέχεται να προϊόντα. Βλεφαρόσπασμος: Έγχυση με τη βοήθεια μιας στείρας βελόνης 27 - 30 gauge / 0.40 σημειωθεί αυτόνομη δυσρεφλεξία σχετιζόμενη με τη διαδικασία. Χρόνια ημικρανία: Η ασφάλεια και 0.30 mm. Η αρχική συνιστώμενη δόση είναι 1,25 - 2,5 Μονάδες και πρέπει να ενίεται στο μέσο και η αποτελεσματικότητα για την προφύλαξη από τις κεφαλαλγίες σε ασθενείς με επεισοδιακή λοξό σφιγκτήρα μυ του άνω βλεφάρου, καθώς και στο λοξό σφιγκτήρα μυ του κάτω βλεφάρου. Κατά ημικρανία (κεφαλαλγίες σε <15 ημέρες ανά μήνα) ή χρόνια κεφαλαλγία τάσεως δεν έχει τις επαναληπτικές θεραπείες, η δόση μπορεί να αυξηθεί μέχρι το διπλάσιο της αρχικής. Η αρχική τεκμηριωθεί. Αλληλεπιδράσεις: Θεωρητικά η δράση μπορεί να ενισχυθεί από αμινογλυκοσιδικά δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 25 Μονάδες ανά οφθαλμό. Η συνολική δοσολογία δεν πρέπει να αντιβιοτικά ή σπεκτινομυκίνη ή από άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τη νευρομυϊκή υπερβαίνει τις 100 Μονάδες κάθε 12 εβδομάδες. Ημίσπασμος προσώπου: Θεραπεία όμοια με μεταβίβαση. Ανεπιθύμητες ενέργειες: Ανατρέξτε στην περίληψη χαρακτηριστικών προϊόντος για εκείνη για τον ετερόπλευρο βλεφαρόσπασμο. Έγχυση στους λοιπούς προσβεβλημένους πλήρη ενημέρωση σχετικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβάνοντας πληροφορίες προσωπικούς μύες όπου απαιτείται. Αυχενική δυστονία: Έγχυση με τη βοήθεια βελόνης μεγέθους σχετικές με τις όχι συχνές, σπάνιες και πολύ σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες. Γενικά: Συνήθως, οι 25 - 30 gauge / 0.50 - 0.30 mm. Η μυϊκή μάζα και ο βαθμός της υπερτροφίας ή ατροφίας είναι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται μέσα στις πρώτες ημέρες από την έγχυση και είναι γενικά παράγοντες που πρέπει να λαμβάνονται υπ’ όψιν όταν επιλέγεται η κατάλληλη δόση. Ο παροδικές, αλλά μπορεί να έχουν διάρκεια ορισμένων μηνών ή περισσότερο. Εντοπισμένη μυϊκή στερνοκλειδομαστοειδής μυς δεν πρέπει να ενίεται αμφίπλευρα. Δεν πρέπει να ενίονται αδυναμία αντιπροσωπεύει την αναμενόμενη φαρμακολογική δράση. Εντοπισμένος πόνος, περισσότερες από 200 Μονάδες συνολικά κατά την πρώτη θεραπεία. Σε επαναλαμβανόμενη ευαισθησία, και/ή μώλωπες ενδέχεται να συσχετιθούν με την έγχυση. Πόνος συσχετιζόμενος με τη θεραπεία δεν πρέπει να χορηγούνται περισσότερες από 300 Μονάδες ανά συνεδρία. Δεν βελόνα και/ή άγχος έχουν αναφερθεί. Πυρετός και συμπτώματα γριπώδους συνδρομής έχουν συνιστώνται θεραπείες σε μεσοδιαστήματα μικρότερα των 10 εβδομάδων. Εγκεφαλική παράλυση σε παιδιά: Έγχυση με τη βοήθεια μιας στείρας βελόνης μεγέθους 23 - 26 gauge / 0.60 - 0.45 mm στη επίσης αναφερθεί. Συχνότητα ανά ένδειξη: Ορίζονται ως ακολούθως: Πολύ Συχνές (≥ 1/10); Συχνές (≥1/100 ως <1/10); Όχι Συχνές (≥1/1,000 ως <1/100); Σπάνιες (≥1/10,000 ως <1/1,000); Πολύ μέση και λοξή κεφαλή του προσβεβλημένου γαστροκνημίου μυός. Στην ημιπληγία, η αρχική Σπάνιες (<1/10,000). Βλεφαρόσπασμος / Ημίσπασμος προσώπου: Πολύ συχνές: Βλεφαρόπτωση. συνιστώμενη συνολική δόση είναι 4 Μονάδες / kg βάρους σώματος , στη διπληγία, 6 Μονάδες / kg Συχνές: Στικτή κερατίτιδα, λαγόφθαλμος, ξηροφθαλμία, φωτοφοβία, ερεθισμός του οφθαλμού και βάρους σώματος, κατανεμημένη στα δύο προσβεβλημένα μέλη. Η συνολική δόση δεν πρέπει να αύξηση δακρύρροιας, εκχύμωση, ερεθισμός και οίδημα προσώπου. Αυχενική δυστονία: Πολύ ξεπερνά τις 200 Μονάδες. Επαναλαμβανόμενες δόσεις μπορούν να χορηγηθούν όχι πιο συχνά από συχνές: Δυσφαγία, μυϊκή αδυναμία, πόνος. Συχνές: Ρινίτιδα και λοίμωξη του ανώτερου τρεις μήνες. Εστιακή σπαστικότητα άνω άκρων, που σχετίζεται με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο: αναπνευστικού συστήματος, ζάλη, υπερτονία, υπαισθησία, υπνηλία και κεφαλαλγία, ξηροστομία και Έγχυση με τη βοήθεια στείρας βελόνης μεγέθους 25, 27 ή 30 gauge (επιφανειακούς μύες) ή ναυτία, μυοσκελετική δυσκαμψία και πόνος, γριπώδης συνδρομή και αίσθημα κακουχίας. μακρύτερης βελόνης σε μυϊκό σύστημα με μεγαλύτερο βάθος. Με τις πολλαπλές θέσεις έγχυσης, Εγκεφαλική παράλυση σε παιδιά: Πολύ συχνές: Ιογενής λοίμωξη και λοίμωξη του ωτός. Συχνές: ενδέχεται μια πιο ομοιόμορφη επαφή με τις περιοχές εννεύρωσης του μυός, ιδιαίτερα σε Υπνηλία, διαταραχή στο βάδισμα, παραισθησία, εξάνθημα, μυαλγία, μυϊκή αδυναμία και πόνος στα μεγαλύτερους μύες. Η ακριβής δοσολογία και ο αριθμός των θέσεων ένεσης πρέπει να άκρα, ακράτεια ούρων, πτώση, αίσθημα κακουχίας, άλγος στη θέση ένεσης και εξασθένιση. Εστιακή εξατομικεύονται σύμφωνα με το μέγεθος, τον αριθμό και τη θέση των ενεχόμενων μυών, τη βαρύτητα σπαστικότητα άνω άκρων, που σχετίζεται με αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο: Συχνές: Υπερτονία, της σπαστικότητας, την παρουσία τοπικής μυϊκής αδυναμίας και την ανταπόκριση του ασθενούς σε Εκχύμωση, πορφύρα, πόνος στα άκρα, μυϊκή αδυναμία, άλγος της θέσης ένεσης, πυρεξία, προηγούμενη θεραπεία. Επανεγχύσεις δε θα πρέπει να πραγματοποιηθούν πριν από 12 εβδομάδες. γριπώδης συνδρομή, αιμορραγία στη θέση ένεσης και ερεθισμός. Πρωτοπαθής Μασχαλιαία Πρωτοπαθής μασχαλιαία υπεριδρωσία: Έγχυση με τη βοήθεια μιας στείρας βελόνης μεγέθους 30 Υπεριδρωσία: Πολύ συχνές: Άλγος της θέσης ένεσης. Συχνές: Κεφαλαλγία, παραισθησία, ερύθημα gauge. 50 Μονάδες ενίονται ενδοδερμικά σε κάθε μασχάλη, κατανεμημένες εξίσου σε πολλαπλά με αίσθημα καύσου, πόνος στα άκρα, άλγος της θέσης ένεσης, αιμορραγία της θέσης ένεσης, σημεία σε απόσταση περίπου 1 - 2 cm. Επαναλαμβανόμενη έγχυση μπορεί να γίνει όταν το κλινικό υπερευαισθησία, ερεθισμός και αντίδραση της θέσης ένεσης, υπεριδρωσία (μη εφίδρωση της αποτέλεσμα της προηγούμενης έγχυσης έχει ελαττωθεί. Εγχύσεις δεν θα πρέπει να επαναληφθούν μασχαλιαίας κοιλότητας), οσμή δέρματος μη φυσιολογική, κνησμός, υποδόριο οζίδιο και αλωπεκία. πιο συχνά από 16 εβδομάδες. Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη: Το ανασυσταθέν BOTOX® (100 Υπερδραστήρια ουροδόχος κύστη: Πολύ συχνές: Ουρολοίμωξη, Δυσουρία. Συχνές: Βακτηριουρία, Μονάδες / 10 ml) ενίεται μέσα στον εξωστήρα μυ, μέσω εύκαμπτου ή άκαμπτου κυστεοσκοπίου, κατακράτηση ούρων, υπολειπόμενος όγκος ούρων, συχνουρία, πυουρία, αιματουρία. Ακράτεια αποφεύγοντας το κυστικό τρίγωνο και τη βάση. Η βελόνα πρέπει να εισαχθεί περίπου 2 mm μέσα ούρων λόγω νευρογενούς υπερδραστηριότητας του εξωστήρα: Πολύ συχνές: Ουρολοίμωξη, στον εξωστήρα και πρέπει να πραγματοποιηθούν 20 εγχύσεις του 0.5 ml έκαστη (συνολικός όγκος κατακράτηση ούρων. Συχνές: Αϋπνία, δυσκοιλιότητα, μυϊκή αδυναμία, μυϊκοί σπασμοί, αιματουρία, 10 ml) σε απόσταση περίπου 1 cm η μία από την άλλη. Για την τελική έγχυση, πρέπει να εγχυθεί δυσουρία, εκκόλπωμα ουροδόχου κύστης, κόπωση, διαταραχή βαδίσματος, αυτόνομη δυσρεφλεξία, περίπου 1 ml στείρου φυσιολογικού αλατούχου διαλύματος ώστε να χορηγηθεί η πλήρης δόση. πτώση. Χρόνια Ημικρανία: Κεφαλαλγία, ημικρανία, πάρεση προσώπου, βλεφαρόπτωση, κνησμός, Αφού χορηγηθούν οι εγχύσεις, δεν πρέπει να γίνει παροχέτευση του αλατούχου διαλύματος που εξάνθημα, αυχεναλγία, μυαλγία, μυοσκελετικός πόνος, μυοσκελετική δυσκαμψία, μυϊκοί σπασμοί, χρησιμοποιήθηκε για την οπτική παρακολούθηση του τοιχώματος της ουροδόχου κύστης ώστε οι μυϊκό σφίξιμο και μυϊκή αδυναμία, άλγος της θέσης ένεσης. Πρόσθετες πληροφορίες: ασθενείς να μπορούν να αποδείξουν την ικανότητά τους για κένωση πριν από την έξοδο από την Ανεπιθύμητες ενέργειες συσχετιζόμενες με τη διασπορά της τοξίνης μακριά από το σημείο της κλινική. Μετά την έγχυση, απαιτείται παρατήρηση του ασθενούς για τουλάχιστον 30 λεπτά και μέχρι χορήγησης, έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια (υπερβολική μυϊκή αδυναμία, δυσφαγία, δυσκοιλιότητα, να συμβεί μία αυθόρμητη κένωση. Ακράτεια ούρων λόγω νευρογενούς υπερδραστηριότητας του εξωστήρα: Το ανασυσταθέν BOTOX® (200 Μονάδες / 30 ml) ενίεται μέσα στον εξωστήρα μυ, μέσω εισρόφηση / πνευμονία από εισρόφηση με θανατηφόρο έκβαση σε ορισμένες περιπτώσεις). Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί περιλαμβάνουν απονεύρωση/ μυϊκή ατροφία, εύκαμπτου ή άκαμπτου κυστεοσκοπίου, αποφεύγοντας το κυστικό τρίγωνο και τη βάση. Η βελόνα αναπνευστική καταστολή και/ή αναπνευστική ανεπάρκεια, πνευμονία από αναρρόφηση, δυσαρθρία, πρέπει να εισαχθεί περίπου 2 mm μέσα στον εξωστήρα και πρέπει να πραγματοποιηθούν 30 στραβισμός, περιφερική νευροπάθεια, κοιλιακό άλγος, όραση θαμπή, οπτική διαταραχή, πυρεξία, εγχύσεις του 1 ml έκαστη (συνολικός όγκος 30 ml) σε απόσταση περίπου 1 cm η μία από την άλλη. παράλυση προσωπικού νεύρου, πάρεση προσώπου, υπαισθησία, αίσθημα κακουχίας, μυαλγία, Για την τελική έγχυση, πρέπει να εγχυθεί περίπου 1 ml αποστειρωμένου φυσιολογικού αλατούχου κνησμός, υπεριδρωσία, αλωπεκία (συμπεριλαμβανόμενης και μαδάρωσης), διάρροια, ανορεξία, διαλύματος ώστε να χορηγηθεί η πλήρης δόση. Αφού χορηγηθούν οι εγχύσεις, πρέπει να γίνει υπακουϊα, εμβοές, ίλιγγος, ριζοπάθεια, συγκοπή, μυασθένεια gravis, παραισθησία, πολύμορφο παροχέτευση του αλατούχου διαλύματος που χρησιμοποιήθηκε για την οπτική παρακολούθηση του ερύθημα, ψωριασικού τύπου δερματίτιδα, έμετος και διαταραχή βραχιονίου πλέγματος. Έχουν τοιχώματος της ουροδόχου κύστης. Μετά την έγχυση, απαιτείται παρατήρηση του ασθενούς για επίσης σπάνια αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν σχέση με το καρδιαγγειακό σύστημα, τουλάχιστον 30 λεπτά. Χρόνια ημικρανία: Έγχυση με την βοήθεια στείρας βελόνης 30 gauge, 0.5 όπως αρρυθμία, και έμφραγμα του μυοκαρδίου ενίοτε με θανατηφόρο έκβαση. Σπάνια έχουν ιντσών ή 1 ίντσας σε πολύ μεγάλου πάχους αυχενικούς μύες, όπου απαιτείται. Έγχυση 0.1 ml (5 αναφερθεί σοβαρές και/ή άμεσες αντιδράσεις υπερευαισθησίας (π.χ. αναφυλαξία, ορονοσία, Μονάδες) ενδομυϊκά σε 31 (έως και 39) σημεία, κατανεμημένες σε 7 συγκεκριμένες μυϊκές κνίδωση, οίδημα μαλακών μορίων και δύσπνοια), οι οποίες σχετίζονται είτε με την χρήση του περιοχές της κεφαλής και του αυχένα, περιλαμβάνοντας τον μετωπιαίο, επισκύνιο, πυραμοειδή, BOTOX® ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες γνωστούς στην πρόκληση ινιακό, κροταφικό, τραπεζοειδή και την ομάδα αυχενικών παρασπονδύλιων μυών. Αμφοτερόπλευρη παρόμοιων αντιδράσεων. Έχει αναφερθεί πολύ σπάνια γλαύκωμα κλειστής γωνίας μετά από έγχυση, με εξαίρεση τον πυραμοειδή μυ της ρινός. Συνολική δόση 155 Μονάδες έως 195 Μονάδες. θεραπεία του βλεφαρόσπασμου. Νεοεμφανιζόμενες ή υποτροπή επιληπτικών κρίσεων έχουν Αντενδείξεις: Σε άτομα με γνωστή υπερευαισθησία στη Βοτουλινική τοξίνη τύπου Α, ή σε αναφερθεί, τυπικά σε ασθενείς προδιατεθειμένους να βιώσουν τέτοια περιστατικά, ωστόσο η οποιοδήποτε από τα έκδοχα του σκευάσματος. Εάν υπάρχει λοίμωξη στο(α) προτεινόμενο(α) ακριβής σχέση αυτών των περιστατικών με την έγχυση βοτουλινικής τοξίνης δεν έχει τεκμηριωθεί. σημείο(α) έγχυσης. Σε ασθενείς με ουρολοίμωξη κατά το χρόνο της θεραπείας σε ασθενείς με οξεία Πόνος συσχετιζόμενος με τη βελόνα και/ή άγχος είναι δυνατόν να προκαλέσουν κατακράτηση ούρων κατά το χρόνο της θεραπείας, οι οποίοι δεν υποβάλλονται τακτικά σε αγγειοπνευμονογαστρικές αντιδράσεις. Αριθμός Αδείας Κυκλοφορίας: 22314/12/22-10-2013. καθετηριασμό. Σε ασθενείς που δεν θέλουν ή / και δεν μπορούν να ξεκινήσουν καθετηριασμό μετά Κάτοχος Αδείας Κυκλοφορίας: Allergan Pharmaceuticals (Ireland) Ltd, Castlebar Road, Westport, τη θεραπεία, σε περίπτωση που απαιτείται. Ειδικές προειδοποιήσεις / προφυλάξεις: Αποφύγετε County Mayo, Ireland. Αντιπρόσωπος στην Ελλάδα: NEXUS MEDICALS A.E.: Λεωφ. Μαραθώνος την έγχυση σε ευπαθείς ανατομικές δομές. Μέτρα πρόληψης αδρεναλίνης και αναφυλαξίας θα 106, 190 09 Πικέρμι Αττικής. Γραφείο Επιστημονικής Ενημέρωσης: Λεωφ. Κηφισίας 48-50, 115 πρέπει να είναι διαθέσιμα. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων 26 Αθήνα, Τηλ: 210 74 73 300, fax: 210 74 73 500, e-mail: [email protected]. εκβάσεων, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που είχαν λάβει εκτός ενδείξεων (off-label) εγχύσεις, Τρόπος Διάθεσης: Με περιορισμένη ιατρική συνταγή: Μόνο για Νοσοκομειακή Χρήση από απευθείας στους σιελογόνους αδένες, στη στοματο-γλωσσο-φαρυγγική περιοχή, στον οισοφάγο και γιατρό με κατάλληλη ειδίκευση και εμπειρία. στο στομάχι. Ανεπιθύμητες ενέργειες συσχετιζόμενες με τη διασπορά της τοξίνης μακριά από το Περισσότερες πληροφορίες διαθέσιμες από την Εταιρία Allergan σημείο της χορήγησης, έχουν αναφερθεί, μερικές φορές καταλήγοντας σε θάνατο. Ιδιαίτερης N.T.: 119,27€ προσοχής χρήζουν ασθενείς με υποκείμενες νευρολογικές διαταραχές και ιστορικό δυσφαγίας και Λ.Τ.: 169.36€ εισρόφησης. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερωθούν για την ανάγκη άμεσης ιατρικής φροντίδας εάν εμφανιστούν διαταραχές στην κατάποση, στην ομιλία καθώς και αναπνευστικές διαταραχές. Κατά τη (Βάση του Δελτίου Τιμών ημερόμ. 12/08/2014) διάρκεια επαναλαμβανόμενης χρήσης μπορεί να παρουσιαστούν κλινικές διακυμάνσεις. Πιο συχνά Αναφορά μεσοδιαστήματα ή σε υψηλότερες δόσεις εγχύσεων μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένη συχνότητα 1. BOTOX® Περίληψη των χαρακτηριστικών προϊόντος σχηματισμού αντισωμάτων. Πρώην μη περιπατητικοί ασθενείς πρέπει να επανέρχονται στις δραστηριότητές τους σταδιακά. Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συνυπάρχει φλεγμονή στα προτεινόμενα σημεία έγχυσης ή όταν υπάρχει υπερβολική αδυναμία ή ατροφία στον στοχευόμενο μυ. Προσοχή επίσης θα πρέπει να δίνεται όταν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενών με περιφερικές κινητικές νευροπαθητικές νόσους. Πρέπει να χρησιμοποιείται με μεγάλη προσοχή και κάτω από στενή επίβλεψη σε ασθενείς με αποδεδειγμένη υποκλινική ή κλινική έλλειψη νευρομυϊκής Λεωφόρος Μαραθώνος 106, 190 09 Πικέρμι Αττικής, μετάδοσης (μυασθένεια gravis, Σύνδρομο Eaton Lambert). Τραυματισμός σχετιζόμενος με τη Τηλ.: 210 6043706 - 716, Fax: 210 6043705, E-mail: [email protected] διαδικασία είναι πιθανόν να συμβεί. Πνευμονοθώρακας που σχετίζεται με τη διαδικασία της έγχυσης Τμήμα Επιστημονικής Ενημέρωσης: Λ. Κηφισίας 48-50, 115 26 Αθήνα, αναφέρθηκε μετά τη χορήγηση. Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή κατά την έγχυση κοντά στους Tηλ.: 210 7473300, Fax: 210 7473500, E-mail: [email protected] πνεύμονες, ειδικά στις απολήξεις. Παιδιατρική χρήση: Προσοχή πρέπει να δίνεται κατά τη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών με συννοσηρότητες. Έχουν σπάνια αναφερθεί αυθόρμητες αναφορές θανάτου που συνδέονται μερικές φορές με πνευμονία από αναρρόφηση σε παιδιά με σοβαρή Βοηθείστε να γίνουν τα φάρμακα πιο ασφαλή και εγκεφαλική παράλυση, συμπεριλαμβάνοντας και την χορήγηση εκτός ενδείξεων (off-label). Αναφέρετε Εξαιρετική προσοχή πρέπει να δίνεται κατά τη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών με σημαντική ΟΛΕΣ τις ανεπιθύμητες ενέργειες νευρολογική ανικανότητα, δυσφαγία, ή αυτών με πρόσφατο ιστορικό πνευμονίας από αναρρόφηση για ΟΛΑ τα φάρμακα ή ασθένεια πνευμόνων. Ενδέχεται να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης. Βλεφαρόσπασμος: Ο Συμπληρώνοντας την «ΚΙΤΡΙΝΗ ΚΑΡΤΑ» μειωμένος βλεφαρισμός που ακολουθεί την έγχυση στο σφιγκτήρα μυ των βλεφάρων μπορεί να Νευρολογία 23: 6-2014, 15-17 CM/GR-/001/A3/Δεκέμβριος 2014 Αλλάζοντας την εικόνα της Πολλαπλής Σκλήρυνσης Φαρμακευτική αντιμετώπιση της επιληψίας / Guidelines on the pharmacological treatment of epilepsy Ενεργή ζωή; > Σημαντική μείωση των υποτροπών έναντι της IFNB-1a SC*2,3,4 > Σημαντική μείωση στην προϋπάρχουσα αναπηρία έναντι της IFNB-1a SC σε 2 εγκριτικές μελέτες1,2,4 Λ. Συγγρού 348 - Κτίριο Α, 17674, Καλλιθέα, Τηλ.: 210-9001830/888, Fax 210-994 4062 www.genzyme.com ©2013 Genzyme Corporation, a Sanofi company. All rights reserved. *Ιντερφερόνη β-1α υποδόρια χορηγούμενη 1. Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος; Νευρολογία 23: 6-2014, 15-17 2. Coles AJ et al. N Engl J Med 2008;359:1786-801; 3. Cohen JA et al. Lancet 2012;380:1819-28; 4. Coles AJ et al. Lancet 2012;380:1829-39; Η Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος περιλαμβάνεται στις παρακάτω σελίδες του εντύπου. GR.ALE.14.06.03 Ενεργή νόσος ή... 25 26 αιματουρία ή/και πρωτεϊνουρία. Αν και δεν παρατηρήθηκε στις κλινικές δοκιμές, κυψελιδική αιμορραγία που Φαρμακευτική αντιμετώπιση της επιληψίας / Guidelines on the pharmacological treatment of epilepsy ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει τον ταχύ προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών. 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ LEMTRADA 12 mg πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε φιαλίδιο περιέχει 12 mg αλεμτουζουμάμπης σε 1,2 ml (10 mg/ml). Η αλεμτουζουμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που παράγεται μέσω τεχνολογίας ανασυνδυασμένου DNA σε εναιώρημα καλλιέργειας, κυττάρων θηλαστικού (Ωοθήκης Κινεζικού Κρικητού) μέσα σε θρεπτικό υλικό. Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση (αποστειρωμένο πυκνό διάλυμα). Διαυγές, άχρωμο έως ελαφρώς κίτρινο πυκνό διάλυμα με pH 7,0 - 7,4. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το LEMTRADA ενδείκνυται για ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσαδιαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση (RRMS) με ενεργή νόσο που ορίζεται από τα κλινικά ή απεικονιστικά ευρήματα (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η αγωγή με LEMTRADA πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από νευρολόγο με εμπειρία στην αντιμετώπιση ασθενών με ΠΣ. Θα πρέπει να υπάρχουν διαθέσιμοι οι ειδικευμένοι ιατροί και ο εξοπλισμός που απαιτούνται για την έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση των πιο συχνών ανεπιθύμητων ενεργειών, ιδιαίτερα των αυτοάνοσων παθήσεων και λοιμώξεων. Θα πρέπει να υπάρχουν διαθέσιμα μέσα αντιμετώπισης αντιδράσεων υπερευαισθησίας ή/ και αναφυλακτικών αντιδράσεων. Στους ασθενείς που αντιμετωπίζονται θεραπευτικά με LEMTRADA πρέπει να δίνεται η Κάρτα Προειδοποίησης Ασθενούς και ο Οδηγός Ασθενούς και οι ασθενείς αυτοί πρέπει να ενημερώνονται για τους κινδύνους του LEMTRADA (βλ. επίσης φύλλο οδηγιών χρήσης). Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση του LEMTRADA είναι 12 mg/ημέρα, χορηγούμενα με ενδοφλέβια έγχυση σε 2 συνεδρίες. • Πρώτη συνεδρία: 12 mg/ημέρα για 5 διαδοχικές ημέρες (συνολική δόση 60 mg) • Δεύτερη συνεδρία: 12 mg/ημέρα για 3 διαδοχικές ημέρες (συνολική δόση 36 mg), χορηγούμενα 12 μήνες μετά την πρώτη συνεδρία.Δόσεις που έχουν παραλειφθεί δεν θα πρέπει να χορηγούνται την ίδια ημέρα με άλλη προγραμματισμένη δόση. Παρακολούθηση ασθενών Η θεραπεία συνιστάται ως 2 συνεδρίες (βλ. δοσολογία) με παρακολούθηση της ασφάλειας των ασθενών από την έναρξη της αγωγής μέχρι και 48 μήνες μετά την τελευταία έγχυση (βλ. παράγραφο 4.4). Προθεραπεία Οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε προθεραπεία με κορτικοστεροειδή αμέσως πριν από τη χορήγηση του LEMTRADA σε καθεμία από τις 3 πρώτες ημέρες κάθε συνεδρίας. Σε κλινικές δοκιμές, οι ασθενείς έλαβαν προκαταρκτική αγωγή με 1.000 mg μεθυλοπρεδνιζολόνης για τις 3 πρώτες ημέρες κάθε συνεδρίας με LEMTRADA. Επιπλέον, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο προκαταρκτικής λήψης αντιισταμινικών και/ή αντιπυρετικών πριν τη χορήγηση του LEMTRADA. Πρέπει να χορηγείται σε όλους τους ασθενείς από του στόματος προφυλακτική αγωγή κατά της λοίμωξης από έρπητα η οποία να ξεκινά από την πρώτη ημέρα κάθε συνεδρίας και να συνεχίζεται για τουλάχιστον 1 μήνα μετά την αγωγή με LEMTRADA (βλ. επίσης την ενότητα «Λοιμώξεις» στην παράγραφο 4.4). Σε κλινικές δοκιμές, χορηγήθηκαν σε ασθενείς 200 mg ακυκλοβίρης δύο φορές την ημέρα ή άλλη ισοδύναμη αγωγή. Ηλικιωμένοι Οι κλινικές μελέτες δεν περιέλαβαν ασθενείς άνω των 55 ετών. Δεν έχει διαπιστωθεί εάν ο πληθυσμός αυτός ανταποκρίνεται διαφορετικά απ’ ότι οι νεότεροι ασθενείς. Νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία Το LEMTRADA δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία. Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του LEMTRADA σε παιδιά με ΠΣ ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχει σχετική χρήση της αλεμτουζουμάμπης σε παιδιά ηλικίας από τη γέννηση έως λιγότερο των 10 ετών για τη θεραπευτική αγωγή της πολλαπλής σκλήρυνσης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης Το LEMTRADA πρέπει να αραιωθεί πριν την έγχυση. Το αραιωμένο διάλυμα πρέπει να χορηγηθεί με ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας περίπου 4 ωρών. Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Λοίμωξη από τον ιό ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV). 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Το LEMTRADA δεν ενδείκνυται για ασθενείς με μη ενεργό νόσο ή για εκείνους που είναι σταθεροποιημένοι με την τρέχουσα θεραπεία. Στους ασθενείς που αντιμετωπίζονται θεραπευτικά με LEMTRADA πρέπει να δίνεται το Φύλλο Οδηγιών Χρήσης, η Κάρτα Προειδοποίησης Ασθενούς και ο Οδηγός Ασθενούς. Πριν την αγωγή, οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τους κινδύνους και τα οφέλη, καθώς και για την ανάγκη δέσμευσής του σε παρακολούθηση για 48 μήνες μετά την τελευταία έγχυση του LEMTRADA. Αυτοανοσία Η αγωγή ενδέχεται να οδηγήσει στη δημιουργία αυτοαντισωμάτων και να αυξήσει τον κίνδυνο αυτοάνοσων παθήσεων, όπως η αυτοάνοση θρομβοπενική πορφύρα (ITP), οι θυρεοειδικές διαταραχές ή, σπάνια, κάποιες νεφροπάθειες (π.χ., νόσος κατά της βασικής μεμβράνης του σπειράματος). Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με προηγούμενες αυτοάνοσες παθήσεις εκτός της ΠΣ, παρότι τα διαθέσιμα δεδομένα δείχνουν ότι δεν υπάρχει επιδείνωση των προϋπάρχουσων αυτοάνοσων παθήσεων μετά τη θεραπεία με αλεμτουζουμάμπη. Αυτοάνοση θρομβοπενική πορφύρα (ITP) Σοβαρά συμβάματα ITP έχουν παρατηρηθεί στο 1% περίπου των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με ΠΣ. Σε μια ελεγχόμενη κλινική δοκιμή σε ασθενείς με ΠΣ, ένας ασθενής ανέπτυξε ITP που παρέμεινε αδιάγνωστη πριν την εφαρμογή των απαιτήσεων για μηνιαία αιματολογική παρακολούθηση και απεβίωσε από ενδοεγκεφαλική αιμορραγία. Η εκδήλωση της ITP παρατηρήθηκε κατά κανόνα μεταξύ 14 και 36 μηνών μετά από την πρώτη έκθεση. Τα συμπτώματα της ITP μπορούν να περιλαμβάνουν (χωρίς να περιορίζονται σε) εύκολη δημιουργία μώλωπα, πετέχειες, αυτόματη βλεννογονοδερματική αιμορραγία (π.χ. επίσταξη, αιμόπτυση) και εμμηνόρροια εντονότερη από το κανονικό ή ακανόνιστη. Η αιμόπτυση ενδέχεται επίσης να αποτελεί ένδειξη νόσου anti-GBM (βλ. παρακάτω) και θα πρέπει να πραγματοποιείται η κατάλληλη διαφορική διάγνωση. Θυμίστε στον ασθενή ότι θα πρέπει να επαγρυπνεί για συμπτώματα που μπορεί να παρουσιάσει και ότι θα πρέπει να αναζητήσει άμεση ιατρική βοήθεια εάν έχει οποιαδήποτε ανησυχία. Πρέπει να γίνεται γενική εξέταση αίματος με διαφορικό προσδιορισμό λευκοκυτταρικού τύπου πριν την έναρξη της αγωγής και στη συνέχεια σε μηνιαία βάση, μέχρι και 48 μήνες μετά από την τελευταία έγχυση. Μετά από αυτή τη χρονική περίοδο, εξέταση θα πρέπει να πραγματοποιείται βάσει των κλινικών ευρημάτων που υποδηλώνουν ITP. Εάν υπάρχουν υποψίες για ITP, πρέπει να γίνεται αμέσως γενική εξέταση αίματος.Εάν επιβεβαιωθεί η εκδήλωση ITP, θα πρέπει να ξεκινήσει αμέσως κατάλληλη ιατρική παρέμβαση που να περιλαμβάνει την άμεση παραπομπή σε ειδικό ιατρό. Στοιχεία από κλινικές δοκιμές στην ΠΣ έχουν δείξει ότι η συμμόρφωση με τις απαιτήσεις αιματολογικής παρακολούθησης και η εκπαίδευση σχετικά με τα σημεία και τα συμπτώματα της ITP έχουν οδηγήσει στην έγκαιρη ανίχνευση και αντιμετώπιση της ITP, με τα περισσότερα περιστατικά να ανταποκρίνονται στη φαρμακευτική θεραπεία πρώτης γραμμής. Ο δυνητικός κίνδυνος από την επανάληψη της αγωγής με LEMTRADA μετά από την εκδήλωση ITP είναι άγνωστος. Νεφροπάθειες Νεφροπάθειες, συμπεριλαμβανομένης της νόσου κατά της βασικής μεμβράνης του σπειράματος (antiGBM), παρατηρήθηκαν στο 0,3% των ασθενών σε κλινικές δοκιμές για την ΠΣ και γενικά εκδηλώθηκαν εντός 39 μηνών μετά από την τελευταία χορήγηση του LEMTRADA. Στις κλινικές δοκιμές υπήρξαν 2 περιπτώσεις νόσου anti-GBM. Και οι δύο περιπτώσεις ήταν σοβαρές, αναγνωρίστηκαν έγκαιρα μέσω κλινικής και εργαστηριακής παρακολούθησης και οδήγησαν σε θετική έκβαση μετά από θεραπευτική αγωγή. Οι κλινικές εκδηλώσεις της νεφροπάθειας ενδέχεται να περιλαμβάνουν αύξηση των επιπέδων κρεατινίνης στον ορό, εκδηλώνεται ως αιμόπτυση ενδέχεται να εμφανιστεί με τη νόσο anti-GBM. Η αιμόπτυση ενδέχεται επίσης να αποτελεί ένδειξη ITP (βλ. παραπάνω) και θα πρέπει να πραγματοποιείται η κατάλληλη διαφορική διάγνωση. Θα πρέπει να υπενθυμίζεται στον ασθενή ότι πρέπει να επαγρυπνεί για συμπτώματα που ενδέχεται να παρουσιάσει και ότι θα πρέπει να αναζητήσει άμεση ιατρική βοήθεια εάν έχει οποιαδήποτε ανησυχία. Η νόσος anti-GBM ενδέχεται να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια που χρήζει αιμοκάθαρσης ή/και μεταμόσχευσης αν δεν αντιμετωπιστεί γρήγορα, ενώ μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή αν δεν αντιμετωπιστεί καθόλου. Πρέπει να γίνεται μέτρηση των επιπέδων κρεατινίνης στον ορό πριν την έναρξη της αγωγής και στη συνέχεια σε μηνιαία βάση, μέχρι να παρέλθουν 48 μήνες από την τελευταία έγχυση. Πρέπει να γίνεται ανάλυση ούρων με μικροσκοπική εξέταση πριν την έναρξη και στη συνέχεια σε μηνιαία διαστήματα, μέχρι να παρέλθουν 48 μήνες από την τελευταία έγχυση. Η παρατήρηση κλινικώς σημαντικών αλλαγών σε σχέση με τις τιμές αναφοράς στα επίπεδα κρεατινίνης ορού, η ανεξήγητη αιματουρία ή/και η πρωτεϊνουρία πρέπει να οδηγούν σε περαιτέρω αξιολόγηση για νεφροπάθειες, συμπεριλαμβανομένης της άμεσης παραπομπής σε ειδικό ιατρό. Η έγκαιρη ανίχνευση και αντιμετώπιση των νεφροπαθειών ενδέχεται να μειώσουν τον κίνδυνο δυσμενούς έκβασης. Μετά από αυτό το χρονικό διάστημα, πρέπει να γίνονται εξετάσεις με βάση κλινικά ευρήματα που υποδηλώνουν νεφροπάθειες. Ο δυνητικός κίνδυνος από την επανάληψη της θεραπείας με LEMTRADA μετά από εκδήλωση νεφροπαθειών είναι άγνωστος. Θυρεοειδικές διαταραχές Υπολογίζεται ότι αυτοάνοσες θυρεοειδικές διαταραχές παρατηρήθηκαν στο 36% των ασθενών που έλαβαν LEMTRADA 12 mg σε κλινικές δοκιμές για την ΠΣ, σε διάστημα 48 μηνών μετά από την πρώτη έκθεση στο LEMTRADA. Η επίπτωση συμβαμάτων από τον θυρεοειδή ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με ιατρικό ιστορικό θυρεοειδικών διαταραχών τόσο στην ομάδα αγωγής με LEMTRADA όσο και στην ομάδα αγωγής με ιντερφερόνη β-1α (IFNB 1a). Σε ασθενείς με εξελισσόμενες θυρεοειδικές διαταραχές, το LEMTRADA πρέπει να χορηγείται εάν το πιθανό όφελος δικαιολογεί τους πιθανούς κινδύνους. Οι αυτοάνοσες θυρεοειδικές διαταραχές που παρατηρήθηκαν περιλαμβάνουν υπερθυρεοειδισμό ή υποθυρεοειδισμό. Τα περισσότερα συμβάματα ήταν ήπιας ή μέτριας σοβαρότητας. Πριν από την έγκριση, σοβαρά συμβάματα εκδηλώθηκαν σε <1% των ασθενών, ενώ μόνον η νόσος Basedow (γνωστή και ως νόσος του Graves), ο υπερθυρεοειδισμός και ο υποθυρεοειδισμός εκδηλώθηκαν σε περισσότερους από έναν ασθενείς. Τα περισσότερα συμβάματα από τον θυρεοειδή αντιμετωπίστηκαν με συμβατική ιατρική θεραπεία, ωστόσο, κάποιοι ασθενείς χρειάστηκαν χειρουργική επέμβαση. Σε κλινικές δοκιμές, στους ασθενείς που ανέπτυξαν συμβάματα από τον θυρεοειδή, επιτράπηκε να λάβουν ξανά θεραπεία με LEMTRADA. Αν και η εμπειρία είναι περιορισμένη, οι ασθενείς που έλαβαν ξανά θεραπεία, γενικά, δεν εκδήλωσαν επιδείνωση της σοβαρότητας των θυρεοειδικών διαταραχών. Η περαιτέρω θεραπεία με LEMTRADA θα πρέπει να εξετάζεται, ανά περίπτωση, αφού ληφθεί υπόψη η κλινική κατάσταση του συγκεκριμένου ασθενούς. Θα πρέπει να γίνονται εξετάσεις της λειτουργίας του θυρεοειδούς, όπως μέτρηση των επιπέδων θυρεοειδοτρόπου ορμόνης, πριν από την έναρξη της αγωγής και στη συνέχεια κάθε 3 μήνες, μέχρι να παρέλθουν 48 μήνες από την τελευταία έγχυση. Μετά από αυτό το χρονικό διάστημα, θα πρέπει να γίνονται εξετάσεις με βάση κλινικά ευρήματα που υποδηλώνουν θυρεοειδικής δυσλειτουργίας. Η νόσος του θυρεοειδή συνιστά ιδιαίτερο κίνδυνο για γυναίκες, οι οποίες είναι έγκυες (βλ. παράγραφο 4.6). Σε κλινικές δοκιμές, η κατάσταση των αντισωμάτων έναντι της θυρεοειδικής υπεροξειδάσης (anti-TPO) του ασθενούς πριν από την αγωγή, δεν ήταν ενδεικτική εκδήλωσης ανεπιθύμητης ενέργειας σχετιζόμενης με τον θυρεοειδή. Οι μισοί ασθενείς που εξετάστηκαν και βρέθηκαν θετικοί πριν τη θεραπεία και το ένα τέταρτο των ασθενών που εξετάστηκαν και βρέθηκαν αρνητικοί πριν τη θεραπεία στα αντισώματα anti-TPO εκδήλωσαν σύμβαμα από τον θυρεοειδή. Η συντριπτική πλειοψηφία (περίπου 80%) των ασθενών που εκδήλωσαν σύμβαμα από τον θυρεοειδή μετά την αγωγή ήταν αρνητικοί πριν τη θεραπεία στα αντισώματα anti-TPO. Συνεπώς, ανεξάρτητα από την κατάσταση των αντισωμάτων antiTPO πριν από την αγωγή, οι ασθενείς ενδέχεται να παρουσιάσουν ανεπιθύμητη ενέργεια από τον θυρεοειδή και πρέπει να κάνουν περιοδικά όλες τις εξετάσεις, όπως περιγράφεται παραπάνω. Κυτταροπενίες Πιθανολογούμενες αυτοάνοσες κυτταροπενίες, όπως ουδετεροπενία, αιμολυτική αναιμία και πανκυτταροπενία, δεν έχουν αναφερθεί συχνά σε κλινικές δοκιμές για την ΠΣ. Τα αποτελέσματα της γενικής εξέτασης αίματος (βλ. παραπάνω στην ενότητα περί ITP) πρέπει να χρησιμοποιούνται για να παρακολουθούνται οι ασθενείς για κυτταροπενία. Εάν επιβεβαιωθεί η παρουσία κυτταροπενίας, θα πρέπει να ξεκινήσει αμέσως κατάλληλη ιατρική παρέμβαση που να περιλαμβάνει την παραπομπή σε ειδικό ιατρό. Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση (ΑΣΕ) Στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, ως αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση (ΑΣΕ) ορίστηκε κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια που εκδηλώθηκε κατά τη διάρκεια ή εντός 24 ωρών μετά την έγχυση του LEMTRADA. Οι περισσότερες από αυτές ενδέχεται να οφείλονταν στην έκλυση κυτταροκινών κατά την έγχυση. Οι περισσότεροι από τους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με LEMTRADA σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές για την ΠΣ, εκδήλωσαν ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας ΑΣΕ κατά τη διάρκεια ή/και μέχρι 24 ώρες μετά τη χορήγηση του LEMTRADA 12 mg, στις οποίες συχνά περιλαμβανόταν κεφαλαλγία, εξάνθημα, πυρεξία, ναυτία, κνίδωση, κνησμός, αϋπνία, ρίγη, έξαψη, κόπωση, δύσπνοια, δυσγευσία, θωρακική δυσφορία, γενικευμένο εξάνθημα, ταχυκαρδία, δυσπεψία, ζάλη και άλγος. Σοβαρές αντιδράσεις εκδηλώθηκαν στο 3% των ασθενών και περιλάμβαναν περιπτώσεις πυρεξίας, κνίδωσης, κολπικής μαρμαρυγής, ναυτίας, θωρακικής δυσφορίας και υπότασης. Οι κλινικές εκδηλώσεις αναφυλαξίας ενδέχεται να μοιάζουν με τις κλινικές εκδηλώσεις των αντιδράσεων που σχετίζονται με την έγχυση, αλλά τείνουν να είναι πιο σοβαρές ή ενδεχομένως απειλητικές για τη ζωή. Σπάνια έχουν αναφερθεί αντιδράσεις που αποδίδονται σε αναφυλαξία, σε αντίθεση με τις αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση. Συνιστάται η προκαταρκτική φαρμακευτική αγωγή των ασθενών , προκειμένου οι επιδράσεις από τις αντιδράσεις στην έγχυση να είναι ηπιότερες (βλ. παράγραφο 4.2). Οι περισσότεροι ασθενείς στις ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές έλαβαν αντιισταμινικά ή/και αντιπυρετικά πριν από τουλάχιστον μία έγχυση LEMTRADA. ΑΣΕ ενδέχεται να εκδηλωθούν παρά την προκαταρκτική αγωγή. Συνιστάται η παρακολούθηση των ασθενών για τυχόν αντιδράσεις στην έγχυση, κατά τη διάρκεια και για 2 ώρες μετά την έγχυση του LEMTRADA. Εάν εκδηλωθεί ΑΣΕ, θα πρέπει να παρασχεθεί η κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία, όπως απαιτείται. Εάν η έγχυση δεν είναι καλώς ανεκτή, η διάρκειά της μπορεί να παραταθεί. Εάν εκδηλωθούν αντιδράσεις σοβαρής μορφής στην έγχυση, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο άμεσης διακοπής της ενδοφλέβιας έγχυσης. Στις κλινικές δοκιμές, η αναφυλαξία ή οι σοβαρές αντιδράσεις που επέβαλαν τη διακοπή της αγωγής ήταν πολύ σπάνιες. Οι ιατροί πρέπει να γνωρίζουν το καρδιολογικό ιστορικό του ασθενούς, καθώς οι αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση μπορεί να περιλαμβάνουν καρδιολογικά συμπτώματα, όπως η ταχυκαρδία. Θα πρέπει να υπάρχουν διαθέσιμα μέσα αντιμετώπισης αναφυλαξίας ή σοβαρών αντιδράσεων. Λοιμώξεις Λοιμώξεις εκδηλώθηκαν στο 71% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά με LEMTRADA 12 mg έναντι του 53% των ασθενών που έλαβαν ιντερφερόνη β-1α [IFNB 1a] υποδορίως (44 μg 3 φορές εβδομαδιαίως) σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές για την ΠΣ με διάρκεια έως και 2 έτη και ήταν κυρίως ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας. Οι λοιμώξεις που εκδηλώθηκαν πιο συχνά στους ασθενείς υπό αγωγή με LEMTRADA απ’ ότι στους ασθενείς υπό IFNB 1a περιλάμβαναν ρινοφαρυγγίτιδα, ουρολοίμωξη, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, κολπίτιδα, στοματικό έρπητα, γρίππη και βρογχίτιδα. Σοβαρές λοιμώξεις εκδηλώθηκαν στο 2,7% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με LEMTRADA συγκρινόμενο με 1% των ασθενών που έλαβαν IFNB-1a σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές για την ΠΣ. Οι σοβαρές λοιμώξεις στην ομάδα του LEMTRADA περιλάμβαναν: σκωληκοειδίτιδα, γαστρεντερίτιδα, πνευμονία, έρπητα ζωστήρα και οδοντικές λοιμώξεις. Οι λοιμώξεις είχαν κατά κανόνα τη συνήθη διάρκεια και υποχώρησαν μετά από συμβατική ιατρική αγωγή. Σοβαρές λοιμώξεις από ιό ανεμοβλογιάς-ζωστήρα, συμπεριλαμβανομένης της πρωτοπαθούς ανεμοβλογιάς και της επανενεργοποίησης του ιού ανεμοβλογιάςζωστήρα, εκδηλώθηκαν πιο συχνά στους ασθενείς που έλαβαν LEMTRADA 12 mg (0,3%) στις κλινικές δοκιμές συγκριτικά με την IFNB-1a (0%). Έχει αναφερθεί τραχηλική λοίμωξη από τον ιό των θηλωμάτων του ανθρώπου (HPV), συμπεριλαμβανομένης της δυσπλασίας του τραχήλου, σε ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με LEMTRADA 12 mg (2%). Συνιστάται ετήσιος προσυμπτωματικός έλεγχος για τον HPV στις θήλεις ασθενείς. Έχει αναφερθεί φυματίωση στους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με LEMTRADA και IFNB-1a σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές. Ενεργή και λανθάνουσα φυματίωση αναφέρθηκε στο 0,3% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με LEMTRADA, με μεγαλύτερη συχνότητα σε περιοχές ενδημικές της νόσου. Πριν από την έναρξη της θεραπείας, όλοι οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται τόσο για ενεργό, όσο και για ανενεργό Νευρολογία 23: 6-2014, 15-17 («λανθάνουσα») λοίμωξη φυματίωσης, όπως ορίζουν οιτης κατάεπιληψίας τόπους κατευθυντήριες οδηγίες. Επιπολής Φαρμακευτική αντιμετώπιση / Guidelines on the μυκητιασικές λοιμώξεις, ιδίως καντιντίαση του στόματος και κολπική καντιντίαση, εκδηλώθηκαν συχνότερα στους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με LEMTRADA (12%) απ’ ότι στους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με IFNB-1a (3%) σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές για την ΠΣ. Οι ιατροί θα πρέπει να εξετάσουν το ενδεχόμενο να καθυστερήσουν την έναρξη της χορήγησης LEMTRADA σε ασθενείς με ενεργή λοίμωξη μέχρι να ελεγχθεί πλήρως η λοίμωξη. Η προφυλακτική αγωγή με κάποιον από του στόματος παράγοντα κατά του έρπητα θα πρέπει να ξεκινά από την πρώτη ημέρα της αγωγής με LEMTRADA και να συνεχίζεται για τουλάχιστον 1 μήνα μετά από κάθε συνεδρία. Σε κλινικές δοκιμές, χορηγήθηκαν στους ασθενείς 200 mg ακυκλοβίρης δύο φορές την ημέρα ή ισοδύναμη αγωγή. Το LEMTRADA δεν έχει χορηγηθεί για την αντιμετώπιση της ΠΣ ταυτόχρονα με ή μετά από αντινεοπλασματικές ή ανοσοκατασταλτικές θεραπείες. Όπως συμβαίνει με άλλες ανοσοτροποποιητικές θεραπείες, όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης του LEMTRADA θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη ενδεχόμενες συνδυαστικές επιδράσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς. Η ταυτόχρονη χρήση του LEMTRADA με οποιαδήποτε από αυτές τις θεραπείες μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανοσοκαταστολής. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη σχέση του LEMTRADA με την επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV) ή του ιού της ηπατίτιδας C (HCV), καθώς οι ασθενείς με ενδείξεις ενεργής ή χρόνιας λοίμωξης αποκλείστηκαν από τις κλινικές δοκιμές. Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο προσυμπτωματικού ελέγχου των ασθενών με υψηλό κίνδυνο λοίμωξης HBV ή/και HCV πριν την έναρξη της χορήγησης του LEMTRADA, ενώ απαιτείται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση του LEMTRADA σε ασθενείς που έχουν ταυτοποιηθεί ως φορείς του HBV ή/και του HCV, καθώς αυτοί οι ασθενείς ενδέχεται να διατρέχουν κίνδυνο μη-αναστρέψιμης ηπατικής βλάβης σχετιζόμενης με πιθανή επανενεργοποίηση του ιού ως συνέπεια της προϋπάρχουσας κατάστασής τους. Κακοήθεια Όπως συμβαίνει με άλλες ανοσοτροποποιητικές θεραπείες, απαιτείται προσοχή για την έναρξη της θεραπείας με LEMTRADA σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ή/και εξελισσόμενη κακοήθεια. Επί του παρόντος, δεν είναι γνωστό κατά πόσο η αλεμτουζουμάμπη φέρει υψηλότερο κίνδυνο για ανάπτυξη θυρεοειδικών κακοηθειών, αφού η θυρεοειδική αυτοανοσία ενδέχεται να αποτελεί η ίδια παράγοντα κινδύνου για κακοήθειες του θυρεοειδούς. Αντισύλληψη Μεταφορά διαμέσου του πλακούντα και δυνητική φαρμακολογική δράση του LEMTRADA έχουν παρατηρηθεί σε ποντικούς κατά την κύηση και μετά τον τοκετό. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια και μέχρι 4 μήνες μετά την αγωγή με LEMTRADA (βλ. παράγραφο 4.6). Εμβόλια Συνιστάται οι ασθενείς να έχουν ολοκληρώσει τις κατά τόπους υποχρεώσεις ανοσοποίησης τουλάχιστον 6 εβδομάδες πριν από την αγωγή με το LEMTRADA. Η δυνατότητα ανάπτυξης ανοσολογικής απάντησης σε οποιοδήποτε εμβόλιο μετά την αγωγή με LEMTRADA δεν έχει μελετηθεί. Η ασφάλεια της ανοσοποίησης με εμβόλια με ζώντες ιούς μετά από μια συνεδρία με LEMTRADA δεν έχει μελετηθεί επίσημα σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές για την ΠΣ και συνεπώς αυτά δεν πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με ΠΣ που έχουν λάβει πρόσφατα μια συνεδρία LEMTRADA. Εξετάσεις αντισωμάτων / εμβολιασμός κατά του ιού ανεμοβλογιάςζωστήρα Όπως και με κάθε φαρμακευτικό προϊόν που τροποποιεί την ανοσολογική κατάσταση, προτού ξεκινήσουν μια συνεδρία με LEMTRADA, οι ασθενείς χωρίς ιστορικό ανεμοβλογιάς ή χωρίς εμβολιασμό έναντι του ιού ανεμοβλογιάς-ζωστήρα (VZV) πρέπει να εξεταστούν για την παρουσία αντισωμάτων κατά του VZV. Πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο εμβολιασμού των αρνητικών για αντισώματα ασθενών έναντι του VZV πριν την έναρξη αγωγής με LEMTRADA. Προκειμένου να φθάσει στην πλήρη δραστικότητά του ο εμβολιασμός κατά του VZV, αναβάλετε την αγωγή με LEMTRADA για 6 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό. Συνιστώμενες εργαστηριακές εξετάσεις για την παρακολούθηση των ασθενών Εργαστηριακές εξετάσεις θα πρέπει να διεξάγονται σε περιοδικά διαστήματα επί 48 μήνες μετά από την τελευταία συνεδρία με LEMTRADA προκειμένου να παρακολουθούνται οι ασθενείς για πρώιμα σημεία αυτοάνοσης νόσου: • Γενική εξέταση αίματος με διαφορικό προσδιορισμό λευκοκυτταρικού τύπου (πριν την έναρξη της αγωγής και στη συνέχεια σε μηνιαία διαστήματα) • Επίπεδα κρεατινίνης στον ορό (πριν την έναρξη της αγωγής και στη συνέχεια σε μηνιαία διαστήματα) • Ανάλυση ούρων με μικροσκοπική εξέταση (πριν την έναρξη της αγωγής και στη συνέχεια σε μηνιαία διαστήματα) • Έλεγχος της θυρεοειδικής λειτουργίας, όπως επίπεδα θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (πριν την έναρξη της αγωγής και κάθε 3 μήνες στη συνέχεια) Μετά από αυτό το χρονικό διάστημα, τυχόν κλινικά ευρήματα που υποδηλώνουν νεφροπάθειες ή δυσλειτουργία του θυρεοειδούς θα απαιτούν περαιτέρω εξετάσεις. Πληροφορίες από τη χρήση της αλεμτουζουμάμπης πριν την άδεια κυκλοφορίας του LEMTRADA στην αγορά πέραν των μελετών υπό τη χορηγία της εταιρείας Οι παρακάτω ανεπιθύμητες αντιδράσεις αναγνωρίστηκαν πριν από την έγκριση του LEMTRADA, κατά τη χρήση της αλεμτουζουμάμπης για τη θεραπεία της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας Β κυττάρων (Β-ΧΛΛ), καθώς και για την αγωγή άλλων διαταραχών, συνήθως σε δόσεις υψηλότερες και συχνότερα χορηγούμενες (π.χ. 30 mg) από αυτές που συνιστώνται για την αγωγή της ΠΣ. Επειδή οι αντιδράσεις αυτές αναφέρονται αυθόρμητα από έναν πληθυσμό αβέβαιου μεγέθους, δεν είναι πάντοτε δυνατή η αξιόπιστη εκτίμηση της συχνότητάς τους ή η τεκμηρίωση της αιτιολογικής σχέσης τους με την έκθεση στην αλεμτουζουμάμπη. Αυτοάνοση νόσος Τα αυτοάνοσα συμβάματα που έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό αγωγή με αλεμτουζουμάμπη περιλαμβάνουν ουδετεροπενία, αιμολυτική αναιμία (συμπεριλαμβανομένου ενός θανατηφόρου περιστατικού), επίκτητη αιμορροφιλία, νόσο anti-GBM και νόσο του θυρεοειδούς. Σοβαρά και ενίοτε θανατηφόρα αυτοάνοσα φαινόμενα, συμπεριλαμβανομένης της αυτοάνοσης αιμολυτικής αναιμίας, της αυτοάνοσης θρομβοπενίας, της απλαστικής αναιμίας, του συνδρόμου Guillain-Barré και της χρόνιας φλεγμονώδους απομυελινωτικής πολυριζονευροπάθειας, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς χωρίς ΠΣ υπό αγωγή με αλεμτουζουμάμπη. Ένα θετικό αποτέλεσμα στη δοκιμασία Coombs αναφέρθηκε σε έναν ογκολογικό ασθενή υπό θεραπεία με αλεμτουζουμάμπη. Ένα θανατηφόρο περιστατικό νόσου-μοσχεύματος-έναντι-ξενιστή, σχετιζόμενης με μετάγγιση αναφέρθηκε σε έναν ογκολογικό ασθενή υπό αγωγή με αλεμτουζουμάμπη. Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση Σοβαρές και ενίοτε θανατηφόρες ΑΣΕ που συμπεριλαμβάνουν βρογχόσπασμο, υποξία, συγκοπή, πνευμονικές διηθήσεις, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, αναπνευστική ανακοπή, έμφραγμα του μυοκαρδίου, αρρυθμίες, οξεία καρδιακή ανεπάρκεια και καρδιακή ανακοπή έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς χωρίς ΠΣ που αντιμετωπίστηκαν με αλεμτουζουμάμπη σε δόσεις υψηλότερες και συχνότερες από αυτές που χρησιμοποιούνται στην ΠΣ. Έχουν αναφερθεί επίσης σοβαρή αναφυλαξία και άλλες αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλακτικής καταπληξίας και του αγγειοοιδήματος. Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Σοβαρές και ενίοτε θανατηφόρες ιογενείς, βακτηριακές, πρωτοζωικές και μυκητιασικές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που οφείλονται σε επανενεργοποίηση λανθανουσών λοιμώξεων, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς χωρίς ΠΣ που αντιμετωπίστηκαν με αλεμτουζουμάμπη σε δόσεις υψηλότερες και συχνότερες από αυτές που χρησιμοποιούνται στην ΠΣ. Έχει αναφερθεί προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (ΠΠΛ) σε ασθενείς με Β-ΧΛΛ με ή χωρίς αγωγή με αλεμτουζουμάμπη. Η συχνότητα της ΠΠΛ στους ασθενείς με Β-ΧΛΛ που έλαβαν αλεμτουζουμάμπη δεν ήταν μεγαλύτερη από τη συχνότητα στον υπόλοιπο πληθυσμό. Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Σοβαρής μορφής αιμορραγικές αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς χωρίς ΠΣ. Καρδιακές διαταραχές Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιομυοπάθεια και μειωμένο κλάσμα εξώθησης έχουν αναφερθεί σε ασθενείς χωρίς ΠΣ υπό αγωγή με αλεμτουζουμάμπη που είχαν αντιμετωπιστεί προηγουμένως με δυνητικώς καρδιοτοξικούς παράγοντες. Λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές σχετιζόμενες με τον ιό Epstein-Barr Λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές σχετιζόμενες με τον ιό Epstein-Barr έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς πέραν των μελετών υπό τη χορηγία της εταιρείας. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Δεν έχουν διεξαχθεί επίσημες μελέτες φαρμακολογικών αλληλεπιδράσεων με το LEMTRADA χρησιμοποιώντας τη δόση που συνιστάται για τους ασθενείς με ΠΣ. Σε μια ελεγχόμενη κλινική δοκιμή για την ΠΣ, ασθενείς που είχαν πρόσφατα αντιμετωπιστεί με β-ιντερφερόνη και οξική γλατιραμέρη χρειάστηκε να διακόψουν την αγωγή 28 ημέρες πριν από την έναρξη της αγωγής με LEMTRADA. 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Οι συγκεντρώσεις στον ορό ήταν χαμηλές ή μη ανιχνεύσιμες μέσα σε 30 περίπου ημέρες μετά από κάθε συνεδρία. Κατά συνέπεια, οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης ενόσω μιας συνεδρίας με LEMTRADA και για 4 μήνες μετά τη συνεδρία. Εγκυμοσύνη Είναι περιορισμένα τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση του LEMTRADA στις έγκυες γυναίκες. Το LEMTRADA θα πρέπει να χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης μόνον εάν το πιθανό όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο. Είναι γνωστό ότι η ανθρώπινη IgG μπορεί να διαπεράσει τον πλακουντιακό φραγμό· η Νευρολογία 23: 6-2014, 15-17 αλεμτουζουμάμπη ενδέχεται να διαπεράσειof επίσης τον πλακουντιακό φραγμό και συνεπώς να αποτελέσει 27 pharmacological treatment epilepsy δυνητικά κίνδυνο για το έμβρυο. Μελέτες σε ζώα έχουν καταδείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Δεν είναι γνωστό εάν η αλεμτουζουμάμπη μπορεί να βλάψει το έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυες γυναίκες ή εάν μπορεί να επηρεάσει την αναπαραγωγική ικανότητα. Η νόσος του θυρεοειδή (βλ. παράγραφο 4.4 Θυρεοειδικές διαταραχές) συνιστά ιδιαίτερο κίνδυνο για τις γυναίκες που είναι έγκυες. Εάν ο υποθυρεοειδισμός δεν αντιμετωπιστεί κατά την κύηση υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αποβολής και επιπτώσεων στο έμβρυο, όπως διανοητική καθυστέρηση και νανισμό. Στις μητέρες με νόσο του Graves, τα μητρικά αντισώματα κατά του υποδοχέα της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης μπορούν να μεταβιβαστούν στο αναπτυσσόμενο έμβρυο και μπορούν να προκαλέσουν παροδική νεογνική νόσο του Graves. Θηλασμός Η αλεμτουζουμάμπη ανιχνεύθηκε στο γάλα και στα νεογνά θηλυκών ποντικών που γαλουχούσαν. Δεν είναι γνωστό εάν η αλεμτουζουμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στο θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Κατά συνέπεια, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια κάθε θεραπευτικής συνεδρίας με LEMTRADA και για 4 μήνες μετά την τελευταία έγχυση κάθε συνεδρίας. Ωστόσο, τα οφέλη από την ανοσία που προσδίδεται μέσω του μητρικού γάλακτος ενδέχεται να υπερισχύουν των κινδύνων από την δυνητική έκθεση του θηλάζοντος βρέφους στην αλεμτουζουμάμπη. Γονιμότητα Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα κλινικής ασφάλειας σχετικά με την επίδραση του LEMTRADA στη γονιμότητα. Σε μια υπο-μελέτη με 13 άνδρες ασθενείς που έλαβαν αλεμτουζουμάμπη (είτε 12 mg είτε 24 mg), δεν παρατηρήθηκε ασπερμία, αζωοσπερμία, σταθερά μειούμενος αριθμός σπερματοζωαρίων, διαταραχές κινητικότητας ή αύξηση στις μορφολογικές ανωμαλίες των σπερματοζωαρίων. Είναι γνωστό ότι η CD52 απαντάται στους αναπαραγωγικούς ιστούς του ανθρώπου και των τρωκτικών. Τα στοιχεία από μελέτες σε ζώα κατέδειξαν επιδράσεις στη γονιμότητα ανθρωποποιημένων ποντικών (βλ. παράγραφο 5.3), ωστόσο μια δυνητική επίδραση στην ανθρώπινη γονιμότητα κατά την περίοδο της έκθεσης είναι άγνωστη με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για τις επιδράσεις του LEMTRADA στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Οι περισσότεροι ασθενείς εκδηλώνουν ΑΣΕ οι οποίες παρουσιάζονται κατά τη διάρκεια ή εντός 24 ωρών μετά την αγωγή με το LEMTRADA. Κάποιες από τις αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση (ΑΣΕ) (π.χ. ζάλη) ενδέχεται να επηρεάσουν προσωρινά την ικανότητα του ασθενούς να οδηγήσει ή να χειριστεί μηχανές και απαιτείται προσοχή μέχρι να υποχωρήσουν. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Συνολικά 1.188 ασθενείς με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα ΠΣ (RRMS) που αντιμετωπίστηκαν με LEMTRADA (12 mg ή 24 mg) αποτέλεσαν τον πληθυσμό ασφάλειας σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των ελεγχόμενων κλινικών μελετών, η οποία είχε ως αποτέλεσμα την παρακολούθηση της ασφάλειας επί 2.363 έτη-ασθενών και ένα διάμεσο διάστημα παρακολούθησης 24 μηνών. Οι πιο σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η αυτοανοσία (ITP, θυρεοειδικές διαταραχές, νεφροπάθειες, κυτταροπενίες), οι ΑΣΕ και οι λοιμώξεις. Αυτές περιγράφονται στην παράγραφο 4.4. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες με το LEMTRADA (σε ≥20% των ασθενών) είναι το εξάνθημα, η κεφαλαλγία, η πυρεξία και οι λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος. Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Ο παρακάτω πίνακας βασίζεται στα συγκεντρωτικά δεδομένα ασφάλειας για διάστημα μέχρι 24 μηνών από ασθενείς με RRMS που αντιμετωπίστηκαν με LEMTRADA 12 mg/ημέρα επί 5 διαδοχικές ημέρες κατά την είσοδο στη μελέτη και επί 3 διαδοχικές ημέρες κατά τον 12ο Μήνα της Μελέτης. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που εκδηλώθηκαν σε ≥0,5% των ασθενών παρατίθενται κατά Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα (ΚΟΣ) και κατά Προτιμώμενο Όρο (ΠΟ) του Ιατρικού Λεξικού για Κανονιστικές Δραστηριότητες (MedDRA). Οι συχνότητες ορίζονται σύμφωνα με την παρακάτω συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10)· συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)· όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100). Σε κάθε ομάδα συχνοτήτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας. Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες στη μελέτη 1, 2 και 3 που παρατηρήθηκαν σε ≥0,5% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με LEMTRADA 12 mg Κατηγορία/οργανικό σύστημα Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Λοιμώξεις του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, έρπης ζωστήρας, Οδοντική λοίμωξη, έρπης γαστρεντερίτιδα, των γεννητικών οργάνων, στοματικός έρπης, ονυχομυκητίαση καντιντίαση του στόματος, αιδοιοκολπική καντιντίαση, γρίππη, λοίμωξη του ωτός Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, ουρολοίμωξη Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Λεμφοπενία, λευκοπενία Λεμφαδενοπάθεια Αυτοάνοση θρομβοπενική πορφύρα, θρομβοπενία, αιμοσφαιρίνη μειωμένη, αιματοκρίτης μειωμένος Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος Νόσος του Basedow, υπερθυρεοειδισμός, αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα, υποθυρεοειδισμός, βρογχοκήλη, εξέταση για αντιθυρεοειδικά αντισώματα θετική Ψυχιατρικές διαταραχές Αϋπνία*, άγχος Διαταραχές του νευρικού Κεφαλαλγία* συστήματος Υποτροπή της ΠΣ, ζάλη*, Διαταραχή υπαισθησία, παραισθησία, αισθητικότητας, τρόμος, δυσγευσία* υπεραισθησία Οφθαλμικές διαταραχές Όραση θαμπή Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Ίλιγγος Καρδιακές διαταραχές Ταχυκαρδία*, βραδυκαρδία, αίσθημα παλμών Αγγειακές διαταραχές Έξαψη* Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Διαταραχές του γαστρεντερικού Επιπεφυκίτιδα Υπόταση*, υπέρταση Δύσπνοια*, βήχας, επίσταξη, άλγος στοματοφάρυγγα Ναυτία* Κατάθλιψη Συσφιγκτικό αίσθημα λαιμού, λόξυγκας, ερεθισμός του λαιμού Δυσκοιλιότητα, Κοιλιακό άλγος, έμετος, γαστροοισοφαγική διάρροια, δυσπεψία*, παλινδρόμηση, στοματίτιδα ουλορραγία, δυσφαγία 28Κατηγορία/οργανικό σύστημα Φαρμακευτική αντιμετώπιση της επιληψίας / Guidelines on the pharmacological treatment of epilepsy Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Διαταραχές του δέρματος Κνίδωση*, εξάνθημα*, και του υποδόριου ιστού κνησμός* Γενικευμένο εξάνθημα*, Φλύκταινα, νυκτερινοί ερύθημα, εκχύμωση, αλωπεκία, υπεριδρωσία, ιδρώτες ακμή Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Μυαλγία, μυϊκή αδυναμία, αρθραλγία, οσφυαλγία, άλγος άκρου, μυϊκοί σπασμοί, αυχεναλγία Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Πρωτεϊνουρία, αιματουρία Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Μηνορραγία, ακανόνιστη Δυσπλασία τραχήλου έμμηνος ρύση (μήτρας), αμηνόρροια Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Θωρακική δυσφορία*, ρίγη*, άλγος*, οίδημα περιφερικό, εξασθένιση, γριππώδης συνδρομή, κακουχία, άλγος της θέσης έγχυσης Πυρεξία*, κόπωση* Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών Όνομα μελέτης Μώλωπας Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Οι όροι που επισημαίνονται με αστερίσκο (*) στον Πίνακα 1 περιλαμβάνουν ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται ως αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση. Οι ΑΣΕ περιλαμβάνουν επίσης την κολπική μαρμαρυγή και την αναφυλαξία, οι οποίες εκδηλώνονται σε ποσοστό μικρότερο από την οριακή τιμή 0,5% για τα σχετιζόμενα συμβάματα (βλ. παράγραφο 4.4). Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr 4.9 Υπερδοσολογία Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, δύο ασθενείς με ΠΣ έλαβαν τυχαία μέχρι 60 mg LEMTRADA (δηλαδή τη συνολική δόση για την πρώτη συνεδρία) με μία έγχυση και εκδήλωσαν σοβαρές αντιδράσεις (κεφαλαλγία, εξάνθημα και είτε υπόταση είτε φλεβοκομβική ταχυκαρδία). Δόσεις LEMTRADA μεγαλύτερες από αυτές που δοκιμάστηκαν στις κλινικές μελέτες ενδέχεται να αυξήσουν την ένταση ή/και τη διάρκεια των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την έγχυση ή τις ανοσολογικές επιδράσεις του. Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για την υπερδοσολογία της αλεμτουζουμάμπης. Η αγωγή αποτελείται από διακοπή της χορήγησης του φαρμακευτικού προϊόντος και υποστηρικτική θεραπεία. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Εκλεκτικά ανοσοκατασταλτικά, κωδικός ATC: L04AA34. Μηχανισμός δράσης Η αλεμτουζουμάμπη είναι ένα ανασυνδυασμένο ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που παράγεται από DNA και στρέφεται κατά της γλυκοπρωτεΐνης CD52 της κυτταρικής επιφάνειας, μεγέθους 21-28 kD. Η αλεμτουζουμάμπη είναι ένα κάππα αντίσωμα IgG1 με δομή από ανθρώπινες μεταβλητές περιοχές και σταθερές περιοχές, και με περιοχές καθορισμού συμπληρωματικότητας από μονοκλωνικό αντίσωμα τρωκτικού (αρουραίου). Το αντίσωμα έχει κατά προσέγγιση μοριακό βάρος 150 kD. Η αλεμτουζουμάμπη συνδέεται με το CD52, ένα αντιγόνο της κυτταρικής επιφάνειας που απαντάται σε υψηλά επίπεδα στα T (CD3+) και τα B (CD19+) λεμφοκύτταρα και σε χαμηλότερα επίπεδα στα φυσικά φονικά κύτταρα, τα μονοκύτταρα και τα μακροφάγα. Η ποσότητα του CD52 που ανιχνεύεται στα ουδετερόφιλα, τα πλασματοκύτταρα και τα βλαστικά κύτταρα του μυελού των οστών είναι μικρή ή μηδενική. Η αλεμτουζουμάμπη δρα μέσω αντισωματοεξαρτώμενης δια κυττάρων επιτελούμενης κυτταρόλυσης και μέσω λύσης που επιτελείται από το συμπλήρωμα, μετά τη σύνδεσή της με την κυτταρική επιφάνεια των T και των B λεμφοκυττάρων. Ο μηχανισμός μέσω του οποίου το LEMTRADA ασκεί τη θεραπευτική του δράση στην ΠΣ δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως. Ωστόσο, έρευνες δείχνουν ότι ασκεί ανοσοτροποποιητική δράση μέσω εξάλειψης και επαναποικισμού των λεμφοκυττάρων, συμπεριλαμβανομένων και των εξής: - Μεταβολές στον αριθμό, τις αναλογίες και τις ιδιότητες ορισμένων λεμφοκυτταρικών υποπληθυσμών μετά τη θεραπεία - Αυξημένη παρουσία ρυθμιστικών υποπληθυσμών T κυττάρων - Αυξημένη παρουσία T και B λεμφοκυττάρων μνήμης - Παροδικές επιδράσεις σε συστατικά της εγγενούς ανοσίας (δηλαδή, ουδετερόφιλα, μακροφάγα, φυσικά φονικά κύτταρα) Η μείωση στα επίπεδα των κυκλοφορούντων Β και Τ κυττάρων από το LEMTRADA και ο επακόλουθος επαναποικισμός τους ενδέχεται να ελαττώνουν την πιθανότητα υποτροπής, το οποίο τελικά επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου. Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Το LEMTRADA εξαλείφει τα κυκλοφορούντα Τ και Β λεμφοκύτταρα μετά από κάθε συνεδρία, με τις κατώτατες τιμές να παρατηρούνται 1 μήνα μετά από μία συνεδρία (το πρωιμότερο χρονικό σημείο μετά τη θεραπεία στις μελέτες φάσης 3). Τα λεμφοκύτταρα επαναποικίζουν με την πάροδο του χρόνου, με την ανάκαμψη των Β κυττάρων συνήθως να ολοκληρώνεται εντός 6 μηνών. Οι αριθμοί των λεμφοκυττάρων CD3+ και CD4+ αυξάνονται πιο αργά προς το φυσιολογικό, αλλά γενικά δεν επανέρχονται στα αρχικά επίπεδα μέχρι τους 12 μήνες μετά την αγωγή. Το 40% των ασθενών περίπου παρουσίασε συνολικό αριθμό λεμφοκυττάρων που έφθανε το κατώτερο φυσιολογικό όριο (LLN) μέχρι τους 6 μήνες μετά από κάθε συνεδρία, και το 80% των ασθενών περίπου είχε συνολικό αριθμό λεμφοκυττάρων που έφθανε το LLN μέχρι τους 12 μήνες μετά από κάθε συνεδρία. Τα ουδετερόφιλα, τα μονοκύτταρα, τα ηωσινόφιλα, τα βασεόφιλα και τα φυσικά φονικά κύτταρα επηρεάζονται μόνο παροδικά από το LEMTRADA. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του LEMTRADA αξιολογήθηκαν σε 3 τυχαιοποιημένες, τυφλές ως προς τον αξιολογητή κλινικές δοκιμές, σε σύγκριση με δραστική ουσία, σε ασθενείς με RRMS. Για τις μελέτες 1 και 2, Το Σχεδιασμό/τα δημογραφικά στοιχεία των Μελετών και τα αποτελέσματά τους φαίνονται στον Πίνακα 2 και στον Πίνακα 3 αντίστοιχα. Μελέτη 1 Μελέτη 2 CAMMS323 (CARE-MS I) CAMMS32400507 (CARE-MS II) Σχεδιασμός μελέτης Ιστορικό νόσου Ασθενείς με ενεργή ΠΣ, οριζόμενη ως τουλάχιστον 2 υποτροπές εντός των προηγούμενων 2 ετών. Παρακολούθηση 2 έτη Πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς Ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία* 33 35 Μέση/Διάμεση διάρκεια νόσου 2/1,6 χρόνια 4,5/3,8 χρόνια Μέση διάρκεια προηγούμενης θεραπείας για την ΠΣ (χρήση ≥1 φαρμάκου) Καμία 36 μήνες Δεν εφαρμόζεται 28% 2,0 2,7 Πληθυσμός μελέτης Σωματικό βάρος μειωμένο Παρακλινικές εξετάσεις Πίνακας 2: Σχεδιασμός Μελέτης και Χαρακτηριστικά κατά την Εισαγωγή για τις Μελέτες 1 και 2 Χαρακτηριστικά κατά την εισαγωγή Μέση ηλικία (χρόνια) Ποσοστό που είχε λάβει ≥2 προηγούμενες θεραπείες για την ΠΣ Μέση βαθμολογία EDSS κατά την εισαγωγή * Ορίζονται ως οι ασθενείς που εκδήλωσαν τουλάχιστον 1 υποτροπή κατά τη διάρκεια θεραπείας με β-ιντερφερόνη ή οξική γλατιραμέρη αφού είχαν ακολουθήσει τη θεραπεία με το φαρμακευτικό προϊόν επί 6 μήνες τουλάχιστον. Πίνακας 3: Βασικά Κλινικά Τελικά Σημεία και Τελικά Σημεία Μαγνητικής Τομογραφίας (MRI) από τις Μελέτες 1 και 2 Όνομα μελέτης Κλινικά τελικά σημεία Ποσοστό Υποτροπών 1 Ετησιοποιημένο ποσοστό υποτροπών (ARR) (95% CI) Λόγος ρυθμού επίπτωσης (95% CI) Μείωση κινδύνου Αναπηρία 2 [Εμμένουσα Επιδείνωση της Αναπηρίας (SAD) ≥ 6 μήνες1] Ασθενείς με 6μηνη SAD (95% CI) Λόγος κινδύνων (95% CI) Ασθενείς χωρίς υποτροπή μέχρι το 2ο Έτος (95% CI) Μελέτη 1 Μελέτη 2 CAMMS323 (CARE-MS I) CAMMS32400507 (CARE-MS II) LEMTRADA 12 mg (N=376) SC IFNB-1a (N=187) LEMTRADA 12 mg (N=426) SC IFNB-1a (N=202) 0,18 (0,13, 0,23) 0,39 (0,29, 0,53) 0,26 (0,21, 0,33) 0,52 (0,41, 0,66) 0,45 (0,32, 0,63) 54,9 (p<0,0001) 8,0% (5,7, 11,2) 11,1% (7,3, 16,7) 0,70 (0,40, 1,23) (p=0,22) 0,51 (0,39, 0,65) 49,4 (p<0,0001) 12,7% (9,9, 16,3) 21,1% (15,9, 27,7) 0,58 (0,38, 0,87) (p=0,0084) 77,6% (72,9, 81,6) (p<0,0001) 58,7% (51,1, 65,5) 65,4% (60,6, 69,7) (p<0,0001) 46,7% (39,5, 53,5) -0,14 (-0,25, -0,02) (p=0,42) -0,14 (-0,29, 0,01) -0,17 (-0,29, -0,05) (p<0,0001) 0,24 (0,07, 0,41) Διάμέση % μεταβολή στον όγκο των T2 βλαβών σε απεικόνιση MRI -9,3 (-19,6, -0,2) (p=0,31) -6,5 (-20,7, 2,5) -1,3 (p=0,14) -1,2 Ασθενείς με νέες ή αυξανόμενες σε μέγεθος Τ2 βλάβες μέχρι το 2ο Έτος 48,5% (p=0,035) 57,6% 46,2% (p<0,0001) 67,9% Ασθενείς με βλάβες προσλαμβάνουσες Γαδολίνιο μέχρι το 2ο Έτος 15,4% (p=0,001) 27,0% 18,5% (p<0,0001) 34,2% Ασθενείς με νέες υπόπυκνες Τ1 βλάβες μέχρι το 2ο Έτος 24,0% (p=0,055) 31,4% 19,9% (p<0,0001) 38,0% Διάμεση % Μεταβολή στο Κλάσμα Εγκεφαλικού Παρεγχύματος -0,867 (p<0,0001) -1,488 -0,615 (p=0,012) -0,810 Μεταβολή από τη βαθμολογία EDSS κατά την εισαγωγή2 στο 2ο Έτος - Εκτίμηση (95% CI) Τελικά σημεία MRI (0-2 έτη) 1 Συμπρωτεύοντα τελικά σημεία: ARR & SAD. Η μελέτη θεωρείτο επιτυχής αν είχε επιτευχθεί τουλάχιστον ένα από τα τελικά σημεία του σύνθετου πρωτευόντος τελικού σημείου. 2 Ο χρόνος μέχρι την έναρξη της SAD ορίστηκε ως η αύξηση κατά τουλάχιστον 1 βαθμό στη διευρυμένη κλίμακα κατάστασης αναπηρίας (EDSS) από μια βαθμολογία EDSS ≥ 1,0 κατά την εισαγωγή (αύξηση κατά 1,5 βαθμό για ασθενείς με κατά την εισαγωγή EDSS ίση με 0) που διατηρήθηκε επί 6 μήνες. Νευρολογία 23: 6-2014, 15-17 30 Ποσοστό ασθενών µε SAD 25 Λόγος κινδύνων: 0,58 Τιµή p: 0,0084 20 Αλεµτουζουµάµπη IFNB-1a 15 10 5 0 0 3 6 9 12 15 Μήνας παρακολούθησης 18 21 24 Βαρύτητα υποτροπής Σε αντιστοιχία με την επίδραση στο ποσοστό υποτροπών, οι υποστηρικτικές αναλύσεις από τη Μελέτη 1 (CAMMS323) έδειξαν ότι το LEMTRADA 12 mg/ημέρα οδήγησε σε σημαντικά λιγότερους ασθενείς με σοβαρή υποτροπή που βρίσκονταν υπό αγωγή με LEMTRADA (μείωση 61%, p=0,0056) και σε σημαντικά λιγότερες υποτροπές που οδήγησαν σε αγωγή με στεροειδή (μείωση 58%, p<0,0001) σε σύγκριση με την IFNB-1a. Οι υποστηρικτικές αναλύσεις από τη Μελέτη 2 (CAMMS32400507) έδειξαν ότι το LEMTRADA 12 mg/ημέρα οδήγησε σε σημαντικά λιγότερους ασθενείς με σοβαρή υποτροπή ενώ βρίσκονταν υπό αγωγή με LEMTRADA (μείωση 48%, p=0,0121) και σε σημαντικά λιγότερες υποτροπές που οδήγησαν σε αγωγή με στεροειδή (μείωση 56%, p<0,0001) ή σε νοσηλεία (μείωση 55%, p=0,0045) σε σύγκριση με την IFNB-1a. Εμμένουσα μείωση αναπηρίας (Sustained reduction of disability, SRD) Ο χρόνος μέχρι την έναρξη της SRD ορίστηκε ως η μείωση κατά τουλάχιστον έναν βαθμό στην κλίμακα EDSS από βαθμολογία EDSS ≥ 2 κατά την εισαγωγή, η οποία διατηρήθηκε για 6 μήνες τουλάχιστον. Η SRD είναι μέτρο της εμμένουσας βελτίωσης της αναπηρίας. Το 29% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με LEMTRADA σημείωσαν SRD στη μελέτη 2, ενώ μόνο το 13% των ασθενών υπό αγωγή με υποδόρια IFNB-1a έφθασαν σε αυτό το τελικό σημείο. Η διαφορά ήταν στατιστικώς σημαντική (p=0,0002). Η Μελέτη 3 (μελέτη φάσης 2 CAMMS223) αξιολόγησε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του LEMTRADA σε ασθενείς με RRMS για ένα διάστημα 5 χρόνων. Οι ασθενείς είχαν EDSS μεταξύ 0-3,0, τουλάχιστον 2 κλινικά επεισόδια ΠΣ κατά τα 2 προηγούμενα χρόνια και ≥1 βλάβη προσλαμβάνουσα γαδολίνιο κατά την είσοδό τους στη μελέτη. Οι ασθενείς δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για την ΠΣ. Οι ασθενείς αντιμετωπίστηκαν με LEMTRADA 12 mg/ημέρα (N=108) ή 24 mg/ημέρα (N=108), χορηγούμενο μία φορά την ημέρα για 5 ημέρες τον Μήνα 0 και για 3 ημέρες τον Μήνα 12, ή υποδόρια IFNB-1a 44 μg (N=107) χορηγούμενη 3 φορές ανά εβδομάδα για 3 χρόνια. Σαράντα έξι ασθενείς έλαβαν μια τρίτη συνεδρία με LEMTRADA 12 mg/ημέρα ή 24 mg/ημέρα για 3 ημέρες τον Μήνα 24. Στα 3 χρόνια, το LEMTRADA ελάττωσε τον κίνδυνο 6μηνης SAD κατά 76% [λόγος κινδύνων 0,24 (95% CI: 0,110, 0,545), p<0,0006] και ελάττωσε το ARR κατά 67% [λόγος ρυθμού επίπτωσης 0,33 (95% CI: 0,196, 0,552), p<0,0001] σε σύγκριση με την υποδόρια IFNB-1a. Η αλεμτουζουμάμπη 12 mg/ημέρα οδήγησε σε σημαντικά χαμηλότερες βαθμολογίες EDSS (βελτιωμένες σε σύγκριση με τις βαθμολογίες κατά την εισαγωγή) επί 2 χρόνια παρακολούθησης, σε σύγκριση με την IFNB-1a (p<0,0001). Στα 5 χρόνια, το LEMTRADA ελάττωσε τον κίνδυνο SAD κατά 69% [λόγος κινδύνων 0,31 (95% CI: 0,161, 0,598), p=0,0005] και ελάττωσε το ARR κατά 66% [λόγος ρυθμού επίπτωσης 0,34 (95% CI: 0,202, 0,569), p<0,0001] σε σύγκριση με την υποδόρια IFNB-1a. Στις περιόδους παρακολούθησης των κλινικών δοκιμών LEMTRADA, με ανοικτή θεραπεία, κάποιοι ασθενείς έλαβαν πρόσθετη θεραπεία με LEMTRADA «ανάλογα με τις ανάγκες», μετά από τεκμηριωμένες ενδείξεις επανενεργοποίησης της δραστηριότητας της ΠΣ. Οι πρόσθετες συνεδρίες LEMTRADA χορηγήθηκαν ως 12 mg/ημέρα για 3 διαδοχικές ημέρες (συνολική δόση 36 mg), τουλάχιστον 12 μήνες μετά από την προηγούμενη συνεδρία. Τα οφέλη και οι κίνδυνοι από τη χορήγηση >2 συνεδριών δεν έχουν τεκμηριωθεί πλήρως, αλλά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι το προφίλ ασφάλειας δεν φαίνεται να αλλάζει με τις πρόσθετες συνεδρίες. Εάν απαιτούνται πρόσθετες συνεδρίες, πρέπει να χορηγηθούν τουλάχιστον 12 μήνες μετά την προηγούμενη συνεδρία. Ανοσογονικότητα Όπως με όλες τις θεραπευτικές πρωτεΐνες, υπάρχει πιθανότητα για ανοσογονικότητα. Τα δεδομένα αντικατοπτρίζουν το ποσοστό των ασθενών των οποίων τα αποτελέσματα εξέτασης θεωρήθηκαν θετικά για αντισώματα κατά της αλεμτουζουμάμπης, με μια ενζυμική δοκιμή ανοσοπροσρόφησης (ELISA) και επιβεβαιώθηκαν με μια δοκιμή ανταγωνιστικής δέσμευσης. Τα θετικά δείγματα αξιολογήθηκαν περαιτέρω για ενδείξεις αναστολής in vitro με χρήση μιας μεθόδου κυτταρομετρίας ροής. Οι ασθενείς σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές για την ΠΣ έδωσαν δείγματα ορού στον 1, στους 3 και στους 12 μήνες μετά από κάθε συνεδρία, για να προσδιοριστούν τα αντισώματα κατά της αλεμτουζουμάμπης. Το 85% περίπου των ασθενών που έλαβαν LEMTRADA ήταν θετικοί για αντισώματα κατά της αλεμτουζουμάμπης κατά τη διάρκεια της μελέτης και το 92% αυτών των ασθενών ήταν επίσης θετικοί για αντισώματα που ανέστελλαν τη δέσμευση του LEMTRADA in vitro. Οι ασθενείς που ανέπτυξαν αντισώματα κατά της αλεμτουζουμάμπης, το έκαναν μέχρι τους 15 μήνες μετά την αρχική έκθεση. Δεν υπήρξε συσχέτιση της παρουσίας αντισωμάτων κατά της αλεμτουζουμάμπης ή ανασταλτικών αντισωμάτων κατά της αλεμτουζουμάμπης με μείωση στην αποτελεσματικότητα, μεταβολή στη φαρμακοδυναμική ή εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένων και των αντιδράσεων που σχετίζονται με την έγχυση. Η επίπτωση των αντισωμάτων εξαρτάται σημαντικά από την ευαισθησία και την ειδικότητα της μεθόδου ανάλυσης. Επιπλέον, η παρατηρούμενη επίπτωση θετικού αποτελέσματος για τα αντισώματα (συμπεριλαμβανομένων και των ανασταλτικών αντισωμάτων) σε κάποια μέθοδο ανάλυσης ενδέχεται να επηρεάζεται από διάφορους παράγοντες, όπως η μεθοδολογία της ανάλυσης, ο χειρισμός των δειγμάτων, ο χρόνος δειγματοληψίας, οι συγχορηγούμενες φαρμακευτικές αγωγές και η υποκείμενη νόσος. Για τους λόγους αυτούς, η σύγκριση της επίπτωσης των αντισωμάτων κατά του LEMTRADA με την επίπτωση των αντισωμάτων έναντι άλλων προϊόντων μπορεί να είναι παραπλανητική. Παιδιατρικός πληθυσμός. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το LEMTRADA σε παιδιά από τη γέννηση έως λιγότερο των 10 ετών για τη θεραπευτική αντιμετώπιση της πολλαπλής σκλήρυνσης (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το LEMTRADA σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην RRMS (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση). 5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες Η φαρμακοκινητική του LEMTRADA αξιολογήθηκε σε 216 συνολικά ασθενείς με RRMS, οι οποίοι έλαβαν ενδοφλέβιες εγχύσεις είτε 12 mg/ημέρα ή 24 mg/ημέρα για 5 διαδοχικές ημέρες, ακολουθούμενες από 3 διαδοχικές ημέρες στους 12 μήνες μετά την αρχική συνεδρία. Οι συγκεντρώσεις στον ορό αυξάνονταν με κάθε επόμενη χορήγηση μιας συνεδρίας, με τις υψηλότερες συγκεντρώσεις να παρατηρούνται μετά την τελευταία έγχυση κάθε συνεδρίας. Η χορήγηση 12 mg/ημέρα απέδωσε μέση Cmax 3014 ng/ml την Ημέρα 5 της πρώτης συνεδρίας και 2276 ng/ml την Ημέρα 3 της Νευρολογία 23: 6-2014, 15-17 δεύτερης συνεδρίας. Ο χρόνος ημίσειας ζωής ήταν περίπου 4-5 ημέρες και ήταν συγκρίσιμος μεταξύ29 των pharmacological treatment ofαepilepsy συνεδριών, καταλήγοντας σε χαμηλές ή μη ανιχνεύσιμες συγκεντρώσεις στον ορό μέσα σε 30 περίπου ημέρες μετά από κάθε συνεδρία. Η αλεμτουζουμάμπη είναι πρωτεΐνη για την οποία η αναμενόμενη οδός μεταβολισμού είναι η αποικοδόμηση σε μικρά πεπτίδια και μεμονωμένα αμινοξέα από ευρέως διεσπαρμένα πρωτεολυτικά ένζυμα. Δεν έχουν διεξαχθεί κλασσικές μελέτες βιομετασχηματισμού. Από τα διαθέσιμα δεδομένα δεν μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα για την επίδραση της φυλής και του φύλου στη φαρμακοκινητική του LEMTRADA. Η φαρμακοκινητική του LEMTRADA δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας 55 ετών και άνω. 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια Καρκινογένεση και μεταλλαξιγένεση Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την εκτίμηση του καρκινογόνου ή μεταλλαξιογόνου δυναμικού της αλεμτουζουμάμπης. Γονιμότητα και αναπαραγωγή Η αγωγή με ενδοφλέβια αλεμτουζουμάμπη σε δόσεις μέχρι 10 mg/kg/ημέρα, χορηγούμενες επί 5 διαδοχικές ημέρες (AUC 7,1 φορές μεγαλύτερη από την έκθεση του ανθρώπου στη συνιστώμενη ημερήσια δόση) δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα και στην αναπαραγωγική απόδοση αρσενικών διαγονιδιακών ποντικών με ανθρώπινο CD52. Ο αριθμός των φυσιολογικών σπερματοζωαρίων ήταν σημαντικά μειωμένος (<10%) σε σχέση με τους μάρτυρες και το ποσοστό ανώμαλων σπερματοζωαρίων (με απόσπαση ή απουσία κεφαλής) ήταν σημαντικά αυξημένο (μέχρι 3%). Ωστόσο, οι αλλαγές αυτές δεν επηρέασαν τη γονιμότητα και συνεπώς δεν θεωρήθηκαν δυσμενείς. Σε θηλυκούς ποντικούς που έλαβαν ενδοφλέβια αλεμτουζουμάμπη μέχρι 10 mg/kg/ημέρα (AUC 4,7 φορές μεγαλύτερη από την έκθεση του ανθρώπου στη συνιστώμενη ημερήσια δόση) επί 5 διαδοχικές ημέρες πριν τη συνύπαρξη με αρσενικούς ποντικούς άγριου τύπου, ο μέσος αριθμός ωχρών σωματίων και των σημείων εμφύτευσης ανά ποντικό ήταν σημαντικά μειωμένος σε σύγκριση με τα πειραματόζωα που έλαβαν φορέα μόνο. Σε σχέση με τους μάρτυρες που έλαβαν φορέα, οι κυοφορούντες ποντικοί που έλαβαν 10 mg/kg/ημέρα παρουσίασαν μειωμένη αύξηση βάρους κατά την κύηση. Μια μελέτη αναπαραγωγικής τοξικότητας σε κυοφορούντες ποντικούς που εκτέθηκαν σε ενδοφλέβιες δόσεις αλεμτουζουμάμπης μέχρι τα 10 mg/kg/ ημέρα (AUC 2,4 φορές μεγαλύτερη από την έκθεση του ανθρώπου στη συνιστώμενη δόση των 12 mg/ημέρα) επί 5 διαδοχικές ημέρες κατά την κύηση είχε ως αποτέλεσμα τη σημαντική αύξηση στον αριθμό των μητέρων των οποίων όλα τα έμβρυα νεκρώθηκαν ή απορροφήθηκαν, με παράλληλη μείωση στον αριθμό των μητέρων με βιώσιμα έμβρυα. Δεν παρατηρήθηκε καμία δυσπλασία ή παραλλαγή των εξωτερικών δομών, των μαλακών μορίων ή του σκελετού σε δόσεις μέχρι τα 10 mg/kg/ημέρα. Μεταφορά διαμέσου του πλακούντα και πιθανή φαρμακολογική δράση της αλεμτουζουμάμπης παρατηρήθηκαν σε ποντικούς κατά την κύηση και μετά τον τοκετό. Σε μελέτες σε ποντικούς παρατηρήθηκαν μεταβολές στον αριθμό των λεμφοκυττάρων σε νεογνά που εκτέθηκαν στην αλεμτουζουμάμπη κατά τη διάρκεια της κύησης, σε δόσεις 3 mg/kg/ημέρα επί 5 διαδοχικές ημέρες (AUC ίση με 0,6 φορές την έκθεση του ανθρώπου στη συνιστώμενη δόση των 12 mg/ ημέρα). Η γνωστική, η σωματική και η σεξουαλική ανάπτυξη των νεογνών που εκτέθηκαν κατά τη γαλουχία σε δόσεις αλεμτουζουμάμπης μέχρι 10 mg/kg/ημέρα δεν επηρεάστηκαν. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 6.1 Κατάλογος εκδόχων • Δινάτριο φωσφορικό, διυδρικό (E339) • Αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό δινάτριο άλας, διυδρικό • Κάλιο χλωριούχο (E508) • Κάλιο φωσφορικό δισόξινο (E340) • Πολυσορβικό 80 (E433) • Νάτριο χλωριούχο • Ύδωρ για ενέσιμα 6.2 Ασυμβατότητες Ελλείψει μελετών σχετικών με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6. 6.3 Διάρκεια ζωής Πυκνό διάλυμα 3 χρόνια Αραιωμένο διάλυμα Χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη διάρκεια της χρήσης έχει καταδειχθεί για 8 ώρες στους 2°C – 8°C. Από μικροβιολογική άποψη, συνιστάται αυτό το προϊόν να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, ο χρόνος φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και δε θα πρέπει να υπερβαίνουν τις 8 ώρες στους 2°C - 8°C, υπό προστασία από το φως. 6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Πυκνό διάλυμα Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C - 8°C). Μην καταψύχετε. Φυλάσσετε το φιαλίδιο στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως. Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.3. 6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη Το LEMTRADA διατίθεται σε διαυγές υάλινο φιαλίδιο των 2 ml, με πώμα εισχώρησης από ελαστικό βουτυλίου και σφράγιση ασφαλείας από αλουμίνιο με πλαστικό αποσπώμενο πώμα (flip-off). Μέγεθος συσκευασίας: κουτί με 1 φιαλίδιο. 6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός Το περιεχόμενο του φιαλιδίου θα πρέπει να εξετάζεται πριν τη χορήγηση για τυχόν παρουσία σωματιδιακού υλικού ή αλλοίωση του χρωματισμού. Να μη χρησιμοποιηθεί εάν υπάρχει σωματιδιακό υλικό ή εάν το πυκνό διάλυμα έχει υποστεί αλλοίωση του χρωματισμού. Μην ανακινείτε τα φιαλίδια πριν τη χρήση. Για ενδοφλέβια χορήγηση, αναρροφήστε 1,2 ml LEMTRADA από το φιαλίδιο σε μια σύριγγα, εφαρμόζοντας άσηπτη τεχνική. Εγχύστε την ποσότητα αυτή σε 100 ml διαλύματος χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) για έγχυση ή διαλύματος γλυκόζης (5%) για έγχυση. Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αραιώνεται με άλλους διαλύτες. Ο σάκος θα πρέπει κατόπιν να αναστραφεί μαλακά για να αναμιχθεί το διάλυμα. Το LEMTRADA δεν περιέχει αντιμικροβιακά συντηρητικά και συνεπώς απαιτείται προσοχή για να διασφαλιστεί η ασηψία του παρασκευασμένου διαλύματος. Συνιστάται το αραιωμένο προϊόν να χορηγείται αμέσως. Κάθε φιαλίδιο προορίζεται για μία μόνο χρήση. Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Genzyme Therapeutics Ltd, 4620 Kingsgate, Cascade Way, Oxford Business Park South, Oxford, OX4 2SU, Ηνωμένο Βασίλειο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ EU/1/13/869/001 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 12 Σεπτεμβρίου 2013 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 12/2013 Ενδεικτική λιανική τιμή 7.239,96€ Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu. Βοηθήστε να γίνουν τα φάρμακα πιο ασφαλή και Αναφέρετε ΟΛΕΣ τις ανεπιθύμητες ενέργειες για ΟΛΑ τα φάρμακα Συμπληρώνοντας την “ΚΙΤΡΙΝΗ ΚΑΡΤΑ” GR.ALE.14.06.02 Φαρμακευτική αντιμετώπιση της επιληψίας / Guidelines onofthe Εικόνα 1: Χρόνος μέχρι την 6μηνη ΕμμένουσαΕπιδείνωση της Αναπηρίας (Sustained Accumulation Disability, SAD) στη Μελέτη 2 ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ Το φάρμακο αυτό τελεί υπό συμπληρωματική παρακολούθηση. Αυτό θα επιτρέψει τον ταχύ προσδιορισμό νέων πληροφοριών ασφάλειας. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Βλ. παράγραφο 4.8 για τον τρόπο αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών. 1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ TYSABRI 300 mg, πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση. 2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Κάθε ml πυκνού διαλύματος περιέχει 20 mg natalizumab. Το natalizumab είναι ένα ανασυνδυασμένο εξανθρωποποιημένο αντίσωμα αντι-α4-ιντεγκρίνης που παράγεται σε μια κυτταρική σειρά μυός μέσω τεχνολογίας ανασυνδυασμού DNA. Όταν αραιώνεται, το διάλυμα προς έγχυση περιέχει περίπου 2,6 mg/ml natalizumab. To TYSABRI περιέχει 2,3 mmol (ή 52 mg) νατρίου ανά φιαλίδιο φαρμακευτικού προϊόντος. Όταν διαλύεται σε 100 ml χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 17,7 mmol (ή 406 mg) νατρίου. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση. Άχρωμο, διαυγές έως ελαφρώς ιριδίζον διάλυμα. 4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ 4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις Το TYSABRI ενδείκνυται ως μονοθεραπεία τροποποιητική της νόσου σε υψηλής ενεργότητας υποτροπιάζουσα διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας για τις ακόλουθες ομάδες ασθενών: • Ενήλικες ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω με υψηλής δραστικότητας νόσο παρά τη θεραπεία με μια βήτα-ιντερφερόνη ή οξική γλατιραμέρη. Αυτοί οι ασθενείς μπορεί να προσδιοριστούν ως εκείνοι που δεν ανταποκρίθηκαν σε ένα πλήρη και επαρκή κύκλο (συνήθως τουλάχιστον ένα έτος θεραπείας) βήτα-ιντερφερόνης ή οξικής γλατιραμέρης. Οι ασθενείς θα πρέπει να είχαν τουλάχιστον 1 υποτροπή εντός του προηγούμενου έτους και ενώ ήταν υπό θεραπεία, και οι οποίοι παρουσιάζουν τουλάχιστον 9 υπέρπυκνες βλάβες T2 στην μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου (MRI) ή τουλάχιστον 1 Gd προσλαμβάνουσα βλάβη. Ένας «μη ανταποκρινόμενος ασθενής» μπορεί επίσης να προσδιοριστεί ως ασθενής με σταθερή ή αυξημένη συχνότητα υποτροπών ή με συνεχιζόμενες σοβαρές υποτροπές, σε σύγκριση με το προηγούμενο έτος. ή • Ενήλικες ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω με ταχέως εξελισσόμενη σοβαρή υποτροπιάζουσα διαλείπουσα σκλήρυνση κατά πλάκας, η οποία ορίζεται από 2 ή περισσότερες υποτροπές που προκαλούν αναπηρία μέσα σε ένα έτος, και με 1 ή περισσότερες Gd προσλαμβάνουσες βλάβες στη μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου ή σημαντική αύξηση στο φορτίο βλαβών T2 σε σύγκριση με προηγούμενη πρόσφατη μαγνητική τομογραφία. 4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Η έναρξη και η συνεχής παρακολούθηση της θεραπείας με TYSABRI θα πρέπει να γίνεται από ειδικευμένους ιατρούς με εμπειρία στη διάγνωση και θεραπεία νευρολογικών καταστάσεων, σε κέντρα με έγκαιρη πρόσβαση σε μαγνητική τομογραφία. Στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με TYSABRI πρέπει να χορηγείται η κάρτα προειδοποίησης ασθενούς και αυτοί πρέπει να ενημερώνονται για τους κινδύνους του TYSABRI (βλ. επίσης το φύλλο οδηγιών χρήσης). Μετά από 2 χρόνια θεραπείας, οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται εκ νέου για τους κινδύνους του TYSABRI, ιδιαιτέρως για τον αυξημένο κίνδυνο της Προϊούσας Πολυεστιακής Λευκοεγκεφαλοπάθειας (PML) και πρέπει να τους δίνονται οδηγίες, καθώς επίσης και σε αυτούς που τους φροντίζουν, ως προς τα πρώιμα σημεία και συμπτώματα της PML. Θα πρέπει να υπάρχουν διαθέσιμα μέσα για την αντιμετώπιση αντιδράσεων υπερευαισθησίας και πρόσβαση σε μαγνητική τομογραφία. Οι ασθενείς μπορούν να περάσουν κατευθείαν από τη βήτα ιντερφερόνη ή την οξική γλατιραμέρη στο natalizumab αρκεί να μην υπάρχουν σημεία σχετικών ανωμαλιών που σχετίζονται με τη θεραπεία, π.χ. ουδετεροπενία. Αν υπάρχουν σημεία ανωμαλιών που σχετίζονται με τη θεραπεία, θα πρέπει αυτά να επανέλθουν στα φυσιολογικά επίπεδα πριν την έναρξη της θεραπείας με natalizumab. Μερικοί ασθενείς ενδέχεται να έχουν εκτεθεί σε ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα (π.χ. μιτοξαντρόνη, κυκλοφωσφαμίδη, αζαθειοπρίνη). Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα έχουν τη δυνατότητα να προκαλέσουν παρατεταμένη ανοσοκαταστολή, ακόμη και μετά τη διακοπή της χορήγησης δόσεων. Επομένως, πριν ξεκινήσει η θεραπεία με το TYSABRI, ο ιατρός θα πρέπει να επιβεβαιώσει ότι οι εν λόγω ασθενείς δεν είναι ανοσοκατεσταλμένοι (βλ. επίσης παράγραφο 4.4). Δοσολογία Ενήλικες Το TYSABRI 300 mg χορηγείται μέσω ενδοφλέβιας έγχυσης μία φορά κάθε 4 εβδομάδες. Η συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να επανεξεταστεί προσεκτικά σε ασθενείς που δε δείχνουν σημεία θεραπευτικού οφέλους πέραν των 6 μηνών. Δεδομένα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του natalizumab στα 2 έτη προέκυψαν από ελεγχόμενες, διπλά τυφλές μελέτες. Μετά από 2 έτη η συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να επανεξετάζεται μόνο μετά από επαναξιολόγηση ενδεχόμενου οφέλους και κινδύνου. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται εκ νέου για τους παράγοντες κινδύνου για PML, όπως η διάρκεια της θεραπείας, η χρήση ανοσοκατασταλτικών πριν τη χορήγηση του TYSABRI και η παρουσία αντισωμάτων κατά του ιού JC (βλ. παράγραφο 4.4). Επαναχορήγηση Δεν έχει αποδειχθεί η αποτελεσματικότητα της επαναχορήγησης. Για την ασφάλεια βλ. παράγραφο 4.4. Ηλικιωμένοι Το TYSABRI δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς άνω των 65 ετών λόγω έλλειψης στοιχείων από αυτήν την ομάδα πληθυσμού. Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για να εξεταστούν οι επιδράσεις της νεφρικής ή της ηπατικής δυσλειτουργίας. Ο μηχανισμός για την αποβολή και τα αποτελέσματα από τη φαρμακοκινητική του πληθυσμού υποδεικνύουν ότι η ρύθμιση δοσολογίας δεν θα ήταν απαραίτητη σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία. Παιδιατρικός πληθυσμός Το TYSABRI αντενδείκνυται σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών (βλ. παράγραφο 4.3). Τρόπος χορήγησης Ενδοφλέβια χρήση. Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλέπε παράγραφο 6.6. Μετά την αραίωση, η έγχυση πρέπει να γίνεται για διάστημα περίπου 1 ώρας και οι ασθενείς να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της έγχυσης και επί 1 ώρα μετά την ολοκλήρωσή της για τυχόν σημεία και συμπτώματα αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Το TYSABRI δεν πρέπει να χορηγείται ως στιγμιαία (bolus) ένεση εφόδου. 4.3 Αντενδείξεις Υπερευαισθησία στο natalizumab ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML). Ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο ευκαιριακών λοιμώξεων, μεταξύ των οποίων και οι ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικές θεραπείες τη συγκεκριμένη περίοδο ή εκείνων που είναι σε ανοσοκαταστολή λόγω προηγούμενων θεραπειών, π.χ. μιτοξαντρόνη ή κυκλοφωσφαμίδη, βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 4.8). Συνδυασμός με βήτα-ιντερφερόνες ή οξική γλατιραμέρη. Γνωστές ενεργές κακοήθειες, πλην των ασθενών με δερματικό βασικοκυτταρικό καρκίνωμα. Παιδιά και έφηβοι κάτω της ηλικίας των 18 ετών. 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση Προϊούσα Πολυεστιακή Λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) Η χρήση του TYSABRI έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο PML μιας ευκαιριακής λοίμωξης που οφείλεται στον ιό JC, η οποία μπορεί να αποδειχθεί θανατηφόρα ή να προκαλέσει σοβαρή ανικανότητα. Λόγω αυτού του αυξημένου κινδύνου ανάπτυξης PML, τα οφέλη και οι κίνδυνοι της θεραπείας με το TYSABRI θα πρέπει να λαμβάνονται εκ νέου υπόψη για κάθε περίπτωση από τον ειδικό ιατρό και τον ίδιο τον ασθενή. Θα πρέπει να δίνονται οδηγίες στον ασθενή καθώς επίσης και σε αυτούς που τον φροντίζουν, ως προς τα πρώιμα σημεία και συμπτώματα της PML. Οι παρακάτω παράγοντες κινδύνου συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο της PML. • Η παρουσία αντισωμάτων κατά του ιού JC. • Διάρκεια της θεραπείας, ιδιαίτερα μετά από 2 έτη. Η εμπειρία σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε θεραπεία με το TYSABRI για περισσότερα από 4 έτη είναι περιορισμένη, επομένως δεν είναι προς το παρόν δυνατό να υπολογιστεί ο κίνδυνος για PML σε αυτούς τους ασθενείς. • Χρήση ανοσοκατασταλτικών πριν τη χορήγηση του TYSABRI. Τα αντισώματα κατά του ιού JC αποτελούν ένδειξη διαφορετικών επιπέδων κινδύνου για PML σε ασθενείς στους οποίους χορηγείται θεραπεία με το TYSABRI. Ασθενείς θετικοί για αντισώματα κατά του ιού JC διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης της PML σε σύγκριση με ασθενείς που είναι αρνητικοί για αντισώματα κατά του ιού JC. Οι ασθενείς που έχουν και τους τρεις παράγοντες κινδύνου για PML (δηλ. είναι θετικοί για αντισώματα κατά του ιού JC και έχουν λάβει θεραπεία με TYSABRI για περισσότερα από 2 έτη και έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά) διατρέχουν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο για PML. Σε ασθενείς που έχουν και τους τρεις παράγοντες κινδύνου, η θεραπεία με TYSABRI θα πρέπει να συνεχίζεται μόνο εφόσον τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων. Για την ποσοτικοποίηση του κινδύνου της PML στις διάφορες υποομάδες ασθενών, ανατρέξτε στις Πληροφορίες για Ιατρούς και τις Κατευθυντήριες Οδηγίες Διαχείρισης. Εξετάσεις για αντισώματα κατά του ιού JC παρέχουν πληροφορίες στήριξης για τη στρωματοποίηση του κινδύνου της θεραπείας με το TYSABRI. Συνιστάται εξέταση αντισωμάτων κατά του ιού JC στον ορό πριν από την έναρξη της θεραπείας με TYSABRI ή σε ασθενείς που λαμβάνουν TYSABRI με άγνωστη κατάσταση αντισωμάτων. Οι ασθενείς που είναι αρνητικοί σε αντισώματα κατά του ιού JC ενδέχεται να διατρέχουν ακόμα κίνδυνο εμφάνισης PML, για λόγους όπως μια νέα λοίμωξη από τον ιό JC, κυμαινόμενη κατάσταση αντισωμάτων ή ψευδώς αρνητικού αποτελέσματος εξέτασης. Συνιστάται επανεξέταση κάθε 6 μήνες των ασθενών που είναι αρνητικοί σε αντισώματα κατά του ιού JC. Η δοκιμασία αντισωμάτων κατά του ιού JC (ELISA) δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη διάγνωση της PML. Οι εξετάσεις αντισωμάτων κατά του ιού JC δεν πρέπει να πραγματοποιούνται κατά τη διάρκεια ή για τουλάχιστον δύο εβδομάδες μετά από πλασμαφαίρεση εξαιτίας της αφαίρεσης των αντισωμάτων από τον ορό. Πριν την έναρξη της θεραπείας με το TYSABRI, θα πρέπει να είναι διαθέσιμη μια πρόσφατη μαγνητική τομογραφία (MRI) αναφοράς (που έχει ληφθεί συνήθως εντός των τελευταίων 3 μηνών), και πρέπει να επαναλαμβάνεται επί ετήσιας βάσης για ενημέρωση αυτής της αναφοράς. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται σε τακτά χρονικά διαστήματα καθ’ όλη τη θεραπεία. Μετά από 2 έτη όλοι οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται εκ νέου για τον κίνδυνο για PML με το TYSABRI. Αν υπάρχουν υπόνοιες για PML, η περαιτέρω χορήγηση δόσεων πρέπει να διακόπτεται έως ότου αποκλειστεί η PML. Ο κλινικός ιατρός θα πρέπει να αξιολογήσει τον ασθενή για να καθορίσει αν τα συμπτώματα είναι ενδεικτικά νευρολογικής δυσλειτουργίας και, εφόσον ισχύει κάτι τέτοιο, αν τα συμπτώματα αυτά είναι τυπικά της ΣΚΠ ή πιθανόν υποδηλωτικά της PML. Αν υπάρχει οποιαδήποτε αμφιβολία, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο περαιτέρω αξιολόγησης, η οποία συμπεριλαμβάνει μαγνητική τομογραφία κατά προτίμηση με αντίθεση (συγκριτική με τη μαγνητική τομογραφία προ της θεραπείας), εξέταση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) για DNA ιού JC και επαναλαμβανόμενες νευρολογικές αξιολογήσεις, σύμφωνα με τις Πληροφορίες για Ιατρούς και τις Κατευθυντήριες Οδηγίες Διαχείρισης (βλ. εκπαιδευτική καθοδήγηση). Μόλις ο κλινικός ιατρός αποκλείσει την PML (αν είναι απαραίτητο, με την επανάληψη κλινικών εξετάσεων, εξετάσεων απεικόνισης ή/και εργαστηριακών εξετάσεων εάν παραμένουν κλινικές υπόνοιες), η χορήγηση δόσεων του natalizumab μπορεί να ξαναρχίσει. Ο ιατρός θα πρέπει να είναι σε μεγάλη εγρήγορση ως προς τον εντοπισμό συμπτωμάτων υποδηλωτικών PML, τα οποία ο ασθενής ενδέχεται να μην παρατηρήσει (π.χ. γνωστικά ή ψυχιατρικά συμπτώματα). Θα πρέπει επίσης να ενημερώνονται οι ασθενείς προκειμένου να πληροφορήσουν σχετικά με τη θεραπεία τους το σύντροφο ή τα άτομα που είναι υπεύθυνα για την παροχή φροντίδας, καθώς αυτοί ενδέχεται να παρατηρήσουν συμπτώματα τα οποία δεν έχει αντιληφθεί ο ασθενής. Έχουν αναφερθεί περιστατικά PML κατόπιν διακοπής του TYSABRI σε ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν ευρήματα που να υποδηλώνουν PML κατά τη χρονική στιγμή της διακοπής. Οι ασθενείς και οι ιατροί θα πρέπει να συνεχίσουν να είναι σε εγρήγορση για τυχόν νέα σημεία ή συμπτώματα που μπορεί να υποδηλώνουν PML, για διάστημα περίπου έξι μηνών μετά τη διακοπή του TYSABRI. Αν ένας ασθενής αναπτύξει PML, η χορήγηση δόσεων TYSABRI πρέπει να διακοπεί μόνιμα. Μετά την αποκατάσταση του ανοσοποιητικού συστήματος σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με PML, έχει παρατηρηθεί βελτιωμένη έκβαση. PML και IRIS (Φλεγμονώδες Σύνδρομο Ανοσολογικής Αποκατάστασης) Το σύνδρομο IRIS παρουσιάζεται σχεδόν σε όλους τους ασθενείς που αναπτύσσουν PML ενώ λαμβάνουν TYSABRI μετά τη διακοπή ή την αφαίρεση του TYSABRI, π.χ. με πλασμαφαίρεση. Το σύνδρομο IRIS θεωρείται ότι είναι το αποτέλεσμα της αποκατάστασης της ανοσολογικής λειτουργίας σε ασθενείς με PML, που μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές νευρολογικές επιπλοκές και μπορεί να είναι θανατηφόρο. Ασθενείς με PML που ελάμβαναν θεραπεία με το TYSABRI πρέπει να παρακολουθούνται για την ανάπτυξη του συνδρόμου IRIS το οποίο παρουσιάστηκε εντός ημερών έως και μερικών εβδομάδων μετά την πλασμαφαίρεση και να πραγματοποιείται η κατάλληλη θεραπευτική αντιμετώπιση της συσχετιζόμενης φλεγμονής κατά την ανάκαμψη από την PML (για περισσότερες πληροφορίες, βλ. τις Πληροφορίες για Ιατρούς και Κατευθυντήριες Οδηγίες Διαχείρισης). Άλλες ευκαιριακές λοιμώξεις Άλλες ευκαιριακές λοιμώξεις έχουν αναφερθεί με τη χρήση του TYSABRI, κυρίως σε ασθενείς με νόσο του Crohn, οι οποίοι ήταν ανοσοκατεσταλμένοι ή όπου υπήρχε σημαντική συννοσηρότητα. Ωστόσο, ο αυξημένος κίνδυνος άλλων ευκαιριακών λοιμώξεων με τη χρήση του TYSABRI σε ασθενείς χωρίς αυτές τις συννοσηρότητες δεν μπορεί να αποκλειστεί επί του παρόντος. Ευκαιριακές λοιμώξεις ανιχνεύτηκαν επίσης σε ασθενείς με ΣΚΠ που υποβάλλονταν σε μονοθεραπεία με TYSABRI (βλ. παράγραφο 4.8). Οι συνταγογραφούντες πρέπει να γνωρίζουν ότι υπάρχει πιθανότητα να εμφανιστούν άλλες ευκαιριακές λοιμώξεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας με TYSABRI τις οποίες θα πρέπει να συμπεριλάβουν στη διαφορική διάγνωση των λοιμώξεων που εμφανίζονται σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με TYSABRI. Αν υπάρχει υποψία ευκαιριακής λοίμωξης, η χορήγηση δόσεων TYSABRI θα πρέπει να διακόπτεται έως ότου τέτοιες λοιμώξεις να μπορεί να αποκλειστούν μέσω περαιτέρω αξιολογήσεων. Αν ένας ασθενής που λαμβάνει TYSABRI αναπτύξει ευκαιριακή λοίμωξη, η χορήγηση δόσεων TYSABRI πρέπει να διακοπεί οριστικά. Εκπαιδευτική καθοδήγηση Όλοι οι ιατροί που πρόκειται να συνταγογραφήσουν το TYSABRI πρέπει να εξασφαλίζουν ότι είναι ενήμεροι των Πληροφοριών για Ιατρούς και των Κατευθυντήριων Οδηγιών Διαχείρισης. Οι ιατροί πρέπει να συζητούν με τους ασθενείς τα οφέλη και τους κινδύνους της θεραπείας με TYSABRI και να τους εφοδιάζουν με μια Κάρτα Προειδοποίησης Ασθενούς. Θα πρέπει να παρέχονται οδηγίες στους ασθενείς ώστε, αν αναπτύξουν κάποια λοίμωξη, να ενημερώσουν το γιατρό τους ότι υποβάλλονται σε θεραπεία με το TYSABRI. Οι ιατροί πρέπει να συμβουλεύουν τους ασθενείς σχετικά με τη σημασία της αδιάλειπτης χορήγησης δόσεων, ιδιαίτερα κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας (βλ. υπερευαισθησία). Υπερευαισθησία Αντιδράσεις υπερευαισθησίας έχουν συσχετιστεί με το TYSABRI, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών συστηματικών αντιδράσεων (βλ. παράγραφο 4.8). Οι αντιδράσεις αυτές εμφανίζονταν συνήθως κατά τη διάρκεια της έγχυσης ή μέχρι 1 ώρα μετά την ολοκλήρωσή της. Ο κίνδυνος υπερευαισθησίας ήταν μεγαλύτερος με τις αρχικές εγχύσεις, καθώς και σε ασθενείς οι οποίοι, έπειτα από μία αρχική, μικρής διάρκειας έκθεση (μία ή δύο εγχύσεις) ακολουθούμενη από παρατεταμένο χρονικό διάστημα (τρεις μήνες ή περισσότερο) χωρίς θεραπεία, επανεκτέθηκαν στο TYSABRI. Ωστόσο, ο κίνδυνος αντιδράσεων υπερευαισθησίας θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για την κάθε χορηγούμενη έγχυση. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της έγχυσης και για 1 ώρα μετά την ολοκλήρωσή της (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να υπάρχουν διαθέσιμα μέσα για την αντιμετώπιση αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Διακόψτε τη χορήγηση του TYSABRI και ξεκινήστε την κατάλληλη θεραπεία με τα πρώτα συμπτώματα ή σημεία υπερευαισθησίας. Σε ασθενείς που εμφάνισαν αντίδραση υπερευαισθησίας θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά η θεραπεία με το TYSABRI. Ταυτόχρονη ή προγενέστερη θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά Δεν έχει πλήρως αποδειχθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του TYSABRI σε συνδυασμό με άλλες ανοσοκατασταλτικές και αντινεοπλασματικές θεραπείες. Ταυτόχρονη χρήση αυτών των παραγόντων με το TYSABRI ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων, και αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3). Ασθενείς με ιστορικό θεραπείας με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο για PML. Θα πρέπει να λαμβάνεται μέριμνα με ασθενείς που έλαβαν πρόσφατα ανοσοκατασταλτικά ώστε να περάσει επαρκής χρόνος για την επαναφορά στο φυσιολογικό της λειτουργίας του ανοσοποιητικού. Οι ιατροί πρέπει να αξιολογούν κάθε μεμονωμένη 30 περίπτωση ώστε να προσδιορίζουν κατά πόσο υπάρχουν στοιχεία ανοσοκαταστολής πριν από την έναρξη θεραπείας με TYSABRI (βλ. παράγραφο 4.3). Σε κλινικές δοκιμές Φάσηςpharmacological 3 για την ΣΚΠ, η ταυτόχρονηtreatment θεραπεία υποτροπών με βραχυχρόνια χορήγηση Φαρμακευτική αντιμετώπιση της επιληψίας / Guidelines on the of epilepsy κορτικοστεροειδών δεν συσχετίστηκε με αυξημένο ποσοστό λοιμώξεων. Βραχυχρόνιες χορηγήσεις κορτικοστεροειδών μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε συνδυασμό με το TYSABRI. Ανοσογονικότητα Παροξύνσεις της νόσου ή συμβάντα που σχετίζονται με την έγχυση ενδέχεται να υποδηλώνουν την ανάπτυξη αντισωμάτων έναντι του natalizumab. Σε αυτές τις περιπτώσεις, θα πρέπει να αξιολογηθεί η παρουσία αντισωμάτων και, αν αυτά παραμένουν θετικά κατά την εξέταση επιβεβαίωσης μετά από 6 εβδομάδες, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται, καθώς η επιμένουσα παρουσία αντισωμάτων σχετίζεται με σημαντική μείωση στην αποτελεσματικότητα του TYSABRI και με αυξημένη επίπτωση αντιδράσεων υπερευαισθησίας (βλ. παράγραφο 4.8). Καθώς οι ασθενείς με αρχική μικρής διάρκειας έκθεση στο TYSABRI, ακολουθούμενη από παρατεταμένο χρονικό διάστημα χωρίς θεραπεία διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης υπερευαισθησίας κατά την επαναχορήγηση των δόσεων, θα πρέπει να αξιολογείται η παρουσία αντισωμάτων και, αν αυτά παραμένουν θετικά κατά την εξέταση επιβεβαίωσης μετά από 6 εβδομάδες, δεν θα πρέπει να γίνεται επανέναρξη της θεραπείας. Ηπατικά περιστατικά Σοβαρές αυθόρμητες ανεπιθύμητες ενέργειες ηπατικής βλάβης αναφέρθηκαν κατά τη φάση της κυκλοφορίας του προϊόντος στην αγορά. Αυτές οι ηπατικές βλάβες ενδέχεται να εμφανιστούν οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ακόμα και μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης. Σε κάποιες περιπτώσεις, η αντίδραση επανεμφανίστηκε κατά την επανέναρξη της θεραπείας με TYSABRI. Μερικοί ασθενείς με προηγούμενο ιατρικό ιστορικό μη φυσιολογικής δοκιμασίας της ηπατικής λειτουργίας παρουσίασαν επιδείνωση της μη φυσιολογικής δοκιμασίας της ηπατικής λειτουργίας ενόσω λάμβαναν θεραπεία με TYSABRI. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα αναφορικά με διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας και να λαμβάνουν οδηγίες να επικοινωνούν με τον γιατρό τους σε περίπτωση που εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν ηπατική βλάβη, όπως ίκτερος και έμετος. Σε περιπτώσεις σημαντικής ηπατικής βλάβης, η χορήγηση του TYSABRI θα πρέπει να διακόπτεται. Διακοπή της θεραπείας με TYSABRI Αν ληφθεί η απόφαση να σταματήσει η θεραπεία με το natalizumab, ο ιατρός πρέπει να γνωρίζει ότι το natalizumab παραμένει στο αίμα και έχει φαρμακοδυναμικές επιδράσεις (π.χ. αυξημένο αριθμό λεμφοκυττάρων) για περίπου 12 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση. Η έναρξη άλλων θεραπειών μέσα σ’ αυτό το διάστημα θα έχει ως αποτέλεσμα την ταυτόχρονη έκθεση στο natalizumab. Για φαρμακευτικά προϊόντα όπως η ιντερφερόνη και η οξική γλατιραμέρη, ταυτόχρονη έκθεση αυτής της διάρκειας δεν συσχετίστηκε με κινδύνους ως προς την ασφάλεια στις κλινικές δοκιμές. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με ΣΚΠ σχετικά με την ταυτόχρονη έκθεση με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Η χρήση των φαρμακευτικών προϊόντων αυτών λίγο μετά τη διακοπή του natalizumab ενδέχεται να οδηγήσει σε επιπρόσθετη ανοσοκατασταλτική δράση. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται προσεκτικά υπόψη κατά περίπτωση σε κάθε ασθενή και ενδέχεται να είναι απαραίτητη μια περίοδος έκπλυσης του natalizumab. Βραχυχρόνιες χορηγήσεις στεροειδών που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των υποτροπών δεν συσχετίστηκαν με αύξηση των λοιμώξεων κατά τις κλινικές δοκιμές. Περιεχόμενο του TYSABRI σε νάτριο To TYSABRI περιέχει 2,3 mmol (ή 52 mg) νατρίου ανά φιαλίδιο φαρμακευτικού προϊόντος. Όταν διαλύεται σε 100 ml χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 17,7 mmol (ή 406 mg) νατρίου ανά δόση. Να λαμβάνεται υπόψη από ασθενείς σε δίαιτα ελεγχόμενου νατρίου. 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Το TYSABRI αντενδείκνυται σε συνδυασμό με βήτα-ιντερφερόνες ή οξική γλατιραμέρη (βλ. παράγραφο 4.3). Ανοσοποιήσεις Σε μια τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη 60 ασθενών με υποτροπιάζουσα ΣΚΠ δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στη χυμική ανοσολογική ανταπόκριση σε αναμνηστικό εμβολιασμό (τοξοειδές τετάνου) και παρατηρήθηκε μόνο μια ελαφρά καθυστερημένη και μειωμένη χυμική ανοσολογική ανταπόκριση στο νεοαντιγόνο KLH (keyhole limpet haemocyanin- την αιμοκυανίνη από πεταλίδες Megathura crenulata) σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή με το TYSABRI για 6 μήνες σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου που δεν έλαβε αγωγή. Δεν έχουν μελετηθεί ζώντα εμβόλια. 4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία Εγκυμοσύνη Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του natalizumab σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα. Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος. Το natalizumab δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί αγωγή με το TYSABRI. Αν μια γυναίκα μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει το TYSABRI, θα πρέπει να εξεταστεί η περίπτωση διακοπής της θεραπείας με το TYSABRI. Θηλασμός Το TYSABRI απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η επίδραση του natalizumab στα θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη είναι άγνωστη. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά την διάρκεια της θεραπείας με το TYSABRI. Γονιμότητα Μείωση της γονιμότητας των θηλέων ινδικών χοιριδίων παρατηρήθηκε σε μια μελέτη με δόσεις που υπερέβαιναν τη δόση για τον άνθρωπο. Το natalizumab δεν επηρέασε τη γονιμότητα των αρρένων. Θεωρείται μάλλον απίθανο ότι το natalizumab θα επηρεάσει τις επιδόσεις της γονιμότητας στον άνθρωπο μετά από τη μέγιστη συνιστώμενη δόση. 4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με την επίδραση του TYSABRI στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών. Ωστόσο, δεδομένης της ζάλης που έχει αναφερθεί συχνά, οι ασθενείς που εμφανίζουν αυτή την ανεπιθύμητη αντίδραση θα πρέπει να συμβουλεύονται να μην οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανές μέχρι αυτή να υποχωρήσει. 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές σε 1.617 ασθενείς με ΣΚΠ που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το natalizumab για διάστημα μέχρι 2 ετών (εικονικό φάρμακο: 1.135), εμφανίστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας σε ποσοστό 5,8% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με natalizumab (εικονικό φάρμακο: 4,8%). Κατά τη διάρκεια της διετούς περιόδου των μελετών, το 43,5% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με natalizumab ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (εικονικό φάρμακο: 39,6%)1. Η υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών που προέκυψαν από δοκιμές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας όταν το natalizumab χορηγείται στη συνιστώμενη δόση, αναφέρθηκαν ως ζάλη, ναυτία, κνίδωση και ρίγος σχετιζόμενα με την έγχυση. Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με το natalizumab με επίπτωση κατά 0,5% μεγαλύτερη από εκείνη που αναφέρθηκε με το εικονικό φάρμακο παρουσιάζονται παρακάτω. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται με τους προτιμώμενους όρους της συνθήκης MedDRA σύμφωνα με την κύρια κατηγορία οργάνου συστήματος της MedDRA. Οι συχνότητες ορίζονται ως εξής: Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1000 έως < 1/100). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας. Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Συχνές: Ουρολοίμωξη, Ρινοφαρυγγίτιδα Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Συχνές: Κνίδωση, Όχι συχνές: Υπερευαισθησία Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές: Κεφαλαλγία, Ζάλη, Όχι συχνές: Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) Διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος Συχνές: Έμετος, Ναυτία Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Συχνές: Αρθραλγία Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές: Ρίγη, Πυρεξία, Κόπωση Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Αντιδράσεις στην έγχυση Σε ελεγχόμενες διετείς κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με ΣΚΠ, ορίστηκε ως ανεπιθύμητη ενέργεια σχετική με την έγχυση μια ανεπιθύμητη ενέργεια που συμβαίνει κατά τη διάρκεια της έγχυσης ή εντός μίας ώρας από την ολοκλήρωσή της. Αυτές συνέβησαν σε 23,1% των ασθενών με ΣΚΠ που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με natalizumab (εικονικό φάρμακο: 18,7%). Στις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονταν πιο συχνά με το natalizumab από ότι με το εικονικό φάρμακο περιλαμβάνονταν ζάλη, ναυτία, κνίδωση και ρίγη. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Σε διετείς ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με ΣΚΠ, αντιδράσεις υπερευαισθησίας εμφανίστηκαν σε ποσοστό των ασθενών έως 4%. Αναφυλακτικές/αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις εμφανίστηκαν σε λιγότερο από 1% των ασθενών που λάμβαναν TYSABRI. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας εμφανίζονταν συνήθως κατά τη διάρκεια της έγχυσης ή εντός χρονικού διαστήματος 1 ώρας μετά την ολοκλήρωσή της (Βλ. παράγραφο 4.4). Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, υπήρξαν αναφορές αντιδράσεων υπερευαισθησίας οι οποίες σημειώθηκαν με ένα ή περισσότερα από τα παρακάτω συσχετιζόμενα συμπτώματα: υπόταση, υπέρταση, θωρακικό άλγος, θωρακική δυσφορία, δύσπνοια, αγγειοοίδημα, επιπλέον πιο συνηθισμένων συμπτωμάτων όπως εξάνθημα και κνίδωση. Ανοσογονικότητα Σε ποσοστό 10% των ασθενών ανιχνεύτηκαν αντισώματα έναντι του natalizumab σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές 2 ετών που έγιναν σε ασθενείς με ΣΚΠ. Επιμένοντα αντι-natalizumab αντισώματα (μια θετική εξέταση που αναπαράγεται κατά τον επανέλεγχο τουλάχιστον 6 εβδομάδες αργότερα) αναπτύχθηκαν σε περίπου 6% των ασθενών. Αντισώματα ανιχνεύτηκαν μόνο σε μια περίπτωση σε ένα επιπλέον 4% των ασθενών. Η επιμένουσα παρουσία αντισωμάτων συσχετίστηκε με σημαντική μείωση στην αποτελεσματικότητα του TYSABRI και με αυξημένη επίπτωση των αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Στις επιπλέον αντιδράσεις που σχετίζονταν με την έγχυση και με την επιμένουσα παρουσία αντισωμάτων, περιλαμβάνονταν ρίγη, ναυτία, έμετος και έξαψη (βλ. παράγραφο 4.4). Αν, μετά από περίπου 6 μήνες θεραπείας, υπάρχει υποψία για επιμένουσα παρουσία αντισωμάτων, είτε λόγω μειωμένης αποτελεσματικότητας είτε λόγω εμφάνισης συμβάντων σχετικών με την έγχυση, αυτά μπορούν να ανιχνευτούν και να επιβεβαιωθούν με μια επόμενη εξέταση 6 εβδομάδες μετά την πρώτη θετική εξέταση. Δεδομένου ότι μπορεί να μειωθεί η αποτελεσματικότητα ή να αυξηθεί η επίπτωση της υπερευαισθησίας ή των αντιδράσεων που σχετίζονται με την έγχυση σε έναν ασθενή με επιμένοντα αντισώματα, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς που αναπτύσσουν επιμένουσα παρουσία αντισωμάτων. Λοιμώξεις συμπεριλαμβανομένης της PML και ευκαιριακές λοιμώξεις Σε διετείς ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με ΣΚΠ, το ποσοστό λοίμωξης ήταν περίπου 1,5 ανά ασθενή-έτος τόσο στους ασθενείς που έλαβαν το natalizumab όσο και στους ασθενείς του εικονικού φαρμάκου. Η φύση των λοιμώξεων ήταν γενικά παρόμοια στους ασθενείς που έλαβαν το natalizumab και στους ασθενείς που έλαβαν το εικονικό φάρμακο. Μία περίπτωση διάρροιας από κρυπτοσπορίδιο αναφέρθηκε σε κλινικές δοκιμές ΣΚΠ. Σε άλλες κλινικές δοκιμές, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις επιπρόσθετων ευκαιριακών λοιμώξεων, μερικές από τις οποίες ήταν θανατηφόρες. Σε κλινικές δοκιμές, λοιμώξεις από έρπη (ιός ανεμοβλογιάς-ζωστήρα, ιός του απλού έρπητα) εμφανίστηκαν ελαφρώς συχνότερα σε ασθενείς που ελάμβαναν το natalizumab απ’ ότι σε ασθενείς που ελάμβαναν το εικονικό φάρμακο. Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά, υπήρξαν αναφορές σοβαρών περιπτώσεων, συμπεριλαμβανομένης μίας θανατηφόρου περίπτωσης ερπητικής εγκεφαλίτιδας. Βλ. παράγραφο 4.4. Οι ασθενείς, στην πλειοψηφία τους, δεν διέκοψαν τη θεραπεία με natalizumab κατά τη διάρκεια των λοιμώξεων και υπήρξε ανάρρωση με την κατάλληλη θεραπεία. Αναφέρθηκαν περιπτώσεις PML από κλινικές δοκιμές, παρατηρητικές μελέτες μετά την κυκλοφορία στην αγορά και από την παθητική παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία στην αγορά. Η PML συνήθως οδηγεί σε σοβαρή αναπηρία ή θάνατο (βλ. παράγραφο 4.4). Ηπατικά περιστατικά Αυθόρμητα περιστατικά σοβαρών ηπατικών βλαβών, αυξημένων ηπατικών ενζύμων, υπερχολερυθριναιμίας έχουν αναφερθεί κατά τη φάση της κυκλοφορίας του προϊόντος στην αγορά (βλ. παράγραφο 4.4). Κακοήθειες Κατά τη διάρκεια των 2 ετών της θεραπείας δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στα ποσοστά επίπτωσης ή στη φύση των κακοηθειών μεταξύ των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το natalizumab και εκείνων που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Ωστόσο, απαιτείται η παρατήρηση μεγαλύτερων διαστημάτων θεραπείας πριν να είναι δυνατόν να αποκλειστεί οποιαδήποτε επίδραση του natalizumab σε κακοήθειες. Βλ. παράγραφο 4.3. Επιδράσεις σε εργαστηριακές εξετάσεις Σε διετείς ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές σε ασθενείς με ΣΚΠ, η θεραπεία με το TYSABRI συσχετίστηκε με αυξήσεις στα κυκλοφορούντα λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα, ηωσινόφιλα, βασεόφιλα και εμπύρηνα ερυθροκύτταρα. Αυξήσεις των ουδετερόφιλων δεν παρατηρήθηκαν. Οι αυξήσεις των αρχικών τιμών για τα λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα, ηωσινόφιλα και βασεόφιλα κυμαίνονταν από 35% έως 140% για μεμονωμένους τύπους κυττάρων, αλλά οι μέσες τιμές παρέμειναν εντός των φυσιολογικών επιπέδων. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με TYSABRI παρατηρήθηκαν μικρές μειώσεις στην αιμοσφαιρίνη (μέση μείωση 0,6 g/dl), στον αιματοκρίτη (μέση μείωση 2%) και στον αριθμό των ερυθροκυττάρων (μέση μείωση 0,1 x 106/l). Όλες οι μεταβολές στις αιματολογικές μεταβλητές επέστρεψαν στις προ της θεραπείας τιμές, συνήθως εντός 16 εβδομάδων από την τελευταία δόση του TYSABRI και οι μεταβολές δεν συσχετίστηκαν με κλινικά συμπτώματα. Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος, υπήρξαν επίσης αναφορές ηωσινοφιλίας (αριθμός ηωσινοφίλων > 1.500/mm3) χωρίς κλινικά συμπτώματα. Στις περιπτώσεις όπου η θεραπεία με TYSABRI διακόπηκε, τα αυξημένα επίπεδα ηωσινοφίλων υποχώρησαν. Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Ελλάδα: Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων: Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www. eof.gr Κύπρος: Φαρμακευτικές Υπηρεσίες: Υπουργείο Υγείας, CY-1475 Λευκωσία, Φαξ: + 357 22608649, Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/ phs 4.9 Υπερδοσολογία Δεν αναφέρθηκε καμία περίπτωση υπερδοσολογίας. 7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ Biogen Idec Limited, Innovation House, 70 Norden Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY Ηνωμένο Βασίλειο 8. ΑΡΙΘΜΟΣ(OΙ) AΔEIAΣ KYKΛOΦOPIAΣ EU/1/06/346/001 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 27 Ιουνίου 2006 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 27 Ιουνίου 2011 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 10/2013 Λεπτομερή πληροφοριακά στοιχεία για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμα στον δικτυακό τόπο του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων: http://www.ema.europa.eu. Τρόπος διάθεσης: Με περιορισμένη ιατρική συνταγή: Μόνο για Νοσοκομειακή Χρήση από γιατρό με κατάλληλη ειδίκευση και εμπειρία. Ενδεικτική τιμή (Ν.Τ.): TYSABRI CS. SOL.INF 300MG/15ML VIAL BTx1VIALx15ML:1190,27€ 1. Μια ανεπιθύμητη ενέργεια κρίνεται ότι είναι σχετική με τη θεραπεία από το γιατρό που εκτελεί την έρευνα. ουν τε να γίν Βοηθήσ ακα τα φάρμ αφέρετε λή και Αν πιο ασφα ανεπιθύμητες ακα ΟΛΕΣ τις Α τα φάρμ ς για ΟΛ ντας ενέργειε νο Συμπληρώ ΚΑΡΤΑ» ΙΝΗ ΙΤΡ την «Κ Λ. Κηφισίας 274, 152 32 Χαλάνδρι, Αθήνα, Τηλ.: 210 8771500, Fax: 210 6891918 e-mail: [email protected], www.genesispharma.com Νευρολογία 23: 6-2014, 15-17 Φαρμακευτική αντιμετώπιση της επιληψίας / Guidelines on the pharmacological treatment of epilepsy Νευρολογία 23: 6-2014, 15-17 31 32 Φαρμακευτική αντιμετώπιση της επιληψίας / Guidelines on the pharmacological treatment of epilepsy Νευρολογία 23: 6-2014, 15-17 ΑΝΑΝΕΩΣΤΕ ΕΓΚΑΙΡΑ ΤΗΝ ΣΥΝΔΡΟΜΗ ΣΑΣ Η τακτοποίηση της ετήσιας συνδρομής στην ΕΝΕ (μειωμένη τιμή μετά απόφαση του ΔΣ) παρέχει τα παρακάτω: • Παράλληλη εγγραφή (εμπεριέχεται στη συνδρομή) στην e-learning platform eBrain του EFNS, δικαίωμα αίτησης για τα προγράμματα του EFNS DepartmentDepartment programme, Fellowship programme, Spring School, μειωμένη εγγραφή στα προσεχή Συνέδρια της ΕΑΝ (European Academy of Neurology) και ελεύθερη πρόσβαση στην online έκδοση του Εuropean Journal of Neurology • Ελεύθερη πρόσβαση στην πλήρη έκδοση της ιστοσελίδας της ΕΝΕ που περιλαμβάνει - δωρεάν πρόσβαση στις νέες υπηρεσίες ENΕE.TV και video on demand με τις οποίες επιτρέπεται η παρακολούθηση των σεμιναρίων της ΕΝΕ σε πραγματικό χρόνο αλλά και μεταγενέστερα • Πλήρης πρόσβαση στα ανανεωμένα θεραπευτικά πρωτόκολλα • Ενεργός συμμετοχή στη διαμόρφωση απόψεων των ενεργών μελών της ΕΝΕ επί γνωμοδοτήσεων σε θέματα που τίθεται από άλλους φορείς και τίθεται σε ευρύτερη συζήτηση από το ΔΣ της ΕΝΕ. Πλήρης συμμετοχή στις καταστατικές διαδικασίες της ΕΝΕ • Δωρεάν ή μειωμένη συμμετοχή στις εκπαιδευτικές εκδηλώσεις (συνέδρια, θεματικές συναντήσεις, εκδηλώσεις των κλάδων, σχολεία) της ΕΝΕ • Δωρεάν συνδρομή στην ηλεκτρονική και έντυπη έκδοση του «Νευρολογία» • Τακτική ενημέρωση για δραστηριότητες και θέματα που αφορούν τους Νευρολόγους 34 Φαρμακευτική αντιμετώπιση της επιληψίας / Guidelines on the pharmacological treatment of epilepsy δ η Νευρολογία 23: 6-2014, 15-17 δραστηριότητες συνέδρια Φαρμακευτική αντιμετώπιση της επιληψίας / Guidelines on the pharmacological treatment of epilepsy 35 βιβλία Ενημέρωση - Βιβλία - Εκδόσεις Μελών ... ημερίδες νευρολογικά νέα ενημέρωση Νευρολογία 23: 6-2014, 15-17 Σχόλιο - Πρόλογος Ο συγγραφέας είναι ένας ιδιαίτερος άνθρωπος. Και η συγγραφή του ιδιαίτερη. Συνδυάζοντας τις Γνώσεις του, την Κρίση του και την Εμπειρία του (όλα «του»), προσεγγίζει το εξαιρετικά δύσβατο χώρο της αντιμετώπισης της Πολλαπλής Σκλήρυνσης με την τολμηρή μεθοδολογία της απλής λογικής. Είτε συμφωνεί είτε διαφωνεί κανείς μαζί του, οφείλει να κάνει την παραδοχή ότι ο κος Ν. Τριανταφύλλου, υπερβαίνει το σημαντικό, ως επιγενές, και αποσκοπεί στο ουσιαστικό, το εγγενές. Η σημαντικότητα των προβαλλόμενων δεδομένων της λεγόμενης Evidence Based Medicine, δεν μπορεί παρά να επικουρεί την ουσία της παθοφυσιολογικής προσέγγισης του κάθε ασθενή. Ο κος Ν. Τριανταφύλλου έχει Άποψη. Τεκμηριωμένη. Είτε καταφατική, είτε αρνητική. Και δεν διστάζει να Αμφισβητεί. Και να διδάσκει. Τρόπο σκέψης. Με τον δικό του τρόπο. Μεθοδικό και αναλυτικό. Εργασία προς εργασία. Δεδομένο προς δεδομένο. Διεισδυτικά. Αποφεύγοντας την ομαδοποίηση της μεταναλυτικής προσέγγισης. Για τον μελετητή, που θα διεισδύσει στα γραφόμενά του, θα μπορεί να γίνει εφαλτήριο για αυτοκριτική της δικής του ιατρικής πρακτικής. Προσωπικά, στον χρόνο που ασχολήθηκα και με τον περιορισμό των γνώσεων που διαθέτω, δεν εντυπωσιάσθηκα απλώς. Ωφελήθηκα. Πόσο μάλλον οι ειδικοί. Φαντάζομαι. Λάθος, πιστεύω. Νίκος Σιταράς, Καθηγητής Φαρμακολογίας Βιβλιοκριτική - Σχόλια Με το βιβλίο αυτό ο συγγραφέας παραμένει πιστός στο ακαδημαϊκό συγγραφικό ύφος το οποίο τον έχει καθιερώσει σαν ένα πολυδιαβασμένο συνάδελφο στο χώρο της Ελληνικής Νευρολογικής κοινότητας. Διατηρεί την ικανότητα να απλοποιεί χωρίς να μειώνει, να συμπυκνώνει χωρίς να καταργεί, να φωτίζει χωρίς να υπερβάλλει, να μεταφέρει την γνώση χωρίς να την επιβάλλει και τέλος να εκφράζει άποψη προτρέποντας ταυτόχρονα την αμφισβήτησή της. Ο αναγνώστης θα βρει στο βιβλίο του, περισσότερο τα κίνητρα να συνεχίσει την δική του προσωπική αναζήτηση των ενδεδειγμένων λύσεων για τους ασθενείς του παρά τις έτοιμες και εύκολες λύσεις που ενδεχομένως αναζητά. Το πεδίο της θεραπευτικής της Πολλαπλής Σκλήρυνσης, την τελευταία δεκαετία, έχει γίνει τόσο πολύπλοκο και πολυπαραγοντικό που η προσπάθεια επιβολής δογμάτων και εύκολων λύσεων είναι εκ προοιμίου καταδικασμένη να αποτύχει. Ευφυώς ο συγγραφέας αποφεύγει αυτή τη σκόπελο. Δεν αποφεύγει όμως να πάρει θέση όπου χρειάζεται αλλά εντέχνως, με την παράθεση των επιστημονικά αποδεκτών δεδομένων, προτρέπει τον αναγνώστη να λάβει και ο ίδιος θέση γιατί αυτό είναι η πεμπτουσία της Ιατρικής Επιστήμης. Το βιβλίο είναι κατά βάση διαλεκτικό με την έννοια ότι ο συγγραφέας παραθέτει τα δεδομένα, εκφράζει άποψη και στο τέλος προτρέπει και επιζητά σιωπηρά τον διάλογο με τον αναγνώστη. Η διαλεκτική αυτή προσέγγιση δίνει στον αναγνώστη τη δυνατότητα να διαμορφώσει προσωπική άποψη για την καταλληλότερη θεραπεία που θα επιλέξει για τον ασθενή του. Θα ήθελα να κάνω ιδιαίτερη μνεία στο κεφάλαιο «»Οι κλινικές μελέτες των φαρμάκων» όπου ο συγγραφέας με περίσσεια ερμηνευτικής και μεταδοτικής ικανότητας παραθέτει τις γνώσεις που χρειάζεται ένα κλινικός ιατρός για να μπορέσει να αναπτύξει την απαραίτητη κριτική σκέψη έναντι των κλινικών μελετών. Το βιβλίο έχει λογική, παιδευτική και χρηστική ροή γεγονός που διευκολύνει τον αναγνώστη να κατανοήσει, να εμπεδώσει και τελικά να κρίνει. Πιστεύω ότι το βιβλίο αυτό θα αποτελέσει πολύτιμο εργαλείο για κάθε Νευρολόγο. Εύχομαι το παρόν πόνημα να προχωρήσει σε συχνές επανεκδόσεις που θα περιλαμβάνουν μελλοντικά νέα δεδομένα. Με τιμή. Γεώργιος Μ. Χατζηγεωργίου, Καθηγητής Νευρολογίας, Πανεπιστημίου Θεσσαλίας Ακόμη μία ευχάριστη συνεισφορά του συναδέλφου Νίκου Τριανταφύλλου στην ελληνική ιατρική βιβλιογραφία συνιστά το παρόν πόνημα, που αφορά αυτή τη φορά στην Θεραπεία της Πολλαπλής Σκλήρυνσης. Πριν 20 χρόνια είχαμε μηδενικές δυνατότητες στην αναχαίτηση - προφύλαξη της νόσου. Το Betaseron πρωτοεμφανίστηκε τότε ως η πρώτη β ιντερφερόνη για να ακολουθήσουν σύντομα η οξική γλατιραμέρη και οι άλλες β ιντερφερόνες. που απέδειξαν σημαντική σε σχέση με το παρελθόν επίδραση στη φυσική ιστορία και εν τέλει στο γίγνεσθαι της νόσου. Σήμερα, Δόξα τω Θεώ, έχουμε στη διάθεσή μας ευρύ φάσμα νοσοτροποποιητικών θεραπειών (πρώτης, δεύτερης και τρίτης γραμμής), ενώ αναμένονται πάμπολες ακόμη, ενδεχομένως με ακόμα καλύτερα αποτελέσματα, με ευκταίο την αναστολή της νοσηρής δραστηριότητας. Ο νευρολόγος – θεραπευτής είναι υποχρεωμένος πλέον να έχει σημαντική εξοικείωση με την ανοσολογική διεργασία της σκλήρυνσης και να γνωρίζει λεπτομερώς τον μηχανισμό δράσης των φαρμάκων, ώστε να επιλέξει το κατάλληλο για τον κάθε ασθενή του. Μια και δεν έχουμε ακόμη σαφείς και επαρκείς βιολογικούς δείκτες για την κατάλληλη θεραπευτική επιλογή, οι παραπάνω προϋποθέσεις είναι αναγκαία συνθήκη για την κατά δύναμη αποδοτικότερη νοσοτροποποιητική θεραπεία, που κατά περίπτωση μπορεί να είναι αμιγής ανοσοκαταστολή. Το βιβλίο αυτό θα αποβεί χρήσιμο εργαλείο στην κατανόηση του φάσματος των θεραπευτικών παραμέτρων της πάθησης, τόσο για τον γιατρό, νευρολόγο αλλά και των άλλων ειδικοτήτων, καθώς και των λοιπών επαγγελματιών υγείας (νοσηλευτών, φυσικοθεραπευτών, ψυχολόγων, λογοθεραπευτών κ.λπ.) που εμπλέκονται στη σκλήρυνση, μα και των φοιτητών ιατρικής και φαρμακευτικής. Ο συγγραφέας γνωστός για τον σαφή και γλαφυρό του λόγο παρουσιάζει εύληπτα, μεθοδικά και δομημένα την θεραπεία της πολυπρόσωπης νόσου, με πλούσια παράθεση βιβλιογραφίας για εποικοδόμηση πληροφορίας και γνώσεων στη θεματολογία της. Είμαι βέβαιος ότι το βιβλίο θα έχει την επιτυχία που του αρμόζει και εύχομαι ο Νευρολόγος Νίκος Τριανταφύλλου να συνεχίσει τις επιτυχείς του συγγραφές. Ο τελικός αποδέκτης είναι ο συνάνθρωπος ασθενής τον οποίο οφείλουμε να συνδράμουμε ιατρικά, σύμφωνα με την Ιπποκρατική Ηθική. Καθηγητής Παναγιώτης Παπαθανασόπουλος, Πρόεδρος Ελληνικής Ακαδημίας Νευροανοσολογίας 38 Φαρμακευτική αντιμετώπιση της επιληψίας / Guidelines on the pharmacological treatment of epilepsy δ η Νευρολογία 23: 6-2014, 15-17 δραστηριότητες συνέδρια Φαρμακευτική αντιμετώπιση της επιληψίας / Guidelines on the pharmacological treatment of epilepsy 39 βιβλία Ενημερωτικές Σελίδες... ημερίδες νευρολογικά νέα ενημέρωση Νευρολογία 23: 6-2014, 15-17 ν 40 Νευρολογικά Νέα Σ υν έ δ ρι α - Η μ ε ρ ί δ ε ς - Συμ πόσι α - Ε πι στημ ονι κές Ε κδηλ ώσ εις 2015 22-25 Ιανουαρίου 2015: 5o Πανελλήνιο Ψυχιατρικό Συνέδριο στην Πρωτοβάθμια Φροντίδα Υγείας, Ναύπλιο. http://www.era.gr/confdet.php?id=543 11-13 Φεβρουαρίου 2015: International Stroke Conference. http:// my.americanheart.org/professional/Sessions/InternationalStrokeConference/ Programming/Programming-International-Stroke-Conference_UCM_316971_ Article.jsp 26-28 Φεβρουαρίου 2015: 13ο Πανελλήνιο Συνέδριο Γεροντολογίας και Γηριατρικής, Αθήνα. http://www. gerontology2014.gr 18-22 Μαρτίου 2015: The 12th International Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases Nice, France. [email protected], web: www2. kenes.com/adpd 26-29 Μαρτίου 2015: 9th World Congress on Controversies in Neurology (CONy), Budapest. http://www.comtecmed.com/cony/2015/Default.aspx 15-18 Απριλίου 2015: 30th Annual International Conference of Alzheimer’s Disease International Perth, Australia. www.adi2015.org 17-19 Απριλίου 2015: The European Stroke Organisation Conference 2015. www.secc.co.uk 18-25 Απριλίου 2015: American Academy of Neurology, Washington, https://www.aan.com/conferences/ 8-10 Μαΐου 2015: 14th World Congress of the EAPC. www.eapc-2015.org 8-11 Μαΐου 2015: The 20th Meeting of the European Society of Neurosonology & Cerebral Hemodynamics. http://esnch.org/en/Events_1176.html 12-15 Μαΐου 2015:24th European Stroke Conference Vienna, Austria. http://www.eurostroke.eu/esc_current_ meeting.html 14-17 Μαΐου 2015: 9ο Πανελλήνιο Συνέδριο Νόσου Alzheimer και Συγγενών Διαταραχών - Μεσογειακό Συνέδριο Νευροεκφυλιστικών Νοσημάτων, Θεσσαλονίκη. http://9th conference25.med.auth.gr/conference/ gr/index.html 14-17 Μαΐου 2015: 5th International Congress on Neuropathin Pain (NeuPSIG). www.kenes.com/neupsig2015 6-9 Ioυνίου 2015: 27ο Πανελλήνιο Συνέδριο Ελλήνων Νευρολόγων, Αλεξανδρούπολη και 9-10 Ιουνίου 2015 Εκπαιδευτικά μαθήματα ΕΝΕ, Σαμοθράκη. http://www.enee.gr 10-13 Ioυνίου 2015: 41o Ετήσιο Πανελλήνιο Ιατρικό Συνέδριο, Αθήνα. http://www.mednet.gr 19-23 Ioυνίου 2015: 9th World Congress of the International Society for Physical and Rehabilitation Medicine. www.isprm2015.org 20-23 Ioυνίου 2015: 1st Congress of the European Academy of Neurology. http://www.eaneurology.org/ berlin2015/First-Congress-of-the-European-Academy-of-Neurology-Berlin2015.1135.0.html 23-25 Ioυνίου 2015: 2015 Alzheimer’s Disease Congress, London, UK. email: [email protected]. web: www. regonline.co.uk/Alz2015 23-27 Αυγούστου 2015: 25th Meeting of the International Society for Neurochemistry. www.neurochemistry. org/biennial-meeting/isn-2015-biennialmeeting.html 6-10 Σεπτεμβρίου 2015: 31st International Epilepsy Congress, Istanbul 2015. www.epilepsyistanbul2015.org 31 Oκτωβρίου - 5 Νοεμβρίου 2015: 22th World Congress of Neurology, Santiago. http://www.wcn-neurology.com/ Νευρολογία Για λόγους ενημέρωσης αρχείου, παρακαλούμε συμπληρώστε τα στοιχεία αλληλογραφίας σας και στείλτε το απόκομμα με fax στο: 210 7247556 ή αποστείλετε τα στοιχεία στο e-mail: [email protected] ONOMATEΠΩΝΥΜΟ: ............................................................................................................................................................................................................. ............................................................................................................................................................................................................. ΤΟΠΟΣ ΑΠΟΣΤΟΛΗΣ: ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΟΙΚΙΑΣ: Τ.Κ. ..................................................... ΠΕΡΙΟΧΗ ......................................................................................................................... ΤΗΛ.: ................................................................................................................................................................................................. ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΙΑΤΡΕΙΟΥ: Τ.Κ. ..................................................... ΠΕΡΙΟΧΗ ......................................................................................................................... ΤΗΛ.: ...................................................................................... FAX: ............................................................................................... KINHTO: ......................................................................................................................................................................................... Eάν επιθυμείτε να λαμβάνετε το περιοδικό "Νευρολογία" και σε ηλεκτρονική έκδοση συμπληρώστε την ηλεκτρονική σας διεύθυνση: • e-mail: .......................................................................................................................................................................................... ΓΡΑΜΜΑΤΕΙΑ ΣΥΝΕ∆ΡΙΟΥ Λεωφ. Κηφισίας 16, 11526, Αµπελόκηποι, Αθήνα Τηλ.: 210 – 7499300, Fax: 210 – 7705752 Τραπεζούντος 5, Ν. Χηλή, 68100 Αλεξ/πολη Tηλ: 22510 40417, Fax: 25510 40418 E-mail: [email protected] • Web site: http://www.triaenacongress.gr σ Σημειώσεις 45 46 σ Σημειώσεις Οδηγίες προς τους συγγραφείς Το περιοδικό ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΑ κυκλοφορεί κάθε δύο μήνες και αποτελεί το επίσημο όργανο της Ελληνικής Νευρολογικής Εταιρείας. Με την Υπουργική Απόφαση ΔΥ2α/Γ.Π.οικ. 66198/1/6/2006, που δημοσιεύθηκε στο Φ.Ε.Κ. 1034/Β/1-08-2006, προστέθηκε στον κατάλογο των περιοδικών με Εθνική Αναγνώριση. Ύλη του Περιοδικού 1. Ανασκοπικά Άρθρα: Η έκταση τους δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 6.000 λέξεις. 2. Εργασίες: Κλινικές ή εργαστηριακές μελέτες. Δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 4.000 λέξεις (συμπεριλαμβανομένων έως 6 πινάκων και εικόνων). Δεν πρέπει να έχει προηγηθεί δημοσίευσή τους σε άλλο έντυπο. Περιλαμβάνουν σελίδα τίτλου, δομημένη περίληψη, εισαγωγή, μέθοδο, αποτελέσματα, συζήτηση και βιβλιογραφία. 3. Σύντομες ανακοινώσεις και Γράμματα προς τη σύνταξη. Σχόλια για εργασίες που έχουν δημοσιευθεί ή σύντομες αναφορές σε ένα θέμα. Δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 1.500 λέξεις και περιλαμβάνουν έως 2 πίνακες ή εικόνες. 4. Ενδιαφέροντα περιστατικά. Όριο λέξεων 1500, με τη σελίδα τίτλου, περίληψη και τις βιβλιογραφικές αναφορές. Επιτρέπονται μέχρι 2 εικόνες ή πίνακες. 5. Νευρολογικές Εικόνες με εκπαιδευτικό ενδιαφέρον. Όριο 4 εικόνες για το ίδιο θέμα και 200 λέξεις. 6. Επιλογές και σχολιασμός της βιβλιογραφίας. 7. Νευρολογικά Νέα - Ειδήσεις - Ενημερωτικές Σελίδες, όπως νέα της Ελληνικής Νευρολογικής Εταιρείας και συγγενών εταιρειών, ανακοινώσει συνεδρίων και άλλων εκπαιδευτικών δραστηριοτήτων. Δομή της ύλης Γίνονται δεκτές εργασίες στα ελληνικά ή αγγλικά. Υποβάλλεται πάντοτε ο τίτλος, τα ονόματα των συγγραφέων και η περίληψη και στα αγγλικά. Τα κείμενα θα πρέπει να αποστέλλονται σε μορφή Microsoft Word document. Σελίδα τίτλου: Περιέχει τον τίτλο, τα πλήρη ονόματα των συγγραφέων, το ίδρυμα προέλευσης, τη διεύθυνση και το τηλέφωνο του υπευθύνου για την αλληλογραφία και τον καταμετρημένο αριθμό λέξεων. Περίληψη: Παρουσιάζει τα κυριότερα σημεία της εργασίας. Δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 250 λέξεις. Στο τέλος της παρατίθενται 3-10 λέξεις ευρετηρίου. Αγγλική περίληψη: Παρουσιάζει σε συντομία την εργασία. Η έκτασή της είναι ως 400 λέξεις. Στην αρχή της γράφονται τα ονόματα των συγγραφέων και ο τίτλος της εργασίας στα αγγλικά. Λέξεις-κλειδιά: έως 6 λέξεις κλειδιά. Βιβλιογραφία: Οι βιβλιογραφικές παραπομπές αριθμούνται με αύξοντα αριθμό ανάλογα με τη σειρά εμφάνισής τους στο κείμενο (Vancouver) π.χ. Ο Smith1 ανέφερε ότι ... και τα ευρήματα αυτά επιβεβαιώθηκαν από τον Adams και συν2. Αναγράφονται έως και οι 6 πρώτοι συγγραφείς. Στον πίνακα της βιβλιογραφίας περιλαμβάνονται μόνο εκείνες οι βιβλιογραφικέ$ς παραπομπές που αναφέρονται στο κείμενο και ο πίνακας συντάσσεται με αύξοντα αριθμό που αντιστοιχεί στη σειρά εμφάνισης των βιβλιογραφικών παραπομπών στο κείμενο π.χ. Πίνακες: Γράφονται σε ξεχωριστή σελίδα, μετά το τέλος των βιβλιογραφικών αναφορών. Αριθμούνται με τη σειρά εμφάνισής τους στο κείμενο και συνοδεύονται από σύντομη επεξήγηση. Εικόνες: Αποστέλλονται τα πρωτότυπα σχέδια ή φωτογραφίες καλής ποιότητας. Να υποβάλλονται σαν αρχεία εικόνας ξεχωριστά από το κείμενο του MS Word. Αριθμούνται με τη σειρά εμφάνισης στο κείμενο. Στο κείμενο θα πρέπει να υπάρχει σαφής παραπομπή στον τίτλο των ηλεκτρονικών αρχείων. Σε ξεχωριστή σελίδα αναγράφονται οι τίτλοι των εικόνων και οι τυχόν επεξηγήσει. Ιατρική Δεοντολογία: Σε περιπτώσεις ερευνών που αφορούν ανθρώπους, η έρευνα πρέπει να έχει γίνει με βάση τη διακήρυξη του Ελσίνκι (1975). Σε περιπτώσεις φωτογραφιών ασθενών, θα πρέπει να υπάρχει έγγραφη συγκατάθεση. Συνοδευτικό έντυπο υποβαλλόμενης εργασίας Θα πρέπει να συμπληρωθούν ΟΛΑ τα σημεία του εντύπου. Άλλη συνοδευτική επιστολή δεν είναι απαραίτητη. Είδος άρθρου (σημειώστε μόνο ένα) Ερευνητική εργασία Βραχεία εργασία - ενδιαφέρον περιστατικό Ανασκόπηση Βραχεία ανασκόπηση Ειδικό άρθρο Γράμμα στη σύνταξη Νευρο-εικόνες Τίτλος: Υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας: Διεύθυνση: Τηλέφωνο: FAX: e-mail: Επιβεβαιώστε την πληρότητα της υποβολής του χειρογράφου σας, σημειώνοντας ΟΛΑ τα παρακάτω σημεία Τίτλος του άρθρου στα Ελληνικά και στα Αγγλικά με μικρά γράμματα Ονόματα συγγραφέων στα Ελληνικά και στα Αγγλικά (πλήρη ονόματα π.χ. Νικόλαος Παπαδόπουλος) Κέντρο προέλευσης της εργασίας στα Ελληνικά και στα Αγγλικά Δομημένη περίληψη στα Ελληνικά και στα Αγγλικά Έως πέντε λέξεις ευρετηριασμού (κατά προτίμηση από το MeSH Hellas-Βιοϊατρική Ορολογία) στα Ελληνικά και στα Αγγλικά Όλα τα ονόματα των συγγραφέων στις βιβλιογραφικές παραπομπές (μέχρι 6 και στη συνέχεια "και συν." ή "et al") Η βιβλιογραφία στις τελευταίες σελίδες των άρθρων Δήλωση Δηλώνω υπεύθυνα ότι: 1. Όλοι οι συγγραφείς της εργασίας συμφωνούν με το περιεχόμενο της και με την υποβολή της στη Νευρολογία 2. Το ίδιο κείμενο ή τα αποτελέσματα της εργασίας δεν έχουν υποβληθεί για δημοσίευση σε άλλο Ελληνικό ή ξένο περιοδικό 3. Δηλώνω υπεύθυνα ότι δεν υπάρχει θέμα υποκλοπής πνευματικής ιδιοκτησίας (σε περίπτωση εικόνων, πινάκων ή υλικού από άλλες δημοσιεύσει έχει ζητηθεί και ληφθεί η νόμιμη άδεια η οποία και συνυποβάλλεται) 4. Δεν υπάρχουν θέματα σύγκρουσης συμφερόντων – σε περίπτωση εξωτερικής χρηματοδότησης αυτό θα πρέπει να αναφέρεται στο τέλος της εργασίας Ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας (υπογραφή) Azilect ® Κίνηση ελέγχου Η Πολλαπλή Σκλήρυνση ΔΕΝ ΠΕΡΙΜΕΝΕΙ... ...αλλά ΟΥΤΕ ΚΑΙ ΕΓΩ TYSADV/11.2013 ΤΩΡΑ ΕΙΝΑΙ Η ΣΤΙΓΜΗ Για συνταγογραφικές πληροφορίες ανατρέξατε στη σελίδα 30 του του εντύπου. Για συνταγογραφικές πληροφορίες ανατρέξaτε στη σελίδα ???? εντύπου.
© Copyright 2024 Paperzz
