ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ ΑΥΤΟΝΟΜΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Χριστίνα Τεσσερομμάτη Αναπ. Καθηγήτρια Φαρμακολογίας Σχηματική παρασταση αυτονόμου νευρικού συστήματος Νευρομεταβιβαστές Τόπος δράσης Ακετυλοχολίνη Τελικές κινητικές πλάκες γραμμωτών μυών, Συνάψεις παρασυμπαθητικού μεταγαγγλιακά (Μ1,Μ2,Μ3), Ιδρωτοποιοί αδένες, Προγαγγλιακές συνάψεις όλοκλήρου του αυτονόμου Νοραδρεναλίνη Συνάψεις συμπαθητικού Ντοπαμίνη ΚΝΣ, (βασικά γάγγλια, σύστημα, υποθάλαμο) Αδρεναλίνη ΚΝΣ, καρδιά , αγγεία, βρόγχοι Σεροτονίνη ΚΝΣ, γαστρεντερικός σωλήνας GABA ΚΝΣ(ανασταλτικός νευρομεταβιβαστής) Γλουταμικό οξύ ΚΝΣ (διεγερτικός νευρομεταβιβαστής) μεταιχμιακό Παρασυμπαθητικό ελέγχει λειτουργίες •ΓΕΣ •Οφθαλμού •Μυϊκής κινητικής πλάκας •Καρδιά-βραδυκαρδία Απελευθέρωση νευρομεταβιβαστή Όταν το νευρικό κύτταρο βρίσκεται σε διέγερση τότε ιόντα Να+ εισέρχονται στο κυτταρόπλασμα μέσω της κυτταρικής μεμβράνης ενώ εξέρχονται ιόντα Κ+. Τα ιόντα Να+ συμπαρασύρουν στο εσωτερικό του κυττάρου και ιόντα ασβεστίου (Ca++). Παρουσία Ca++ τα κυστίδια απελευθερώνουν την Ach στη συναπτική σχισμή. Στη συνέχεια τα μόρια Ach συνδέονται με τους χολινεργικούς υποδοχείς και τους οποίους και ενεργοποιούν. ΄→παρασυμπαθητική δράση. Η δράση της Ach μέσα στη συναπτική σχισμή είναι πολύ σύντομη διότι διασπάται από την ακετυλοχολινοεστεράση σε οξεικό οξύ και μόρια χολίνης τα οποία δύνανται να ξαναπρoσληφθούν από το προσυναπτικό κύτταρο και να χρησιμοποιηθούν πάλι για σύνθεση νέας Ach. Εκτός από την χολινοεστεράση που βρίσκεται στο συναπτικό χάσμα και είναι η ιστική ή αληθής χολινεστεράση Δράσεις Ακετυλοχολίνης Επιβραδύνει την καρδιακή και αναπνευστική λειτουργία(Μ2) Προκαλεί μύση ελάττωση του εύρους της κόρης και ενδοφθαλμιας πίεσης. Ενίσχυση της κινητικότητας του γαστρεντερικού σωλήνα(Μ3) Προκαλεί έπειξη προς αφόδευση και κένωση της ουροδόχου κύστης. Σύναψη Ach 1.Σύνθεση χολίνη+AcetylCoA 2.Αποθήκευση σε κυστίδια 3. Απελευθέρωση συναπτική σχισμή. 4.Δράση στους υποδοχείς 5.Διάσπαση από AchE 6.Eπαναπρόσληψη χολίνης χολίνη ακετυλοχολίνη Χολινεργικοί υποδοχείς Οι υποδοχείς τόσο στο χολινεργικό σύστημα όσο και οπουδήποτε αλλού διακρίνονται σε διάφορες ομάδες ανάλογα με την απάντηση που προκαλούν από τον αντίστοιχο μεταβιβαστή ή άλλης ουσίας με αγωνιστική δράση. Η αρχιτεκτονική δομή των χολινεργικών υποδοχέων των μεταγαγγλιακών ινών και των εκτελεστικών οργάνων διαφέρει και σ΄αυτό οφείλεται η εκλεκτικότητα ορισμένων φαρμάκων με αυτούς. Νικοτινικοί υποδοχείς (Ν). Τόσο στο παρασυμπαθητικό όσο και στο συμπαθητικό νευρικό σύστημα οι υποδοχείς των μεταγαγγλιακών κυττάρων (όπως η τελική κινητική πλάκα των γραμμωτών μυών) που ανταποκρίνονται στη δράση, της νικοτίνης αναγνωρίζονται ως νικοτινικοί. Νικοτινικοί υποδοχείς είναι οι υποδοχείς των γαγγλίων του αυτονόμου, της τελικής κινητικής πλάκας των γραμμωτών μυών και ορισμένων σχηματισμών του νωτιαίου μυελού. Ανταγωνιστικές ουσίες της ακετυλοχολίνης στους νικοτινικούς υποδοχείς πχ γάγγλια αυτονόμου (και συμπαθητικού και παρασυμπαθητικού ) είναι τα γαγγλιοπληγικά με κύριο εκπρόσωπο το εξαμεθώνιο. Ανταγωνιστές της ακετυλοχολίνης στην τελική κινητική πλάκα είναι τα μυοπληγικά με εκπροσώπους το κουράριο και τη σουκινυλοχολίνη. Μουσκαρινικοί υποδοχείς(Μ). Οι υποδοχείς των κυττάρων των οργάνων στόχων του παρασυμπαθητικού όπως των λείων μυϊκών ινών ή των αδένων δεν δύναται να διεγερθούν από την νικοτίνη, αλλά από την μουσκαρίνη ουσία που προέρχεται από ένα είδος μανιταριών, την Amanita muscaria και γι αυτό λέγονται και μουσκαρινικοί υποδοχείς. Ανταγωνιστικές ουσίες της ακετυλοχολίνης στους μουσκαρινικούς υποδοχείς πχ εκτελεστικά όργανα είναι τα αντιμουσκαρινικά με κύριο εκπρόσωπο την ατροπίνη. Αmanita muscaria Muscarinic effects of acetylcholine Lungs Acetylcholine increases bronchial secretions and constricts the sphincter muscles of air passages Βρογχόσπασμός αύξηση εκκρίσεων VPHY8300/Spring 04 Dyspnea, pneumonia H εικόνα η οσμή και η γεύση της τροφής προκαλούν αύξηση της έκκρισης σιάλου και διέγερση του παρασυμπαθητικού προς απελευθέρωση ακετυλοχολίνης Muscarinic effects of acetylcholine GI tract Acetylcholine increases glandular secretions and constricts the smooth muscles of the GI tract but relaxes sphincters Vomiting, diarrhea, dehydration, Εμετός, διάρροια, αφυδάτωση σιαλόρροια, σπασμός των ΛΜΙ στο ΓΕΣ salivation, cramps VPHY8300/Spring 04 Muscarinic effects of acetylcholine Eye Acetylcholine increases tears and constricts the sphincter muscle of iris Lacrimation and miosis Δακρύρροια και μύση ελάττωση ενδοφθάλμιας πίεσης VPHY8300/Spring 04 Nicotinic effects of acetylcholine Ganglia Acetylcholine is a universal neurotransmitter in all ganglia and therefore increases tone and activity Generalized hyperactivity, tremors Γενικευμένη υπερδραστηριότητα στα γάγγλια-τρόμος Αμεσα χολινεργικά Διακρίνονται ανάλογα με την χημική τους δομή σε: I Αγωνιστές των μουσκαρινικών υποδοχέων -Εστέρες της χολίνης (μεταχολίνη, καρβαχόλη , βητανεχόλη, πιλοκαρπίνη) -Αλκαλοειδή (μουσκαρίνη,)-δεν χρησιμοποιείται στην κλινική πράξη.Φάρμακα (άμεσα παρασυμπαθομιμητικά) Ενδείξεις Μετεγχειρητική ατονία εντέρου και ουροδόχου κύστης Πριν από την έναρξη ακτινοβολίας κεφαλής για διατήρηση λειτουργικότητας των παρωτίδων Γλαύκωμα (μέσω μύση της κόρης βελτιώνεται η παροχέτευση του υδατοϋδούς υγρού και ελαττώνεται η ενδοφθάλμια πίεση) Δράσεις •Διέγερση των υποδοχέων ακετυλοχολίνης •Ενίσχυση της δράσης του παρασυμπαθητικού. Ανεπιθύμητες ενέργειες •Σιαλόρροια •Διάρροια, εμετός, ναυτία •Βρογχοσυστολή •Βραδυκαρδία •Αγγειοδιαστολή των αγγείων του δέρματος Αντενδείξεις παρασυμπαθομιμητικών Βραδυκαρδία, υπόταση, καρδιακή ανεπάρκεια Βρογχικό άσθμα (ενίσχυση σπασμού των βρόγχων ακόμη και με χορήγηση σε μορφή κολλυρίου περιέχοντος παρασυμπαθομιμητικά) Υπερθυρεοειδισμός (μπορεί να οδηγήσει σε κοιλιακή μαρμαρυγή) Γαστρικόν έλκος Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των άμεσων παρασυμπαθομιμητικών ανατάσσονται με ατροπίνη Τα άμεσα παρασυμπαθομιμητικά έχουν παρόμοια χημική δομή με την ακετυλοχολίνη συνδέονται με τους χολινεργικούς υποδοχείς και μιμούνται τη δράση της. Ocular effects Pilocarpine Ακτιωτός μυς Ζίννειος ζώνη Muscarinic receptor agonist Miosis-Pupillary constriction Atropine – Muscrinic recep. antagonist Pupillary dilatation 38 Ενεργοποίηση των μουσκαρινικών υποδοχέων από χολινεργικούς (μουσκαρινικούς ) αγωνιστές, ή από αναστολείς της χολινεστεράσης οδηγεί σε συστολή του ακτινωτού μυός και του σφιγκτήρα της κόρης. Η συστολή του σφιγκτήρα της κόρης προκαλεί μύση (1). Αποτέλεσμα της συστολής του ακτινωτού μυός (2) είναι, χάλαση της Ζιννείου ζώνης, κύρτωση του φακού, προσαρμογή και επιπέδωση του προσθίου θαλάμου. Επιπλέον ο σκληραίος πτερνιστήρ (έσω τοίχωμα του προσθίου θαλάμου) διατείνει τον διηθητικό ηθμό στη γωνία του θαλάμου καθώς και τον σωλήνα του Schlemm και έτσι διευκολύνεται η παροχέτευση του υδατοειδούς υγρού και ελαττώνεται η ενδοφθάλμια πίεση και βελτιώνεται η εικόνα του γλαυκώματος. Αλκαλοειδή δρώντα άμεσα Πιλοκαρπίνη – από τον Πιλόκαρπο - (Pilocarpus pennatifolius φάρμακα Eίδος υποδοχέα Υδρόλυση από χολινεστεράση Οδός χορήγησης χρήσεις Mουσκαρίνη Μουσκαρινικος οχι οχι οχι Nικοτίνη νικοτινικός οχι από το στόμα διαδερμικά Προγραμμα διακοπής καπνίσματος Πιλοκαρπίνη Μουσκαρινικος> νικοτινικός οχι Τοπικά στον οφθαλμό από το στόμα Γλαύκωμα ξηροστομία 44 σύδρομο Sjoegren Ξηροστομία Ξηροφθαλμία Φάρμακα Χρήσεις Δράση φυσοστιγμίνη γλαύκωμα Αυξάνει δράση Ach Νεοστιγμίνη Πυριδοστιγμίνη Εδροφώνιο Μυασθένια, και ανατάσσουν νευρομυϊκό αποκλεισμό Αυξάνουν δράση Ach Αυξάνουν δυνατότητα έκτασης μυών 49 Δράση άμεσων χολινεργικών Όργανα στόχοι Δράση Οφθαλμός σφιγκτήρας ίριδας Συστολή μύση φθαλμός ακτινωτός μ υς Συστολή κοντινή όραση Καρδιά Φλεβόκομβος Ελάττωση καρδιακού ρυθμού αρνητική χρονότροπος Κόλποι Ελάττωση συσταλτότητας αρνητική ινότροπη Κολποκοιλιακός κόμβος Ελάττωση αγωγιμότητας αρνητική δρομότροπη Κοιλίες Ελάττωση συσταλτότητας Αγγεία Αρτηρίες Διαστολή Φλέβες Διαστολή Πνεύμονες Λείοι Μύες βρόγχων Συστολή βρογχόσπασμος Αδένες βρόγχων Αύξηση εκκρίσεων ΓΕΣ Κινητικότητα αύξηση Σφιγκτήρες χάλαση Εκκρίσεις αύξηση Ουροδόχος κύστη Εξωστήρας Συστολή Σφιγκτήρας Χάλαση Αδένες ιδρωτοποιοί,σιαλογόνοι,δακρυϊκοί Αύξηση εκκρίσεων Β ΄Εμμεσα δραστικά –αναστολείς της χολινεστεράσης (ανατάξιμους νεοστιγμίνη, φυσοστιγμίνη, πυριδοστιγμίνη και μη ανατάξιμους οργανοφωσφορικοί εστέρες) -αναστέλλουν τον μεταβολισμό της Ach -εμφανίζουν παρόμοια δράση με τα άμεσα δραστικά και μάλιστα πιο παρατεταμένη. 1.νευρικό ερέθισμα 2.απελευθέρωση Ach στη σύναψη 3.ενεργοποίηση χολινεργικού υποδοχέα 4.επαναπρόσληψη ή καταστροφή της Ach πορεία συμπαθητικού και παρασυμπαθητικού Κεντρική (εγκέφαλος νωτιαίος μυελός) και Περιφερική μοίρα εκτελεστικά όργανα Ενδείξεις Μυασθένεια Δηλητηρίαση με ατροπίνη και τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά(ενδείκνυται κυρίως φυσοστιγμίνη) Ανταγωνίζονται τη δράση των μυοχαλαρωτικών (ενδείκνυται κυρίως νεοστιγμίνη) Μετεγχειρητική ατονία εντέρου Μηχανισμός δράσης. Φυσιολογικά η Ach μεταβολίζεται μέσα στη σύναψη ( χρόνος ημίσειας ζωής 40msec) -Τα έμμεσα δραστικά χολινεργικά αποκλείουν, παρεμποδίζουν την ενζυμική υδρόλυση της Ach και αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της. -Ενισχύονται οι δράσεις της Αch μουσκαρινικές ή νικοτινικές ανάλογα με το είδος των υποδοχέων που βρίσκεται σε κάθε όργανο. -Έχουν θεραπευτικές ενδείξεις α) στην αντιμετώπιση του γλαυκώματος (ελαττώνοντας την ενδοφθάλμια πίεση β) στην αντιμετώπιση του μετεγχειρητικού (παραλυτικού ειλεού*) αυξάνοντας την συσταλτικότητα του εντέρου γ)χορηγούνται στη βαρεία μυασθένεια δ) σαν αντίδοτα σε δηλητηρίαση με ατροπίνη ε)για την αναστροφή –ανάταξη της δράσης των εκπολωτικών μυοπληγικών (πχ σουκινυλοχολίνης) στ) αύξηση της κινητικότητας και του περισταλτισμού του γαστρεντερικού σωλήνα και ενίσχυση του τόνου της ουροδόχου κύστεως. ------------* ειλεός: αδυναμία προώθησης αερίων και κοπράνων στον εντερικό σωλήνα, πρόκειται για κατάσταση που μπορεί να αποβεί μοιραία για τον άρρωστο Κατηγορίες Ι-Ανατάξιμοι αναστολείς ακετυλοχολινοεστεράσης: α)νεοστιγμίνη απορροφείται ελάχιστα. Η διάρκεια δράσης εξαρτάται από το χρονικό διάστημα που παραμένει συνδεδεμένη με ομοιοπολικό δεσμό στην ακετυλχολινεστεράση. Δεν διέρχεται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Απαιτείται χορήγηση κάθε 2-4 ώρες β)Πυριδοστιγμίνη έχει παρόμοια δράση αλλά πιο παρατεταμένη απαιτείται χορήγηση κάθε 3-6 ώρες. γ)Φυσοστιγμίνη έχει καλύτερη απορρόφηση από τον τόπο εφαρμογής της διέρχεται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό ,επειδή είναι περισσότερο λιποδιαλυτή από τις προηγούμενες. δ)Εδροφώνιο είναι εξαιρετικά βραχείας δράσης. Χρησιμοποιείται στη διάγνωση της μυασθένειας. Ενδοφλέβια χορήγηση προκαλεί ταχεία μικρής διάρκειας βελτίωση της μυϊκής αδυναμίας της βαρείας μυασθένειας Ανεπιθύμητες ενέργειες Όμοιες με εκείνες των άμεσων παρασυμπαθομιμητικών αλλά ασθενέστερες. Αντενδείξεις Βρογχικό άσθμα Καρδιακή ανεπάρκεια, έμφραγμα μυοκαρδίου Βραδυκαρδία Αποφρακτικός ειλεός, έλκος γαστρεντερικού ΙΙ Μη ανατάξιμοι αναστολείς της ακετυλχολινοεστεράσης -Οργανοσφωσφορικοί εστέρες .(παραθείο-μαλαθείο) •. Συνδέονται με ομοιοπολικό δεσμό με την ακετυλοχολινοεστεράση. •. Παρουσιάζουν εκλεκτική τοξικότητα για τα έντομα και χρησιμοποιούνται σαν εντομοκτόνα στη γεωργία. • Η δηλητηρίαση με οργανοφωσφορικά εμφανίζει εκδηλώσεις από την υπέρμετρη διέγερση του παρασυμπαθητικού όπως: βρογχοσυστολή, εμετό-διάρροια, εφίδρωση, διέγερση του κεντρικού νευρικού συστήματος πονοκέφαλος, ανησυχία, τρόμος καταστολή→θάνατος Σε περίπτωση δηλητηρίασης πρέπει έγκαιρα να χορηγηθεί η πραλιδοξίμη ουσία που διασπά τα σύμπλοκα της ακετυλχολινεστεράσης με τις φωσφορικές ρίζες των μη ανατάξιμων αναστολέων και αναγεννάται η χολινεστεράση. Ακόμη πρέπει να χορηγηθούν αντιμουσκαρινικά όπως ατροπίνη για να ανταγωνιστούν τους κατειλημμένους υποδοχείς από την Ach και να αναταχθούν οι ζωτικές λειτουργίες του αρρώστου (καρδιακή λειτουργία – αναπνοή) Σημείωση Αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης είναι επίσης ορισμένες οργανοφωσφορικές ενώσεις (φυτοφάρμακαπαρασιτοκτόνα, όπως πχ παραθείο) που προσδέονται μη ανατάξιμα στο ένζυμο και προκαλούν μόνιμη διέγερση του παρασυμπαθητικού με αποτέλεσμα άπνοια-καρδιακή παύλα και θάνατο. Τα έμμεσα παρασυμπαθομιμητικά αναστέλλουν το ένζυμο ακετυλοχολινοεστεράση, παρεμποδίζουν την αποδόμηση της ακετυλοχολίνης και ενισχύουν τη δράση της. Η χολινεστεράση διαθέτει ανιοντικό και εστερασικό κέντρο. Το ανιοντικό κέντρο περιέχει γλουταμικό οξύ και τρυπτοφάνη όπου ενπεριέχεται το Ν. Ηαναστολή της ΑchE γίνεται με: Α. Μη εστερικούς αναστολείς πχ εδροφώνιο Β.Καρβαμυλικούς αναστολείς νεοστιγμίνη Γ.Φωσφορυλιωμένους αναστολείς φθοριοστιγμίνη Οι καρβαμυλικοί και φωσφορυλιωμένοι αναστολείς σχηματίζουν σύμπλοκο Το καρβαλυλικό σύμπλοκο διασπάται ταχέως (min) κιι ανατάξιμα ενώ το φωσφορικό πολύ βραδέως (μέρες) κα μη ανατάξιμα Οι οξίμες ενεργοποιούν το τμήμα του φωσφορυλιωμένου ενζύμου. Ανταγωνιστές ακετυλοχολινεστεράσης AChE  oργανοφωσφορικά  καρβαμάτες VPHY8300/Spring 04 πραλιδοξίμη Συμπτώματα δηλητηρίασης από οργανοφωσφορικά  εμετός,διάρροια,σιαλορροια,δακρύρροια  δυσκολία αναπνοής βρογχόσπασμος  Mύση  Bραδυκαρδία  μυϊκός τρόμος, παράλυση, αναπνευστική κάμψη  θάνατος από ασφυξία VPHY8300/Spring 04 οργανοφωσφορικά  μη ανατάξιμοι αναστολείς ΑchΕ  φωσφορυλιώνουν το ένζυμο  γήρανση του ενζύμου  ΑchΕ ορού δείκτης δηλητηρίασης  Χρήση 2-PAM εντός (2 hrs)  Εμετός  Περιεχόμενο στομάχου και δερμα ,ανάλυση για τοξικόττητα VPHY8300/Spring 04 Θεραπευτική αντιμετώπιση  πλυσιμο επιφανειών από τα οργανοφωσφορικά πλύση στομάχου  διασωλήνωση  ATROPINE (for muscarinic effects)  2-PAM, αμέσως μετα τη διάγνωση  Σε κυάνωση όχι ατροπίνη  παρεντερική διατροφή VPHY8300/Spring 04 αποδόμηση Υδραερικά επίπεδα μετά από παραλυτικό ειλεό εξωστήρας σφιγτήρας ατροπίνη Ανταγωνιστές α αδρενεργικών Σύνθεση ACh • Η Ach συντίθεται από την Ch και το ACoAστις χολινεργικές νευρικές απολήξεις • Η Ach αποθηκεύεται στα κυστίδια, μέσω μεταφορέως (carrier) παρουσία ΑΤΡ • Απελευθερώνεται με διάχυση από την προσυναπτική κυτταρική μεμβράνη της νευρ. απόληξης • Αδρανοποιείται στο συναπτικό χάσμα παρουσία AchE • H εξωκύττωση της Ach αναστέλλεται από την βουτυλοτοξίνη Συστολή Φυσοστιγμίνη ανατάξιμος αναστολέας της AchE,αυξάνει ικανοποιητικά την συγκέντρωση της Ach στις θέσεις της χολινεργικής μεταβίβασης Αναστέλλει την αποδομητική δράση της AchE,επιμηκύνει & ενισχύει την δράση της Ach. ΚΝΣ:ανησυχία, άγχος, παραισθήσεις, αποπροσανατολισμός ,παραισθήσεις, υπερδιέγερση, σπασμοί. Ενέσιμα χορηγούμενη Φυσοστιγμίνη ανατάσσει ανατάξιμα την χολινεστεράση αυξάνει την συγκέντωση της ακετυλοχολίνης στα σημεία της χολινεργικής μεταβίβασης Αναστέλλει την αποδομητική δράση της ΑchE και παρατείνει και ενισχύει δράση Αch Ανεπιθύμητες δράσεις ΚΝΣ ανησυχία,παραισθήσεις αποπροσανατολισμό υπερκινητικότητα σπασμοί, delirium, •Για την ανάταξη της δράσης από αντιχολινεργικά φάρμακα που μπορεί να έχουν χορηγθεί στην γενική αναισθησία πχ.ατροπίνη μετά από γεν. αναισθησία. •Η φυσσοστιγμίνη δεν πρέπει να δίδεται παρουσία: •Άσθματος •Γάγγραινας-διαβήτη •Καρδιαγγειακής νόσου •Μηχανικής απόφραξης του ΓΕΣ ή του ουροποιητικού •Επί αγωγής με χολινεργικά (εστέρες χολίνης) •-----μυοπληγικά (σουκινυλοχολίνη) •Δεν συνιστάται η συγχορήγηση φυσοστιγμίνης και ατροπίνης λόγω ανταγωνιστικής δράσης Νικοτινικοί υποδοχείς σκελετικοί μύες γάγγλια I. Nicotinic Receptors (Skeletal muscle, Ganglia) Αρχικά a. Ινιδιακές κινήσεις b. Μυϊκές συσπάσεις 1. ΄Οψιμα a. Αδυναμία-παράλυση Γαγγλιακή δράση 1 υπέρταση 2 Δράση στο καρδιαγγειακό/ Καρδιά (κοιλιακή αρρυθμία) Δηλητηρίαση από ΑchE I. Symptoms (Mneumonic: DUMBELLS) A. Diarrhea (and Diaphoresis)Διαρροια and abdominal cramping B. Urination Ακράτεια ούρων C. Miosis (pinpoint pupils) Μύση D. Bradycardia (muscarinic) or Tachycardia (nicotinic) Βραδυκαρδία E. Emesis (Nausea and Vomiting) Εμετός F. Lacrimation Δακρύρροια G. Lethargy Λήθαργος H. Salivation Σιαλόρροια Assess Your Patient • • • • • • • The mnemonic “DUMBELS” can assist in remembering the clinical signs associated with nerve agent exposure. D – Diarrhea. U – Urination. M – Miosis. (Pinpoint pupils) B – Bradycardia, Bronchospasm, Bronchorhea. E – Emesis. L – Lacrimation. S – Sweating, Salivation, Secretions, and Seizures. I. Συμπτώματα συνέχεια Α ανησυχία, υπερκινητικότητα, σπασμοί ,κώμα Β. Ινιδιακές κινήσεις μυών Γ.Παράλυση αναπνευστικών μυών διαφραγμα-πλευρικοί I. Αντιμετώπιση /Αντίδοτα Ατροπίνη α. Δρα στους μουσκαρινικούς υποδοχείς β ελαττώνει εκκρίσεις βελτιώνει αναπνοή Πραλιδοξίμη 2-ΡΑΜ αναγενά χολινεστεράση Διαζεπάμη α αυξάνει τον ουδό σπασμών β αγωγή επιληψίας galanthus nivalis Το χολινεργικό σύστημα συμμετέχει στις διαταραχές της συμπεριφοράς πχ νόσος Αlzheimer -Διακοπή της χορήγησης AchE προκαλεί διαταραχές συμπεριφοράς -Η αποτελεσματικότητα των ΑchE συνίσταται στην -Ελάττωση της απάθειας -Ελάττωση του άγχους -Ελάττωση των παραισθήσεων Οι ασθενείς που ανταποκρίνονται παρουσιάζουν καλύτρη λειτουργία του μετωπιαίου φλοιού Δράσεις του παρασυμπαθητικού Ουσίες που προκαλούν διέγερση Ουσίες που προκαλούν αναστολή ΄Αμεσα παρασυμπαθομιμητικά ΄Εμμεσα παρασυμπαθομιμητικά Παρασυμπαθολυτικά Μηχανισμός δράσης Μηχανισμός δράσης Μηχανισμός δράσης Αναστολή της χοληνεστεράσης, περιορισμός της αποδόμησης ακετυλοχολίνης Εκτόπιση ακετυλοχολίνης από τους υποδοχείς της Κύρια δράση Κύρια δράση Κύρια δράση Ενίσχυση της δράσης της ακετυλοχολίνης Ενίσχυση και παράταση της δράσης της ακετυλοχολίνης Εξασθένηση της ακετυλοχολίνης. Ενδείξεις Ενδείξεις Ενδείξεις Ατονία ουροδόχου κύστης και εντέρου Βαρεία Μυασθένεια Ανταγωνισμός ως προς τα μυοχαλαρωτικά Ατονία εντέρου Μυδρίαση Κωλικός γαστρεντερικού σωλήνα Προαναισθητική αγωγή Βραδυκαρδία Ουσίες Ουσίες Ουσίες Καρβαχόλη Πιλοκαρπίνη Νεοστιγμίνη Φυσοστιγμίνη Ατροπίνη Άμεση διέγερση υποδοχέων ακετυλοχολίνης των δράσης της βουτυλοσκοπολαμίνη Δράση συμπαθητικού-παρασυμπαθητικού στα διάφορα όργανα ΄Οργανα Συμπαθητικό Παρασυμπαθητικό Καρδιά Συχνότητα συστολή Αύξηση αύξηση Ελάττωση Ελάττωση Αιμοφόρα αγγεία Στεφανιαία Αγγεία δέρματος Αγγεία μυών Αγγεία σπλάχνων Αγγειοδιαστολή Αγγειοσυστολή Αγγειοδιαστολή αγγειοσυστολή Αγγειοδιαστολή Αγγειοδιαστολή - Πνεύμονες Βρόγχοι βρογχοδιαστολή βρογχοσυστολή Γαστεντερικός σωλήνας Περισταλτισμός Σφιγκτήρες Εξασθένηση Συστολή Ενίσχυση Χάλαση Χοληδόχος κύστη Χάλαση Συστολή Ουροδόχος κύστη Σφιγκτήρας Συστολή Χάλαση Κόρη Διεύρυνση του εύρους Ελάττωση του εύρους της κόρης (μυδρίαση) της κόρης ( μύση) Νικοτινικοί ανταγωνιστές Γαγγλιοπληγικά •Παρεμβαίνουν στην μετασυναπτική μεταβίβαση της Ach •Αποκλείουν δράση Ach στους νικοτινικούς υποδοχείς μυοπληγικά Μη εκπολωτικά Παρατεταμενης διάρκειας τουβοκουρανίνη Εκπολωτικά (σουκινυλοχοκλίνη) Βραχείας διάρκειας Βενκουράριο πανκουράριο Τα μυοπληγικά χρησιμοποιούνται για χάλαση σκελετικών μυών στις χειρουρ. επεμβάσεις Τοξικότητα 1 παράλυση προσαρμογής. Χωρίς διασωλήνωση ασφυξία 2. Κακοήθης υπερθερμία διαταραχή (επικρατούσης κληρονομικότητας) των σκελετικών μυών. Κυριότερη αιτία θανάτου κατα την γενική αναισθησία Τα εκπολωτικά μυοπληγικά (ΣΟΥΚΙΝΥΛΟΧΟΛΊΝΗ ) μπορεί να οδηγήσουν σε κακοήθη υπερθερμία Αποδίδεται στη συνεχή απελευθέρωση Ca++ από το σαρκοπλασματικό δύκτιο. Κλινικά παρατηρείται υπερθερμία,μεταβολική οξέωση, ταχυκαρδία,,αυξημένος μεταβολισμός μυών και συστολή Γενετικά αποδίδεται σε μετάλαξη των διαύλων απελευθέρωσης Ca++(υποδοχείς ρυανοδίνης[ryanodine ] Δαντρολένη χορηγείται για την αγωγή της υπερθερμίας Αποκλείει την απελευθέρωση Ca++ από το σαρκοπλασματικό δύκτιο, ελαττώνει την παραγωγή θερμότητας και το μυϊκό τόνο Τοξικότητα 1 παράλυση προσαρμογής. Χωρίς διασωλήνωση ασφυξία 2. Κακοήθης υπερθερμία διαταραχή (επικρατούσης κληρονομικότητας) των σκελετικών μυών. Κυριότερη αιτία θανάτου κατα την γενική αναισθησία Τα εκπολωτικά μυοπληγικά (ΣΟΥΚΙΝΥΛΟΧΟΛΊΝΗ ) μπορεί να οδηγήσουν σε κακοήθη υπερθερμία • Αποδίδεται στη συνεχή απελευθέρωση Ca++ από το σαρκοπλασματικό δύκτιο. • Κλινικά παρατηρείται υπερθερμία, μεταβολική οξέωση, ταχυκαρδία,,αυξημένος μεταβολισμός μυών και συστολή • Γενετικά αποδίδεται σε μετάλαξη των διαύλων απελευθέρωσης Ca++(υποδοχείς ρυανοδίνης[ryanodine ]) Δαντρολένη χορηγείται για την αγωγή της υπερθερμίας Αποκλείει την απελευθέρωση Ca++ από το σαρκοπλασματικό δύκτιο, ελαττώνει την παραγωγή θερμότητας και το μυϊκό τόνο ΝΕΥΡΟΜΥΪΚΗ ΣΥΝΑΨΗ Κυστίδια με Ach Περιοχή κυτταρικής μεμβράνης με υποδοχείς Ακχ Βασική μεμβράνη με ΑchE Συναπτικ ή σχισμή Nευρομυϊκός αποκλεισμός(μη εκπολωτικά). •Αναστέλλουν την νευρομυϊκή μεταβίβαση αποκλείοντας τη δράση της Αch στην νευρομυϊκή σύναψη δεν έχουν αναλγητική ούτε αγχολυτική δράση •ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ •Χάλαση σκελετικών μυών διευκόλυνση ενδοτραχειακής διασωλήνωσης για χειρ. αναισθησία •Διευκόλυνση οξυγ’ονωσης •Μετα κουράριο,τουβοκουραρίνη:Θεραπεία με ηλεκτοσοκ •T ουβοκουραρίνη : Διάγνωση myasthenia gravis •Κατάγματα ανάταξη εξαρθρημάτων Ανεπιθύμητες ενέργειες κουραρίου έκκλιση ισταμίνης κίνδυνος αλλεργίας Κίνδυνος αρρυθμίας Ασθενείς 3ης ηλικίας με ⇓νεφρική λειτουγία-- ⇓ αποβολή κουραρίου παράλυση Κακοήθη υπερθερμία παρατείνει και αυξάνει παράλυση Ηπατική νόσος ⇓ μετυαβολισμός κουραρίου Ασθενείς σε Shock (παράτση παράλυσης με γαλλαμίνη Μυοχάλαση Μυοχαλαρωτικά Μυοπληγικά περιφερική δράση κεντρικού τύπου στον μυ 1.Ανταγωνιστές νικοτινικών υποδοχέων(μη εκπολωτικά) ανταγωνιστές Ach τύπου κουραρίου 2.Προκαλούντα μόνιμη εκπόλωση αγωνιστές Ach σουκινυλοχολίνη Ανεπιθύμητες δράσεις μυοπληγικών Απελευθέρωση Νικοτινική Ηist δρ.γάγγλια Μουσκαρινική δρ.καρδιά τουβοκουραρίνη Σαφής Block (-) Αλκουράριο (-) Ήπιο Block Ήπιο Block Πανκουράριο Ήπια Ήπιο Block Ήπιο Block Ατρακουράριο Ηπια (-) (-) Σουκινυλοχολίνη Ηπια ενεργοποίηση ενεργοποίηση Δράσεις μυοπληγικών Η απελευθέρωση Hist από τα μαστοκύτταρα . Πτώση αρτηρ. Πίεσης Ερύθημα προσώπου Βρογχοσυστολή Δράση στους χολινεργικούς υποδοχείς Πτώση αρτ. Πίεσης (αποκλεισμός γαγγλίων εν μέρει) τύπου κουραρίου Τύπου σουκινυλοχολίνης αντιμουσκαρινική δράση Αρρυθμίες φλεβοκομβική βραδυκαρδία Ανεπιθύμητες ενέργειες μυοπληγικών(συνέχεια) Μυικοί πόνοι Υπερκαλιαιμία- απώλεια Κ+ από τους μυς Αύξηση ενδοφθαλμιας πίεσης (συστολή γραμμωτών μυών οφθαλμού) Κακοήθης υπερθερμία λόγω μεγάλης απελευθέρωσης Ca++στο σαρκόπλασμα ⇑ κρεατινοκινάσης Νεφρικές βλάβες(λόγω αποβολής μυοσφαιρίνης) Decamethonium Depolarizing Blockers Succinylcholine εκπολωτικά Συναγωνι στικώς δρώντα Vecuronium Competitive Blockers D-tubocurarine pancuronium Τα Mushrooms μανιτάριαdoδεν περιέχουν ακετυλοχολίνη not contain acetylcholine. Butωρισμένα some do contain muscarine, an αλλα είδη περιέχουν μουσκαρίνη acetylcholine ουσία agonist, and one would be (αγωνιστική ακετυλοχολίνης). wise to avoid chowing down on a salad filled with muscarine mushrooms. If you Σε περίπτωση κατάποσης προκαλούν έντονα did, you would soon notice that you αναπνευστικά προβλήματα couldn't breath. Your bronchi wouldμε βρογχοσυστολή απόφραξη αεροφόρων οδών constrict, closing off the flow of air. And they would fill with mucous. Lots of καιworse, έκκριση βλεννώδους εκκρίματος. mucous. Ανταγωνιστές των χολινεργικών υποδοχέων απομακρύνουν τον Receptor antagonists work by keeping the νευρομεταβιβαστά από τους υποδοχείς. neurotransmitters away from their receptors. Οι χολινεργικοί ανταγωνιστες συνδέονται με τους υποδοχείς αλλα Antagonist often bind to the receptor themselves, δεν έχουν την ικανότητα να ενεργοποιήσουν τον αντίστοιχο but do not have the capacity activate the receptor. υποδοχέα Aτροπίνη Δρασεις:αντιχολινεργικήαντιμουσκαρινική αναστέλει Ach στο παρασυμπαθητικό αντιαρρυθμική Ατροπίνη Atropos Belladona Datura Stramonium L φυτό με δραστικά συστατικά αντιχολινεργικού τύπου MYΔΡΙΑΣΗ Κλινική εφαρμογή αντιμουσκαρινικών Οργανα ΚΝΣ φάρμακα Βενζατροπίνη Σκοπολαμίνη οφθαλμός ατροπίνη ΓΕΣ Μεθυλοσκοπολαμίνη Βρόγχοι Ιπρατροπιο ουρογενετικό οξυβουτίνη εφαρμογή Αγωγή εκδηλώσει ς Parkinson Πρόληψη ή αντιμετώπιση ναυτίας Μυδρίαση, κυκλοπληγία Ελάττωση κινητικότητας χορηγείται μαζί με άλλα αντιελκωτικά φάρμακα Βρογχοδιασταλτικό άσθμα Αγωγή κυστίτιδας και μετεγχειρητικός σπασμός ουροδόχου κύστεως Ακτινωτό σώμα φακός κόρη Υδατοειδές Schlemm Aντιχολινεργική δράση στον οφθαλμό Καταστολή των μουσκαρινικών υποδοχέων (ανταγωνιστές των μουσκαρινικών υποδοχέων) με αντιχολινεργικά Α. χάλαση του ακτινωτού μυός και του σφιγκτήρα της κόρης. Β. αύξηση του εύρους της κόρης μυδρίαση (κυκλοπληγία) (4) , Γ . Η χάλαση του ακτινωτού μυός οδηγεί σε χάλαση της προσαρμογής (5), επιπέδωση του φακού , βάθυνση του προσθίου θαλάμου και διάταση της Ζιννείου ζώνης. Η άρση της τάσεως(6) στον σκληραίο πτερνιστήρα προκαλεί στένωση του δικτυωτού ηθμού στη γωνία του προσθίου θαλάμου καθώς και του σωλήνα του Schlemm με αποτέλεσμα παρεμπόδιση της παροχέτευσης του υδατοειδούς υγρού και αύξηση της ενδοφθαλμιας πίεσης και η εικόνα του γλαυκώματος επειδεινώνεται. Ατροπίνη μετασυναπτικό παρασυμπαθολυτικό. Ανταγωνίζεται Ach στους Λείους μυς ,καρδιά και εξωκρινείς αδένες. Αυξάνει καρδιακή συχνότητα. προκαλεί χάλαση τους βρόγχους ελαττώνει τις αντιστάσεις των αεροφόρων Ελαττωνει έκκριση σιάλου Ελαττωνει περισταλτισμό ,κινήσεις και εκκρίσεις ΓΕΣ. Ανεπιθύμητες ενέργειες σύγχυση παραλήρημα ερύθημα δέρματος ανιδρωσία μυδρίαση., αύξηση ΕΔΠ Αντενδείξεις ατροπίνης Γλαύκωμα Υπερτροφία του προστάτη Συντομεύσεις Ούρηση-ηρεμία ούρηση ηρεμία εξωστήρας ατροπίνη σφιγκτήρας Κλινική δράση διάφορων αντιμουσκαρινικών Ατροπίνη απορροφείται καλώς και διέρχεται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και έχει χρόνο ημισείας ζωής 2h. Πιρενζεπίνη Απορροφείται καλώς. Χορηγείται για την εκλεκτική ανταγωνιστική της δράση στους μουσκαρινικούς υποδοχείς στο γαστρεντερικό σωλήνα. Βενζατροπίνη: Όπως η ατροπίνη απορροφείται καλώς και διέρχεται ταχέως από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Ιπρατρόπιο:Αντίθετα από τις παραπάνω ουσίες το ιπρατρόπιο δεν απορροφείται καλώς. Χρησιμοποιείται μόνο υπό μορφή εισπνοών σαν βρογχοδιασταλτικό Βουτυλοσκοπολαμίνη συνθετικό αντιμουσκαρικό χορηγείται για την χάλαση των λείων μυϊκών ινών των σπλάχνων κυρίως σε περιπτώσεις κωλικών των χοληφόρων. Θεραπευτικές χρήσεις Οφθαλμό: Η ατροπίνη και τα παράγωγά της χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση της ιρίτιδας, σαν μυδριατικά φάρμακα, και επομένως δρουν προληπτικά στην αντιμετώπιση συμφύσεων μεταξύ ίριδας και κερατοειδούς. Ακόμη χρησιμοποιείται σαν μυδριατικό για την βυθοσκόπιση (δηλ την εξέταση του αμφιβληστροειδή) Κεντρικό νευρ. Σύστημα: Η βενζατροπίνη και άλλα παράγωγα χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση του παρκισσονισμού. Τα αντιμουσκαρινικά επίσης χορηγούνται για την αντιμετώπιση της ναυτίας. Γαστρεντερικός σωλήνας:Η πιρενζιπίνη είναι δεύτερης επιλογής φάρμακο στην αντιμετώπιση του πεπτικού έλκους. Στην πρόληψη της ναυτίας των ταξιδίων και σε κωλικούς των σπλάχνων Καρδιά: Η ατροπίνη χορηγούμενη ενδοφλεβίως αυξάνει τον καρδιακό ρυθμό σε ασθενείς με βραδυκαρδία .Επίσης χορηγείται για την αντιμετώπιση καρδιακής παύλας(ασυστολίας) Βρόγχοι: Το ιπρατρόπιο χρησιμοποιείται σαν βρογχοδιασταλτικό στην αντιμετώπιση του άσθματος. Δίδεται υπό μορφή εισπνοών και επειδή δεν απορροφείται δεν παρουσιάζει δράσεις στα άλλα συστήματα και επομένως και παρενέργειες. Ουροδόχος κύστη: Τα αντιμουσκαρινικά προκαλούν χάλαση των τοιχωμάτων της ουροδόχου κύστεως αυξάνουν τον τόνο του σφικτήρα και μπορεί να δοθούν σε ορισμένες περιπτώσεις για την αντιμετώπιση της ακράτειας. Γαγγλιοπληγικά αγωνιστές-ανταγωνιστές νικοτινικών υποδοχλέων Αγωνιστές-διεγείρουν Ανταγωνιστές-αποκλείουν Αγωνιστές Νικοτίνη Κυτισίνη Λοβελίνη Δράσεις γαγγλιοπληγικών(Nικοτίνη) ⇑ Καρδιακή συχνότητα διέγερση συμπαθητικούπαράλυση παρασυμπαθητικού ⇓Καρδιακή συχνότητα αποκλεισμός συμπαθητικού Διέγερση παρασυμπαθητικού ΓΕΣ δράση μέσω Ach ή κατεχολαμινών ΚΝΣ διεγερτική δράση Τρόμος Ικανότητα προσοχής ⇑ αποσυχρονισμός στο ΗΕΓ Διέγερση αναπνοής,κέντρου εμέτου,εκκρισης ορμονών ΑDH,ACTH, Ανταγωνιστές Ach γαγγλιοπληγικά • • • • Εξαμεθώνιο Αντιυπερτασικό Αγωνιστής στις ΤΚΠ Καρδιακή συσχνότητα αυξάνει (στον φλεβόκομβο επικρατεί το συμπαθητικό του παρασυμπαθητικού) Ανταγωνιστές ακετυλοχολίνης Εκπρόσωποι της ομάδας αυτής είναι ενώσεις κουραρίου: 1 Τουβοκουραρίνη: 2.Πανκουράριο Ανεπιθύμητες ενέργειες Υπόταση. Πολλά φάρμακα της ομάδας των μη εκοπλωτικών προκαλούν απελευθέρωση ισταμίνης με επακόλουθο αγγειοδιαστολή. Αλλεργική αντίδραση: Ερύθημα δέρματος προσώπου, τραχήλου, θώρακα, βρογχόσπασμο Αποκλεισμό νικοτινικών υποδοχέων :Σε μεγάλες δόσεις μπορεί να αποκλείσουν τους νικοτινικούς υποδοχείς του αυτονόμου. Η υπόταση εκτός της αγγειοδιαστολής λόγω απελευθέρωσης ισταμίνης μπορεί να αποδοθεί και στον αποκλεισμό των γαγγλίων του αυτονόμου όπου συμπεριλαμβάνονται και τα γάγγλια του συμπαθητικού Αντενδείξεις Αντενδείκνυνται σε ασθενείς με μυασθένεια Gravis. Ανεπιθύμητες ενέργειες Αποπολωτικών(Φάρμακα που προκαλούν μόνιμη εκπόλωση 1 άτυπη βουτυρυλοχολινεστεράση: Περίπου 1/2800 ασθενείς γενετικά έχει βουτυρυλοχολινεστεράση με σημαντικά ελαττωμένη δραστηριότητα. Σ΄αυτούς τους ασθενείς το φάρμακο πρέπει να αποφεύγεται διότι μπορεί να παραταθεί σημαντικά η δράση του 2 αρρυθμία Η σουκινυλοχολίνη μπορεί να προκαλέσει επικίνδυνη βραδυαρρυθμία 3 κακοήθη υπερθερμία. Σπάνια αλλά απειλητική για τη ζωή παρατηρείται έντονη χάλαση των μυών 4 υπερκαλιαιμία αυτό μπορεί να αποτελέσει σημαντικό πρόβλημα ειδικότερα σε ασθενείς με τραύμα ή έγκαυμα όπου υπάρχει καταστροφή ιστών και περαιτέρω απελευθέρωση Κ+. 5.Ινιδιακοί σπασμοί. Πριν από την μυϊκή παράλυση παρατηρούνται σπασμοί που εκδηλώνεται σαν «τουρτούρισμα».Φαίνεται ότι οι σπασμοί αυτοί προκαλούν βλάβη της μεμβράνης που περιβάλλει την μυϊκή ίνα και την επόμενη μέρα αυτό εκδηλώνεται σαν μυϊκός πόνος την επόμενη μέρα. Η βλάβη αυτή προκαλεί απελευθέρωση Κ+. Ανεπιθύμητες ενέργειες μυοπληγικών • υπόταση • Ελαττωση τόνου και κινητικότητας ΓΕΣ • Τα εκπολωτικά ↑έξοδο K+ ασθενείς με έγκαυμα,τραύμα,απομυελίνωση υπερκαλιαιμία • Παρατεταμένη άπνοια (έλεγχος γενετικού πολυμορφισμού χολινεστεράσης) • ΄Κακοήθης υπερθερμία (succinylcholine + halothane especially) • Κολπική βραδυκαρδία (with succinylcholine) Αλληλεπιδράσεις Γενικά αναισθητικά: αυξάνουν την δράση των μη προκαλούντων εκπόλωση (κουράριο) Αμινογλυκοσίδες : έχουν ανταγωνιστικές δράσεις στους νικοτινικούς υποδοχείς και μπορεί να ενισχύσουν την δράση των ανταγωνιστών της ακετυλοχολίνης του τύπου μη εκπολωτικών. Άλλα αντιβιοτικά με παρόμοια δράση είναι οι πολυμιξίνες και οι τετρακυκλίνες Ακόμη και οι στατίνες επειδή προκαλούν ραβδομυόλυση αλληλεπιδρουν με τα μη εκπολωτικά Το συμπαθητικό νευρικό σύστημα ρυθμίζει κυρίως την λειτουργία της καρδιάς και των αγγείων. Οι νευρικές ίνες που ανήκουν στο συμπαθητικό ξεκινούν από τον νωτιαίο μυελό από τη θωρακική μοίρα δηλαδή από το Θ1 έως την οσφυϊκή μοίρα το Ο2 νευροτόμιο. Καθώς εξέρχονται από τον νωτιαίο σωλήνα οι συμπαθητικές νευρικές ίνες σχηματίζουν δύο επιμήκεις αλυσίδες εκατέρωθεν του νωτιαίου μυλεού, τα παρασπονδυλικά συμπαθητικά γάγγλια. Συμπαθητικό νευρικό σύστημα Οι εξερχόμενες συμπαθητικές ίνες από τα παρασπονδυλικά γάγγλια (θωρακο-οσφυϊκής μοίρας) μέχρι τα εκτελεστικά όργανα αποτελούν τον μεταγαγγλιακό ή 2ης τάξεως νευρώνα. Πολλές φορές οι προγαγγλιακές νευρικές ίνες δεν συνάπτωνται με τα παρασπονδυλικά συμπαθητικά γάγγλια αλλά δημιουργούν συνάψεις με άλλη ομάδα συμπαθητικών γαγγλίων όπως είναι το ηλιακό γάγγλιο.( στην περιτοναϊκή κοιλότητα). To συμπαθητικό είναι το ανταγωνιστικό σύστημα του παρασυμπαθητικού Νοραδρενεργικός νευρώνας Μυελός επινεφριδίων Οι κατεχολαμίνες αποθηκεύονται στα κύτταρα χρωμαφίνης εντός του μυελού Οι κατεχολαμίνες είναιυπεύθυνες για τη συμπεριφορά φυγής και άμυνας 1ενζυμα 2 σύνθεση 3 αποθήκευση 4 μεταβολισμός 5 έκλυση νευρομεταβιβαστή 6 επαναπρόσληψη 7 αποδόμηση 8 δράση στον υποδοχέα 9 επίδραση στην αγωγή ιόντων Στα γάγγλια (του συμπαθητικού), μεταβιβαστική ουσία είναι η ακετυλοχολίνη, ενώ στις τελικές απολήξεις του συμπαθητικού συστήματος η νοραδρεναλίνη. Γι αυτό οι μεταγαγγλιακοί νευρώνες του συμπαθητικού καλούνται αδρενεργικοί. Οι μεταγαγγλιακοί νευρώνες του συμπαθητικού έχουν μεγάλο μέγεθος σε σχέση με εκείνους του παρασυμπαθητικού. Εξαίρεση αποτελεί ο μυελός των επινεφριδίων όπου μόλις φθάσει η προγαγγλιακή ίνα αμέσως δίνει ερέθισμα να απελευθερώσει κατεχολαμίνες δηλ αδρεναλίνη και νοραδρεναλίνη. Στο κεντρικό νευρικό σύστημα υπάρχουν επίσης αδρενεργικοί (ντοπαμινεργικοί) νευρώνες που απελευθερώνουν όμως ντοπαμίνη Συμπαθητικό – “fight, flight, or fright” Ενεργοποιείται με την σωμ.ασκηση, οργή, καταστάσεις ανάγκης ( emergencies) Εφεδρίνη έμμεση συμπαθομιμητική ουσία ,απελευθερώνει Νoradr Σχηματική παράσταση των υποδοχέων του συμπαθητικού και εκδήλωση της δράσης τους μετά από διέγερση. Καρδιά και μεταβολισμός β1 υποδοχείς Συμπαθομιμητικά Νορδρεναλίνη Αδρεναλίνη Ισοπρεναλίνη Λείες μυϊκές ίνες α υποδοχείς β2 υποδοχείς χάλαση ενεργοποίηση συστολή Κατανομή και δράση των αδρενεργικών υποδοχέων Τύπος υποδοχέων Ιστός Δράση α1 Λείες μυϊκές ίνες συστολή αγγείων Διαστολέα κόρης Συστολή μύση Μυς ανορθωτήρες των Ανόρθωση τριχών τριχών Καρδιά ↑συστολή της καρδιάς β1 Καρδιά β2 Αναπνευστικοί μήτρα, αγγεία Ήπαρ Λιποκύτταρα ↑συστολή της καρδιάς, ↑ καρδιακού ρυθμού,↑ όγκου παλμού μύες, χάλαση Ενεργοποίηση γλυκογονόλυσης λιπόλυση Στο συμπαθητικό σύστημα συγκαταλέγονται και οι υποδοχείς ντοπαμίνης. Οι ουσίες που μιμούνται τη δράση των νευρομεταβιβαστών του συμπαθητικού λέγονται συμπαθομιμητικά και διακρίνονται : Α. στα φυσικά παράγωγα (κατεχολαμίνες) Β στα συνθετικά παράγωγα κατεχολαμινών και Γ. στις μη κατεχολαμίνες (με άμεση και έμμεση δράση) Γενικές δράσεις 1.Ουσίες με θετική ινότροπο δράση ↑ένταση συστολής μυοκαρδίου 2.Αγγειοσυσταλτικά α. ↑ αρτηριακής πιέσεως μετά τον αποκλεισμό του συμπαθητικού κατά την τοπική αναισθησία. β. διατήρηση σε σταθερά επίπεδα της αρτηριακής πίεσης είτε κατά την ανάνηψη είτε κατά την διόρθωση της ισορροπίας του οργανισμού σε περίπτωση διαταραχών του ισοζυγίου ύδατος και ηλεκτρολυτών. Δεν πρέπει να διατηρείται η αρτηριακή πίεση σταθερή με τη χορήγηση συμπαθομιμητικών για μεγάλο διάστημα. Μειονεκτήματα της χρήσης συμπαθομιμητικών Α εκτεταμένη αγγειοσυστολή Β. υπερτασικός παροξυσμός Κλινική χρήση 1.Αντιμετώπιση βρογχόσπασμου- Αποσυμφορητικά ρινικού βλεννογόνου 2.Αντιμετώπιση αλλεργικών αντιδράσεων . Η αγγειοσύσπαση αποδίδεται στη δράση των α υποδοχέων Μη κατεχολαμίνες •αυξημένος T ½, αύξηση δράσης στο ΚΝΣ Φαινυλεφρίνη (neo-synephrine) Eφεδρίνη Αμφεταμίνη ΄Εμμεση δράση •αύξηση απελευθέρωσης NΑ Αμφεταμίνη Τυραμίνη Τροφές πλούσιες σε τυραμίνη αλληλεπιδρούν με έμμεσα συμπαθομιμητικά) Φαρμακολογική δράση 1.Αγγειοσυστολή (δέρμα και αγγείωση νεφρών) 2.Αγγειοδιαστολή στους γραμμωτούς μυς 3.Βρογχοδιαστολή 4.Αύξηση καρδιακού ρυθμού-ταχυκαρδία 5.Αύξηση καρδιακής συστολής 6. ⇑ γλυκογονόλυση στο ήπαρ 7.κινητοποίση λίπους και απελευθέρωση ελεύθερων λιπαρών οξέων FFA (free fatty acids) 8 διέγερση κεντρικού νευρικού συστήματος 9.αύξηση εκκρίσεως ινσουλίνης ρενίνης και ορμονών της υποφύσεως. 10.ελάττωση της κινητικότητας του γαστρεντερικού σωλήνα Οι κατεχολαμίνες μεταβολίζονται προσυναπτικάαπό την ΜΑΟ και μετασυναπτικά από την ΜΑΟ & την COMT. Οι κατεχολαμίνες 1.εκλυονται στη συναπτική σχισμή 2.επαναρροφούνται από την τελική νευρ. απόληξη 3.Δρουν στο όργανο στόχο μετασυναπτικά 4 μεταβολίζονται Ανατομικές διαφορές συμπαθητικού παρασυμπαθητικού • Μήκος μεταγαγγλιακών νευρώνων συμπαθητικο> παρασυμπαθητικό • Διακλάδωση μεταγαγγλιακών νευρώνων συμπαθητικό μεγάλη διακλάδωση επιδρά σε πολλά όργανα παρασυμπαθητικό– μικρή διακλάδωση εντοπισμένη δράση συστολή Ανόρθωση τριχών Έκλυση ιδρώτα Συμπαθητικό νευρ.σύστημα στο θύλακο τρίχας και ιδρωτοποιούς αδένες • Raynaud’s disease –συστολή των αγγείων – Έκκλυση κρύο και emotional stress Η δράση των φυσικών κατεχολαμινών στους αδρενεργικούς υποδοχείς είναι Νοραδρεναλίνη διεγείρει α1,α2 , β1. Αδρεναλίνη διεγείρει α1,α2.β1,β2 Ντοπαμίνη διεγείρει β1 και α1 Σκεύασματα : Adrenalin inj. 1mg/ml (δόση iv 2-20μg/min) • Υπέρταση : υπερδραστηριότητα συμπαθητικού αγγειοσύσπαση Η nor δρα προσυναπτικά στους α2 υποδοχείς και αναστέλει την περεταίρω απελευθέρωσή της Λειτουργία α υποδοχέων Αγγειοσυστολή Εκσπερμάτωση Συστολή σφιγκτήρα ουρήθρας Δράση συμπαθομιμητικών στους α1 υποδοχείς 1) Αιμοστατική δράση 2) Σε συνδυασμό με τοπικά αναισθητικά –παράταση δράσης τοπ.αναισθητικών 3) Υπόταση - metaraminol, methoxamine 4) Οφθαλμικά σκευάσματα μυδρίαση (phenylephrine), α2 αγωνιστής ελάττωση ενδοφθάλμιας πίεσης (apraclonidine, an alpha agonist) τοπικά για την αντιμετώπιση ερεθισμών 5) Αντιβηχικά και αποσυμφορητικά phenethylamines and imidazolines. 6) α1 αγωνιστές για την αντιμετώπιση κολπικής ταχυκαρδίας από διέγερση καρωτιδικού σωματίού πρόκληση βαγοτονίας (επικράτηση παρασυμπαθητικού) Αμφεταμίνη προάγει την απελευθέρωση μονοαμινών από τις απολήξεις. Υπάρχει περιορισμένο ποσόν κατεχολαμινών στα αποθηκευτικά κυστίδια Αναστέλει την επαναπρόσληψη κατεχολαμινών .¨Ομοια δρούν Dexamphetamine (the resolved and more potent d-isomer of amphetamine) Hydroxyamphetamine Methamphetamine Methylphenidate Δρουν κυρίως στο ΚΝΣ. Προκαλούν ευφορία Προκαλούν: •Ταχυφυλαξία (αντοχή?) •Αυξάνουν αρτ. Πίεση, καρδιακό ρυθμό •Αρρυθμία •Ψύχωση •Σπασμούς ΄Ομοια δρα η κοκαϊνη Στο 3ο Reicht χρησιμοποιήθηκαν πιλότοι 14 ετών και για την αντιμετώπιση του φόβου και αύξηση της ετοιμότηταςτους χορηγήθηκε αμφεταμίνη Khat, (Catha edulis) cathine (norpseudoephedrine) Ma-huang, (Ephedra ma-huang) Ephedra Εφέδρα (περιέχει εφεδρίνη) A drug mimicking the action of the sympathetic system; Alpha/beta adrenergic stimulation •Κοκαΐνη •Aμφεταμίνες και παράγωγα •OTC αποσυμφορητικά ρινικού βλεννογόνου (pseudoephedrine, ephedrine, phenylpropanolamine) •Θεοφυλλίνη, καφεΐνη Amphetamine: Προάγει απελευθέρωση Νoradr από τις νευρ. απολήξεις συμπαθητικού. Δεν κενώνονται τα κυστίδια αλλά γίνεται απελευθέρωση κατ΄ευθεία από το κυτταρόπλασμα Πιθανολογείται να υπάρχουν περιορισμένα ποσα αποθηκευμένα στο κυτταρόπλασμα. Ετσι μπορεί να εμφανιστεί ταχέως ταχυφυλαξία δηλ. Παρά τη συνεχή λήψη να μην υπάρχει απάντηση διλοτι κενώνονται οι αποθήκες και πρέπει να συντεθεί εκ νέου Noradr. Eπιπλέον η αμφεταμίνη αναστέλει την επαναπρόσληψη Noradr.. 1. Μεθυλφαινυδάτη Methylphenidate Χρήσεις:Αμφεταμίνης & συγγενών 2. ΠεμολίνηPemoline a. Καταστολή όρεξης 3. Μεθαμφεταμίνη Methamphetamine b. Υπερκινητικό παιδί Εφεδρίνη -Αμφεταμίνη Εφεδρίνη μη εκλεκτικό συμπαθομιμητικό με παρόμοια άμεση δράση με την νοραδρεναλίνη, και έμμεσα απελευθερώνει νοραδρεναλίνη από την απόληξη. Χρησιμοποιείται σαν βρογχοδιασταλτικό στο κοινό κρυολόγημα. Αμφεταμίνη δρα έμμεσα απελευθερώνοντας νοραδρεναλίνη, διέρχεται τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και προκαλεί διέγερση του ΚΝΣ. Εχει ανορεξιογόνο δράση. Όταν τα άμεσα συμπαθομιμητικά που απελευθερώνουν νοραδρεναλίνη χορηγούνται σε σύντομα μεσοδιαστήματα ελαττώνεται η αποτελεσματικότητά τους διότι κενώνονται τα κυστίδια του νευρομεταβιβαστή και πρέπει να περάσει ένα χρονικό διάστημα ώσπου να συντεθεί νέα νοραδρεναλίνη. Το φαινόμενο αυτό λέγεται ταχυφυλαξία όπως με τα αποσυμφορητικά του ρινικού βλεννογόνου που χορηγούνται υπό μορφήν ρινικών διαλυμάτων σε σταγόνες πχ.φαινυλεφρίνη(Neo-prifen nasal solution 0.1%) Κοκαϊνη τοπικό αναισθητικό αναστέλλει την επαναπρόσληψη της νοραδρεναλίνης από την απόληξη. Προκαλεί διέγερση στο ΚΝΣ. Χρησιμοποιείται μόνο σε ορισμένα είδη αναισθησίας στην οθφαλμολογία Νεφρολιθίαση από φυτοθεραπεία • Η εφεδρίνη χρησιμοποιείται για απώλεια βάρους και ως διεγερτικό • • Η εφεδρίνη ανευρίσκεται σε πολλά αποχρεμπτικά • Κατάχρηση εφεδρίνης οδηγεί σε σχηματισμό λίθων στους νεφρούς • Λίθοι από εφεδρίνη σχηματίζονται σε όξινα ούρα • Αλκαλοποίηση των ούρων με κιτρικό κάλιο διαλύει λίθους Αποδόμηση κατεχολαμινών 1. Συναπτική σχισμή Στη προσυναπτική μοίρα της σχισμής(νευρ. απόληξη) με Μονο-Αμινο- Οξειδάση (MAO) 2. Συστηματικά : MAO και Κατεχολ-Οξυ-Μεθυλ- Τρανσφεράση ( catechol-Omethyltransferase (COMT), κυρίως στο ήπαρ • Οι κατεχολαμίνες διέπονται από το φαινόμενο α΄διόδου στο ήπαρ (εντεροηπατική κυκλοφορία). • Οι κατεχολαμίνες αποδομούνται ταχέως • Δυο ισομορφές της ΜΑΟ (A και B) – ανευρίσκονται σε διάφορα όργανα (υπάρχουν εκλεκτικοί αναστολείς ΜΑΟ) • MAO: υπεύθυνη ισταμίνης. για μεταβολισμό κατεχολαμινών, σεροτονίνης και Αναστολείς MAO αντίδραση τυραμίνης COOH H2N CH H2N H2 C CH2 CH2 OH OH Tyrosine Tyramine Τροφές που περιέχουν τυραμίνη : • • • • • τυριά Λουκάνικα Καπνιστά ψάρια (ρέγγες) Κόκκινο κρασί Μπύρα ? Φάρμακα που δρουν στις συνάψεις του συμπαθητικού • Άμεσοι αγωνιστές • Αμεσοι ανταγωνιστές • Αναστολείς της επαναπρόσληψης κατεχολαμινών • Αναστολείς της αποθήκευσης στα κυστίδια • Αναστολείς της αποδόμησης (MAO, COMT) • Ψευδείς νευρομεταβιβαστές Εντόπιση και λειτουργία α και β αδρενεργικών υποδοχέων Λείοι μυς αγγείων – συστολή μέσω IP3 ↑ → Ca++ ↑ → αύξηση αρτ.πίεσης ↑ Νευρικά κύτταρα – προ- και μετασυναπτική αναστολή μέσω cAMP ↓ →Δραστηριότητα διαύλων Ca++ ↓ → διέγερση νευρικών κυττάρων ↓ →Αρτ. πίεση ↓, αντίληψη πόνου ↓ Καρδιά – διέγεση μέσω cAMP ↑ → Δραστηριότητα διαύλων Ca++ ↑ → καρδιακός ρυθμός και ένταση συστολής ↑ Λείες μυϊκές ίνες στις αρτηρίες των γραμμωτών μυών, βρόγχων, μήτρας αναστολή μεσω cAMP ↑ ↓ → συστολή ↓ → αρτηριακή πίεση↓, τοκετός έναρξη ↓, συστολή βρόγχων ↓ β-εκλεκτικοί αγωνιστές ισοπροτερενόλη H3C H2N CH3 H C N H N H OH OH Norepinephrine: α≥β OH OH HO HO HO CH3 OH Epinephrine: α=β OH Isoproterenol: β>α Αδρενεργικοί αγωνιστές υποτύπων β-υποδοχέων H3C CH3 H3C C CH3 H3C N H CH3 N H CH3 OH N H OH HO HO OH OH Isoproterenol: β1= β2 O OH OH Terbutaline: β2>> β1 Prenalterol: β1>> β2 Τύποι υποδοχέων στις αδρενεργικές συνάψεις επαναπρόσ Reuptake ληψη α2 σύνθεση G απελευθέρωση α 1 , α 2 , β 1 , β2 G Η κοκαϊνη αναστέλει την επαναπρόσληψη νοραδρεναλίνης,ντοπαμίνης,σεροτονίνης εξωκυττάρια extracellular space H + N Νορ αδρεναλίνη+ CH3 C O O O O C CH3 Κοκαΐνη Na+, Cl- Ντοπαμίνη+ κυτταρόπλασμα 2 Na+, Cl- Απελευθέρωση ντοπαμίνης από απομονωθέν κυστίδιο παρουσία αμφεταμίνης Vesicular 3H-Dopamine content Amphetamine control (no amphetamine) + amphetamine Αναστολή DOPA αποκαρβοξυλάσης στην περιφέρεια με καρβιντόπα βελτιώνει την κατανομ΄ή της DOPA στον εγκέφαλο COO- COOH3N + CH H2N N H C CH2 CH2 HC CH3 HC CH CH HC HC OH OH OH DOPA OH Carbidopa Αποθήκευση α-methyldopa (ψευδής μεταβιβαστής) στα κυστίδια COOH H2N H2N CH HC H2 C HC CH3 CH3 HO HO OH α-Methyldopa OH α-Methyldopamine Αμέσα συμπαθομιμητικά Φαινυλεφρίνη Χρησιμοποιείται ως αποσυμφορητικό του ρινικού βλεννογόνου αλλά μπορεί να χορηγηθεί και σαν μυδριατικό στην οφθαλμολογία. Δρα στους α 1 υποδοχείς Συνθετικά παράγωγα κατεχολαμινών Ισοπρεναλίνη (Isuprel inj. δόση iv 0,5-10μg/min) δρα στους β1 και β2, ενώ στερείται δράσης α. Χρησιμοποιήθηκε σαν βρογχοδιαταλτικό φάρμακο στην αντιμετώπιση του άσθματος Ντομπουταμίνη (Ιnotrex inj. 250mg/20ml)δρα στους β1 οπότε προκαλεί αύξηση της καρδιακής συστολής και καρδιακής συχνότητας. Χρησιμοποιείται στην καρδιοχειρουργική σε επεμβάσεις ανοικτής καρδιάς σε περιπτώσεις καρδιακής παύλας οπότε συμβάλλει στην ανάκαμψη του καρδιακού μυός.(Συνήθης δόση 540μg/kg/min) Stress Figure 2. Regulation of the release of catecholamines and synthesis of epinephrine in the adrenal medulla chromaffin cell. Chronic regulation Hypothalamus ACTH Cortisol Tyrosine L-Dopa Acute regulation from adrenal cortex via intraadrenal portal system DPN induction granule Neuron ..... .. ..... .. . ... acetylcholine Adrenal Medulla Chromaffin Cell DPN ↓ NE Ca2+ PNMT NE ⊕ E E E NE E promotes exocytosis E EEE NE E E NE EE Epinephrine neurosecretory granules Συμπαθητικό: Κατεχολαμίνες ↑Αιματικής ροής ↑Καρδιά, μυς, εγκέφαλος ↓δερμα ΓΕΣ ↑Καρδιακού ρυθμού &συστολής ↑V πλάσματος ↑Λιπόλυση γλυκογονόλυση νεογλυκογένεση ↓εκκρισης ινσουλίνης ↓χρησιμοποίησης γλυκόζης Eνεργοποίηση Αναστολή Κατάταξη αδρενεργικών υποδοχέων υποδοχείς Αγωνιστές 2ος μεταβιβαστής G protein alpha1 (α1) E>NE IP3/Ca2+; DAG Gq alpha2 (α2) NE>E ↓ cyclic AMP Gi beta1 (β1) E=NE ↑ cyclic AMP Gs beta2 (β2) E>>NE ↑ cyclic AMP Gs E = epinephrine; NE = norepinephrine Ντοπαμίνη Συνθετικοί αγωνιστές: ισοπροτερενόλη δρα β1 και β2 φαινυλεφρίνη δρα α υποδοχείς (ρινικός βλεννογόνος) Συνθετικοί ανταγωνιστές Προπρανολόλη δρα στους β1 και β2 μετοπροπολόλη εκλεκτικος β1 φαιντολαμίνη δρα στους α Table 2. Metabolic and muscle contraction responses to catecholamine binding to various adrenergic receptors. Responses in italics indicate decreases of the indicated process (i.e., decreased flux through a pathway or muscle relaxation) α1-receptor α2receptor β 1receptor (IP3, DAG) (↓ cAMP) (↑ cAMP) Process β2-receptor (↑ cAMP) Μεταβολισμ ↑ ός γλυκογονόλυσ υδατανθράκ η ήπαρ ων - - ↑Ήπαρ/μύες γλυκογονόλυση ↑ Ήπαρ γλυκονεογένεση; ↓ γλυκογένεση Μεταβολισμ ός λιπών - ↓ λυπόλυση ↑ λυπόλυση - Έκκριση ορμονών - ↓ εκκρισης ινσουλίνης - ↑ εκκριση ινσουλίνης +γλυκαγόνης Συστολή μυών ΛΜΙ αγγείων και ουρογενετικού συστήματος Χάλαση ΛΜΙ αγγείων +ΓΕΣ Μυοκάρδιο -↑ ρυθμός + συστολή Χάλαση ΛΜΙ – βρόγχων αγγείων, ΓΕΣ ουρογενετικού συστήματος β-υποδοχείς β1 β2 β1 καρδιά (+)ινότροπη, χρονότροπη δράση των κατεχολαμινών β2 χάλαση ΛΜΙ αγγείων ,βρόγχων Βλεννώδης στιβάδα Συσταλμένοι βρόγχοι Φυσιολογικός πνεύμονας Βλεννώ δες έκκριμα όγκος Φυσιολο γικός αεραγω γός όγκος Συστολή αεραγωγού Εκλεκτικοί β2 αγωνιστές Οι β2 εκλεκτικοί αγωνιστές παρουσιάζουν εκλεκτικότητα ως προς την σύνδεσή του με τους β2 υποδοχείς στους βρόγχους. Ακόμη και υπό μορφήν εισπνοών έχουν μεγάλης διάρκειας και σημαντικής αποτελεσματικότητας βρογχοδιασταλτική δράση. Τέτοιες ουσίες είναι : σαλβουταμόλη, αλμποτερόλη, τερμπουταλίνη και τα νεότερης γενιάς σαλμοτερόλη φορμοτερόλη με μεγάλης διάρκειας δράση (12h) τραχεία πνεύμων Ασθματικό βρογχιόλιο Φυσιολογικό βρογχιόλιο Σαλβουταμόλη έχει εκλεκτική δράση στους β2 προκαλεί βρογχοδιαστολή και χρησιμοποιείται σαν βρογχοδιασταλτικό για την αντιμετώπιση μορφών αποφρακτικής πνευμονοπάθειας (πχ. βρογχικού άσθματος). Σε μεγάλες δόσεις είναι λιγότερο εκλεκτική και διεγείρει και τους β1 με αποτέλεσμα να προκαλεί ταχυκαρδία( Aerolin Inh, 100mcg/δόση 1-2 εισπνοές ανά 4ώρες) Κλινική εφαρμογή συμπαθομιμητικών 1.Συχνότερα χρησιμοποιούνται σαν φάρμακα για την θετική ινότροπο δράση τους 2.Σαν αγγειοσυσπαστικά 3.Για την αντιμετώπιση του βρογχόσπασμου συμπεριλαμβανομένου και εκείνου που οφείλεται σε αλλεργική αντίδραση 4.Σε συγχορήγηση με τοπικά αναισθητικά για την αύξηση της διάρκειας της τοπικής αναισθησίας Θεραπευτικές χρήσεις 1.Στο καρδιογενές schock. Όταν εμφανίζεται shock δηλ κατέρειψη (ελάττωση της συσταλτότητας του καρδιακού μυός ,ελάττωση της καρδιακής παροχής της καρδιακής συχνότητας και της αρτηριακής πίεσης, ελαττώνεται η καρδιακή παροχή δεν επαρκεί το αίμα για την αιμάτωση του εγκεφάλου επέρχεται απώλεια ασύνειδης κώμα θάνατος) πχ απώλεια αίματος ή ,σοβαρή αφυδάτωση απαιτείται ταχεία αποκατάσταση των υγρών του σώματος. Σε περίπτωση που η ελάττωση της καρδιακής συστολής είναι έντονη όπως σε έμφραγμα του μυοκαρδίου δεν ωφελεί η χορήγηση υγρών τα οποία μπορεί να επιδεινώσουν την κατάσταση. Η χορήγηση ντομπουταμίνης λόγω της β1 δράσης αυξάνει τον όγκο παλμού και την καρδιακή συχνότητα η καρδιακή και βελτιώνεται η λειτουργία των βασικών οργάνων. Πολλές φορές παρατηρείται μεγάλη αγγειοσυστολή αν χορηγηθούν μεγάλες δόσεις. Η συστολή των αγγείων αποδίδεται στην α1 δράση της ντομπουταμίνης. Η ντοπαμίνη προκαλεί αγγειοδιαστολή στο νεφρικό παρέγχυμα αυξάνει την διούρηση και την αποβολή νατρίου και ελαττώνει τον κίνδυνο νέκρωσης των νεφρικών σωληναρίων. Σε μεγάλες συγκεντρώσεις η ντοπαμίνη είναι θετικά ινότροπη ουσία αλλά σε υπέρβαση δόσης προκαλεί αγγειοσυστολή. Η ντοπαμίνη και η ντομποταμίνη πρέπει να δίνονται σε σταθερή έγχυση ενδοφλεβίως. 2.Καρδιακή ασυστολία. Αντιμετωπίζεται με ενδοφλέβια χορήγηση αδρεναλίνης 3. Αποσυμφορητικά του ρινικού βλεννογόνου. Η εφεδρίνη και άλλα συνθετικά συμπαθομιμητικά ελαττώνουν τη συμφόρηση του ρινικού βλεννογόνου και γι΄ αυτό χρησιμοποιούνται στα αντιβηχικά σκευάσματα 4. Άσθμα Χορηγούνται εκλεκτικοί αγωνιστές των β2 (πχ σαλβουταμόλη) υποδοχέων είτε σε εισπνοές είτε από το στόμα ή ακόμη και παρεντερικά. 5.Αλλεργική αντίδραση. Η αλλεργική αντίδραση όταν είναι σοβαρή μπορεί να οδηγήσει σε shock δευτερογενώς από την αγγειοδιαστολή (άμεση δράση ισταμίνης) σαν απάντηση στο αλλεργιογόνο. Η αντιμετώπιση απαιτεί άμεση χορήγηση αδρεναλίνης 6. Στην τοπική αναισθησία για την ελάττωση της αιματικής ροής στην περιοχή που χρειάζεται τοπική αναισθησία με αγγειοσυσποαστικά όπως είναι η αδρεναλίνη, έτσι ώστε η στάθμη του τοπικού αναισθητικού να παραμένει υψηλή και ο χρόνος της τοπικής αναισθησίας να παρατείνεται. Αναστολείς του συμπαθητικού β-αναστολείς Ελαττώνουν: • Καρδιακό ρυθμό •Ενταση συστολής •Καρδιακή παροχή •Ταχύτητα συστολής •Αρτηριακή πίεση •Προστατεύουν τα καρδιακά κύτταρα από τις ελεύθερες ρίζες κατά τα ισχαιμικά επεισόδια και •Βελτιώνουν την άρδευση υποενδοκάρδιων περιοχών αυξάνοντας τον χρόνο αιμάτωσής τους Β-αναστολείς •Ανταγωνίζονται τη δράση του συμπαθητικού στην καρδιά •Ελαττώνουν την ένταση τον ρυθμό συστολής και την ανάγκη σε Ο2 του καρδιακού μυός •Απομακρύνονται μέσω μεταβολισμού στο ήπαρ •Πολικά μόρια αποβάλλονται από τους νεφρούςελάττωση δόσης σε νεφρωσικούς ασθενείς •Χρήση λιποδιαλυτών ουσιών όπως προπρανολόλη,μετοπροπολόπλη που αποβάλλονται μέσω ήπατος Oφέλη από τον αποκλεισμό των β υποδοχέων σε πρωτόκολλο υπερτασικών(n=18.883) -⇓ κινδύνου εγκεφαλικού29% -⇓ κινδύνου ΚΔΝ 7% -⇓ κινδύνου Κ Α 42% JAMA 1997 227:739-45 Λιποδιαλυτότητα -επηρεάζει την κατανομή των φαρμάκων δια μέσου των κυτταρικών μεμβρανών κυρίως στο ΚΝΣ -λιποδιαλυτά φάρμακα όπως η προπρανολόλη διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.Προκαλεί εφιαλτικά όνειρα -Πολικά φάρμακα όπως η ατενολόλη δεν διαπερνούν τον ΑΕΦ Κλινική εφαρμογή β αναστολέων στηθάγχη αρρυθμία αγχώδης νεύρωση ημικρανία υπέρταση Θυρεοτοξίκωση γλαύκωμα Αλληλεπιδράσεις β αναστολέων -αντιδιαβητικά από το στόμαεπισκιάζουν υπογλυκαιμικό επεισόδιο -βεραπαμίλη-διλτιαζέμη αυξάνουν τα επίπεδα μετοπροπολόληςπροπρανολόλης -σιμετιδίνη αυξάνουν τα επίπεδα μετοπροπολόληςπροπρανολόλης -διγοξίνη,αμιοδαρόνηφαρμακοδυναμική Βραδυκαρδία,παράταση της κολποκοιλιακής αγωγής,αρρυθμία Οι β-αναστολείς ελαττώνουν 3 συνιστώσες των αναγκών Ο2 -καρδιακό ρυθμό -συστολή -συστολική τάση του αγγειακού τοιχώματος Οι β αναστολείς βελτιώνουν την άρδευση του υποενδοκαρδίου και αυξάνουν τον χρόνο διαστολικής πλήρωσης. ΄Εχουν καλά αποτελέσματα στην αγωγή της στηθάγχης (ισχαιμίας μυοκαρδίου) Αναστολείς διαύλων Ca++ •Διυδροπυριδίνες νιφεδιπίνη,φελοδιπίνη,αμλοδιπίνη •Με (-) χρονότροπη δράση βεραπαμίλη,διλτιαζέμη * Το Ca++ είναι απαραιτητο για την εξωκύττωση κατεχολαμινών Αναστολείς διαύλων Ca++ Διυδροπυριδίνες νιφεδιπίνη,φελοδιπίνη,αμλοδιπίνη Αγγειοεκλεκτικά Ταχεία ↓πιέσεως, # σπασμό στεφανιαίων, ενεργοποίηση συμπαθητικού ταχυκαρδία Με (-) χρονότροπη δράση Καρδιοεκλεκτικά Φαινυκυλαμίνη βεραπαμίλη, Βενζοθειαζεπίνη διλτιαζέμη Μηχανισμός δράσης αναστολέων Ca++ -Χάλαση των ΛΜΙ σύνδεση με τους διαύλους Ca++ παρεμπόδιση εισόδου Ca++ αγγειοδιαστολή των αρτηριών -Αρνητική ινότροπη δράση λόγω ελάττωσης της εισόδου Ca++ -Επιβραδύνουν καρδιακό ρυθμό αναστέλλοντας τον φλεβόκομβο και κολποκοιλιακό κόμβο CCBs – Μηχανισμός δράσης  Παρατείνουν τον χρόνο αποκλεισμού των διαύλων Ca++  Προκαλούν χάλαση των ΛΜΙ των αρτηριδίων αλλά όχι των φλεβιδίων  Ελαττώνουν σημαντικά το μεταφορτίο αλλά όχι το προφορτίο Φαρμακοκινητική -απορροφώνται από τον ΓΕΣ -μεταβολίζονται μέσω ήπατος φαινόμενο α΄διόδου -μεταβολίζονται σε ενεργούς μεταβολίτες Ανεπιθύμητες δράσεις αναστολέων Ca++ Πονοκέφαλος, ναυτία, ερυθρότητα προσώπου, οίδημα στις κνήμες με νιφεδιπίνη και τις άλλες διυδροπυριδίνες Δυσκοιλιότητα με νιφεδιπίνη Κίνδυνος καρδιακής ανεπάρκειας με βεραπαμίλη Ανεπιθύμητες ενέργειες συγκριτικά Diltiazem Verapamil Dihydropyridines διάφορες 0-3% 10-14% 9-39% υπόταση ++ ++ +++ πονοκέφαλος 0 + +++ Οίδημα περιφέρειας ++ ++ +++ δυσκοιλιότητα 0 ++ 0 CHF (Worsen) 0 + 0 AV block Συγκριση με/beta blockers + ++ 0 + ++ 0 Αναστολείς α υποδοχέων του συμπαθητικού Άλφα-αναστολείς μειώνουν την αρτηριακή πίεση, αποκλείοντας α-υποδοχείς των λείων μυών των περιφερικών αρτηριών σε όλη τους ιστούς του σώματος. Οι α-αναστολείς είναι μέρος του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, όπως είναι οι β-υποδοχέων. Οι άλφα-αποκλειστές διαστέλουν τις περιφερικές αρτηρίες και προκαλούν μείωση της αρτηριακής πίεσης. Πρόσφατα στοιχεία, που προτείνουν τη χρήση α-αναστολείς μόνο ως πρώτη επιλογή για την υπέρταση μπορεί να αυξήσουν ουσιαστικά τον κίνδυνο καρδιακών προβλημάτων που σχετίζονται με έμφραγμα ή εγκεφαλικά επεισόδια. Παραδείγματα α-αναστολείς περιλαμβάνουν terazosin (Hytrin.) prazosin (Minipress.), και doxazosin (Cardura.). Άλφα-αναστολείς είναι ιδιαίτερα χρήσιμοι σε ασθενείς σε υπερπλασία του προστατικού αδένα, επειδή τα φάρμακα αυτά προκαλούν χάλαση του έσω σφιγκτήρα της ουρήθρας πχ. Tamsulosin. (Flomax) ή alfuzosin (Uroxatral.) Οι α-αναστολείς που λειτουργούν καλά σε συνδυασμό με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα Αγγειοδιασταλτικά Μέλη της ομάδας αυτής είναι η υδραλαζίνη, η μινοξιδίλη, η διαζοξίδη και το νιτροπρωσικό νάτριο. Προκαλούν αγγειοδιαστολή δρώντας απευθείας στις λείες μυϊκές ίνες των αρτηριών κυρίως, με μικρή επίδραση στο φλεβικό δίκτυο. H ελάττωση της αρτηριακής πίεσης συνοδεύεται από διέγερση τον συμπαθητικού με ταχυκαρδία, κεφαλαλγία, αίσθημα παλμών, ρινική συμφόρηση και μυοκαρδιακή ισχαιμία σε ασθενείς με υποκείμενη στεφανιαία νόσο. Για τους παραπάνω λόγους συγχορηγούνται συνήθως με β-αναστολείς και διουρητικά, ώστε να ελαχιστοποιηθεί η κατακράτηση υγρών και να αντιρροπισθεί η ταχυκαρδία και η αύξηση της καρδιακής παροχής. Η χρήση τους σήμερα έχει περιορισθεί σε ασθενείς με βαριά υπέρταση, ανθεκτική στη φαρμακευτική θεραπεία, ως επικουρική φαρμακευτική αγωγή. Σε μεγάλες δόσεις, η υδραλαζίνη μπορεί να προκαλέσει σύνδρομο τύπου ερυθηματώδους λύκου, ενώ η μινοξιδίλη προκαλεί υπερτρίχωση χαι μπορεί να οδηγήσει σε υπεζωκοτική ή περικαρδιακή συλλογή υγρού ΔΙΥΔΡΑΛΑΖΙΝΗ Ενδείξεις: Αρτηριακή υπέρταση, υπερτασικές κρίσεις, iv για αντιμετώπιση εκλαμψίας. Αντενδείξεις: Ιδιοπαθής συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, σοβαρή ταχυκαρδία, καρδιακή ανεπάρκεια με μεγάλο όγκο παλμού, καρδιακή ανεπάρκεια λόγω μηχανικού κωλύματος του χώρου εκροής της αριστεράς κοιλίας, πνευμονική καρδία, διαχωριστικό ανεύρυσμα αορτής Ανεπιθύμητες ενέργειες: Ταχυχαρδία, κατακράτηση υγρών, ναυτία και έμετος ,κεφαλαλγία, σύνδρομο προσομοιάζον με ερυθηματώδη λύκο (μετά μακρά θεραπεία με δόση μεγαλύτερη των 100 mg ημερησίως ή και μικρότερη σε γυναίκες), σπανίως εξανθήματα, πυρετός, περιφερική νευρίτιδα, αιματολογικές διαταραχές. Αλληλεπιδράσεις: Βλ. Πραζοσίνη. Προσοχή στη χορήγηση Μπορεί να προκαλέσει στηθάγχη σε προϋπάρχουσα στεφανιαία νόσο λόγω κατακράτησης υγρών και ταχυκαρδίας .Πρέπει να συγχορηγείται με διουρητικά και β-αναστολείς. Δασολογία: Από το στόμα 25 mg χ 2 μέχρι 50 mg χ 2. Σε ενδοφλέβια χορήγηση, 5-10 mg σε 20 min, επανάληψη μετά 20-30 min. Σε ενδοφλέβια έγχυση έναρξη με 200-300 μcg/min και διατήρηση με 50-150 μcg/min. Ιδιοσκευάσματα: NEPRESOL/Ciba-Geigy: dτ.pd.inj. 25 mg/amp χ 5amps + 5 amp 2 ml soΙν ΔΙΑΖΟΞΕΙΔΗ Ενδείξεις: Υπερτασική κρίση, χρόνια υπογλυκαιμία. Αντενδείξεις: Υπέρταση μηχανικής αιτιολογίας (λ.χ. από στένωση ισθμού αορτής), ισχαιμική καρδιοπάθεια, βαριά αθηροσκλήρωση. Ανεπιθύμητες ενέργειες: Ταχυκαρδία, υπεργλυκαιμία, κατακράτηση υγρών. Αλληλεπιδράσεις: 'Οπως υδραλαζίνη. Επίσης ανταγωνίζεται τη δράση των υπογλυκαιμικών φαρμάκων. Δοσολογία: Ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση σε χρόνο <30 sec ή έγχυση σε 15-30 min και σε δόση 1-3 mg/kg, επανάλειψη μετά 5-15 min. Μέγιστη δόση 150 mg. Με δόσεις άνω των 300 mg υπάρχει κίνδυνος πρόκλησης στηθάγχης, οξέος εμφράγματος ή εγκεφαλικού επεισοδίου. Ιδιοσκευάσματα: HYPERSTAT/Schering-Essex (ΙΦΕΤ): inj.sol 300 mg/20 ml-vial χ 1 ΝΙΤΡΟΠΡΩΣΣΙΚΟ ΝΑΤΡΙΟ Ενδείξεις: Σε υπερτασική κρίση, έλεγχος υπέρτασης κατά τη διάρκεια χειρουργείου, στην οξεία ή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια. Αντενδείξεις: Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, έλλειψη βιταμίνης Β12, κρανιακοί όγκοι, μεταβολική εγκεφαλοπάθεια. Ανεπιθύμητες ενέργειες: Κεφαλαλγία, ζάλη, ναυτία, ερυγές, κοιλιακό άλγος, εφίδρωση, αίσθημα παλμών, ανησυχία, οπισθοστερνική δυσφορία-υποχωρούν με ελάττωση τον ρυθμού έγχυσης. ΝΙΤΡΟΠΡΩΣΣΙΚΟ ΝΑΤΡΙΟ Αλληλεπιδράσεις: Όπως η υδραλαζίνη. Προσοχή στη χορήγηση: Επί υποθυρεοειδισμού, σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας, 3η ηλικία, διαταραχές της εγκεφαλικής κυκλοφορίας. Λόγω της ταχείας έναρξης δράσης η χορήγησή του πρέπει να γίνεται σε μονάδα εντατικής παρακολούθησης. Σε την παρατεταμένη χορήγησή χρειάζεται παρακολούθηση των επιπέδων των κυανιούχων τον πλάσματος (όριο μέχρι 10 mg/dl). Εάν αυξηθούν περαιτέρω μπορεί να προκληθεί αίσθημα εξάντλησης, ναυτία, αποπροσανατολισμός μέχρι ψυχώσεως. H υποψία τίθεται εάν εμφανισθεί μεταβολική οξέωση. Αντιμετωπίζεται με διακοπή της χορήγησης, ενώ σαν αντίδοτα χρησιμοποιούνται αρχικά 4-6 mg νιτρικού νατρίου 35% σε 2 min και ακολούθως 50 ml διαλύματος θειοθειϊκού νατρίου 25%. Αναφέρεται πρόληψη με ταυτόχρονη χορήγηση υδροξυκοβαλαμίνης. Δασολογία: Χορηγείται σε ενδοφλέβια έγχυση αρχικά 0.3-1 μcg/kg/min και προσαρμογή της δασολογίας ανάλογα με το αποτέλεσμα, με συνήθη δόση 0.5-6 μcg/kg/min και μέγιστη δόση 8 μcg/ kg/min. Στην καρδιακή ανεπάρκεια: Αρχικά 10-15 μcg/min και αύξηση ανά 5-10 min. Συνήθης δόση 10-200/min και μέγιστη δόση 280 μcg/min (4 μcg/min). Ιδιοσκευάσματα: SODIUM NITROPRUSSIDE DIHYDRATE ROCHE/Roche: ly.p.iv.inj 50 mg/amp χ 1 amp + 1 amp 2 ml-solv. Πραζοσίνη Ενδείξεις: Αρτηριακή υπέρταση, Αντενδείξεις: Ευαισθησία στο φάρμακο, γαλουχία. Ανεπιθύμητες ενέργειες: Ορθοστατική υπόταση, υπνηλία, αδυναμία, ζάλη, κεφαλαλγία, αίσθημα καταβολής, ναυτία, αίσθημα παλμών, συχνουρία,αναφέρεται δε και ακράτεια. Ιδιοσκενάσματα: MINIPRESS/Pfizer: tab 1 mg, 2 mg. Τεραζοσίνη Δοσολογία: Αρχικά 1 mg το βράδυ και σταδιακή αύξηση στα 2-5 mg ημερησίως. Λοιπά: Βλεπε Πραζοσίνη. Ιδιοσκευάσματα: HYTRIN/Abbott: tab 1, 2, 5 mg. ΦΑΙΝΤΟΛΑΜΙΝΗ ΥΔΡΟΧΛΩΡΙΚΗ Ενδείξεις: Φαιοχρωμοκύττωμα, για την αντιμετώπιση των κρίσεων όσο και διαγνωστικά, στις αντιδράσεις τροφών με αναστολείς της ΜΑΟ, κατά την απότομη διακοπή της κλονιδίνης και την εμφάνιση φαινομένου «αναπήδησης», στην οξεία ανεπάρκεια της αριστερά κοιλίας, σε διαχωριστικό ανεύρυσμα αορτής. Αντενδείξεις: Βλ. Πραζοσίνη. Ανεπιθύμητες ενέργειες: Υπόταση, ταχυκαρδία, ζάλη, ναυτία, διάρροια, ρινική συμφόρηση. Αλληλεπιδράσεις: Βλ. Πραζοσίνη. Προσοχή στη χορήγηση: Παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης και της καρδιακής συχνότητας. Δοσολογία: Σε ενδοφλέβια χορήγηση 5-10 mg που μπορεί να επαναληφθεί. Σε ενδοφλέβια έγχυση 5-60 mg σε 10-20 min με ρυθμό 0.2-2 mg/min. Ιδιοσκευάσματα: REGITIN/Ciba (ΙΦΕΤ): inj.sol 10 mg/1 ml-amp x 5 ΦΑΙΝΟΞΥΒΕΝΖΑΜΙΝΗ Ενδείξεις: Φαιοχρωμοκύττωμα, σύνδρομο Raynaud, ακροκυάνωση, επίσχεση ούρων από καλοήθη αίτια. Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία στο φάρμακο. Ανεπιθύμητες ενέργειες: Ορθοστατική υπόταση με ζάλη και σημαντική ταχυκαρδία, ατονία, ρινική συμφόρηση, μύση, αδυναμία εκσπερμάτωσης, σπάνια γαστρεντερικές διαταραχές, μετά ενδοφλέβια χορήγηση ελάττωση της εφίδρωσης και έντονη ξηροστομια Ιδιοσυγκρασιακά μπορεί να προκληθεί βαρείά υπόταση λίγο μετά την έναρξη της ενδοφλέβιας χορήγησης. Δοσολογία: Σε φαιοχρωμοκύττωμα, από το στόμα, αρχική δόση 10 mg ημερησίως, αύξηση 10 mg ανά ημέρα μέχρι δόση 1-2 mg/kg ημερησίως σε δύο δόσεις. Σε ενδοφλέβια έγχυση (κατά προτίμηση σε μεγάλη φλέβα) 1 mg/kg σε διάλυμα 200 ml NaCI 0,9% σε δύο ώρες, αποφυγή επαναχορήγησης για 24ώρες. DIBENYLINE/S.K.F. (ΙΦΕΤ): caps 10 mg x 30. Η μινοξιδίλη Minoxidil είναι το πιο ισχυρό από τα φάρμακα που μειώνουν την αρτηριακή πίεση λόγω διαστολής των περιφερειακών αντιστάσεων(αρτηριών). Δρα με διάνοιξη των διαύλων Κ+, σταθεροποιεί το δυναμικό ενεργείας και καθιστα την συστολή των αγγείων ανέφικτη. Διαστέλλει αρητηρίδια όχι φλέβες. . Η μινοξιδίλη χρησιμοποιείται σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται σε άλλα φάρμακα. Πρέπει να είναι συνδυασμένο με βήτα-αναστολείς ή κλονιδίνη για να αποφευχθεί η αύξηση του καρδιακού ρυθμού και με ένα διουρητικό για την αποφυγή κατακράτησης υγρών (οίδημα). Η μινοξιδίλη μπορεί αυξάνει την αύξηση τριχοφυϊας. Κεντρικώς δρώντες ανταγωνιστές συμπαθητικού n H+ ρεζερπίνη Reserpine n H+ Dopamine+ ντοπαμίνη ATP ADP + Pi n H+ Dopamine+ ντοπαμίνη H+ H+ Dopamine ντοπαμίνη Dopamine ντοπαμίνη ρεζερπίνη Η ρεζερπίνη, το κύριο αλκαλοειδές του φυτού rauwolfia serpentina, αναστέλλει την αποθήκευση της νοραδρεναλίνης στα αποθηκευτικά της κυστίδια, εξαντλώντας έτσι τα αποθέματά της. Είναι από τα ευρύτερα χρησιμοποιηθέντα αντιϋπερτασικά φάρμακα μόνη ή σε συνδυασμό με διουρητικά. Σημαντικά περιορισμένη είναι σήμερα η χρήση της ρεζερπίνης λόγω της κατάθλιψης που προκαλεί *Μεθυλντοπα αντιυπερτασικό (aldomet) Μεθυλντόπα Ενδείξεις: Αρτηριακή υπέρταση με ή χωρίς ταυτόχρονη χορήγηση διουρητικών. Αντενδείξεις: Ιστορικό κατάθλιψης, ενεργή ηπατική νόσος, φαιοχρωμοκύττωμα, πορφυρία. Ιστορικό αιμόλυσης μετά λήψη του φαρμάκου. Ανεπιθύμητες ενέργειες: ξηροστομία, υπνηλία, κατάθλιψη, καταστολή, διάρροια, κατακράτηση υγρών, αδυναμία εκσπερμάτωσης, ηπατική βλάβη, αιμολυτική αναιμία, σύνδρομο προσομοιάζων προς συστηματικό ερηθηματώδη λύκο, παρκινσονισμός, εξανθήματα, ρινική συμφόρηση. Μεθυλντόπα Αλληλεπιδράσεις: Αύξηση τον υποτασικού αποτελέσματος κατά τη συγχορήγηση με οινόπνευμα, αναισθητικά, αντικαταθλιπτικά, άλλα αντιυπερτασικά, αντιψυχωσιχά, αγχολυτικά και υπνωτικά φάρμακα, ντοπαμινεργικά (λεβοντόπα), μυοχαλαρωτικά. Ελάττωση της απορρόφησης τα αντιόξινα και ουσίες που περιέχουν θειϊκά, όπως θειϊκός σίδηρος. Ανταγωνισμός της αντιυπερτασικής δράσης με συγχορήγηση ΜΣΑΦ, κορτικοστεροειδών, καρβενοξολόνης, οιστρογόνων ή αντισυλληπτικών. Ανταγωνίζεται το αντιπαρκινσονικό αποτέλεσμα των ντοπαμινεργικών φαρμάκων. Πρόκληση νευροτοξικότητας κατά τη συγχορήγηση με λίθιο ακόμη και χωρίς να προκαλέσει αύξηση των επιπέδων του στο πλάσμα. Μεθυλντόπα Προσοχή στη χορήγηση: Προκαλεί θετική άμεση αντίδραση Coombs στο 20% των ασθενών που την λαμβάνουν (χωρίς να αποτελεί λόγο διακοπής της θεραπείας) και μπορεί να επηρεάσει τις δοκιμασίες διασταύρωσης τον αίματος. Ελάττωση της δόσης σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία. Απαραίτητος συχνός αιματολογικός και ηπατικός έλεγχος. Η καταστολή μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης, σε συνέργεια με τη δράση του οινοπνεύματος. Δοσολογία: Από το στόμα 250 mg σε δύο ή τρεις δόσεις, αύξηση ανά δύο ή περισσότερες ημέρες μέχρι τη μέγιστη δόση που είναι 3 g ημερησίως. Σε ηλικιωμένους αρχικά 125 mg χ 2 μέχρι 2 g ημερησίως Ιδιοσκευάσματα: ALDOMET/Vianex: f.c.tab 250 mg, 500 mg. Α-Αδρενεργικοί αναστολείς Οι α-αδρενεργικοί αναστολείς (με γνωστότερους εκπροσώπους την πραζοσίνη και την τεραζοσίνη) αποκλείουν τους μετασυναπτικούς α1-υποδοχείς, αναστέλλοντας έτσι την αγγειοσύσπαση που προκαλεί η νοραδρεναλίνη και προκαλούν αγγειοδιαστολή, μείωση των περιφερικών αντιστάσεων και ελάττωση της αρτηριακής πίεσης. Οι α-αναστολείς στερούνται δυσμενών μεταβολικών επιδράσεων, φαίνεται να έχουν μάλιστα ευνοϊκή επίδραση στις λιπιδαιμικές παραμέτρους, αλλά δεν είναι τόσο ισχυρά αντιυπερτασικά φάρμακα, ιδίως για μονοθεραπεία. Η γνωστότερη ανεπιθύμητη ενέργειά τους είναι η απότομη εμφάνιση ορθοστατικής υπότασης μετά την πρώτη δόση των φαρμάκων αυτών (first dose effect), Επειδή τα φάρμακα αυτά προκαλούν τις λείες μυϊκές ίνες σε περιπτώσεις υπερπλασίας τον προστάτου προκαλούν αύξηση της ροής των ούρων και βελτίωση των αποφρακτικών φαινομένων. κλονιδίνη C9H9Cl2N3•HCl Catapres (υδροχλωρική κλονιδίνη, USP) α2 αγωνιστής κεντρικώς δρων αντιυπερτασικό Mol. Wt. 266.56 Κλονιδίνη (Catapres) α2 αγωνιστής κεντρικώς δρων αντιυπερτασικό Το αποτέλεσμα αυτής της κεντρικής δράσης είναι να μειωθεί η έκλυση νευρομεταβιβαστών του συμπαθητικού και να ελαττωθεί η αντίσταση των περιφερικών αρτηριών. Κλονιδίνη μειώνει την αρτηριακή πίεση με τη χάλαση (διαστέλλοντας ή τη διεύρυνση) των περιφερικών αρτηριών. Αποτελεί δεύτερη ή τρίτη επιλογή για την μείωση της αρτηριακής πίεσης όταν άλλα αντι-υπερτασικά φάρμακα έχουν αποτύχει. Επίσης, μπορεί να είναι χρήσιμη για τον έλεγχο ή την εξομάλυνση των διακυμάνσεων της πίεσης του αίματος. Χρησιμοποιείται ως επικουρικό αναλγητικό στην αναισθησία Η Κλονιδίνη τείνει να προκαλέσει ξηροστομία και αίσθημα κόπωσης, ώστε να μην είναι ανεκτή από πολλούς ασθενείς. Κλονιδίνη φέρεται σε po μορφή ή ως μια σταθερή απελευθέρωση από επιδερμικό αυτοκόλλητο. εκλεκτικότητα Κλονιδίνη Αλληλεπιδράσεις: Αύξηση τον υποτασικού αποτελέσματος κατά τη συγχορήγηση με οινόπνευμα, αναισθητικά, άλλα αντιυπερτασικά, αντιψυχωσικά, ντοπαμινεργικά (λεβοντόπα) και μυοχαλαρωτικά φάρμακα. Ελάττωση της απορρόφησης από τα αντιόξινα. Ανταγωνισμός της αντιυπερτασικής της δράσης με συγχορήγηση ΜΣΑΦ, κορτικοστεροειδών, καρβενοξολόνης, οιστρογόνων ή αντισυλληπτικών. Οι β-αναστολείς αυξάνουν τον κίνδυνο υπέρτασης κατά την διακοπή της χορήγησης κλονιδίνης. Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά ανταγωνίζονται το υποτασικό της αποτέλεσμα και αυξάνουν τον κίνδυνο υπέρτασης κατά την διακοπή της χορήγησης κλονιδίνης. Προσοχή στη χορήγηση: Πρέπει να διακόπτεται σταδιακά λόγω τον κινδύνου πρόκλησης υπερτασικής κρίσης(φαινόμενο διακοπής ή στέρησης). Σε φαινόμενο Raynaud ή άλλη αποφρακτική περιφερική αγγειακή νόσο. Σε προηγούμενο ιστορικό κατάθλιψης. Αποφυγή της χορήγησης σε ιστορικό πορφύρας. . . Κλονιδίνη Ενδείξεις: Όλες οι μορφές της υπέρτασης εκτός από την οφειλόμενη σε φαιοχρωμοκύττωμα. Σε υπερτασική κρίση όταν δεν θεωρείται απαραίτητη η ταχεία ελάττωση της αρτηριακής πίεσης. Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου. Ανεπιθύμητες ενέργειες: ξηροστομία, καταστολή, κατακράτηση υγρών, κατάθλιψη, βραδυκαρδία, φαινόμενο Raynaud, κεφαλαλγία, ζάλη, αίσθημα ευφορίας, νυκτερινή ανησυχία, εξάνθημα,ναυτια, δυσκοιλιότητα, σπάνια ανικανότητα. Η καταστολή μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης σε συνέργεια με τη δράση τον οινοπνεύματος. Σε μικρές συγκεντρώσεις δίδεται για την αντιμετώπιση ημικρανίας. . Κλονιδίνη Δοσολογία: Από το στόμα αρχικά 50-100μcg τρεις φορές ημερησίως με σταδιακή αύξηση της δόσης κάθε 2η ή 3η ημέρα μέχρι συνολική δόση 1.2 mg ημερησίως. Για παρεντερική χορήγηση. Ενδομυικώς: 150 μcg, επανάληψη ανά 4ωρο ανάλογα με την ανταπόκριση. Ενδοφλεβίως: 1 ml (=150 μcg) διαλύεται σε 10 ml χλωριoατριούχου ορού και χορηγείται βραδέως ενδοφλεβίως παρακολουθώντας την αρτηριακή πίεση. Επανάληψη ανά 4ωρο ανάλογα με την ανταπόκριση μέχρι συνολική δόση 750 μcg ημερησίως CATAPRESAN/Boehringer: tab 0,150 mg. Ο έλεγχος της καρδιακής λειτουργίας γίνεται ήση από τις αρχές του πολιτισμού μας Palpation of the pulse. Nizami's Khamsa. Persian manuscript, c. 1411 (British Library). Άπειρα αντιυπερτασι κά χορηγούνται για τη ρύθμιση της αρτ.πίεσης Tα άτομα προσωπικότητας τύπου Α είναι επιρεπή σε υπέρταση Κατεχολαμίνες συμβάλλουν στην είσοδο Ca++ Συστολή καρδιακού μυός Νευρ.απόληξη Υποδοχείς στην κυτταρική επιφάνεια Adr/noradr. Αναστολείς β-υποδοχέων μυοκάρδιο Φάρμακα Καρδιαγγειακού -ενταση συστολής (-) ινότροπα -διατασιμότητα αγγειακού τοιχώματος αγγειοδιασταλτικά α-αναστολείς αναστολείς διαύλων Ca++ νιτρώδη -όγκο πλάσματος διουρητικά -σύστημα ρενίνης αγγειοτενσίνης Αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου Αναστολείς υποδοχέων αγγειοτενσίνης Η διάγνωση της υπέρτασης είναι σημαντική. Αν η δεύτερη μέτρηση της αρτ.πίεσης είναι 140/90 mmHg ή μεγαλύτερη απαιτεί 24ωρο προσδιορισμό ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) για να τεθεί η διάγνωση. 2011 Υπέρταση αποδίδεται σε: - ↑ένταση συστολής -↓ διατασιμότητα αγγείων-περιφερικές αντιστάσεις - ↑ όγκο του πλάσματος Διάμετρος αγγείου Ποσόν αίματος στα αγγεία φυσιολογικό πίεση Φυσιολογική α αυξημένο Υψηλή β φυσιολογικό Υψηλή γ Η καρδιά αναγκάζεται να παράγει περισσότερο έργο ΥΠΕΡΤΑΣΗ Αύξηση καρδιακής παροχής Στένωση νεφρικής αρτηρίας Υπεραλδοστερονισμός Υπερέκκριση ADH Στένωση αορτής Εγκυμοσύνη Stress Ενεργοποίηση συμπαθητικού Φαιοχρωμοκύττωμα Αύξηση αγγειακών αντιστάσεων Stress Ενεργοποίηση συμπαθητικού Αρτηριοσκλήρυνση Νεφρική νόσος ↑αγγειοτενσίνηΙΙ φαιοχρωμοκύττωμα ↑ κατεχολαμίνες Δυσλειτουργία θυρεοειδούς Διαβήτης Ισχαιμία ΚΝΣ * Συστολή και χάλαση λείων μυϊκών ινών αγγείων Αγγειοσυστολή μέσω α υποδοχέων ή με είσοδο Ca χωρίς α δράση οδος καλμοδουλίνης→ φωσφορυλίωση μυοσίνη → συστολή Το ενδοθήλιο παραγεί ΝΟ ενεργοποιεί cGMP Διφωσφορυλιώνει μυοσίνη τελος συστολής Ενεργοποίηση των β2 →αδενυλκυκλάσης ενεργοποποιεί κινάσες που φωσφορυλιώνουν μυοσίνη.Η φωσφορυλίωση αδρανοποιεί κινάσες και προλαμβάνει συστολή μέσω καλδομουλίνης Αρχές αγωγής -ελάττωση καρδιακού έργου -σημασία φαρμάκων που ελαττώνουν Α καρδιακό έργο Β συσταλτότητας Γ προφορτίο Δ μεταφορτίο Ε μεταβολισμό Αυξηση της οξυγόνωσης β-υποδοχείς β1 β2 β1 καρδιά (+)ινότροπη, χρονότροπη δράση των κατεχολαμινών β2 χάλαση ΛΜΙ αγγείων ,βρόγχων Τυπική απάντηση στο stress β-αναστολείς Ελαττώνουν: • Καρδιακό ρυθμό •Ενταση συστολής •Καρδιακή παροχή •Ταχύτητα συστολής •Αρτηριακή πίεση •Προστατεύουν τα καρδιακά κύτταρα από τις ελεύθερες ρίζες κατά τα ισχαιμικά επεισόδια και •Βελτιώνουν την άρδευση υποενδοκάρδιων περιοχών αυξάνοντας τον χρόνο αιμάτωσής τους Β-αναστολείς ατενολόλη •Οι β-αναστολείς ανταγωνίζονται ανατάξιμα τους β1 και β2 υποδοχείς. •Nέα φάρμακα δρουν εκλεκτικά στους β1 υποδοχείς # ανεπιθύμητες ενέργειες λόγω β2. •Αναστέλλουν την απάντηση του οργανισμού στην αδρεναλίνη και νοραδρεναλίνη δηλ στο συμπαθητικό σύστημα. Table 3 Properties of b-blockers in clinical use Drugs Selectivity Partial agonist activity Usual dose for angina Propranolol None No 2 Metoprolol b1 No 50 200 mg bid Atenolol b1 No 50 200 mg bid Nadolol None No 40 80 mg qd Timolol None No 10 mg bid Acebutolol b1 Yes 200 Betaxolol b1 No 10 Bisoprolol b1 No 10 mg qd Esmolol (intravenous) Labetalol* b1 No 50 300 mg/kg/min None No 200 600 mg bid Carvedilol* None No 12.5 50 mg bid Pindolol None Yes 2.5 80 mg bid 600 mg bid 20 mg qd 7.5 mg tid *Combined a- and b-blocker. bid twice a day; qd every day; tid three times a day. Σημασία για τους εκλεκτικούς β1 αναστολείς έχει να διαθέτουν μερική δράση αγωνιστή δηλ ενδογενή δραστικότητα. Διαφορετικά μπορεί να οδηγήσουν σε καρδιακή ανεπάρκεια. Σύμφωνα με τον πίνακα ένδογενή δραστικότητα έχουν η ακεβουτολόλη & η πινδολόλη Στάδιο Α υπερτασικού ασθενή οδηγίες 2011 ACC/AH -Θεραπευτικό σχήμα -έλεγχος συστολικής και διαστολικής σε σχέση με τις οδηγίες Συχνά απαιτείται συνδυασμένη αγωγή -φάρμακα κατα της υπέρτασης και καρδ. ανεπάρκειας (διουρητικά, ACEI, β-αναστολείς) -αγωγή δυσλιπιδαιμίας -διακοπή καπνίσματος, άσκηση -αποφυγή κατανάλωσης οινοπνεύματος Hunt SA 2011 J.Am.Coll.Cardiol.38:2101-2113 Β-αναστολείς •Ανταγωνίζονται τη δράση του συμπαθητικού στην καρδιά •Ελαττώνουν την ένταση τον ρυθμό συστολής και την ανάγκη σε Ο2 του καρδιακού μυός •Απομακρύνονται μέσω μεταβολισμού στο ήπαρ •Πολικά μόρια αποβάλλονται από τους νεφρούς ελάττωση δόσης σε νεφρωσικούς ασθενείς •Χρήση λιποδιαλυτών ουσιών όπως προπρανολόλη,μετοπροπολόπλη αποβάλλονται μέσω ήπατος •β1 αναστολείς έχουν αγγειοδιασταλτική δράση Πολλοί β1 έχουν ενδογενή δραστικότητα •Αναστέλουν γλυκογονολυτική δραστηριότητα των β2-υποδοχέων ελεγχος υπέρτασης στην καρδ. Ανεπάρκεια -αναστολείς ACE -διουρητικά -β-αναστολείς -αμλοδιπίνη -αναστολείς αγγειοτενσίνης -κλονιδίνη, μινοξιδίλη? Καλύτερα αποτελέσματα έχει η σταδιοποίηση του υπερτασικού και η αναλογη αγωγή Αλληλεπιδράσεις β αναστολέων Κίνδυνος ασυστολίας με συγχορήγηση αναστολέων των διαύλων Ca++ Ανεπιθύμητες ενέργειες βαναστολέων 1. Βραδυκαρδία 2. Α-V αποκλεισμό 3. Ψυχρά άκρα 4. Βρογχοσυστολή 5. Υπογλυκαιμία (μη ορατή) 6. Αίσθημα κόπωσης 7. Όνειρα εφιαλτικού περιεχομένου Κλινική εφαρμογή αναστολέων Cα++ 1. Στηθάγχη 2. Υπέρταση 3. Υπερκοιλιακή αρρυθμία 4. Κολπικός πτερυγισμός 5. Κολπική μαρμαρυγή 6. Παροξυσμική ανάσπαση SVT ομάδες αναστολέων διαύλων Ca++ Chemical Type Chemical Names Brand Names φαινυλαλκυλαμίνες Phenylalkylamines verapamil Calan, Calna SR, Isoptin SR, Verelan Benzothiazepines βενζοθειαζεπίνες diltiazem Cardizem CD, Dilacor XR 1,4-Dihydropyridines 1,4-διυδροπυριδίνες Nifedipine Adalat CC, Procardia XL nicardipine isradipine felodipine amlodipine Cardene DynaCirc Plendil Norvasc Τρείς κατηγορίες αναστολέων Ca++ συνδέονται σε διαφορέτικές θέσεις στους διαύλους 1,4Dihydropyridines (nifedipine) Phenylalkylamines (verapamil) - + - Ca2+ pore - + Benzothiazepines (diltiazem) Ο δίαυλος Ca++ αποτελείται από 4 ή 5 πρωτεϊνικές μονάδες εκ των οποίων η α1 είναι η μεγαλύτερη 240KD.Στον δίαυλο συμμετέχουν και βοηθητικές υπομονάδες α2 και δ με δισουλφιδικούς δεσμούς και η β2. Στα κανάλια Ca++ του καρδιακού μυός αλλά στους γραμμωτούς απαντα και η υποομας γ. Οι διυδροπυριδίνες, φαινυλαλκυλαμίνες και βενζοθειαζεπίνες συνδέονται ισχυρά με την α1. Οι διυδροπυριδίνες πιθανόν συμμετέχουν περισσότερο στη διάνοιξη The different binding of CCBs in differing Οι διαφορετικές θέσειςsites σύνδεσης τωνresult αναστολέων διαύλων Ca++ στους αντίστοιχουςeffects υποδοχείς συντελούν pharmacological σε διάφορο φαρμακολογική δράση Χρήση ανάλογα με τη σύνδεση (καρδιακά Use-dependent binding (targetsκύτταρα) cardiac +20 mV -80 cells) out Cell membrane in α1 γ α1 α2 δ β Diltiazem Verapamil Ηλεκτρική διέγερση ανάλογα με τη σύνδεση(λείες μυ»ικές ίνες Voltage-dependent binding (targets smooth muscle) +20 -30 -80 mV out Cell membrane in γ α1 β α1 α2 δ Nifedipine Δίαυλοι Ca++ Ν- και 2+ Ρ τύπου συντελούν N-type and P-type Ca channels mediate στηνεξωκύττωση νευρομεταβιβαστών από neurotransmitter release in neurons τους νευρώνες Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ postsynapticκύτταρα cell Μετασυναπτικά Τα καρδιακά κύτταρα έχουν L-τύπου διαύλους Ca2+ για συστολή and for the upstroke of the AP in slow response cells Ca2+ Ca2+ L-Type Ca2+ L-Type Ca2+ Ca2+ Κύτταρα συστολής (κόλποι, κοιλίες) Κύτταρα βραδείας απάντησης Φλεβόκομβος, SA κολποκοιλιακός κόμβος AV Αιμοδυναμική δράση αναστολέων διαύλων Ca++ Δράσεις Verapamil Diltiazem Nifedipine Περιφερική αγγειοδιαστολή ↑ ↑ ↑↑ Αγγειοδιατολή στεφανιαίων Προφορτίο ↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ 0 0 0/ μεταφορτίο ↓↓ ↓↓ ↓↓↓ Συσταλτότητα ↓↓ 0/↓ ↑/↓ * Καρδιακός ρυθμός 0/↓ ↓ ↑/0 AV αγωγή ↓↓ ↓ 0 Φαρμακοκινητική Σύνδεση με πρωτεΐνες % Φάρμακα Απορρόφηση από το στόμα% Βιοδιαθεσιμότ ητα % Verapamil >90 10-35 83-92 2.8-6.3* Diltiazem >90 41-67 77-80 3.5-7 Nifedipine >90 45-86 92-98 1.9-5.8 35 >95 2-4 15-24 >95 8-9 20 >99 11-16 64-90 97-99 30-50 Nicardipine Isradipine Felodipine Amlodipine -100 >90 -100 >90 t1/2 απομάκρυνση h Ερώτηση :Aντενδείξεις Ca++ blockers? A. υπερκοιλιακή ταχυκαρδία B. υπόταση C. AV block D. υπέρταση E. συμπιεστική καρδιακή ανεπάρκεια CHF Σύγκριση ανεπιθυμήτων ενεργειών Diltiazem Verapamil Dihydropyridines διάφορες 0-3% 10-14% 9-39% υπόταση ++ ++ +++ πονοκέφαλος 0 + +++ Οίδημα περιφέρειας ++ ++ +++ δυσκοιλιότητα 0 ++ 0 CHF (Worsen) 0 + 0 AV block Συγκριση με/beta blockers + ++ 0 + ++ 0 Αντενδείξεις CCBs Verapamil Nifedipine Diltiazem υπόταση + ++ + Κολπική βραδυκαρδία + 0 + διαταραχές Α-V αγωγημότητας ++ 0 ++ ++ + + Αντενδείξεις Σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια Kλινική εφαρμογή ανασολέων διαύλων Ca++ Βεραπαμίλη: σε αρρυθμία με πτώση ST όταν αντενδείκνυνται β αναστολείς πχ άσθμα Νιφεδιπίνη αμλοδιπίνη σε υπέρταση Διλτιαζέμη: σε ισχαιμία Table 4 Properties of calcium antagonists in clinical use Drugs Usual dose Dihydropy ridines Nifedipin e Amlodipin e Felodipin e Isradipine Immediate release: 30 orallySlow release: 30 5 10 mg qd 5 90 mg daily 180 mg orally 10 mg qd Duration of action Side effects Short Long Hypotension, dizziness, flushing, nausea, constipation, edema Headache, edema Long Headache, edema 2.5 10 mg bid Medium Headache, fatigue Nicardipi ne Nisoldipin e Nitrendipi ne Miscellan eous Bepridil 20 40 mg tid Short Headache, dizziness, flushing, edema 20 40 mg qd Short Similar to nifedipine 20 mg qd or bid Medium Similar to nifedipine 200 Long Arrhythmias, dizziness, nausea Diltiazem Immediate release: 30 80 mg 4 times daily Slow release: 120 320 mg qd Short Hypotension, dizziness, flushing, bradycardia, edema Verapami l bid 400 mg qd Long Immediate release: 80 160 mg tidSlow Short Long release: 120 480 mg qd twice a day; qd every day; tid three times a day. Hypotension, myocardial depression, heart failure, edema, bradycardia Δράση αντιυπερτασικών Συνοπτικά Επιλογή αντιυπερτασικών στον τοκετό Αναστολείς Ca++ :Δόση Χορήγηση po Σκευάσματα ταχείας δράσης Σκευάσματα βραδείας αποδέσμευσης(ΧL) 30-60mg/12h Μεγίστη δόση 160-200mg/ημερ. Αναστολείς Ca++ στην κύηση •Ερυθρότητα προσώπου και άκρων (κυρίως επί ορθοστασίας) •Πονοκέφαλος-φωτοεκλυόμενος •Ναυτία •Μέτρια πτώση πιέσως •Ταχυκαρδία στη μητέρα •Μέτρια υπεργλυκαιμία <120mg/dl Αναστολείς αγγειοτενσίνης ΙΙ Angiotensin II Receptor Blockers (ARB) RENIN Angiotensinogen Other pathways AT1 Receptor Blockers AT1 Angiotensin I Μετατρεπτικό ACE ένζυμο ANGIOTENSIN II RECEPTORS Proliferative Vasoconstriction Proliferative Vasoconstriction Αγγειοσυστολή αύξηση Action ενδοθηλίου Action AT2 Vasodilatation Antiproliferative Vasodilatation Αγγειοδιαστολή Antiproliferative ελάττωση Action ενδοθηλίου Action αναστολείς Έτος κυκλοφορίας Τροποποίηση RAAS Σπιρονολακτόνη Επλερόνη β- αναστολείς Αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου ACEI: Ανεπιθύμητες ενέργειες •βήχας15-20% σχηματισμός βραδυκινίνης∼ διακοπή φαρμάκου •Υπόταση απώλεια Να+ •Εξάνθημα, διαταραχές γεύσης , ακοκκιοκυτταραιμία •Αγγειοοίδημα(<1%) •Σε κατάσταση ανάγκης αντιισταμινικά κορτικοστεροειδή Aντιυπερτασική αγωγή Ανεπιθύμητες ενέργειες αντενδείξεις φάρμακα Ανεπιθύμητες ενέργειες Αντενδείξεις διουρητικά Αντίδραση Διαταραχές υπερευαισθησίας , ηλεκτρολυτών ↑ ΤC, LDL↓HDL↑ ανουρία γλυκόζης↑ ουρικού οξέος Β-αναστολείς Ανικανότητα, βραδυκαρδία, κόπωση Αντίδραση υπερευαισθησίας , βραδυκαρδία διαταραχές AV, διαβήτης, άσθμα, σοβαρή καρδ.ανεπάρκεια Aντιυπερτασική αγωγή Ανεπιθύμητες ενέργειες αντενδείξεις φάρμακα Ανεπιθύμητες ενέργειες Αντενδείξεις Αναστολείς Ca++ (αμλοδιπίνη, διλτιαζέμη) Οίδημα στις κνήμες, πονοκέφαλος Μη διυδροπυριδίνες (διλτιαζέμη) υπερευαισθησία, βραδυκαρδία διαταραχές αγωγής, δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας διυδροπυριδίνες υπερευαισθησία, Αγγειοδιασταλτικά Ορθοστατική υπόταση υπερευαισθησία, ACEI λισινοπρίλη Βήχας,υπέρταση αγγειονευρωτικό οίδημα υπερευαισθησία, κύηση, στένωση νεφρ.αρτηρίας Αναστολείς ΑΤ1 Πονοκέφαλος, ζάλη υπερευαισθησία, κύηση, στένωση νεφρ.αρτηρίας μελέτη Αίτια υπερτασης Παχυσαρκία Ελλειψη άσκησης διαίτα με λιπη +ΝαCl Απνοια ύπνου Οινόπνευμα Αλδοστερονισμός Νοσος νεφρών Superdrug for Blood Pressure Does Not Exist Απνοια ύπνου προσβάλει 10 -50% των υπερτασικών Η αδρεναλίνη των ούρων αυξάνει στην άπνοια Dimsdale et al, Sleep 1995 35 30 25 20 Day NE p<0.002 ng 15 Night NE p<0.002 10 5 0 AH AN Non- NonAH AN Ελαττωμένη ευαισθησίων των απνοϊκών στους β-αναστολείςs (p<0.01) Mills & Dimsdale, Sleep 1995 5 4 3 cAMP Non-Apneics Apneics 2 1 0 NonApneics Apneics Συνδυασμοί φαρμάκων στην υπέρταση Αύξηση δραστηρίοτητας συμπαθητικού & ρενίνης Ελάττωση δραστηρίοτητας συμπαθητικού & ρενίνης Diuretics Calcium Channel Blocks Vasodilators ACEI ARB Beta Blockers Clonidine Οι αναστολείς της ρενίνης νέα κατηγορία αντιυπερτασικών φαρμάκων υπόσχεται πληρέστερο αποκλεισμό του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνηςαλδοστερόνης (ΡΑΑ). Aliskiren, δρα μέσω μείωσης της δραστηριότητας της ρενίνης του πλάσματος, η οποία είναι γνωστό ότι αυξάνεται με τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου (ΑΜΕΑ), και με τους αποκλειστές των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτασίνης (ΑΥΑ). The Big Gun for Blood Pressure? Δραση ACEI, AT1 ,Αναστολείς συστήματος ρενίνης Η προρενίνη και η ρενίνη ασκούν έμμεση και άμεση δράση Η αλισκερίνη ελαττώνει την πίεση όμοια με τη ιρβεσαρτάνη Αναστολή του συστήματος ρενίνης και τα διουρητικά ενεργοποιούν την δραστηριότητα της ρενίνης Σύστημα ρενίνης αγγειοτενσίνης αλδοστερόνης Αναστέλλει άμεσα ρενίνη Η ρενίνη εκκρίνεται μετα από ελαττωμένο όγκο αίματος στη νεφρική αρτηρία Η ρενίνη είναι το α΄βήμα στο σύστημα ρενινηαγγειοτενσινιγόνο-αγγειοτενσίνη Η αλισκιρένη αναστέλλει την μετατροπή αγγειοτενσινογόνου σε αγγειοτενσίνη Ελαττωνει την κυκλοφορούσα αγγειοτενσίνη ΙΙ Spironolactone lowers BP more in Resistant Hypertensives on Multiple Drugs Η σπιρονολακτό νη αναστολέας της αλδοστερόνης ελαττώνει την πίεση και σε ανθεκτικούς υπερτασικούς σε πολλαπλή αγωγή μη φαρμακευτική αντιμετώπιση υπέρτασης προτροπή του ατόμου : • στην μείωση του σωματικού βάρους κυρίως σε συνδυασμό με - την άσκηση - τον περιορισμό της λήψης NaCl - την αλλαγή διαιτητικών συνηθειών στην κατανάλωση τροφών • απαλλαγμένων από συντηρητικά, λίπη καθώς και στον τρόπο παρασκευής τους - στη μείωση του άγχους - στην αποφυγή αλόγιστης κατανάλωσης αλκόολ Ευνοϊκή επίδραση μπορεί να έχουν φυτικά παρασκευάσματα καλίου, μαγνησίου, λάδι ψαριών και το σκόρδο