ΠΝΕΥΜΩΝ
PNEUMON • VOL. 26 • No 3 • jULY-SEPTEMBER 2013
ΠΝΕΥΜΩΝ • ΤΟΜΟΣ 26 • ΤΕΥΧΟΣ 3 • ΙΟΥΛΙΟΣ-ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟς 2013
ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ
ΠΝΕΥΜΩΝ/PNEUMON • ΤΟΜΟΣ/VOL. 26 • ΤΕΥΧΟΣ/No 3 • ΙΟΥΛΙΟΣ/JULY - ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ/SEPTEMBER 2013
ΕΛΛΗΝΙΚΗ
ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ
GREEK BRONCHOLOGIC
SOCIETY
PNEUMON
ΕΛΛΗΝΙΚΗ
ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ
HELLENIC THORACIC
SOCIETY
QUARTERLY MEDICAL JOURNAL
ISSN 1105-848X
e-ISSN 1791-4914
www.pneumon.org
ôåΧíïãñáììámed Λ. Μεσογείων 380 - 15341 Áãßá ÐáñáóêåõÞ AÖÌ: 998414531
Αριθμός Άδειας
4/2007
ΠΛΗΡΩΜΕΝΟ
ΤΕΛΟΣ
Ταχ. Γραφείο
ΚΕΜΠ Αθηνών
Cited in:
• S CO P U S
• Εmbase
• Copernicus Index
• Google Scholar
• doaj
ΑΘΗΝΑ
ATHENS
ΠΝΕΥΜΩΝ
ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ
ΕΛΛΗΝΙΚΗ
ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ
GREEK BRONCHOLOGIC
SOCIETY
PNEUMON
ΕΛΛΗΝΙΚΗ
ΠΝΕΥΜΟNOΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ
HELLENIC THORACIC
SOCIETY
QUARTERLY MEDICAL JOURNAL
ÅËËÇÍÉÊÇÓ
ÐÍÅÕÌÏÍÏËÏÃÉÊÇÓ
ÅÔÁÉÑÅÉÁÓ
ÅËËÇÍÉÊÇÓ
ÂÑÏÃ×ÏËÏÃÉÊÇÓ
ÅÔÁÉÑÅÉÁÓ
ΕΠΙΣΗΜΟ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟ ΟΡΓΑΝΟ
Ιδιοκτήτης: ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ
ISSN 1105-848X
e-ISSN 1791-4914
www.pneumon.org
www.mednet.gr/pneumon
www.hts.org.gr
www.indexcopernicus.com
www.scopus.com
www.embase.com
www.scolar.google.gr
www.doaj.org
ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ
Περιοδικό ΠΝΕΥΜΩΝ
Μεσογείων 152
Αθήνα 11527
Νοσοκομείο Νοσημάτων
Θώρακος Αθηνών
"Η Σωτηρία"
Τηλ.: 210 7487723,
e-mail: [email protected]
FREE ONLINE ACCESS
ΕΤΗΣΙΕΣ ΣΥΝΔΡΟΜΕΣ
Eσωτερικού..................................€20
Μέλη ΕΠΕ - ΕΒΕ...........................€20
Ειδικευόμενοι - Φοιτητές......€20
Εταιρείες - Οργανισμοί...........€20
Βιβλιοθήκες..................................€20
Εξωτερικού...................................€50
Εκτύπωση:
ΤΕΧΝΟΓΡΑΜΜΑ
Λ. Μεσογείων 380, 153 41 Αγία Παρασκευή
Τηλ: 210.6000.643, fax: 210.6002295
e-mail: [email protected]
Εκδότης: Μ. Στεφανάκης
ΣυντακτικH ΕπιτροπH
Διευθυντής Σύνταξης: Δημοσθένης Μπούρος
Βοηθοί σύνταξης: Κώστας Κωστίκας
Στέλιος Λουκίδης
Πέτρος Μπακάκος
Ιωάννης Πνευματικός
Γεώργιος Σταθόπουλος
Joanna Floros PhD (USA)
Διεθνής Συντακτική Επιτροπή
Μέλη Εθνικής Συντακτικής Επιτροπής
Philippe Astoul (France)
Bruno Balbi (Italy)
Peter J. Barnes (UK)
Robert Baughman (USA)
Semra Bilaceroglou (Turkey)
Philippe Camus (France)
John Catravas (USA)
Carlos Robalo Cordeiro (Portugal)
Ulrich Costabel (Germany)
Vincent Cotin (France)
Claudio Donner (Italy)
Elisabeth Fireman (Israel)
Patricia Haslam (UK)
Kazuhiro Ito (UK)
Talmadge King (USA)
Meinhard Kneussl (Austria)
Richard Light (USA)
Fernando Martinez (USA)
Dario Olivieri (Italy)
Paco Panadero (Spain)
Panos Pantelidis (UK)
Martin Petrek (CZ)
Vesna Petrovic (Serbia)
Udaya Prakash (USA)
Ganesh Raghu (USA)
Steven Rennard (USA)
Paola Rotoli (Italy)
Cuneyt Tetikkurt (Τurkey)
Theocharis Theocharides (USA)
Argyris Theophilopoulos (USA)
George Tselepis (USA)
Athol Wells (UK)
Αντώνης Αντωνιάδης (Σέρρες)
Νικόλαος Γαλάνης (Θεσ/νίκη)
Δημήτριος Γεωργόπουλος (Ηράκλειο)
Μίνα Γκάγκα (Αθήνα)
Κώστας Γουργουλιάνης (Λάρισα)
Γεώργιος Δημόπουλος (Αθήνα)
Κώστας Ζαρογουλίδης (Θεσ/νίκη)
Κωνσταντίνος Κατής (Αθήνα)
Γεώργιος Κολιός (Αλεξανδρούπολη)
Επαμεινώνδας Κοσμάς (Αθήνα)
Νικόλαος Κουλούρης (Αθήνα)
Αντωνία Κουτσούκου (Αθήνα)
Σταύρος Κωνσταντινίδης (Αλεξανδρούπολη)
Κώστας Κωνσταντίνου (Αθήνα)
Σταύρος Κωνσταντόπουλος (Ιωάννινα)
Κατερίνα Μαλαγάρη (Αθήνα)
Αργύρης Μιχαλόπουλος (Αθήνα)
Γεώργιος Μπαλτόπουλος (Αθήνα)
Παναγιώτης Μπεχράκης (Αθήνα)
Γεώργιος Νάκος (Ιωάννινα)
Σπύρος Παπίρης (Αθήνα)
Βλάσης Πολυχρονόπουλος (Αθήνα)
Κώστας Πρίφτης (Αθήνα)
Αντώνης Ρασιδάκης (Αθήνα)
Νικόλαος Σιαφάκας (Ηράκλειο)
Μιχάλης Τουμπής (Αθήνα)
Μάριος Φρουδαράκης (Αλεξανδρούπολη)
ΠΝΕΥΜΩΝ
ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ
ΕΛΛΗΝΙΚΗ
ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ
GREEK BRONCHOLOGIC
SOCIETY
PNEUMON
ΕΛΛΗΝΙΚΗ
ΠΝΕΥΜΟNOΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ
HELLENIC THORACIC
SOCIETY
QUARTERLY MEDICAL JOURNAL
THE HELLENIC
THORACIC
SOCIETY
(HTS)
THE GREEK
BRONCHOLOGIC
SOCIETY
(GBS)
OFFICIAL JOURNAL
Owner: GREEK BRONCHOLOGIC SOCIETY
ISSN 1105-848X
e-ISSN 1791-4914
www.pneumon.org
www.mednet.gr/pneumon
www.hts.org.gr
www.indexcopernicus.com
www.scopus.com
www.embase.com
www.scolar.google.gr
www.doaj.org
Address:
PNEUMON
Medical Journal
Athens Chest Hospital (Sotiria)
152 Messogion Ave.
Athens 11527 - Greece
Tel.: 210-7487723
e-mail: [email protected]
FREE ONLINE ACCESS
Annual Subscriptions
Inland..............................................€20
Members of HTS and GBS.....€20
Interns-Medical Students.....€20
Medical Societies......................€20
Medical Libraries.......................€20
Abroad............................................€50
Publisher:
Technogramma
380 Messogion Ave., 153 41 Athens - Greece
Tel.: +30 210 6000643, Fax: +30 210 6002295
e-mail: [email protected]
EDITORIAL BOARD
Editor-in-Chief: Demosthenes Bouros, MD, PhD, FCCP
Associate Editors: Kostas Kostikas, MD, FCCP
Stelios Loukidis, MD, FCCP
Petros Bakakos, MD
International Board
Philippe Astoul (France)
Bruno Balbi (Italy)
Peter J. Barnes (UK)
Robert Baughman (USA)
Semra Bilaceroglou (Turkey)
Philippe Camus (France)
John Catravas (USA)
Carlos Robalo Cordeiro (Portugal)
Ulrich Costabel (Germany)
Vincent Cotin (France)
Claudio Donner (Italy)
Elisabeth Fireman (Israel)
Patricia Haslam (UK)
Kazuhiro Ito (UK)
Talmadge King (USA)
Meinhard Kneussl (Austria)
Richard Light (USA)
Fernando J. Martinez (USA)
Dario Olivieri (Italy)
Paco Panadero (Spain)
Panos Pantelidis (UK)
Martin Petrek (CZ)
Vesna Petrovic (Serbia)
Udaya Prakash (USA)
Ganesh Raghu (USA)
Steven Rennard (USA)
Paola Rotoli (Italy)
Cuneyt Tetikkurt (Τurkey)
Theocharis Theocharides (USA)
Argyris Theophilopoulos (USA)
George Tselepis (USA)
Athol Wells (UK)
Ioannis Pneumatikos, MD, FCCP
Georgios Stathopoulos, MD
Joanna Floros PhD (USA)
National Board
Antonis Antoniadis (Serres)
George Baltopoulos (Athens)
Panagiotis Behrakis (Athens)
George Dimopoulos (Athens)
Marios Froudarakis (Alexandroupolis)
Mina Gaga (Athens)
Nikolaos Galanis (Thessaloniki)
Demetrios Georgopoulos (Heraklion)
Kostas Gourgoulianis (Larisa)
Konstantinos Katis (Athens)
George Kolios (Alexandroupolis)
Stauros Konstantinidis (Alexandroupolis)
Kostas Konstantinou (Athens)
Stavros Konstantopoulos (Ioannina)
Epameinondas Kosmas (Athens)
Nikolaos Koulouris (Athens)
Antonia Koutsoukou (Athens)
Katerina Malagari (Athens)
Argyris Michalopoulos (Athens)
George Nakos (Ioannina)
Spyros Papiris (Athens)
Vlasis Polychronopoulos (Athens)
Kostas Priftis (Athens)
Antonis Rassidakis (Athens)
Nikolaos Siafakas (Heraklion)
Michael Toumbis (Athens)
Kostas Zarogoulidis (Thessaloniki)
ΠΝΕΥΜΩΝ
Περιεχόμενα
ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ
ΕΛΛΗΝΙΚΗ
ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ
GREEK BRONCHOLOGIC
SOCIETY
PNEUMON
ΕΛΛΗΝΙΚΗ
ΠΝΕΥΜΟNOΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ
HELLENIC THORACIC
SOCIETY
QUARTERLY MEDICAL JOURNAL
Άρθρο Σύνταξης
ERS, Προεδρικές Σύνοδοι Κορυφής και το μέλλον
της υγείας του αναπνευστικού
M. Gaga, F. Blasi........................................................................................................................204
Ανασκοπήσεις
Ζωικά πρότυπα κακόηθους υπεζωκοτικής συλλογής
Μ. Ηλιοπούλου, Α. Μαραζιώτη, Γ. Σταθόπουλος........................................................... 210
Εισαγωγή στο διαθωρακικό υπέρηχο για τον Πνευμονολόγο
Κ. Μποσταντζόγλου, Χ. Μόσχος.........................................................................................223
Η Μειωμένη Ικανότητα για Άσκηση στη Χρόνια Αποφρακτική
Πνευμονοπάθεια
Μ. Παναγιώτου, Ε. Καστανάκης, Ι. Βογιατζής.................................................................235
Παρουσίαση Περιστατικού
Πολλαπλές οζώδεις πνευμονικές σκιάσεις άμφω σε νεαρή
ασυμπτωματική ασθενή
Γ. Στρατάκος, Φ. Σαμψώνας, Δ. Ροντογιάννη, E. Mάναλη, A. Tραυλός,
N. Kουφός, N. Kουλούρης.....................................................................................................257
Mετάσταση πνεύμονα και καρκίνωμα παγκρέατος
Χ. Κωτούλας, Π. Τσίπας, Ε. Πατσέα, Ν. Καντεποζίδης.................................................. 267
Εικόνες στην Πνευμονολογία
Αδενοκυστικό Καρκίνωμα Πνεύμονα
Ε. Χαΐνη, Α. Σούρλα, Τ. Νταχάμπρε, Ν.Δ. Χαΐνης............................................................273
Στρογγύλη Ατελεκτασία
Σ. Ανευλαβής, Δ. Μπούρος................................................................................................... 275
Α Ν Α ΚΟ Ι Ν Ω Σ Η
ΠΝΕΥΜΩN
Τόμος 26, Τεύχος 3
Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013
Όσοι επιθυμούν να λαμβάνουν την έντυπη μορφή του περιοδικού
"ΠΝΕΥΜΩΝ" ταχυδρομικά, παρακαλούνται να το δηλώσουν και
να γνωστοποιήσουν τα στοιχεία της διεύθυνσης αποστολής του
(Ονοματεπώνυμο, Ειδικότητα, Διεύθυνση, Τ.Κ., Πόλη και τηλέφωνα
επικοινωνίας) στο e-mail της Γραμματείας του Περιοδικού
e-mail: [email protected]
ΠΝΕΥΜΩΝ
Contents
ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ
ΕΛΛΗΝΙΚΗ
ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ
GREEK BRONCHOLOGIC
SOCIETY
PNEUMON
ΕΛΛΗΝΙΚΗ
ΠΝΕΥΜΟNOΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ
HELLENIC THORACIC
SOCIETY
QUARTERLY MEDICAL JOURNAL
Editorial
The European Respiratory Society, its presidential summits
and the future of respiratory health
M. Gaga, F. Blasi........................................................................................................................207
Reviews
Mouse models of malignant pleural effusion
M. Iliopoulou, A. Marazioti, G.T. Stathopoulos.............................................................. 218
Introduction to transthoracic ultrasound for the pulmonologist
C. Bostantzoglou, C. Moschos.............................................................................................229
Exercise Limitation in COPD
M. Panagiotou, E. Kastanakis, I. Vogiatzis........................................................................ 245
Case Reports
Bilateral nodular lung opacities with a benign course in
a young patient
G. Stratakos, F. Sampsonas, D Rontogianni, E. Manali, A. Travlos,
N. Koufos, N. Koulouris...........................................................................................................262
Lung metastasis and pancreatic carcinoma
C. Kotoulas, P. Tsipas, E. Patsea, N. Kentepozidis.......................................................... 270
Images in Pneumonology
Pulmonary Adenocystic Carcinoma
E. Haini, A. Sourla, J. Dahambreh, N.D. Hainis................................................................ 274
Rounded Atelectasis
S. Anevlavis, D. Bouros........................................................................................................... 276
PNEUMON
Vol. 26, No 3
July - September 2013
Άρθρο Σύνταξης
ERS, Προεδρικές Σύνοδοι Κορυφής
και το μέλλον της υγείας του αναπνευστικού
Mina Gaga, Francesco Blasi
7 Πνευμονολογική κλινική και Κέντρο
Άσθματος, ΓΝΝΘΑ "Η Σωτηρία", Αθήνα
2
Dipartimento Fisiopatologia MedicoChirurgica e dei Trapianti, University of Milan,
IRCCS Fondazione Cà Granda, Milan, Italy
1 η
Αλληλογραφία:
Μίνα Γκάγκα, Πνευμονολόγος,
Διευθύντρια 7ης Πνευμονολογικής Κλινικής
και Κέντρο Άσθματος, ΓΝΝΘΑ "Η Σωτηρία", Αθήνα,
Μεσογείων 152, 11527
Τηλ.: 2107763306, Fax: 2107781911
E-mail: [email protected]
Τον περασμένο Ιούνιο, η Ευρωπαϊκή Πνευμονολογική Εταιρεία (ERS), σε
συνεργασία με την Ιρλανδική Προεδρία του Συμβουλίου της Ευρωπαϊκής
Ένωσης, οργάνωσαν την 3η ετήσια Προεδρική Σύνοδο Κορυφής.
Οι Προεδρικές Σύνοδοι Κορυφής ξεκίνησαν το 2011, όταν ο τότε Πρόεδρος της ERS Καθ. Μ. Decramer, οργάνωσε στη Leuven, στο Βέλγιο, την
πρώτη Σύνοδο Κορυφής και συγκέντρωσε ιατρούς, επιστημονικές εταιρείες, ασθενείς, πολιτικούς και φορείς χάραξης πολιτικής της υγείας καθώς
και εκπροσώπους των μέσων μαζικής ενημέρωσης με στόχο να δοθούν
στοιχεία για την τρέχουσα κατάσταση και τις ανεκπλήρωτες ανάγκες στην
αναπνευστική υγεία και να προταθούν τομείς για μελλοντική έρευνα και
φροντίδα. Τα στοιχεία και οι προτάσεις καταγράφηκαν σε ένα έντυπο που
ονομάστηκε Ευρωπαϊκός Αναπνευστικός Χάρτης Υγείας (the European
Respiratory Roadmap)1,2. Ο σχεδιασμός του χάρτη αυτού είναι σημαντικός
καθώς περισσότεροι από 1 δισεκατομμύριο άνθρωποι σε όλο τον κόσμο
υποφέρουν από χρόνιες αναπνευστικές παθήσεις όπως το άσθμα, η ΧΑΠ,
η άπνοια στον ύπνο και οι βρογχεκτασίες και πολλοί ασθενείς καταλήγουν
από αυτές. Επιπλέον, εκατομμύρια άνθρωποι πεθαίνουν από άλλες ασθένειες των πνευμόνων όπως η πνευμονία και ο καρκίνος του πνεύμονα
και για το λόγο αυτό, η πρόληψη και η θεραπεία για όλες τις παθήσεις
του αναπνευστικού συστήματος αποτελούν βασικές προτεραιότητες. Ο
καθορισμός των προβλημάτων και ο προσδιορισμός της στρατηγικής
που θα προσφέρει μελλοντικά λύσεις είναι αποφασιστικής σημασίας. Η 1η
Σύνοδος Κορυφής ήταν μια πολύ επιτυχημένη συνάντηση με εξαιρετικές
παρουσιάσεις και ζωντανές συζητήσεις. Την επόμενη χρονιά ακολούθησε
η 2η ετήσια Προεδρική Σύνοδος Κορυφής, που οργανώθηκε από τον Καθ.
Κ. Rabe στο Tallinn, στην Εσθονία, με θέμα τις ανισότητες στην υγεία3. Η
υγειονομική περίθαλψη και οι παροχές σε ορισμένες περιοχές της Ευρώπης
είναι εξαιρετικές αλλά υπάρχουν περιοχές με πολύ λιγότερα διαθέσιμα μέσα
και υπάρχει έτσι ένα κενό το οποίο χρειάζεται να καλυφθεί. Οι δαπάνες για
την υγεία στα διάφορα ευρωπαϊκά κράτη μπορεί να διαφέρουν μεταξύ τους
έως και έξι φορές (εξαπλάσιο κατά κεφαλή κόστος υγείας και κοινωνικής
πρόνοιας στο Λουξεμβούργο και τη Σουηδία σε σχέση με την Πολωνία και
τη Σλοβακία)4,5. Το προσδόκιμο ζωής στους άντρες είναι 80 έτη στη Σουηδία, Ισλανδία και Ελβετία αλλά μόνο 63 έτη στη Ρωσική Ομοσπονδία. Το
προσδόκιμο ζωής στις γυναίκες παρουσιάζει εξίσου σημαντικές διαφορές
και κυμαίνεται από 73 έτη στο Kyrgystan έως 83 έτη στην Ισπανία και τη
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013
Σουηδία4,5. Η διαφορά του προσδόκιμου ζωής από 10 έως
17 έτη είναι πολύ σημαντική και αναδεικνύει τις διαφορές
στον τομέα της πρόληψης και φροντίδας υγείας. Κατά τη
διάρκεια της 2ης Συνόδου Κορυφής, αυτές οι διαφορές
έγιναν εμφανείς στους εκπροσώπους της Επιτροπής της
Ευρωπαϊκής Ένωσης και στους Υπουργούς Υγείας πολλών Ευρωπαϊκών χωρών. Αυτές οι διαφορές τονίστηκαν
περαιτέρω στην πρόσφατη έκθεση του Task Force «Τhe
European Initiative for Quality Management in Lung Cancer
Care” που ανέδειξε σημαντικές διαφορές όσον αφορά
στην πρόσβαση στους πόρους και την αντιμετώπιση των
ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα.
Φέτος, η 3η σύνοδος κορυφής, που διοργανώθηκε στο
Δουβλίνο από τον Καθ. F. Blasi είχε τίτλο «Τα κενά στην
έρευνα, οι ανάγκες των ασθενών και καινοτόμες λύσεις:
μια ματιά στο μέλλον στην έρευνα για την αναπνευστική
υγεία». Σκοπός της ήταν να εντοπίσει σημαντικά ερευνητικά
κενά αναφορικά με τις αναπνευστικές παθήσεις και να
προσδιορίσει τις προτεραιότητες, προκειμένου να συμβάλει στη διαμόρφωση της ατζέντας του χρηματοδοτικού
προγράμματος «Ορίζοντας 2020» της Ευρωπαϊκής Ένωσης
για την έρευνα και την καινοτομία. Η εκδήλωση έφερε
σε επαφή παρόχους υγειονομικής περίθαλψης, ιατρούς,
ασθενείς, ερευνητές και κορυφαίους εμπειρογνώμονες από
το χώρο της πολιτικής και της βιομηχανίας, και αποτέλεσε
ένα φόρουμ για ανταλλαγή ιδεών. Όπως είπε ο Πρόεδρος
της ERS, Καθ. Francesco Blasi: «Η σύνοδος του Δουβλίνου
πρόσφερε τη δυνατότητα σ΄όλα τα ενδιαφερόμενα μέρη
που βρίσκονται γύρω από το τραπέζι να εντοπίσουν τα
κενά στην έρευνα και τις ανάγκες των ασθενών και να
διατυπώσουν τα θέματα που πρέπει κατά προτεραιότητα
να αντιμετωπιστούν στο πρόγραμμα Ορίζοντας 2020. Η
συνάντηση παρείχε μια μεγάλη ευκαιρία για να διατυπωθούν ιδέες και η πρόκληση θα είναι να ενσωματώσουμε
αυτές τις ιδέες σε συγκεκριμένες προτάσεις για το μέλλον».
Μερικές από τις καλύτερες παρουσιάσεις προέρχονταν
από ασθενείς που μοιράστηκαν τις εμπειρίες τους, προσδιόρισαν προβλήματα που είναι σημαντικά για αυτούς,
εκπροσώπησαν τους ίδιους αλλά και άλλους με την ίδια
πάθηση και έδωσαν μια φρέσκια και διαφορετική νότα
αναφορικά με τις ανεκπλήρωτες ανάγκες τους και τις
προοπτικές τους. Επιπλέον, υπήρξαν παρουσιάσεις από
αντιπροσώπους του ΠΟΥ (WHO), της Ευρωπαϊκής Επιτροπής και της Πρωτοβουλίας για Καινοτόμα Φάρμακα
(Innovative Medicines Initiative - ΙΜΙ), σχετικά με το πώς οι
πολιτικές για την έρευνα του αναπνευστικού συστήματος
μπορούν να επιφέρουν σημαντικές αλλαγές. Όλες αυτές οι
απόψεις πρέπει τώρα να ενσωματωθούν στον καθορισμό
μιας ατζέντας για το μέλλον και οι προεδρικές σύνοδοι
205
κορυφής της ERS έχουν συμβάλει στη διαμόρφωση ειδικών προγραμμάτων έρευνας και μεθόδων περίθαλψης.
Οι Προεδρικές Σύνοδοι Κορυφής δεν είναι αυτόνομα
γεγονότα και δεν συμβαίνουν χωρίς λόγο5. Η δέσμευση
της ERS προς τα μέλη της και τους ασθενείς είναι δεδομένη. Ο κύριος στόχος της ERS είναι να συμβάλλει στην
ανακούφιση από τις παθήσεις του αναπνευστικού και να
προωθήσει την αναπνευστική υγεία. Για την επίτευξη του
στόχου αυτού η ERS δρα μέσω τεσσάρων σημαντικών
πυλώνων: τη φροντίδα των ασθενών, την έρευνα των
παθολογικών μηχανισμών και την εξεύρεση νέων φαρμάκων, την εκπαίδευση των επαγγελματιών υγείας και την
ευαισθητοποίηση και ενημέρωση του κοινού. Έχει ακόμα
ισχυρούς δεσμούς με τους ασθενείς και το ευρύ κοινό
μέσω του Ευρωπαϊκού Ιδρύματος Πνεύμονα (European
Lung Foundation - ELF), της δημόσιας φωνής της ERS.
Η Ευρωπαϊκή Πνευμονολογική Εταιρεία είναι μια
επαγγελματική ιατρική οργάνωση με μέλη σε περισσότερες από 100 χώρες σε όλο τον κόσμο, και περιλαμβάνει
ειδικούς ιατρούς, νοσηλευτές και επιστήμονες στον τομέα
της πνευμονολογίας και της αναπνευστικής έρευνας.
Υπάρχουν 11 επιστημονικές ομάδες (assemblies) και τα
μέλη μπορούν να επιλέξουν μια κύρια ομάδα, όπου έχουν
δικαίωμα ψήφου, καθώς ακόμα και άλλες δύο, ανάλογα
με τα ενδιαφέροντά τους. Πνευμονολόγοι ή άλλοι ιατροί
και επιστήμονες που ασχολούνται με τα προβλήματα
του αναπνευστικού, φοιτητές ιατρικής, νοσηλευτές και
φυσιοθεραπευτές μπορούν να γίνουν μέλη της ERS και η
συνδρομή για τα άτομα ηλικίας κάτω των 35 ετών στα ERS
είναι δωρεάν. (Περισσότερες πληροφορίες και στοιχεία
σχετικά με την ERS και την ένταξη σαν μέλος σε αυτήν
βρίσκονται διαθέσιμα στην ιστοσελίδα www.ersnet.org).
Υπάρχει ένα Διοικητικό Συμβούλιο που αποτελείται από
τον Προεδρικό Κύκλο, τον Γενικό Γραμματέα, τον Ταμία,
τον Πρόεδρο της Επιστημονικής Επιτροπής, τον Πρόεδρο
της Εκπαιδευτικής Επιτροπής, τον Πρόεδρο των υποθέσεων της Ευρωπαϊκής Κοινότητας και τους Προέδρους
των ομάδων, καθώς επίσης και το Συμβούλιο της ERS
(ERS Council) που ηγούνται της Εταιρείας ενώ διοικητικά
γραφεία βρίσκονται στη Λωζάνη, στις Βρυξέλλες και στο
Σέφιλντ. Με αυτή τη δομή αλλά και με τα μέλη της, τα
οποία βρίσκονται στις επάλξεις της κλινικής ιατρικής και
της βιοϊατρικής έρευνας και είναι πρόθυμα να αντιμετωπίσουν ερευνητικές προκλήσεις του αναπνευστικού στην
τωρινή οικονομική κατάσταση, η ERS έχει μεγάλη ευθύνη
και ένα σημαντικό ρόλο να παίξει. Οι προκλήσεις του
μέλλοντος είναι η κάλυψη της ανάγκης παροχής καλής
υγειονομικής περίθαλψης και υγειονομικών πόρων σε
όλους τους ασθενείς και σε όλες τις περιοχές της Ευρώπης
206
και του κόσμου, η παροχή καλής και ισότιμης εκπαίδευσης
για τους ιατρούς σε όλα τα κράτη, η στήριξη της έρευνας
και την παραγωγή νέων και αποτελεσματικών φαρμάκων
κρατώντας πάντως το κόστος της υγειονομικής περίθαλψης προσιτό μακροπρόθεσμα, για τους ασθενείς και τα
συστήματα υγείας.
Για να ανταποκριθεί σ’ αυτές τις προκλήσεις και να
προωθήσει την υγεία των πνευμόνων, η ERS δρα παρέχοντας πόρους και ευκαιρίες. Το ετήσιο συνέδριο της
ERS προσελκύει πάνω από 20.000 επαγγελματίες από
την Ευρώπη και τις άλλες ηπείρους. Οι συμμετέχοντες
στο συνέδριο συζητούν νέα ερευνητικά αποτελέσματα,
συναντούν ειδικούς και παρακολουθούν συνεδρίες και
μεταπτυχιακά μαθήματα. Πέρα από το ετήσιο συνέδριο,
πολλές άλλες ζωντανές εκπαιδευτικές και επιστημονικές
εκδηλώσεις διοργανώνονται κάθε χρόνο, όπως εξωτερικά
μαθήματα, ερευνητικά σεμινάρια και το Συνέδριο Επιστήμης Πνεύμονα (Lung Science Conference - LSC), μια
συνάντηση αφιερωμένη στην έρευνα και στο να φέρει σε
επαφή νέους και καταξιωμένους ερευνητές και ιατρούς
που εργάζονται στη βασική έρευνα. Επιπλέον, το Σχολείο
της ERS (ERS School) έχει εκπαιδευτικό υλικό και πηγές διαθέσιμα στο διαδίκτυο, που περιλαμβάνουν παρουσιάσεις
με διαφάνειες, διαδραστικά κλινικά περιστατικά, ζωντανά
online σεμινάρια, άρθρα περιοδικών και κατευθυντήριες
οδηγίες. Η Εταιρεία παρέχει ερευνητικές υποτροφίες για
να βοηθήσει νέους υποτρόφους να εργαστούν σε κέντρα
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013
αριστείας, χορηγίες για ερευνητικά/εκπαιδευτικά ταξίδια
(travel grants), και παρέχει δωρεάν συνδρομή για τα μέλη
που είναι κάτω των 35 ετών. Η ERS θέλει και υποστηρίζει
τη συμμετοχή των νέων ιατρών, νοσηλευτών, ερευνητών
και όλων των νέων ανθρώπων που εργάζονται στο χώρο
της πνευμονολογίας και μια πρόσφατη εξέλιξη στην ERS
είναι η δημιουργία του θεσμού της Επιτροπής των Νεαρών
Μελών (Junior Members Committee), έτσι ώστε όλα τα
μέλη κάτω των 35 ετών, εκτός από δωρεάν συνδρομή,
έχουν το δικαίωμα να ψηφίζουν για τους δικούς τους
εκπροσώπους στις επιτροπές μακρόπνοου σχεδιασμού
κάθε επιστημονικής ομάδας, στην Επιστημονική Επιτροπή
και στο Σχολείο της ERS, συμμετέχοντας έτσι στη διαμόρφωση του μέλλοντος της Εταιρείας.
Η ERS είναι ένας ζωντανός και εξελισσόμενος οργανισμός. Σκοπός της είναι η υγεία των πνευμόνων και η
εξάλειψη των αναπνευστικών παθήσεων και βασίζεται
στη δέσμευση των μελών της, στο έργο τους και στις καινοτόμες ιδέες. Δουλεύοντας μαζί με τους ασθενείς, τους
φορείς χάραξης πολιτικής, τη φαρμακευτική βιομηχανία
και τις αδελφές εταιρείες, βελτιώνοντας την εκπαίδευση
και προωθώντας την έρευνα και την ευαισθητοποίηση του
κοινού, η ERS βοηθά καλύτερα τη φροντίδα των ασθενών
και την αναπνευστική υγεία.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
Βλέπε κείμενο στα Αγγλικά.
Editorial
The European Respiratory Society,
its presidential summits and the future
of respiratory health
Mina Gaga1,
Francesco Blasi2
7th Department of Respiratory Medicine,
Athens Chest Hospital “Sotiria”, Athens, Greece
2
Dipartimento Fisiopatologia MedicoChirurgica e dei Trapianti, University of Milan,
IRCCS Fondazione Cà Granda, Milan, Italy
1
Correspondence to:
Mina Gaga, Pneumonologist,
Head of 7th Pneumonology Dept.
and Asthma Centre, Athens Chest Hospital,
Mesogion Ave. 152, 11527 Athens, Greece
Tel.: 210 7763306, Fax: 210 7781911, E-mail: [email protected]
Last June, the European Respiratory Society (ERS), in association with
the Irish Presidency of the Council of the European Union, hosted the 3rd
Annual Presidential Summit.
The ERS presidential summits began in 2011, when Professor M Decramer, then President of the ERS, organized the first summit in Leuven,
Belgium, bringing together doctors and professional societies, patients,
policy makers and the media to discuss the current situation and unmet
needs in respiratory health, and to propose areas of future research and
care, in a concept that was named the European Respiratory Roadmap1,2.
Defining this roadmap in respiratory diseases is important because more
than a billion people worldwide suffer and many die from chronic respiratory disease (CRD), including asthma, chronic obstructive pulmonary
disease (COPD), sleep apnoea and bronchiectasis. In addition, millions die
from other respiratory diseases such as pneumonia and lung cancer, and
prevention and cure of all respiratory diseases are therefore key priorities.
Defining where the problems lie and working towards a strategy for future
solutions are of the utmost importance. The 1st summit on the Roadmap
was a very successful meeting with excellent presentations and lively
discussions and this was followed the next year, 2012, by the 2nd Annual
Presidential Summit, which was organized by Professor K. Rabe in Tallinn,
Estonia, on the topic of health care disparities3. Health care is excellent in
some areas in Europe but there are still areas with very few available health
care resources and the gap needs to be closed. Health care expenditure in
Europe ranges by a factor of six, and while male life expectancy is 80 years
in Sweden, Iceland and Switzerland it is only 63 years in the Russian Federation4,5. Female life expectancy is similarly diverse, ranging from 73 years in
Kyrgystan to 83 years in Spain and Sweden. An age expectancy disparity
of 10 to 17 years is extremely significant and highlights the differences in
health care throughout Europe. During the second summit, these differences
were made apparent to the EU Commission representatives and to health
ministers from many European countries. These differences were further
emphasized in the recent report of the ERS Task Force “Τhe European Initiative for Quality Management in Lung Cancer Care” which depicted marked
differences in access to resources and management in lung cancer care.
208
This year the 3rd summit, organised in Dublin by Professor F. Blasi, was entitled ‘Research gaps, patient needs
and innovative solutions: a forward look on lung health
research’, and its aim was to identify important gaps in lung
health research and to identify priority areas in order to
help shape the agenda of the future funding programme
of the EU for research and innovation, Horizon 20206. The
event brought together healthcare providers, physicians,
patients, researchers, leading experts from politics and
representatives from the industry sector, and provided a
forum for the exchange of ideas and a meeting of minds.
As the ERS President, Professor Francesco Blasi, said:
“The Dublin summit offered the opportunity to get all
stakeholders round the table to identify research gaps,
meet patient needs and formulate priority topics which
should be addressed in Horizon 2020. The meeting provided a great opportunity to formulate ideas and the
challenge will be to integrate these ideas into concrete
proposals for the future”.
Some of the most impressive presentations came
from patients who shared their experiences and identified issues that are important to them, representing
themselves and others with their condition, and gave
a fresh and different perspective to unmet needs and
future perspectives. Representatives from WHO Europe,
the European Commission and the Innovative Medicines
Initiative (IMI) shared their thoughts on how policies for
respiratory research can make a difference. All these views
must now be incorporated in the setting of an agenda for
the future, and all the presidential summits have helped
to shape specific research and care pathways.
Presidential summits are not “stand alone” events
and they do not happen out of the blue6. The ERS has a
consistent commitment to respiratory health, to patients
and to its members. The core aim of the Society is to help
alleviate suffering from respiratory disease and promote
respiratory health. In order to achieve this aim, the Society
acts through four important pillars: patient care, research
into disease mechanisms and new drugs, education and
advocacy. It also has a strong link with patients and the
general public through the European Lung Foundation
(ELF), the public voice of the ERS.
The ERS is a professional medical organisation with
members in over 100 countries across the globe, representing medical and scientific experts in the field of respiratory
medicine and lung science. It incorporates 11 scientific
assemblies, and members can chose one primary assembly
where they have voting rights, and two others, according to their individual interests. Pulmonologists and any
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
physicians with an interest in respiratory health, medical
students, nurses, physiotherapists and other scientists may
become ERS members and subscription for people aged
under 35 years is free. (More information on membership is
available on www.ersnet.org). The Executive Committee is
comprised of the presidential cycle, the Secretary General,
Treasurer, Scientific and School Committee chairs, the EU
affairs chair and Assembly Heads and the ERS council
that heads the Society, and its administrative offices are
located in Lausanne, Brussels and Sheffield. With this
structure and its many members who are at the forefront
of patient care and biomedical research and are keen to
address respiratory research challenges in this current
economic climate, the ERS has a heavy responsibility and
a key role to play. The main challenges ahead are the need
to provide good health care and health resources to all
patients and all areas of Europe and the world, to help
provide good, uniform education to doctors across all
countries, to support research and to produce new and
efficient medications while at the same time keeping the
cost of health care affordable in the long term to patients
and health care systems.
In order to meet these challenges and promote lung
health, the ERS acts by providing resources and opportunities. The annual congress attracts over 20,000 professionals
from Europe and beyond and its delegates discuss new
research results, meet experts, attend sessions and follow
postgraduate courses. Apart from the annual meeting,
many other live educational and scientific events are
organized every year such as external courses, research
seminars and the Lung Science Conference, a meeting
dedicated to research and to bringing together young
and established researchers working in basic science. The
ERS School learning resources are available on the web,
including slide presentations, interactive case reports,
live online seminars, journal articles and guidelines. The
Society provides research fellowships to help young fellows work in centres of excellence, provides travel grants
and gives free membership to persons under 35 years of
age. A recent development in the ERS is the inauguration
of the Junior Members’ Committee, which involves all
members aged under 35 years who vote for their own
representatives in the long range planning committees
of each assembly, in the Scientific Committee and the ERS
School, thus enabling them to participate in the shaping
of the Society’s future.
The ERS is a live and evolving organization. It is committed to respiratory health and it relies on the commitment of its members, their work and their innovative
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
ideas. Working together with patients, policy makers,
the pharmaceutical industry and sister societies and facilitating better education and promoting research and
advocacy, the ERS is helping to improve patient care and
health outcomes.
REFERENCES
1. Decramer M; European Respiratory Roadmap Initiative. The European respiratory roadmap. Lancet 2011;378(9805):1765-1767.
2. Sibille Y, Decramer M, Nicod LP, et al. Directing the future of
209
lung health: the European Respiratory Roadmap. Eur Respir
J 2011;38:502-506.
3. Rabe KF, Ward B. Uncovering and tackling Europe’s hidden
respiratory illness. Lancet 2012;380(9842):623-624.
4. McKee M, Stuckler D, Martin-Moreno JM. Protecting health in
hard times. BMJ 2010;341:c5308.
5. Stuckler D, Basu S, McKee M. Budget crises, health, and social
welfare programmes. BMJ 2010;340:c3311.
6. Blasi F, Barnes PJ, Gaga M, Migliori GB. Towards better respiratory health: the contribution of the Presidential plans. Eur
Respir J In press.
Ανασκόπηση
Ζωικά πρότυπα κακόηθους υπεζωκοτικής
συλλογής
Μαριάνθη Ηλιοπούλου, MD,1
Αντωνία Μαραζιώτη, PhD,2
Γεώργιος Σταθόπουλος, MD, PhD3
1
Ιατρός, Μεταπτυχιακή Φοιτήτρια του
Μεταπτυχιακού Προγράμματος Σπουδών στις
Βασικές Ιατρικές Επιστήμες
2
Βιολόγος PhD, Μεταδιδακτορική Ερευνήτρια
3
Ιατρός PhD, Επίκουρος Καθηγητής
Φυσιολογίας
Λέξεις κλειδιά:
- Κακοήθης υπεζωκοτική συλλογή,
- Ζωικά πρότυπα,
- Καρκίνος,
- Αγγειογένεση,
- Φλεγμονή
Περiληψη. Η κακοήθης υπεζωκοτική συλλογή (ΚΥΣ) είναι μια κοινή
επιπλοκή σε προχωρημένες κακοήθειες, όπως του πνεύμονα και του
μαστού. Οι ασθενείς με ΚΥΣ παρουσιάζουν περιορισμένο χρόνο
επιβίωσης και εξαιρετικά πτωχή ποιότητα ζωής. Φυσιολογικά, η
υπεζωκοτική κοιλότητα περιέχει ένα λεπτό στρώμα υγρού, το οποίο
παράγεται με αγγειακή διήθηση της συστηματικής κυκλοφορίας
και απομακρύνεται μέσω των λεμφαγγείων. Κάθε επαγόμενη από
νεοπλασία επιτάχυνση της παραγωγής και παρεμπόδιση της απομάκρυνσης του πλευριτικού υγρού έχει ως απότοκο τη δημιουργία
ΚΥΣ. Μέχρι πρόσφατα, οι μηχανισμοί που οδηγούν σε συσσώρευση
πλευριτικού υγρού δεν είχαν χαρακτηριστεί, διότι οι μελέτες για
την παθογένεια της ΚΥΣ ήταν περιορισμένες ελλείψει κατάλληλων
ζωικών προτύπων που θα μπορούσαν να αναπαραγάγουν την
παθοβιολογία της ανθρώπινης ΚΥΣ. Ωστόσο κατά τη διάρκεια της
περασμένης δεκαετίας, διάφορες ερευνητικές ομάδες ανέπτυξαν
πειραματικά πρότυπα που μιμούνταν την δημιουργία της ανθρώπινης
ΚΥΣ, συμπεριλαμβανομένων μοντέλων που απαιτούσαν ανοσοκατασταλμένους ή ανοσοεπαρκείς ποντικούς. Αυτά τα πειραματικά
πρότυπα ΚΥΣ παρέχουν σημαντικές πληροφορίες ως προς τη βιολογική συμπεριφορά των νεοπλασματικών κυττάρων όπως επίσης
και ως προς τις αλληλεπιδράσεις όγκου-ξενιστή στην υπεζωκοτική
κοιλότητα, ανοίγοντας τον δρόμο για αποτελεσματικούς θεραπευτικούς χειρισμούς αυτής της ασθένειας. Πνεύμων 2013, 26(3):210-215.
ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Αλληλογραφία:
Αντωνία Μαραζιώτη, PhD;
Εργαστήριο Μοριακής Καρκινογένεσης Αναπνευστικού,
Τομέας Φυσιολογίας, Τμήμα Ιατρικής, Πανεπιστήμιο
Πατρών, 2ος όροφος, Αίθουσα B40, Πανεπιστημιούπολη
Πατρών, 26504 Ρίο,
Τηλ.: +30 2610-969116, Fax: +30 2610-997215,
E-mail: [email protected].
H κακοήθης υπεζωκοτική συλλογή (ΚΥΣ) αποτελεί σημαντικό κλινικό
πρόβλημα, προσβάλλοντας ετησίως 7.000 ασθενείς μόνο στην Ελλάδα.
Κατατάσσεται στη 2η θέση κατά σειρά συχνότητας αιτία εξιδρωματικής
υπεζωκοτικής συλλογής μετά από την παραπνευμονική συλλογή1,2. Η επίπτωσή της είναι μεγάλη (500-700 περιστατικά ανά 100.000 κατοίκους/έτος),
αγγίζοντας σχεδόν τη συχνότητα επίπτωσης του καρκίνου του πνεύμονα3.
H ΚΥΣ αποτελεί ως επί το πλείστον μεταστατική νόσο4. Προκαλείται από
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013
πρωτοπαθείς ή μεταστατικούς όγκους που εξορμούνται
από άλλες περιοχές. Συγκεκριμένα η ΚΥΣ προκύπτει λόγω
μετάστασης αδενοκαρκινώματος πνεύμονα στην υπεζωκοτική κοιλότητα σε ένα ποσοστό 37,5%2. Ακολουθεί ο
καρκίνος του μαστού σε ποσοστό 17% και αιματολογικές
κακοήθειες, π.χ. λεμφώματα σε ποσοστό 11,5%. Νεοπλάσματα του γαστρεντερικού και του ουροποιητικού
συστήματος έπονται σε ποσοστά που ανέρχονται στο
7% και 9,5% αντίστοιχα ενώ η πρωτοπαθής εστία δεν
ανευρίσκεται σε ένα ποσοστό 11%5.
Η κακοήθης υπεζωκοτική συλλογή ισοδυναμεί με
προχωρημένη συστημική νόσο, χαμηλό προσδόκιμο
επιβίωσης και κακή ποιότητα ζωής. Πιο συγκεκριμένα,
η μέση επιβίωση κυμαίνεται περίπου στους 3-12 μήνες
κατά την διάρκεια των οποίων ο ασθενής υποφέρει από
δύσπνοια, βήχα και πόνο στο στήθος, ενώ παρουσιάζει
απώλεια βάρους, ανορεξία και έντονη κόπωση.
Οι θεραπευτικοί χειρισμοί σε ΚΥΣ που γίνονται σήμερα είναι κυρίως ανακουφιστικοί και στόχο έχουν τον
περιορισμό της δύσπνοιας που προκαλεί η συλλογή.
Αυτό επιτυγχάνεται είτε μέσω απομάκρυνσης του πλευριτικού υγρού είτε μέσω αποτροπής της συσσώρευσής
του. Η απομάκρυνση του υγρού πραγματοποιείται είτε με
επανειλημμένες παρακεντήσεις είτε με «μόνιμους» ενδοϋπεζωκοτικούς καθετήρες. Η αποτροπή της συσσώρευσης
του υγρού πραγματοποιείται είτε μέσω πλευρεκτομής είτε
μέσω πλευρόδεσης (με έγχυση σκληρυντικών μέσων π.χ.
τάλκη, παράγωγα τετρακυκλίνης, μπλεομυκίνη) 6.
ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ ΚΥΣ
Ο υπεζωκότας είναι λεπτή, ελαστική και ορρώδης
μεμβράνη, η οποία περιβάλλει την εξωτερική επιφάνεια
του πνευμονικού παρεγχύματος και την εσωτερική επιφάνεια του θωρακικού τοιχώματος. Αποτελείται από δύο
πέταλα, περίτονο και περισπλάχνιο, μεταξύ των οποίων
δημιουργείται η υπεζωκοτική κοιλότητα. Φυσιολογικά η
υπεζωκοτική κοιλότητα περιέχει μικρή ποσότητα υγρού
που ονομάζεται υπεζωκοτικό υγρό7.
Το υπεζωκοτικό υγρό παράγεται με διαδιήθηση από τα
τριχοειδή του τοιχωματικού υπεζωκότα ενώ απομακρύνεται από τα λεμφαγγεία που εξορμούνται από τα στόματα
αυτού. Ο οργανισμός έχει τη δυνατότητα να απομακρύνει
20-30 φορές περισσότερο υπεζωκοτικό υγρό από αυτό
που παράγεται σε φυσιολογικές καταστάσεις8.
Η ΚΥΣ σχηματίζεται όταν ο ρυθμός με τον οποίο απομακρύνεται το υπεζωκοτικό υγρό είναι μικρότερος από
τον ρυθμό με τον οποίο παράγεται. Έχει υποστηριχθεί ότι
η δημιουργία της ΚΥΣ οφείλεται κυρίως σε μείωση της
211
παροχέτευσης του υπεζωκοτικού υγρού λόγω απόφραξης
από νεοπλασματικά κύτταρα ή νεοπλασματικό ιστό της
οδού παροχέτευσης, λόγου χάριν επί επινέμεσης των
στομάτων του τοιχωματικού υπεζωκότα9,10.
Ωστόσο, νεότερα δεδομένα υποδεικνύουν ότι βασική
προϋπόθεση δημιουργίας της ΚΥΣ είναι η αλληλεπίδραση
όγκου – ξενιστή, δηλαδή των καρκινικών κυττάρων με τα
μεσοθηλιακά και φλεγμονώδη κύτταρα του υπεζωκότα,
με αποτέλεσμα την τοπική παραγωγή φλεγμονωδών
και αγγειογενετικών μεσολαβητών που προάγουν τρεις
σημαντικές διαδικασίες: τη φλεγμονή, την αγγειογένεση
και την αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας στην υπεζωκοτική κοιλότητα. Επακόλουθο αυτών των διαδικασιών
είναι η αυξημένη παραγωγή υγρού11.
ΖΩΙΚΑ ΠΡΟΤΥΠΑ ΚΥΣ
Ανάπτυξη του κατάλληλου ζωικού προτύπου
Την περασμένη δεκαετία, η έρευνα στη ΚΥΣ παρουσίασε σημαντική πρόοδο χωρίς όμως αντίκτυπο στην
κλινική έκβαση της νόσου. Η επιλογή ενός απλού και
εφικτού πειραματικού ζωικού προτύπου αποτελεί έναν
απλό τρόπο μελέτης της παθογένειας και της θεραπευτικής της ΚΥΣ. Πράγματι, αναπτύχθηκαν ζωικά πρότυπα
τα οποία παρείχαν νέα δεδομένα για τους μηχανισμούς
δημιουργίας της ΚΥΣ.
Οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες αναπτύχθηκαν σε εργαστηριακά ποντίκια, τα οποία προσφέρουν
σημαντικά πλεονεκτήματα περιλαμβανομένων το ότι
διακρίνονται από 90% ομολογία στο γονιδίωμα τους με
τον άνθρωπο, έχουν μικρό μέγεθος σώματος, γρήγορη
ανάπτυξη νεοπλασμάτων, υπάρχουν πολλά καθαρά αλλά
και γενετικώς τροποποιημένα στελέχη και έχει αλληλουχηθεί ολόκληρο το γονιδίωμά τους. Περιστασιακά, έχουν
χρησιμοποιηθεί μεγαλύτερα ζώα, όπως τα κουνέλια και
οι αρουραίοι, τα οποία λόγω μεγέθους προσφέρουν
ευκολότερους πειραματικούς χειρισμούς και επαρκές
βιολογικό υλικό για περαιτέρω εξέταση.
Η αποτελεσματική εγκατάσταση νεοπλασματικών
κυττάρων και ιστού στον υπεζωκοτικό χώρο δύναται να
επιτευχθεί χρησιμοποιώντας διαφορετικές μεθόδους
εμφύτευσης, όπως:
Θωρακοτομή, όπου γίνεται ορθοτοπική εμφύτευση
προσφάτως απομονωμένου κακοήθους ιστού. Ο όγκος
δένεται στο περίτονο και περισπλάχνιο πέταλο του υπεζωκότα. Αυτή η μέθοδος προσφέρει ένα γοργό ρυθμό
ανάπτυξης της νεοπλασίας ωστόσο είναι επεμβατική
και οδυνηρή γεγονός που θα μπορούσε να επηρεάσει
αρνητικά το αναπνευστικό σύστημα των ζώων12,13.
212
Ενδοφλέβια έγχυση, με την οποία επιτυγχάνεται η
μεταφορά καρκινικών κυττάρων μέσω της συστηματικής
κυκλοφορίας στα αγγεία του πνεύμονα και από εκεί στην
υπεζωκοτική κοιλότητα. Πράγματι, η ενδοφλέβια έγχυση
ανθρώπινων κυττάρων αδενοκαρκινώματος πνεύμονα
προκαλεί πολλές βλάβες στο πνευμονικό παρέγχυμα,
υπεζωκοτικές μεταστάσεις και πλευριτικές συλλογές14-16.
Αυτή η προσέγγιση προσομοιάζει με την μετάσταση στην
υπεζωκοτική κοιλότητα στον άνθρωπο αλλά σχετίζεται
με υψηλή θνησιμότητα των πειραματόζωων κατά την
διαδικασία της εμφύτευσης. Επιπρόσθετα, μια επιτυχής
αναπαραγωγή της ΚΥΣ με αυτή τη μέθοδο είναι εφικτή
μόνο όταν χρησιμοποιούνται συγκεκριμένες κυτταρικές
σειρές αδενοκαρκινωμάτων πνεύμονα.
Ενδοϋπεζωκοτική έγχυση, όπου ένας μικρός αριθμός καρκινικών κυτταρικών σειρών που βρίσκονται σε
καλλιέργεια εμφυτεύεται στην υπεζωκοτική κοιλότητα
μέσω μιας μικρής τομής του δέρματος στην αριστερή
προσθιοπλάγια θωρακική περιοχή. Αυτή η έγχυση έχει
ως απότοκο τη δημιουργία τοπικών εμφυτεύσεων στο
θωρακικό τοίχωμα, στο μεσοθωράκιο, στους πνεύμονες
και στο διάφραγμα. Οι πλευριτικές συλλογές (που συνήθως
είναι αιμορραγικές) αναπτύσσονται λίγες εβδομάδες μετά
την εμφύτευση, μιμούμενες το προχωρημένο στάδιο της
ανθρώπινης νόσου17. Αυτή η μέθοδος δεν σχετίζεται με
θνητότητα αφού απαιτείται ελάχιστη χειρουργική παρέμβαση και έχει τα πλεονεκτήματα της επιτόπιας επιβεβαίωσης της ορθοτοπικής μεταφοράς των νεοπλασματικών
κυττάρων στον υπεζωκοτικό χώρο καθώς και της πλήρους
και επιτυχούς αναπαραγωγής. Για τους λόγους αυτούς, τα
πρότυπα ενδοϋπεζωκοτικής ορθοτοπικής εμφύτευσης
υπερισχύουν στη μελέτη της ΚΥΣ.
Η ανοσολογική κατάσταση του ζώου που χρησιμοποιείται μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη του όγκου
και την εξέλιξή του in vivo. Ανοσοανεπαρκή ζώα έχουν
χρησιμοποιηθεί εκτενώς ως πρότυπα ΚΥΣ. Πολλά αλλογενή
νεοπλασματικά κύτταρα έχουν εισαχθεί επιτυχώς στον
υπεζωκοτικό χώρο ανοσοανεπαρκών ποντικών και αρουραίων, συνοδευόμενα από σχηματισμό ΚΥΣ14,15,18-20. Ωστόσο,
τα παραπάνω ζωικά πρότυπα δεν αντιπροσωπεύουν την
πραγματική νεοπλασματική ανάπτυξη στο πραγματικό περιβάλλον μιας και ο σχηματισμός της ΚΥΣ είναι αποτέλεσμα
σύνθετων αλληλεπιδράσεων ανάμεσα στον όγκο και το
ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή. Επομένως καθίσταται
σημαντικό τα δύο εμπλεκόμενα βιολογικά υποκείμενα να
προέρχονται από το ίδιο είδος ώστε να εξασφαλίζεται η
πλήρης αναπαραγωγή του βιολογικού φαινομένου που
λαμβάνει χώρα στην υπεζωκοτική κοιλότητα.
Τα πειραματικά πρότυπα ΚΥΣ που χρησιμοποιούν
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013
ανοσοεπαρκή ξενιστή στον οποίο εμφυτεύονται συγγενή
νεοπλάσματα μπορούν καλύτερα να προσομοιάσουν
την ΚΥΣ17,21,22. Συγκεκριμένα, η ενδοϋπεζωκοτική έγχυση καρκινικών κυττάρων σε ανοσοεπαρκείς ποντικούς
μιμείται σε μεγάλο βαθμό την ανθρώπινη νόσο και όλοι
οι ποντικοί αναπτύσσουν ΚΥΣ17. Αυτό το μοντέλο έχει το
πλεονέκτημα ότι το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή
είναι άθικτο, με αποτέλεσμα το μικροπεριβάλλον του όγκου
να αναπαράγεται όσο το δυνατόν καλύτερα καθιστώντας
εφικτή τη μελέτη του ρόλου συγκεκριμένων μορίων και
γονιδίων στην ανάπτυξη και την εξέλιξη του όγκου σε
όλα τα στάδια της ασθένειας. Ένα μειονέκτημα είναι ότι
χρησιμοποιούνται νεοπλάσματα ποντικού τα οποία ίσως
αντιδρούν διαφορετικά από τα αντίστοιχα ανθρώπινα
στους πιθανούς θεραπευτικούς χειρισμούς.
Επιμέρους Ζωϊκά Πρότυπα ΚΥΣ
Μόνο ένα γενετικό ζωικό πρότυπο αυθόρμητης δημιουργίας ΚΥΣ υπάρχει προς το παρόν28. Πιο συγκεκριμένα,
οι ερευνητές δημιούργησαν ένα υπό όρους διαγονιδιακό
ποντίκι με μεσοθηλιακά κύτταρα υπεζωκότα που είναι
ανεπαρκή σε συγκεκριμένα γονίδια που βρίσκονται συχνά
μεταλλαγμένα στο ανθρώπινο μεσοθηλίωμα (NF2;Ink 4a
/Arf; 53). Το πειραματικό πρότυπο που προκύπτει αποτελεί ένα υπό όρους μοντέλο κακοήθους μεσοθηλιώματος
συνοδευόμενο από σχηματισμό ΚΥΣ.
Η πλειονότητα των ζωικών προτύπων ΚΥΣ έχει αναπτυχθεί σε ανοσοανεπαρκείς ξενιστές. Στα ανοσοανεπαρκή
ζώα που χρησιμοποιούνται περιλαμβάνονται τα severe
combined immunodeficient (SCID)18,19 και τα αθυμικά14,15
ποντίκια καθώς επίσης και οι ανοσοανεπαρκείς αρουραίοι20. Ο Yano και οι συνεργάτες του (2000) δημιούργησαν
ένα πρότυπο ΚΥΣ χρησιμοποιώντας αθυμικούς ποντικούς.
Κύτταρα ανθρώπινου αδενοκαρκινώματος πνεύμονα δίνονταν ενδοφλέβια προκαλώντας βλάβες στο πνευμονικό
παρέγχυμα και εισβάλλοντας στον υπεζωκοτικό χώρο
με αποτέλεσμα την ανάπτυξη ΚΥΣ14. Το μοντέλο αυτό
αναπαράχθηκε επιτυχώς από και από μια άλλη ερευνητική ομάδα15. Αν και η ενδοφλέβια μεταφορά καρκινικών
κυττάρων μιμείται την αιματογενή μετάσταση, λείπει ο
πρωτοπαθής όγκος ως πηγή της μετάστασης. Επομένως, η
εμφύτευση του όγκου ορθοτοπικά φαίνεται να σχετίζεται
περισσότερο με την κλινική κατάσταση.
Ο Boehle και οι συνεργάτες του εγκαθίδρυσαν ένα
μοντέλο ορθοτοπικής μεταμόσχευσης ανθρώπινου καρκίνου του πνεύμονα με επακόλουθο σχηματισμό ΚΥΣ.
Πιο συγκεκριμένα, χορηγήθηκαν ενδοπνευμονικά και
ενδοϋπεζωκοτικά κύτταρα ανθρώπινου αδενοκαρκινώματος πνεύμονα σε ανοσοανεπαρκείς ποντικούς με 80%-
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013
100% ποσοστό επιτυχούς μεταμόσχευσης18. Παρόμοια
μοντέλα ορθοτοπικής εμφύτευσης σε ανοσοανεπαρκείς
ποντικούς χρησιμοποιήθηκαν για επαγωγή ΚΥΣ και από
άλλες ερευνητικές ομάδες19,25,29. Κυτταρικές σειρές ανθρώπινου μεσοθηλιώματος ή ανθρώπινου αδενοκαρκινώματος πνεύμονα εμφυτεύθηκαν ενδοϋπεζωκοτικά σε
ανοσοανεπαρκείς ποντικούς και οδήγησαν στην τοπική
ανάπτυξη του όγκου και τη δημιουργία ΚΥΣ. Επιπρόσθετα,
ένα ορθοτοπικό μοντέλο αναπτύχθηκε σε ανοσοανεπαρκείς αρουραίους στο οποίο αναπτύχθηκε ΚΥΣ μετά από
χορήγηση ανθρώπινων κυττάρων αδενοκαρκινώματος
πνεύμονα απευθείας στη θωρακική κοιλότητα20.
Η χρησιμοποίηση ανοσοανεπαρκών ποντικών για την
εμφύτευση ανθρώπινων καρκινικών κυττάρων στην υπεζωκοτική κοιλότητα έχουν συνεισφέρει σημαντικά στην
κατανόηση των βασικών πτυχών της ΚΥΣ. Ωστόσο, πρόσφατα δεδομένα που υποδεικνύουν τη σημαντική επιρροή
του μικροπεριβάλλοντος του όγκου στη νεοπλασματική
ανάπτυξη και εξέλιξη οδήγησε στην χρήση ανοσοεπαρκών
προτύπων. Ο Kimura και οι συνεργάτες του εμφύτευσαν
meth A ινοσάρκωμα στον υπεζωκοτικό χώρο συγγενικών
Balb/c ποντικών21. Επίσης άλλο ένα μοντέλο ΚΥΣ δημιουργήθηκε σε ανοσοεπαρκή νεοζηλανδέζικα λευκά κουνέλια
με ενδοϋπεζωκοτική εγκατάσταση σαρκώματος κουνελιού
VX222,30,31. Ένα ακόμα σχετικό και 100% αναπαραγόμενο
ζωικό πρότυπο αναπτύχθηκε από τον Stathopoulos και
τους συνεργάτες του και περιλαμβάνει την ενδοϋπεζωκοτική έγχυση κυττάρων αδενοκαρκινώματος πνεύμονα
(LLC) σε συγγενικού αγρίου τύπου ποντικούς C57BL/617. Η
εμφύτευση και η ανάπτυξη των όγκων στην υπεζωκοτική
κοιλότητα πυροδοτεί την ανοσολογική αντίδραση του ξενιστή με εμφανές στοιχείο την ύπαρξη μικτών φλεγμονωδών
κυττάρων στο πλευριτικό υγρό που είναι παρόμοια με τα
φλεγμονώδη κύτταρα που βρίσκονται σε ανθρώπινη ΚΥΣ.
Το μοντέλο αυτό αναπαράχθηκε και εξελίχθηκε από την ίδια
και από άλλες ερευνητικές ομάδες29,32-34. Συγκεκριμένα, η
ερευνητική μας ομάδα ανέπτυξε πρόσφατα νέα πειραματικά
πρότυπα ΚΥΣ από διαφορετικούς ιστολογικούς τύπους
καρκίνου, όπως το μεσοθηλίωμα και το αδενοκαρκίνωμα
του παχέως εντέρου29,32. Τα χαρακτηριστικά των μοντέλων
ΚΥΣ που περιγράψαμε συνοψίζονται στον παρακάτω πίνακα.
Στάδια σχηματισμού ΚΥΣ
Η ενδοϋπεζωκοτική έγχυση καρκινικών κυττάρων σε
ανοσοεπαρκείς ποντικούς οδηγεί βαθμιαία στο σχηματισμό ΚΥΣ σε περίπου 14 ημέρες 17,29,32,36,37. Η διαδικασία
αυτή μπορεί να διαιρεθεί σε τέσσερις φάσεις:
Φάση 1. Λαμβάνει χώρα από την ημέρα 0 έως την
ημέρα 4. Κατά τη διάρκεια αυτής της φάσης πραγματο-
213
ποιείται η εμφύτευση του όγκου. Ως μέρα 0 ορίζεται η
ημέρα της ενδοϋπεζωκοτικής έγχυσης των καρκινικών
κυττάρων στους ποντικούς. Τις επόμενες ημέρες τα καρκινικά κύτταρα αρχίζουν να πολλαπλασιάζονται και να
σχηματίζουν μικρές νεοπλασματικές εστίες στην επιφάνεια
του περίτονου και περισπλάχνιου πετάλου του υπεζωκότα.
Φάση 2. Λαμβάνει χώρα από την ημέρα 5 έως την
ημέρα 8 και αποτελεί τη φλεγμονώδη φάση της ΚΥΣ. Οι
όγκοι αναπτύσσονται και εκκρίνουν κυτταροκίνες και
χημειοκίνες που προσελκύουν ένα μικτό φλεγμονώδη
κυτταρικό πληθυσμό. Το εξίδρωμα αρχίζει να σχηματίζεται
και στο τέλος της φάσης αυτής ο όγκος του υγρού είναι
μικρός, περιέχοντας υψηλές συγκεντρώσεις φλεγμονωδών
μεσολαβητών εκκρινόμενων από τον όγκο και τον ξενιστή
καθώς και μεγάλο αριθμό ανοσοποιητικών κυττάρων.
Φάση 3. Λαμβάνει χώρα τις ημέρες 9 με 12. Κατά
τη διάρκεια της φάσης αυτής παρατηρείται αύξηση της
αγγειακής διαπερατότητας. Οι υπεζωκοτικές νεοπλασματικές εστίες εκκρίνουν αγγειογενετικές κυτταροκίνες
που καθιστούν τα αγγεία υπερδιαπερατά. Πλάσμα και
πρωτεϊνες διηθούνται μέσα στην υπεζωκοτική κοιλότητα. Το πλευριτικό υγρό συσσωρεύεται και αρχίζει να
γίνεται αιμορραγικό όπως συμβαίνει και στα άτομα με
προχωρημένη ΚΥΣ.
Φάση 4. Λαμβάνει χώρα από την ημέρα 13 μέχρι και
τον θάνατο του ζώου. Στη φάση αυτή το εμπλουτισμένο
πλευριτικό υγρό τροφοδοτεί τις νεοπλασματικές εστίες
οδηγώντας τες σε επιταχυνόμενη ανάπτυξη και μετάσταση
σε γειτονικές δομές όπως τον πνεύμονα, το θωρακικό
τοίχωμα και το διάφραγμα. Οι ποντικοί παρουσιάζουν
σοβαρή αναπνευστική δυσχέρεια καθώς οι πνεύμονες
συμπιέζονται από τον σχηματισμό πολλών όγκων και
άφθονου υγρού, οδηγώντας σε σοβαρή δύσπνοια και
επακόλουθο θάνατο.
Εκτίμηση του σχηματισμού ΚΥΣ
Η γενική κατάσταση του πειραματοζώου αποτελεί ένδειξη της νεοπλασματικής προόδου. Καθώς αναπτύσσεται
η ΚΥΣ, οι ποντικοί χάνουν βάρος σταδιακά και παρουσιάζουν μειωμένη φυσική δραστηριότητα. Σε προχωρημένα
στάδια ΚΥΣ, οι ποντικοί εμφανίζουν δύσπνοια και καχεξία.
Ωστόσο, είναι απαραίτητη η καθημερινή παρατήρηση
των πειραματοζώων καθώς και ο προσδιορισμός του
σωματικού βάρους ανά τακτά χρονικά διαστήματα. Το
πλευριτικό υγρό, οι όγκοι και ο γειτονικός ιστός συλλέγονται κατά τη νεκροψία των ζώων για να αναλυθούν με
τη χρήση διάφορων τεχνικών.
Το κύριο τελικό σημείο έκβασης της πειραματικής ΚΥΣ
είναι ο όγκος του πλευριτικού υγρού και το περιεχόμενό
2000 Balb/C ποντικοί methA ινοσάρκωμα
2001
2002 Νεοζηλανδέζικα VX2 όγκος κουνελιού
λευκά κουνέλια
2006
2006
2008
2006 C57BL/6 ποντικοί Κύτταρα Lewis lung carcinoma
ποντικού
Kimura et al
Ohta et al
Hatton et al
Yeh et al
Edakuni et al
Jongsma et al
Stathopoulos
et al
FVB ποντικοί
ποντικοί
ποντικοί
αρουραίοι
υπό όρους διαγονιδιακό
ποντίκι με μεσοθηλιακά
κύτταρα υπεζωκότα που είναι
ανεπαρκή σε συγκεκριμένα
γονίδια που βρίσκονται συχνά
μεταλλαγμένα στο ανθρώπινο
μεσοθηλίωμα
Κυτταρικές σειρές ανθρώπινου
μεσοθηλιώματος
ανοσοανεπαρκείς
αθυμικοί
ανοσοεπαρκείς
ανοσοανεπαρκείς
ανοσοανεπαρκείς
ανοσοανεπαρκείς
Ενδοϋπεζωκοτική
ανοσοεπαρκείς
Δεν λαμβάνεται
υπόψιν η επιρροή του
μικροπεριβάλλοντος του
όγκου στην ανάπτυξη αυτού
Η καρκινική σειρά είναι
ποντικίσια
Δεν λαμβάνεται
υπόψιν η επιρροή του
μικροπεριβάλλοντος του
όγκου στην ανάπτυξη αυτού
ΚΥΡΙΟ
ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑ
Λείπει ο πρωτοπαθής όγκος
ως πηγή μετάστασης
Λαμβάνεται υπόψιν
η επιρροή του
μικροπεριβάλλοντος
του όγκου στην
ανάπτυξη αυτού
Αυθόρμητη
δημιουργία ΚΥΣ
Έγχυση ανθρώπινης
καρκινικής σειράς
Έγχυση ανθρώπινης
καρκινικής σειράς
Η καρκινική σειρά είναι
ποντικίσια
Απαιτείται μεγάλο χρονικό
διάστημα για να αναπτυχθεί
η ΚΥΣ
Δεν λαμβάνεται
υπόψιν η επιρροή του
μικροπεριβάλλοντος του
όγκου στην ανάπτυξη αυτού
Η συμπεριφορς των
κυττάρων και ο βαθμός
κάθαρσης στην περιτοναϊκή
κοιλότητα ίσως είναι
διαφορετικά
Συνδυασμένη
Η θωρακοτομή είναι
μεταμόσχευση
χρονοβόρα και με υψηλή
καρκινικών κυττάρων θνητότητα
όγκου και στρώματος
Έγχυση ανθρώπινης
καρκινικής σειράς
Ορθοτοπική
εμφύτευση
Έγχυση ανθρώπινης
καρκινικής σειράς
ΒΑΘΜΟΣ
ΚΥΡΙΟ
ΑΝΟΣΟΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑ
αθυμικοί
Μίμηση αιματογενούς
μετάστασης
Αυθόρμητη ανάπτυξη ανοσοεπαρκείς
μεσοθηλιώματος
Υποδόρια και
ενδοϋπεζωκοτική
έγχυση
Κύτταρα PC14PE6/
Ενδοφλέβια και
AS2 ανθρώπινου
ενδοπεριτοναϊκή
αδενοκαρκινώματος πνεύμονα έγχυση
θωρακοτομή
Kύτταρα PC14 ανθρώπινου
Ενδοϋπεζωκοτική
αδενοκαρκινώματος πνεύμονα και υποπλευρική
Ενδοϋπεζωκοτική
Ενδοπνευμονική και
ενδοϋπεζωκοτική
Κύτταρα ανθρώπινου
αδενοκαρκινώματος
πνεύμονα, πλακώδους
αδενοκαρκινώματος και
αδενοκαρκινώματος εκ
μεγάλων κυττάρων
2000
Boehle et al
ποντικοί
ΚΑΚΟΗΘΗ
ΚΥΤΤΑΡΑ/ΙΣΤΟΣ
ΟΔΟΣ ΕΓΧΥΣΗΣ
Κύτταρα ανθρώπινου
Ενδοφλέβια
αδενοκαρκινώματος πνεύμονα
ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ
ΟΜΑΔΑ
ΕΤΟΣ ΕΙΔΟΣ
Yano et al
2000
ποντικοί
214
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013
του. Ο όγκος αυτού μετριέται με χρήση σύριγγας ή πιπέτας
ακριβείας. Οι ΚΥΣ είναι εξιδρωματικές, αιμορραγικές, δεν
πήζουν και έχουν όγκο μεταξύ 200 με 1500 μl. Ένα άλλο
σημαντικό τελικό σημείο έκβασης είναι ο προσδιορισμός
του αριθμού των υπεζωκοτικών όγκων και το μέγεθος
αυτών. Οι περίτονες και περισπλάχνιες υπεζωκοτικές
εμφυτεύσεις δύναται να μετρηθούν στο στερεοσκόπιο.
Μια πιο ακριβής μέθοδος για την αξιολόγηση των υπεζωκοτικών όγκων είναι η στερεολογία23,35. Βέβαια, αρκετές
μη επεμβατικές τεχνικές (αξονική τομογραφία, μαγνητική
τομογραφία, τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων, in vivo
βιοφωταύγεια κτλ.) χρησιμοποιούνται ευρέως για την
παρακολούθηση της νεοπλασματικής προόδου και του
σχηματισμού υγρού σε ζωντανά πειραματόζωα24-26.
Επιπρόσθετα, τελικά σημεία έκβασης που πρέπει
να προσδιοριστούν είναι η επαγόμενη από τον όγκο
φλεγμονή, η αγγειογένεση και η αύξηση της αγγειακής
διαπερατότητας στην υπεζωκοτική κοιλότητα των πειραματικών ποντικών. Τα περισσότερα εμπύρηνα κύτταρα στο πλευριτικό υγρό, εκτός από τα καρκινικά και τα
μεσοθηλιακά, είναι τα μονοκύτταρα, τα ουδετερόφιλα
και τα λεμφοκύτταρα. Φλεγμονώδη κύτταρα καθώς και
φλεγμονώδεις και αγγειογενετικοί μεσολαβητές μετρώνται
στο πλευριτικό υγρό, στον όγκο και στο περιφερικό αίμα
πειραματοζώων με ΚΥΣ. Ακόμη, η αυξημένη αγγειογένεση
οδηγεί στην πιο γρήγορη αύξησή του όγκου. Επομένως,
ο υπεζωκοτικός νεοπλασματικός ιστός δύναται επίσης να
εξεταστεί για δείκτες κυτταρικού πολλαπλασιασμού και
απόπτωσης. Η διήθηση του πλάσματος από τα υπεζωκοτικά αγγεία σε πειραματική ΚΥΣ συνήθως ποσοτικοποιείται
με χρήση διαφόρων μεθόδων, όπως με τη χρώση Evan’s
Blue, την τροποποιημένη μέθοδο Miles ή μέσω σύγκρισης
της ολικής πρωτεϊνης ανάμεσα στο υπεζωκοτικό υγρό και
τον ορό του αίματος17,27.
ΜΕΤΑΦΡΑΣΤΙΚΗ ΕΡΕΥΝΑ ΤΗΣ ΚΥΣ
Η ΚΥΣ είναι μια θανατηφόρα ασθένεια που χρειάζεται
εστιασμένες ερευνητικές προσπάθειες για βελτιώσεις που
μπορούν να εισαχθούν στην κλινική πράξη. Κατά την
τελευταία δεκαετία, διάφορες προκλινικές μελέτες έχουν
πραγματοποιηθεί χρησιμοποιώντας τα προαναφερθέντα
πειραματικά μοντέλα ΚΥΣ προσφέροντας σημαντικές
γνώσεις σχετικά με την παθοβιολογία της ΚΥΣ.
Αν και οι περισσότερες εργασίες πάνω στην ΚΥΣ έχουν
πραγματοποιηθεί σε ανοσοκατεσταλμένα ποντίκια, η
ανάπτυξη ανοσοεπαρκών μοντέλων ΚΥΣ τα τελευταία
χρόνια αποτέλεσε ένα σημαντικό βήμα προς την κατεύθυνση της μεταφραστικής υπεζωκοτικής έρευνας, αφού
οι αλληλεπιδράσεις όγκου – ξενιστή αποτελούν βασικούς
215
παράγοντες στη διαμόρφωση και εξέλιξη της νόσου.
Χρησιμοποιώντας αυτά τα μοντέλα έχει αποκαλυφθεί ο
ρόλος σημαντικών μεσολαβητών καθώς και βιολογικών
οδών στο σχηματισμό ΚΥΣ. Οι πιο σημαντικοί μεσολαβητές αλλά και μονοπάτια που εμπλέκονται σε αυτή τη
διαδικασία φαίνεται να είναι ο VEGF, η IL-6/Stat3, η MCP-1,
η Spp1, και η σηματοδότηση των αξόνων angiopoietin/
Tie2 και TNF /NF-κΒ14,15,17,33,36-38. Αυτά τα ογκο-παραγόμενα
γονιδιακά προϊόντα οδηγούν στην ανάπτυξη του όγκου
με αυτοκρινή τρόπο και επίσης έλκουν κυτταρικούς πληθυσμούς του ξενιστή, οι οποίοι συνδέονται στενά με την
εξέλιξη του όγκου του υπεζωκότα και τη συσσώρευση
υγρού, αποτελώντας νέους θεραπευτικούς στόχους σε
προκλινικά μοντέλα.
Επιπλέον, μελέτες έχουν εξετάσει την αποτελεσματικότητα νέων θεραπειών τόσο σε ανοσοανεπαρκή όσο
και σε ανοσοεπαρκή μοντέλα ΚΥΣ, και έχουν παράσχει
γνώσεις σχετικά με πιθανές μελλοντικές θεραπείες κατά
της συγκεκριμένης νόσου. Σε αυτό το πλαίσιο, το μπλοκάρισμα των ιντερλευκινών IL-12 και IL-15 δείχθηκε να είναι
επωφελές έναντι πειραματικής ΚΥΣ21, ενώ οι αναστολείς
της τοποϊσομεράσης II39 καθώς και το μπλοκάρισμα του
VEGF-υποδοχέα κινάσης τυροσίνης14 εφαρμόστηκαν σε
προκλινικό επίπεδο. Η Μπορτεζομίμπη (έμμεσος αναστολέας του NF-κΒ) και το Ζολεδρονικό οξύ (ένα διφωσφονικό
άλας που ασκεί ισχυρή αντικαρκινική δράση) βρέθηκαν
επίσης ότι ασκούν ευεργετική επίδραση κατά της πειραματικής ΚΥΣ αναστέλλοντας τη σηματοδότηση του NF-κΒ
και του Ras, αντίστοιχα, στον όγκο40,41. Πρόσφατες μελέτες
χρησιμοποιώντας ένα παράγωγο σουλινδάκης έδειξαν
σημαντική επίδραση στη ενδοϋπεζωκοτική διάδοση του
όγκου μέσω της μείωσης της αγγειακής διαπερατότητας
υπεζωκότα42. Επιπλέον, αντισώματα εξουδετέρωσης των
CCL2 και CCL12 μειώνουν σημαντικά την ανάπτυξη ΚΥΣ
που προκαλείται από αδενοκαρκινώματα ανθρώπου και
ποντικού29.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
Η ΚΥΣ είναι μια κοινή και επώδυνη κατάσταση που
σχετίζεται με προχωρημένο στάδιο διαφόρων μορφών
καρκίνου. Η ανάπτυξη διαφόρων ζωικών προτύπων ΚΥΣ
άνοιξε τον δρόμο για την κατανόηση της γενετικής και
μοριακής βάσης της παθογένεσης της νόσου. Ωστόσο,
απαιτείται ακόμα μεγάλη ερευνητική προσπάθεια για την
ανάπτυξη αποτελεσματικών και στοχευμένων θεραπευτικών προσεγγίσεων.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
(Βλέπε αγγλικό Κείμενο)
Review
Mouse models of malignant pleural effusion
Marianthi Iliopoulou, MD¹,
Antonia Marazioti, PhD²,
Georgios T. Stathopoulos, MD, PhD³
¹Postgraduate Student, Master’s Programme
in Basic Biomedical Sciences
²Postdoctoral Research Fellow
³Assistant Professor of Physiology, Principal
Investigator
Laboratory for Molecular Respiratory
Carcinogenesis, Department of Physiology,
Faculty of Medicine, University of Patras,
Greece
Key words:
- malignant pleural effusion,
- mouse models,
- cancer,
- angiogenesis,
- inflammation
SUMMARY. Malignant pleural effusion (MPE) is a common complication of advanced malignancies, particularly lung and breast
cancer. The survival time of patients with MPE is often short, with
poor quality of life. The pleural space normally contains a thin film
of fluid that is regulated by the balance between production from
systemic blood vessel filtration and lymphatic absorption. Tumourinduced disturbances of the pleural fluid production and clearance
processes result in the development of MPE. Until recently the specific mechanisms underlying pleural fluid accumulation were poorly
defined because studies of MPE pathogenesis were limited by a lack
of animal models that could reproduce the pathobiology of human
MPE. During the past decade, various research groups have established experimental models that mimic human pleural malignancies,
including mice models that require either immunocompromised or
immunocompetent mice for propagation of human or murine cancer
induced-MPE, respectively. The experimental modelling of MPE has
provided new insight into the biological behaviour of tumour cells
and tumour-host interactions in the pleural cavity, paving the way
for improved management of this end-stage condition. Pneumon
2013, 26(3):216-222.
INTRODUCTION
Corespondence:
Antonia Marazioti, PhD; Laboratory for Molecular
Respiratory Carcinogenesis, Department of Physiology,
Faculty of Medicine, University of Patras; Basic
Biomedical Sciences Research Building, 2nd floor,
Room B40, 1 Asklepiou Str., University Campus
(Panepistimioupolis), 26504 Rio, Greece;
Phone: +30-2610-969116; Fax: +30-2610-997215;
E-mail: [email protected]
Malignant pleural effusion (MPE) is a significant clinical problem that
affects 7,000 patients annually in Greece alone. In developed countries,
MPE is the second most frequent cause of exudative pleural effusion after
parapneumonic effusion1,2. Its incidence is high (500-700 cases per 100,000
residents per year) almost reaching lung cancer in incidence3.
MPE is caused by primary or metastatic tumours that enter the pleural
cavity, but is mainly a metastatic disease4. Lung cancer is the most common
metastatic tumour to the pleura, accounting for approximately 37.5 % of
all MPE2. Breast cancer accounts for 17% and blood malignancies, such as
lymphoma, for 11.5%. Neoplasms of the gastrointestinal and genitourinary
tractsfollow, wiht rates reaching 7% and 9.5% respectively, but effusions
from an unknown primary site account for 11% of all MPE5.
MPE signifies advanced systemic disease and is associated with a low
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
survival rate and poor quality of life. Patients at diagnosis
of MPE can expect a median survival of about 3-6 months
and are likely to suffer from dyspnoea, cough and chest
pain, usually accompanied by weight loss, anorexia and
severe fatigue.
Currently, the primary goal in MPE management is effective palliation of the associated respiratory symptoms.
This is achieved by drainage of the pleural fluid and/or
prevention of its reaccumulation. Treatment options
include thoracentesis, pleurodesis, pleuroperitoneal
shunting, pleurectomy and tunnelled pleural catheters6.
PATHOGENESIS OF MPE
The pleural membrane is thin and moist and it covers
the external surface of the lungs and the internal surface
of the chest wall. It consists of two layers, visceral and
parietal, which enclose the pleural cavity. The pleural
cavity normally contains a small amount of fluid which
is called pleural fluid7.
The pleural fluid is produced by diffusion from the capillaries of the parietal pleura and is removed by lymphatic
drainage through the stomata of the parietal pleura8.
Under normal conditions, the body has the ability to
remove up to 30 times the usual rate of fluid formation.
A classical cause of MPE formation is reduced pleural
fluid drainage due to tumour-associated blockage of the
local lymphatic outflow9,10. Recent findings, however,
show that the basic prerequisite for MPE formation is
interaction between pleural-based tumour cells and the
vasculature and immune system of the host that results in
increased net fluid production through enhanced plasma
extravasation into the pleural space11.
animal models of MPE
Development of a suitable animal model
Over the past decade, significant progress has been
made in research on MPE, but the relevant findings have
yet to be translated into advances in treatment. Selection
of a simple and feasible tumour-bearing animal model
provides one means of studying the pathogenesis of and
potential forms of treatment for MPE. Over the years,
various animal models of MPE have been developed that
have provided insight into the mechanisms of effusion
formation.
Most animal studies on MPE have been performed
using laboratory mice, which present several advantages
217
including 90% genome homology with humans, small
body size, rapid tumour growth, with the availability of
many inbred and genetically engineered strains and an
entirely sequenced genome. Occasionally, larger animals
such as rabbits and rats have been used, which provide
easier experimental manipulation and more adequate
amounts of biological material for examination.
Effective cancer cell or tissue inoculation into the
pleural cavity can be achieved using various different
implantation methods:
Thoracotomy, where orhtotopic implantation of freshly
isolated malignant tissues is effected. The tumour tissue
is tied into the visceral and parietal pleura. This method
offers a high uptake rate of the cancer; but it is an invasive
and painful method that may have negative effects on
the respiratory system of the animal12,13.
Intravenous injection, with blood-borne translocation of tumour to the lung vasculature and lung/pleural
outgrowth. Intravenous injection of human lung adenocarcinoma cells produces multiple lung lesions, pleural
metastasis and effusions14-16. This approach resembles
human cancer metastasis to the pleura, but it carries a
high mortality rate, and interpretation of MPE is achieved
only by using the specific lung adenocarcinoma cell lines.
Intrapleural injection, where a small volume of cultured
cancer cell lines is delivered into the pleural cavity via a
small skin incision in the left posterolateral thoracic area.
This injection method results in local implantation of tumour in the chest wall, mediastinum, lungs and diaphragm.
Pleural effusions (usually bloody exudates) develop a
few weeks after inoculation, mimicking the advanced
stage of human disease17. This method is not associated
with mortality as it requires minimal surgery and has the
advantages of on-site confirmation of orthotopic tumour
cell delivery to the pleura and is of reliable reproducibility.
For these reasons, intrapleural orthotopic implantation
models prevail for the study of MPE.
The immune status of the animal used may strongly
influence tumour growth and progression in vivo. Immunodeficient animals have been extensively used for
modelling MPE. Various types of xenogenic tumour cells
have been successfully introduced into the pleural space
of immunodeficient mice or rats, producing subsequent
effusion formation14,15,18-20. These animal models, however,
do not represent the real tumour in a real environment,
since MPE development is the result of a complex interaction between the tumour and the host immune response
and it is important that the two interacting biological
subjects use the same ‘species-specific language’ to ensure
218
that the biological phenomenon emulated by the model
is fully developed.
MPE models using immunocompetent hosts implanted
with syngeneic tumours can better simulate human
MPE17,21,22. Specifically, the intrapleural injection of syngeneic cells in immune-intact mice is highly relevant to
human disease and all the treated mice develop MPE17.
This model has the advantage that the host immune
system is intact, so that the tumour microenvironment
will mirror as closely as possible the human situation,
and the role of specific molecules and genes in tumour
development and progression can be explored at all stages.
A disadvantage is that mice tumours are used and may
behave differently from the human tumour with regard
to the therapeutic response.
Individual animal models of MPE
At present there is only one animal model of spontaneous MPE generation28. This model rests on a combined
conditional knockout mouse with pleural mesothelial cells
specifically deficient in genes frequently found altered in
human mesothelioma (Nf2; Ink4a/Arf; p53). The resulting mouse provides a conditional model for malignant
mesothelioma with pleural effusion formation.
The majority of animal models of MPE have been developed in immune-deficient hosts. The immune-deficient
animals used include severe combined immunodeficient
(SCID)18,19 and athymic (nude; natural cytotoxicity receptor, NCR-deficient)14,15 mice, and immune-deficient rats20.
Yano and colleagues (2000) established a model using
athymic nude mice to which human lung adenocarcinoma cells were delivered intravenously, causing lesions
in the lung parenchyma and invading the pleura and
producing MPE14. This model was replicated successfully
by another research group15. The intravenous delivery of
tumour cells mimics hematogenous metastasis but as
in the models a defined primary tumour as a source of
metastatic spread is missing implantation of the tumour in
the organ specific orthotopic site could be more relevant
to the clinical situation.
Boehle and colleagues established a model of orthotopic xenotransplantation of human lung cancer with
subsequent MPE formation. Specifically, they injected
intrapulmonary and intrapleurally into SCID mice human
adeonocarcinoma, squamous cell carcinoma and undifferentiated large cell carcinoma cells with an engraftment rate
of 80% to 100% (Boehle 31). Similar models of orthotopic
implantation in SCID mice have been used for inducing
MPE by other research groups19,25,29. Human mesothelioma
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
cell lines or human lung adenocarcinoma cell lines were
implanted intrapleurally in SCID mice, following which
tumour growth and development of malignant pleural
effusion were observed. In addition, one orthotopic model
system has also been developed in immunodeficient rats,
which developed MPE after inoculation of human lung
adenocarcinoma cells directly into the thoracic cavity20.
Both athymic nude and SCID mice with human tumour
cell implantation have contributed significantly to the
understanding of basic aspects of MPE. Recent information regarding the important influence of the tumour
microenvironment on tumour progression and growth,
however, has led to greater reliance on immunocompetent
models. Kimura and colleagues implanted syngeneic meth
A fibrosarcoma into the pleural space of Balb/c mice21.
An MPE model has also been established in immunocompetent New Zealand white rabbits by intrapleural
inoculation of rabbit VX2 sarcoma22,30,31. Another highly
relevant and 100% reproducible animal model which was
developed by Stathopoulos and colleagues involves the
intrapleural injection of Lewis lung carcinoma (LLC) cells
to syngeneic wild type C57BL/6 mice17. The implantation
and growth of tumours in the pleural cavity triggers a
host immune response, evident by a mixed inflammatory
cell component in the pleural fluid that is similar to the
inflammatory cells found in human MPE. This model has
been replicated and further developed by the same and
other research groups29,32-34. With the aim of establishing
mouse models of MPE induced by additional histological
types of cancer, our group has in recent years developed
syngeneic mouse models for MPE development using
colon adenocarcinoma and mesothelioma29,32. The features of the above MPE models are summarized in the
following table.
Stages of MPE formation
Intrapleural injection of malignant cells in immunocompetent mice leads gradually to the formation of MPE
in approximately 14 days17,29,32,36,37. This phenomenon can
be divided into four phases:
Phase 1. Takes place from day 0 to day 4. During this
phase tumour implantation occurs. Day 0 is the day of
the intrapleural injection of tumour cells into the mice.
Thereafter tumour cells start proliferating and forming
small tumour foci on the surface of the visceral and
parietal pleura.
Phase 2. Takes place from day 5 to day 8 and represents
an inflammatory phase of MPE development. Tumours
are growing and secrete cytokines and chemokines that
2000 Balb/C mice
2001
2002 New Zealand Rabbit VX2
white rabbit tumour
2006 mice
2006 mice
Kimura et al
Ohta et al
Hatton et al
Yeh et al
Edakuni et al
intrapleurally
Genetic model
Lewis lung
carcinoma (LLC)
cells
Stathopoulos 2006 C57BL/6
et al
mice
Human
mesothelioma
cell line
intrapleurally
Spontaneous
development of
mesothelioma
Injection of human cancer cell line
Mimics hematogenous metastasis
ADVANTAGES
Injection of human cancer cell line
Nude
immunocompetent Takes into account the important
influence of tumour -host
interactions on MPE development
immunocompetent Spontaneous MPE development
Injection of human cell line
Injection of human cancer cell line
immunocompetent Combined transplantation of
tumour cells and stroma
immunodeficient
Immunocompetent Orthotopic implantation
SCID
Athymic nude
IMMUNE
COMPETENCE
Subcutaneously and SCID
intrapleurally
Human PC14PE6/ Intravenously and
AS2 lung
intraperitoneally
adenocarcinoma
cells
Thoracic surgery
Human
Intrapleurally and
PC14 lung
subpleurally
adenocarcinoma
Syngeneic
methA
fibrosarcoma
Human
Intrapulmonary and
adenocarcinoma intrapleurally
squamous cell
carcinoma and
undifferentiated
large cell
carcinoma cells
Jongsma et al 2008 FVB mice
rat
2000 mice
Boehle et al
INTRODUCTION
ROUTE
Human lung
intravenously
adenocarcinoma
cells
2000 mice
TUMOR CELL/
TISSUE
Yano et al
SPECIES
YEAR
AUTHOR
Mouse cancer cell line
Requires time to develop MPE
Not taking into account the
important influence of the
tumour microenvironment
on tumour progression and
growth
The behaviour of cancer cells
and the peritoneal clearance
fluid may be different from
the pleural
Thoracic surgery is timeconsuming and with high
mortality
Not taking into account the
important influence of the
tumour microenvironment
on tumour progression and
growth
Mouse cancer cell line
Not taking into account the
important influence of the
tumour microenvironment
on tumour progression and
growth
A defined primary tumour as
a source of metastatic spread
is missing
DISADVANTAGES
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
219
220
attract a mixed inflammatory cell population. Pleural
exudates start forming and at the end of this phase the
pleural fluid volume is low, but contains high concentrations of tumour and host derived inflammatory mediators
and immune cells.
Phase 3. Takes place from days 9-12. During this phase
increased vascular permeability ensues. The pleural tumour
foci secrete angiogenic cytokines that render vessels
hyperpermeable. Plasma fluid and proteins leak into the
pleural cavity. Pleural fluid accumulates and starts appearing haemorrhagic, as occurs in humans at an advanced
stage of the disease.
Phase 4. Takes place from day 13 until death. In this
phase the enriched pleural fluid feeds tumour foci leading
to accelerated tumour growth and spread to neighbouring structures such as lung, chest wall and diaphragm.
Serious respiratory distress occurs in the mice as the lungs
are compressed by the abundant tumour and fluid formation, leading to severe dyspnoea and death.
Assessment of MPE formation
The general status of the experimental animal reflects
the tumour progression. As MPE develops the mice gradually lose weight and present impaired physical activity. At
advanced stages of MPE mice appear to have dyspnoea
and become cachectia. Th, daily observation of experimental mice is necessary, along with measuremenn of the
body weight at regular intervals. Pleural fluid, tumours
and neighbouring tissues are collected at necropsydfor
processing anr analysis using a variets of techniques.
The primary end point of experimental MPE is the
pleural fluid volume, appearance ans cellular content. The
volume of pleural effusion is measured using calibrated
syringes or pipettes. Murine MPEs are exudativ, and
blood,; they do not coagulate and they reace a volume
of between 200 μl and 1,500 μl. Another important end
point is the determination of the pleural tumour numbers
and size. Visceral and parietal pleural implantations can
be enumerated under a dissecting microscope. A more
elegant method for pleural tumour burden evaluation
is stereology23,35. Several non invasive imaging techniques, including(computed tomography (CT), magnetic
resonance imaging (MRI), positron emission tomography
(PET), in vivo bioluminescence)and others, have been used
extensively to monitor tumour progression and pleural
fluid formation in the living animals24-26.
Additional end points that are determined are tumour
induced inflammation, angiogenesis and vascular hyperpermeability in the pleural cavity of the experimental
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
mice. Most of the nucleated cells in the pleural fluid,rapart
from the tumour and mesothelial cells, are monocytes,
neutrophils and lymphocytes. TheIinflammatory cellssand
the inflammatory and angiogenic mediators are measured
in the pleural fluid, tumour mass and peripheral blood of
animals with MPE. In addition, increased angiogenesis in a
tumour leads to its accelerated growt, and pleural tumour
tissue can be examined for proliferation and apoptosis
rates. Plasma leakage from pleural vessels in experimental
MPE is quantified using various different methods, such
as Evan’s blue dye pulse and chase, modified Miles assay
or comparison of the total protein contentnin pleural
fluid and serum17,27.
TRANSLATIONAL ADVANCES IN MPE
MPE is a lethal disease that necessitates devoted
translational research effors in order for improvements to
be introduced into the clinical setting. In the past decade,
several preclinical studies that employed the experimental
models of MPE above have yielded significant insighs into
the pathobiology of the condition.
Although most of the earlier work on MPEhwas performed in immunodeficient mice, the development of
immunocompetent models represents a significant step
forward for translational pleural research, as host tumour interactionseplay a key rols in MPE formation and
progression. Using these models the roles of significant
mediators and biological pathways in effusion formation
havs been uncovered. The most prominent mediators
and pathways involved in this process appear to be VEGF,
IL-6/Stat3, MCP-1, Spp1, angiopoietin/Tie2 and TNF/NFκB signalling14,15,17,33,36-38. These tumour-originated gene
products function to promote tumour growth in an autocrine manner and also to co-opt host cell populations
intimately linked with pleural tumour progression and
fluid accumulation, presenting new therapeutic targets
in preclinical models and in human pleural effusions.
In addition, some studies have examined the efficacy of novel therapies in both immunocompetent and
immunodeficient mouse models, and have provided
insights into potential future forms of treatment fot
MPE. In this contexd, the synergism of interleukin IL-12
and IL-15 blockade was shown to be beneficial against
experimental MPE21, inhibitors of topoisomerase II were
applied39 and VEGF-receptor tyrosine kinase inhibition
was performed14 at the preclinical level. Bortezomib (an
indirect inhibitor of NF-κb activation) and zoledronic acid
(an aminobiphosphonate that exerts potent antitumour
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
effects) were also found to exert beneficial effects against
mouse MPE by inhibiting tumour-specific NF-κβ and Ras
signalling, respectively 40,41. Recent studies using a sulindac derivative showed promising effects on intrapleural
tumour dissemination via down-regulation of pleural
vascular permeability 42. CCL2 and CCL12 neutralization
alone or in combination were observed to exert an inhibitivy impact on thE development of MPE induced by
murine and human adenocarcinomas 29.
CONCLUSION
MPE is a common and distressing condition associated with advanced-stage cancer. The development of
various animal models of MPE has paved the way for
understanding the genetic and molecular pathogenesis
of this disease.eFurther research efforts are now needed
to establish effective and targeted therapeutic strategies
based on the findings in the animal models.
REFERENCES
1. Antony VB, et al. Management of malignant pleural effusions.
European Respiratory Journal 2001; 18:402-419.
2.Antunes G, et al. BTS guidelines for the management of malignant pleural effusions. Thorax 2003; 58(suppl 2):ii29-38.
3. Light RW. Pleural diseases 2001. 4th ed. Philadelphia: Lippincott
Williams and Wilkins, 2001:42-86.
4. Roberts ME, et al. Management of a malignant pleural effusion.
Thorax 2010; 65(Suppl. 2):ii32-40.
5. DiBonito L, et al. The positive pleural effusion. A retrospective
study of cytopathologic diagnosis with autopsy confirmation.
Acta Cytol 1992; 36:329-332.
6. Stather DR, Tremblay A. Use of tunneled pleural catheters for
outpatient treatment of malignant pleural effusions. Current
Opinion in Pulmonary Medicine 2007; 13:328-333.
7. Noppen M, et al. Volume and cellular content of normal pleural
fluid in humans examined by pleural lavage. Am J Respir Crit
Care Med 2000; 162(3 Pt 1):1023-1026.
8.Zocchi L. Physiology and pathophysiology of pleural fluid
turnover. Eur Respir J 2002; 20:1545-1558.
9.Meyer PC. Metastatic carcinoma of the pleura. Thorax 1966;
21:437-443.
10. Light R. Diseases of the pleura. Current Opinion in Pulmonary
Medicine 1997; 3:303-304.
11.Stathopoulos GT, Kalomenidis I. Malignant pleural effusion:
tumor-host interactions unleashed. Am J Respir Crit Care
Medicine 2012; 15:487-92.
12. Astoul P, et al. Metastatic human pleural ovarian cancer model
constructed by orthotopic implantation of fresh histologicallyintact patient carcinoma in nude mice. Anticancer Res 1993;
13(6A):1999-2002.
221
13. Wang X, et al. A new patient-like metastatic model of human
small-cell lung cancer constructed orthotopically with intact
tissue via thoracotomy in nude mice. Anticancer Research
1992; 12:1403-6.
14.Yano S, et al. Production of experimental malignant pleural
effusions is dependent on invasion of the pleura and expression of vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor by human lung cancer cells. Am J Pathol 2000;
157:1893-903.
15. Yeh HH, et al. Autocrine IL-6-induced Stat3 activation contributes
to the pathogenesis of lung adenocarcinoma and malignant
pleural effusion. Oncogene 2006; 25:4300-4309.
16. Elkin M, Vlodavsky I. Tail vein assay of cancer metastasis. Curr
Protoc Cell Biol 2001; 19:2.
17.Stathopoulos GT, et al. Nuclear factor-kappaB affects tumor
progression in a mouse model of malignant pleural effusion.
Am J Respir Cell Mol Biol 2006; 34:142-50.
18.Boehle AS, et al. An improved orthotopic xenotransplant
procedure for human lung cancer in SCID bg mice. The Annals
of Thoracic Surgery 2000; 69: 1010-1015.
19.Edakuni N, et al. Restored expression of the MYO18B gene
suppresses orthotopic growth and the production of bloody
pleural effusion by human malignant pleural mesothelioma
cells in SCID mice. Oncology Research 2006; 16:235-43.
20. Ohta Y, et al. Biological characteristics of carcinomatosa pleuritis
in orthotopic model systems using immune-deficient rats. Int
J Oncology 2001; 18:499-505.
21. Kimura K, et al. Synergistic effect of interleukin-15 and interleukin-12 on antitumor activity in a murine malignant pleurisy
model. Cancer Immunol Immunotherapy 2000; 49:71-77.
22. Hatton MWC, et al. Angiostatin II is the predominant glycoform
in pleural effusates of rabbit VX-2 lung tumors. The Journal of
laboratory and clinical medicine 2002; 139:316-323.
23.Hsia CC, et al. An official research policy statement of the
American Thoracic Society/European Respiratory Society:
standards for quantitative assessment of lung structure. Am
J Respir Crit Care Med 2010; 181(4): 394-418.
24. Lyons SK. Advances in imaging mouse tumour models in vivo.
J Pathol 2005; 205(2): 194-205.
25. Matsumoto S, et al. Monitoring with a non-invasive bioluminescent in vivo imaging system of pleural metastasis of lung
carcinoma. Lung Cancer 2009; 66(1):75-9.
26.Stathopoulos GT et al. Use of bioluminescent imaging to investigate the role of nuclear factor-kappaBeta in experimental
non-small cell lung cancer metastasis. Clin Exp Metastasis
2008; 25(1):43-51.
27. Stathopoulos GT, et al. Host nuclear factor-kappaB activation
potentiates lung cancer metastasis. Mol Cancer Res 2008; 6(3):
364-71.
28.Jongsma J, et al. A Conditional Mouse Model for Malignant
Mesothelioma. Cancer cell 2008; 13(3): 261-271.
29.Marazioti A, et al. Beneficial impact of CCL2 and CCL12 neutralization on experimental malignant pleural effusion. PloS
One 2013; 8(8):e71207.
30.Hatton MWC, et al. Fibrinogen catabolism within the proco-
222
agulant VX-2 tumor of rabbit lung in vivo: effluxing fibrin(ogen)
fragments contain antiangiogenic activity. The Journal of
laboratory and clinical medicine 2004; 143(4): 241-254.
31. Hatton MWC, et al. Relationships among tumor burden, tumor
size, and the changing concentrations of fibrin degradation
products and fibrinolytic factors in the pleural effusions of
rabbits with VX2 lung tumors. The Journal of laboratory and
clinical medicine 2006; 147(1): 27-35.
32.Stathopoulos GT, et al. Host-derived Interleukin-5 Promotes
Adenocarcinoma-induced Malignant Pleural Effusion. Am. J.
Respir. Crit. Care Medicine 2010; 182(10): 1273-1281.
33. Cui R, et al. Osteopontin is involved in the formation of malignant pleural effusion in lung cancer. Lung cancer (Amsterdam,
Netherlands) 2009; 63(3): 368-374.
34.Ma X, et al. Establishment of a malignant pleural effusion
mouse model with Lewis lung carcinoma cell lines expressing
enhanced green fluorescent protein. Zhongguo Fei Ai Za Zhi
2012; 20(15):317-23.
35.Stathopoulos GT. Standards for Quantitative Assessment of
Lung Structure: The Dawn of. Stereopneumology. Pneumon
2010; 23:34-45.
36.Stathopoulos GT, et al. Tumor Necrosis Factor-α Promotes
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
Malignant Pleural Effusion. Cancer Research 2007; 67(20):
9825-9834.
37.Stathopoulos GT, et al. A Central Role for Tumor-derived
Monocyte Chemoattractant Protein-1 in Malignant Pleural
Effusion. Journal of the National Cancer Institute 2008; 100(20):
1464-1476.
38. Moschos C, et al. The angiopoietin/Tie2 axis mediates malignant
pleural effusion formation. Neoplasia 2009; 11(3): 298-304.
39.Kraus-Berthier L, et al. Histology and Sensitivity to Anticancer Drugs of Two Human Non-Small Cell Lung Carcinomas
Implanted in the Pleural Cavity of Nude Mice. Clinical Cancer
Research 2000; 6(1): 297-304.
40.Stathopoulos GT, et al. Zoledronic Acid Is Effective against
Experimental Malignant Pleural Effusion. Am. J. Respir. Crit.
Care Med. 2008; 178(1): 50-59.
41. Psallidas I, et al. Specific effects of bortezomib against experimental malignant pleural effusion: a preclinical study. Mol.
Cancer 2010; 9: 56.
42.Moschos C, et al. A sulindac analogue is effective against
malignant pleural effusion in mice. Lung Cancer 2011; 73(2):
171-175.
Ανασκόπηση
Εισαγωγή στο διαθωρακικό υπέρηχο
για τον Πνευμονολόγο
Κλημεντίνη Μποσταντζόγλου1,
Χαράλαμπος Μόσχος2
7 Πνευμονολογική κλινική.
ΝΝΘΑ “Η Σωτηρία”
2
Κέντρο Αναπνευστικής Ανεπάρκειας.
ΝΝΘΑ “Η Σωτηρία”
1 η
Λέξεις κλειδιά:
- Διαθωρακικός Υπέρηχος,
- Υπεζωκοτική Συλλογή,
- Θωρακοκέντηση,
- Καθοδηγούμενη Βιοψία,
- Εκπαίδευση
Περiληψη. Η χρήση του διαθωρακικού υπερήχου μπορεί να συνεισφέρει σημαντικά στην καθημερινή κλινική πράξη της πνευμονολογίας, προσφέροντας τη δυνατότητα διαγνωστικής προσπέλασης
καθώς και καθοδήγησης επεμβατικών πράξεων που αφορούν κυρίως
την υπεζωκοτική κοιλότητα. Το βασικό πλεονέκτημα της μεθόδου
είναι η φορητότητα, η επαναληψιμότητα, το χαμηλό κόστος και η
έλλειψη ιονίζουσας ακτινοβολίας. Είναι η πλέον ευαίσθητη μέθοδος
στην αναγνώριση υπεζωκοτικών συλλογών, αναγνωρίζοντας επίσης
πνευμοθώρακα, υπεζωκοτικές παχύνσεις, αλλά και παθολογίες από
το παρέγχυμα, με μικρότερη όμως ευαισθησία. Σημαντικός είναι ο
ρόλος του διαθωρακικού υπερήχου στην καθοδήγηση επεμβατικών
πράξεων, όπως η διαγνωστική παρακέντηση της υπεζωκοτικής κοιλότητας, αυξάνοντας τα ποσοστά επιτυχίας και μειώνοντας αυτά των
επιπλοκών. Η απόκτηση δεξιοτήτων στη χρήση του διαθωρακικού
επιπέδου ενώ είναι ευρέως διαδεδομένη σε διεθνές επίπεδο, στην
χώρα μας υπολείπεται ακόμη σημαντικά. Πνεύμων 2013, 26(3):223-228.
Εισαγωγή
Αλληλογραφία:
Χαράλαμπος Μόσχος
Πνευμονολόγος, Επιμελητής Β',
Κέντρο Αναπνευστικής Ανεπάρκειας,
ΝΝΘΑ «Η Σωτηρία»
e-mail: [email protected]
Οι “κλασσικές” μέθοδοι απεικόνισης του υπεζωκότα περιλαμβάνουν την
απλή ακτινογραφία και την αξονική τομογραφία θώρακος. Τα τελευταία χρόνια
όμως η χρήση του υπερήχου, είτε συμπληρώνοντας είτε αντικαθιστώντας
τις κλασικές αυτές μεθόδους, έχει κεντρίσει ολοένα και περισσότερο το
ενδιαφέρον των πνευμονολόγων, χάρη στη δυνατότητα διάγνωσης παθήσεων και καθοδήγησης επεμβατικών πράξεων, που αφορούν κυρίως την
υπεζωκοτική κοιλότητα. Πρόκειται για μια εξέταση χαμηλού κόστους, χωρίς
έκθεση σε ακτινοβολία, που προσφέρει άμεση απεικόνιση σε πραγματικό
χρόνο. Η ανάδειξη πλευριτικών συλλογών και όγκων της υπεζωκοτικής
κοιλότητας, η ανίχνευση πνευμοθώρακα, αλλά και η δυνατότητα καθοδήγησης παρεμβατικών πράξεων προς διερεύνηση αυτών, είναι μερικές από
τις αποδεδειγμένες εφαρμογές του. Τα ανωτέρω, σε συνδυασμό με την
φορητότητα των σύγχρονων μηχανημάτων, καθιστούν το διαθωρακικό
υπέρηχο ένα εξαιρετικό εργαλείο στη διάθεση του πνευμονολόγου.
224
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013
Τεχνική-φυσικές ιδιότητες υπερήχων
Η απεικόνιση με τους υπερήχους βασίζεται στην
εκπομπή ενός σύντομου κύματος υπερήχων από την
κεφαλή ενός ηχοβολέα, το οποίο διεισδύει στους ιστούς
και αντανακλάται στις επιφάνειες που χωρίζουν ιστούς
διαφορετικής σύστασης. Ο βαθμός της αντανάκλασης
εξαρτάται από την ακουστική αντίσταση, που κυρίως σχετίζεται με την πυκνότητα του ιστού. Εγγενείς περιορισμοί
στην υπερηχοτομογραφική απεικόνιση του θώρακα είναι
η παρουσία των πλευρών που παράγουν μια ακουστική
σκιά, εμποδίζοντας την απεικόνιση οιασδήποτε δομής
βρίσκεται κάτωθεν αυτών, καθώς και η παρουσία αέρα
εντός του φυσιολογικού πνευμονικού παρεγχύματος που
παράγει artifacts λόγω της ισχυρής αντανάκλασης του
υπερηχητικού κύματος.1
Συσκευές υπερήχων
Ο διαθωρακικός υπέρηχος μπορεί να γίνει πρακτικά
με οποιαδήποτε συσκευή χρησιμοποιείται για την μελέτη της κοιλίας ή τον καρδιολογικό έλεγχο. Προτιμάται η
χρήση ενός καμπυλόγραμμου ηχοβολέα, με συχνότητα
εκπεμπόμενου κύματος στα 2 έως 5 ΜHz. Η συχνότητα
αυτή προσφέρει την ιδανική συσχέτιση ανάλυσης – διεισδυτικότητας στους ιστούς. Υψηλότερες συχνότητες,
όπως αυτές που χρησιμοποιούνται στην απεικόνιση
των αγγείων (7,5-10 ΜΗz) προσφέρουν μεν καλύτερη
ανάλυση, αλλά υπολείπονται σε διεισδυτικότητα, με
αποτέλεσμα να μην απεικονίζονται ιστοί που βρίσκονται
εν τω βάθει, πράγμα ζητούμενο στην απεικόνιση του
υπεζωκοτικού χώρου. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν
παρόλα αυτά, αφού εντοπιστεί με τη συνήθη συχνότητα
κάποια ανωμαλία στο θωρακικό τοίχωμα, προκειμένου
να αξιολογηθεί καλύτερα.2
ΕΙΚΟΝΑ 1. Φυσιολογική απεικόνιση υπεζωκότα με υψηλής
συχνότητας ευθεία κεφαλή. TY = Τοιχωματικός υπεζωκότας,
ΣΥ = Σπλαχνικός υπεζωκότας, Π = Πνεύμων. Βέλη: Πλευρά με
την κάτωθεν ακουστική σκιά.
εικόνα στο σημείο επαφής των 2 πετάλων του υπεζωκότα
γνωστή ως lung sliding. Ο φυσιολογικός πνεύμων πιο
κάτω δεν απεικονίζεται λόγω της ύπαρξης αέρα ο οποίος
αντανακλά πλήρως το ηχητικό κύμα.1,2
Συνήθης χρήση διαθωρακικού υπερήχου
Η συνηθέστερη, με διαφορά, ένδειξη για την χρήση
του διαθωρακικού υπερήχου είναι η διερεύνηση υπεζωκοτικής συλλογής. Δευτερευόντως χρησιμοποιείται για
Φυσιολογική απεικόνιση
Η απεικόνιση του υπεζωκότα και του πνεύμονα γίνεται
διαμέσου των μεσοπλευρίων διαστημάτων αφού όπως
αναφέρθηκε οι πλευρές προκαλούν απώλεια του σήματος
(ακουστική σκιά). Το φυσιολογικό θωρακικό τοίχωμα
απεικονίζεται ως μια σειρά αλλεπάλληλων ηχογενών
στρωμάτων, που αντιστοιχούν στις στοιβάδες μυών και
συνδετικού ιστού που υπερκαλύπτουν τα δυο πέταλα του
υπεζωκότα. Η απεικόνιση των τελευταίων δυο ξεχωριστά
είναι δυνατή με τη χρήση ενός γραμμικού ηχοβολέα υψηλής ανάλυσης. Η φυσιολογική κίνησή κατά τη διάρκεια
των αναπνευστικών κινήσεων παράγει μια χαρακτηριστική
ΕΙΚΟΝΑ 2. Μεγάλη υπεζωκοτική συλλογή. Κόκκινα βέλη =
Πλευριτικό υγρό, Κίτρινα βέλη = Επιπέδωση διαφράγματος,
ενδεικτικό έντονα συμπτωματικής συλλογής.
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013
225
τον αποκλεισμό πνευμοθώρακα, την απεικόνιση υπεζωκοτικής πάχυνσης και όγκων καθώς και περιφερικών
πνευμονικών βλαβών.3,4
Απεικόνιση υπεζωκοτικής συλλογής
Όσον αφορά στην διάγνωση των υπεζωκοτικών συλλογών, ο διαθωρακικός υπέρηχος, ανιχνεύοντας συλλογές
ελάχιστου όγκου (5mL), υπερέχει αδιαμφισβήτητα της
φυσικής εξέτασης, με την οποία ανιχνεύονται συλλογές
άνω των 300mL, αλλά και της απλής ακτινογραφίας με
την οποία ανιχνεύονται συλλογές άνω των 150mL, που
είναι η ελάχιστη ποσότητα που προκαλεί ασαφοποίηση
των πλευροδιαφραγματικών γωνιών5,1.
Ανιχνεύει επιτυχώς τη θέση της συλλογής ενώ μπορεί
άμεσα και οριστικά να διακρίνει υπεζωκοτική συλλογή
από πιθανή παράλυση του διαφράγματος, ατελεκτασία,
υπεζωκοτική πάχυνση ή μάζα που εξορμάται από τον
υπεζωκότα.6
Σε σύγκριση με την αξονική τομογραφία υπερέχει σαφώς στην ανάδειξη διαφραγματίων εντός της συλλογής.7
Τα υπερηχοτομογραφικά απεικονιστικά χαρακτηριστικά μιας υπεζωκοτικής συλλογής έχουν συσχετισθεί με τη
φύση αυτής. Βάσει της υπερηχοτομογραφικής απεικόνισης, μια συλλογή χαρακτηρίζεται ως: άνηχη, ομογενώς
ηχογενής ή ανομοιογενώς ηχογενής. Οι εξιδρωματικές
συλλογές μπορεί να απεικονίζονται ομογενώς ή ανομοιογενώς ηχογενείς, εν αντιθέσει με τις διιδρωματικές που
απεικονίζονται άνηχες, χωρίς όμως υποχρεωτικά μια άνηχη
ΕΙΚΟΝΑ 4. Μεγάλη υπεζωκοτική συλλογή - Πολυλοβωτή μάζα
διαφραγματικού υπεζωκότα. Κόκκινα βέλη: Πλευριτικό υγρό,
Κίτρινο βέλος = Πολυλοβωτή μάζα διαφραγματικού υπεζωκότα,
διαφοροδιαγνωστική κακοήθους υπεζωκοτικής συλλογής.
ΕΙΚΟΝΑ 5. Πολυεγκυστωμένη παραπνευμονική υπεζωκοτική
συλλογή - Πνευμονία. Κόκκινα βέλη: Πλευριτικό υγρό, Κίτρινο
βέλος = Πυκνωτικός πνεύμων, Μπλε βέλη: Διαφραγμάτια.
ΕΙΚΟΝΑ 3. Ατελεκτασία ΔΚΛ - Μικρή υπεζωκοτική συλλογή.
Κόκκινα βέλη: Πλευριτικό υγρό, Κίτρινο βέλος: Ατελεκτασικός
δεξιός κάτω λοβός με ελάχιστη παρουσία αέρα, ενδεικτικό
κεντρικής απόφραξης.
συλλογή να είναι διιδρωματικής φύσεως. Το εμπύημα
και ο αιμοθώρακας απεικονίζονται ως έντονα ηχογενείς
συλλογές, ενώ η απεικόνιση διαφραγματίων σε παραπνευμονική συλλογή έχει συσχετιστεί με παρατεταμένη
παραμονή του σωλήνα παροχέτευσης και την ανάγκη
χρήσης ινωδολυτικών.8,1 Βάσει υπερηχοτομογραφικών
ευρημάτων μπορούν επίσης να διακριθούν κακοήθεις
από καλοήθεις υπεζωκοτικές συλλογές. Στοιχεία που
συνηγορούν με μεγάλη ειδικότητα υπέρ του κακοήθους
χαρακτήρα της συλλογής είναι η παρουσία υπεζωκοτικών
226
παχύνσεων (>1cm), και ειδικά η κυκλοτερής πάχυνση, τόσο
στο σπλαγχνικό όσο και στο περίτονο πέταλο, η παρουσία
υπεζωκοτικών οζωδών αλλοιώσεων, αλλά και η ύπαρξη
παθολογικών ευρημάτων από το διάφραγμα ή το ήπαρ.9
Απεικόνιση πάχυνσης υπεζωκότα,
μαζών υπεζωκότα, διήθησης θωρακικού
τοιχώματος
Η χρήση των υπερήχων αναδεικνύεται αξιόπιστη και
στη διάγνωση παχύνσεων και συμπαγών βλαβών του
υπεζωκότα. Υπερέχει διαφοροδιαγνωστικά των κλασικών
απεικονιστικών μεθόδων όχι μόνο στη διάκριση συλλογών
από παχύνσεις, αλλά και στην αναγνώριση παθολογίας
στον διαφραγματικό υπεζωκότα, όπως επίσης και στην
αναγνώριση διήθησης του τοιχωματικού υπεζωκότα και
του θωρακικού τοιχώματος.10,11
Απεικόνιση πνευμοθώρακα
Η χρήση των υπερήχων έχει τεκμηριωθεί και στην
άμεση διάγνωση-αποκλεισμό πνευμοθώρακα ειδικά σε
βαρέως πάσχοντες ασθενείς, στους οποίους η απεικόνιση
με ακτινογραφία ή αξονική τομογραφία θώρακα είναι δυσχερής. Η παρουσία των σημείων ολίσθησης, μετάδοσης
του καρδιακού σφυγμού, και των χαρακτηριστικών B-lines,
αποκλείουν την παρουσία πνευμοθώρακα.12-14. Θα πρέπει
όμως να σημειωθεί ότι η επιβεβαίωση πνευμοθώρακα είναι
επισφαλής ειδικά όταν αφορά μερικούς πνευμοθώρακες
σε εμφυσηματικούς ασθενείς και χρειάζεται σημαντικά
μεγαλύτερη εξοικείωση και δεξιότητες σε σχέση με την
αναγνώριση πλευριτικής συλλογής. Πρόκειται επίσης για
ποιοτική μέθοδο κυρίως αποκλεισμού πνευμοθώρακα με
την απλή ακτινογραφία να παραμένει απαραίτητη για την
ποσοτικοποίηση του πνευμοθώρακα.10
Επεμβατικά: Θωρακοκέντηση, θωρακικοί
σωλήνες
Ο διαθωρακικός υπέρηχος είναι η ιδανική μέθοδος
επιλογής της κατάλληλης θέσης για διαγνωστική παρακέντηση και τοποθέτησης θωρακικών σωλήνων, σαφώς
ανώτερη της κλινικής εξέτασης και της απλής ακτινογραφίας, η οποία μπορεί επιπλέον να πραγματοποιηθεί σε
πραγματικό χρόνο. Ο διαθωρακικός υπέρηχος τεκμηριωμένα αυξάνει το ποσοστό επιτυχημένων παρακεντήσεων
και ειδικά όταν η κλινική καθοδήγηση αποτυγχάνει, όπως
μπορεί να συμβεί στην περίπτωση εγκυστώσεων8. Με
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013
τη χρήση του διαθωρακικού υπερήχου αποφεύγεται η
παρακέντηση σε ακατάλληλες θέσεις (π.χ ήπατος-σπληνός), αλλά και οι άσκοπες παρακεντήσεις φερ’ ειπείν πολύ
μικρών ή υποδιαφραγματικών συλλογών.15,16. Μείωση
καταγράφεται επίσης στα ανεπιθύμητα συμβάματα και
ιδιαίτερα στα ποσοστά πρόκλησης ιατρογενούς πνευμοθώρακα, τα οποία μειώνονται σημαντικά μόνο όμως
στις περιπτώσεις παρακέντησης άμεσα μετά την εκτέλεση
του υπερήχου και όχι όταν η επιλογή της θέσης γίνει σε
διαφορετικό χρόνο από την παρακέντηση.(8) Αντιστοίχως,
η τοποθέτηση θωρακοσωλήνων προτείνεται να γίνεται
υπό υπερηχοτομογραφική καθοδήγηση με αναφερόμενα ποσοστά επιτυχίας κοντά στο 100%. Με τον τρόπο
αυτό επιλέγεται όχι μόνο η ευνοϊκότερη θέση για την
παροχέτευση της εκάστοτε συλλογής, αλλά μειώνονται
σημαντικά και οι επιπλοκές λόγω τρώσης κάποιου εκ των
παρακείμενων δομών-πνεύμονος, διαφράγματος, κ.τ.λ6
Θα πρέπει να σημειωθεί ότι με τον διαθωρακικό υπέρηχο
δεν αναγνωρίζονται οι μεσοπλεύριες αρτηρίες και ως εκ
τούτου δεν εξασφαλίζει από την πρόκληση ιατρογενούς
αιμοθώρακα και θα πρέπει να ακολουθούνται οι γνωστοί
κανόνες καλής πρακτικής.
Παρεμβατικά: καθοδηγούμενη βιοψία
Είναι ήδη γνωστά τα χαμηλά ποσοστά ευαισθησίας της
τυφλής βιοψίας υπεζωκότος, η οποία λόγω αυτών τείνει
να εγκαταλειφθεί πλήρως. Από την άλλη επίσης γνωστό
είναι ότι τα ποσοστά διάγνωσης μέσω της κυτταρολογικής
εξέτασης ενός εξιδρώματος δεν ξεπερνούν το 60%, και
μάλιστα είναι μικρότερα στις περιπτώσεις μεσοθηλιώματος. Ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών ως εκ τούτου θα
οδηγηθούν σε κάποιας μορφής βιοψίας του υπεζωκότα.
Η υπό υπέρηχο καθοδηγούμενη βιοψία υπεζωκότα έχει
συγκρίσιμα ποσοστά επιτυχίας με την υπό αξονικό τομογράφο καθοδηγούμενη και με την θωρακοσκοπική.17,18 Οι
βιοψίες αυτές δύνανται να ληφθούν υπερηχοτομογραφικά
είτε με απεικόνιση σε πραγματικό χρόνο είτε με απεικόνιση
της βλάβης και σε δεύτερο χρόνο λήψης της βιοψίας. Οι
αναφερόμενες ευαισθησίες φτάνουν το 85% στις περιπτώσεις κακοήθειας, και ακρίβεια 100% στις περιπτώσεις
μεσοθηλιώματος, ενώ τα ποσοστά πνευμοθώρακα που
χρήζει αντιμετώπισης με θωρακοσωλήνα αγγίζουν μόλις
το 2%. Ως εκ τούτου, η δυνατότητα λήψης ιστού από κατάλληλα εκπαιδευμένο πνευμονολόγο χωρίς έκθεση του
ασθενούς σε ακτινοβολία, χωρίς μετακίνησή του σε άλλο
τμήμα, και μάλιστα με συγκρίσιμα ποσοστά επιτυχίας με
την καθοδήγηση υπό αξονικό τομογράφο, καθιστούν την
μέθοδο αυτή μια θελκτική εναλλακτική.18,19
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013
Επιλογή εισαγωγής θέσης
για θωρακοσκόπηση
Η medical θωρακοσκόπηση είναι μια τεχνική, που
όλο και πιο συχνά πραγματοποιείται προκειμένου να
τεθεί η διάγνωση σε εξιδρωματικές υπεζωκοτικές συλλογές ενώ συμπληρωματικά έχει θέση στην παροχέτευση
και πλευρόδεση κακοήθων υπεζωκοτικών συλλογών. Η
τεχνική, συχνά περιλαμβάνει την διενέργεια τεχνητού
πνευμοθώρακα, προκειμένου να μην τραυματιστεί το
υποκείμενο πνευμονικό παρέγχυμα. Η διαδικασία αυτή
προκαλεί επιπλέον χρονική καθυστέρηση στην τέλεση
της επέμβασης, ενώ παραμένει επισφαλής, στις περιπτώσεις μη πλήρους σύμπτωσης. Η θέση του διαθωρακικού
υπερήχου έγκειται στην εντόπιση της βέλτιστης θέσης
εισόδου του θωρακοσκοπίου εδικά στους ασθενείς με
μικρές ή πολυεγκυστωμένες συλλογές20
Χρήση στη ΜΕΘ
Η χρήση των υπερήχων κερδίζει έδαφος και στη
μονάδα εντατικής θεραπείας. Είναι γνωστοί οι εγγενείς
περιορισμοί της απλής ακτινογραφίας στους κατακεκλιμένους ασθενείς. Η διάκριση παρεγχυματικών σκιάσεων
από πλευριτικές συλλογές και η αναγνώριση πνευμοθώρακα συχνά είναι δύσκολη σε επί κλίνης ακτινογραφίες. Ο
διαθωρακικός υπέρηχος, υπερέχει τόσο στην αναγνώριση
πνευμοθώρακα, με ευαισθησία αναγνώρισης που φτάνει το
95% συγκριτικά με 28-60% της απλής ακτινογραφίας,21 όσο
και στην απεικόνιση παρεγχυματικών και υπεζωκοτικών
βλαβών. Η χρήση του στην καθοδήγηση διαγνωστικών
παρακεντήσεων και τοποθέτησης θωρακικών σωλήνων
είναι ιδιαίτερα χρήσιμη σε αυτή την κατηγορία ασθενών
στους οποίους οποιαδήποτε μετακίνηση μπορεί να είναι
δυσχερής ή επισφαλής.
Σπάνιες χρήσεις
Τα τελευταία χρόνια η βιβλιογραφία εμπλουτίζεται
συνεχώς με νέες χρήσεις του διαθωρακικού υπερήχου είτε
στην πνευμονολογική κλινική είτε στο τμήμα επειγόντων.
Στο διαγνωστικό φάσμα των υπερήχων περιγράφεται
ο επικουρικός ρόλος του στη διάγνωση πνευμονικής
εμβολής- αναγνώρισης εμφράκτου καθώς και “υγρού”
πνεύμονα που αντιπροσωπεύει ALI/ARDS ή πνευμονικό
οιδήμα22-24. Σε γενικές γραμμές οι μελέτες αυτές διεξάγονται
σε εξειδικευμένα κέντρα από ιατρούς με μεγάλη εμπειρία
στους διαθωρακικούς υπερήχους και ξεφεύγουν από το
αντικείμενο αυτού του άρθρου.
227
Εκπαίδευση
Το αυξανόμενο διαγνωστικό εύρος του διαθωρακικού
υπερήχου, σε συνδυασμό με τη φορητότητα και την εύκολη χρήση των σύγχρονων μηχανημάτων οδήγησαν στην
έκδοση συστάσεων από εταιρείες όπως η Αμερικάνικη
Εταιρεία Εσωτερικής Παθολογίας, Επειγοντολογίας και
Γενικής Χειρουργικής προς την απόκτηση δεξιοτήτων και
γνώσεων στον τομέα αυτό, από τα μέλη τους.25 Από την
άλλη, η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της χρήσης
των υπερήχων από εκπαιδευμένους πνευμονολόγους
δεν φαίνεται να υστερεί συγκριτικά με ακτινολόγους στην
διαγνωστική θωρακοκέντηση26 Έτσι λοιπόν, έχουν εκδοθεί
οδηγίες από το Βασιλικό Κολλέγιο Ακτινολόγων (RCR), που
αφορούν στην εκπαίδευση και επάρκεια μη ακτινοδιαγνωστών στην διενέργεια διαθωρακικού υπερήχου27 , ενώ
ακόμη και ημερήσια προγράμματα εκπαίδευσης έχει φανεί
πως συμβάλλουν στην απόκτηση βασικών δεξιοτήτων.28
Ο Διαθωρακικός υπέρηχος στην Ελλάδα.
Σκέψεις και προβληματισμοί
Η Βρετανική Πνευμονολογική Εταιρεία έχει ήδη εκδώσει οδηγίες με ισχυρή σύσταση για χρήση υπερήχων
προ της διαγνωστικής παρακέντησης και την τοποθέτηση
θωρακικών σωλήνων.29 Η ελληνική εμπειρία όμως ως
προς τη χρήση του διαθωρακικού υπερήχου από τον
πνευμονολόγο είναι δυσανάλογα περιορισμένη σε σχέση
με την διεθνή. Η μοναδική μέχρι πρόσφατα χρήση του
ήταν η επισήμανση του κατάλληλου σημείου θωρακοκέντησης από ακτινολόγους, μετά από αποτυχημένη
κλινικά καθοδηγούμενη παρακέντηση. Η πρακτική αυτή
εκτός από χρονοβόρα, και δύσκολη είναι όπως αναφέρθηκε και αναποτελεσματική από πλευράς ασφάλειας. Τα
τελευταία χρόνια η Ελληνική Πνευμονολογική Εταιρεία
διοργανώνει σεμινάρια για την εκπαίδευση πνευμονολόγων στη χρήση του διαθωρακικού υπερήχου στα
πρότυπα των αντιστοίχων σεμιναρίων του Ηνωμένου
Βασιλείου. Οι βασικές γνώσεις που προσφέρονται στα
ημερήσια σεμινάρια αρκούν για την απόκτηση βασικών
γνώσεων κυρίως ως προς την αναγνώριση και επεμβατική
προσέγγιση υπεζωκοτικών συλλογών και το ενδιαφέρον
των νέων κυρίως πνευμονολόγων είναι έντονο. Στην περαιτέρω ανάπτυξη όμως του διαθωρακικού υπερήχου,
την προτυποποίηση-πιστοποίηση και την καθιέρωση
της εκπαίδευσης των πνευμονολόγων στον διαθωρακικό
υπέρηχο, στα πλαίσια της ειδικότητας, στην Ελλάδα θα
πρέπει να εμπλακούν ακτινολόγοι, τουλάχιστον μέχρι την
ανάπτυξη μιας κριτικής μάζας κατάλληλα εκπαιδευμένων
228
και πιστοποιημένων πνευμονολόγων. Μέχρι τότε, πέραν
των σεμιναρίων, οι ενδιαφερόμενοι πνευμονολόγοι μπορούν μόνο να απευθύνονται σε εξειδικευμένα κέντρα
του εξωτερικού.
Επίλογος
Συμπερασματικά, ο διαθωρακικός υπέρηχος συνεισφέρει σημαντικά πλεονεκτήματα στη διαγνωστική προσέγγιση των παθήσεων του θώρακα συνολικά. Είναι μια
απλή στην τεχνική και στην εκμάθηση μέθοδος, χωρίς
ακτινοβολία και χαμηλό κόστος. Θεωρείται η πλέον ευαίσθητη στην αναγνώριση υπεζωκοτικών συλλογών, ενώ
επίσης αναγνωρίζει υπεζωκοτικές παχύνσεις και όγκους,
παθολογίες από το παρέγχυμα (πυκνώση, ατελεκτασία,
έμφρακτα) με μικρότερη όμως ευαισθησία. Η διενέργεια
διαγνωστικών παρακεντήσεων υπό υπερηχοτομογραφική
καθοδήγηση έχει σημαντικά αυξημένα ποσοστά επιτυ-
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013
χίας και χαμηλότερα ποσοστά επιπλοκών. Από μελέτες
έχει φανεί ότι ενώ το 75% των διαθωρακικών υπερήχων
γίνεται με μόνη ένδειξη υπεζωκοτική συλλογή, στο 65%
των περιπτώσεων επηρέασε την διάγνωση και άλλαξε την
θεραπευτική αντιμετώπιση.30 Η καθυστέρηση όμως στην
εκτέλεση της υπερηχογραφίας από το ακτινολογικό τμήμα
αυξάνει σημαντικά το κόστος νοσηλείας και επιβαρύνει
τον ασθενή.31
Ως εκ τούτου, η ανάπτυξη προτυποποιημένων προγραμμάτων βασικής εκπαίδευσης για πνευμονολόγους
στο αντικείμενο αυτό μπορεί να εξασφαλίσει την τελειοποίηση της εφαρμογής του διαθωρακικού υπέρηχου στα
προβλήματα που απαντώνται συχνότερα στην κλινική
πράξη της πνευμονολογίας.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
(Βλέπε αγγλικό Κείμενο)
Review
Introduction to transthoracic ultrasound
for the pulmonologist
Clementine Bostantzoglou1,
Charalampos Moschos2
7 Pulmonary Department, “Sotiria” Hospital
for Chest Diseases, Athens, Greece
2
Respiratory Failure Centre, “Sotiria” Hospital
for Chest Diseases, Athens, Greece
1 th
Key words:
- Transthoracic ultrasound,
- Pleural effusion,
- Thoracentesis,
- Guided biopsy,
- Education
SUMMARY. Transthoracic ultrasound (TUS) has a significant contribution to make in the everyday clinical practice of pulmonology,
thanks to its proven efficacy in the diagnosis of chest diseases and the
guidance of related interventions. TUS is a portable technique which
can be performed at the point of care. It can also be repeated in the
same patient as many times as necessary because of the absence of
ionizing radiation and the low cost of the procedure. It is considered
to be the most sensitive method for identifying pleural effusion, but
it can also effectively rule out pneumothorax, and detect a variety
of peripheral pulmonary abnormalities, albeit with less sensitivity
than other imaging methods. TUS is indispensable in guiding invasive procedures such as thoracentesis, increasing the success rate
and reducing the complications. Acquisition of the basic skills in
the use of TUS is strongly recommended by several chest specialty
boards worldwide, but experience in Greece remains fairly limited
compared that in many other countries. Pneumon 2013, 26(3):229-234.
Introduction
Corespondence:
Charalampos Moschos
Consultant
Respiratory Medicine
Respiratory Failure Centre
«Sotiria» Hospital for Chest Diseases
e-mail: [email protected]
Diagnostic imaging of the chest commonly includes chest X-ray and high
resolution computed tomography (HRCT) of the chest. Recently, thoracic
ultrasound (TUS) has been used with increasing frequency by pulmonologists either instead of or as a supplement to these methods, because of its
proven efficacy in the diagnosis of chest diseases and in guiding related
interventions. It is a low-cost test with no radiation exposure, and it provides
real time images. Pleural effusions, pleural tumours and pneumothorax are
easily detectable on TUS, which can be followed, as needed, by diagnostic
thoracentesis and tube drainage under real time guidance. The portability
and ease of use of modern US devicesrender TUS an essential tool for the
pulmonologist.
Technical-physical properties of ultrasound
US imaging is based on the transmission of a brief ultrasonic wave from
230
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
a transducer, which penetrates the tissue and is reflected
at the surfaces separating tissues of different composition.
The degree of reflection depends on the acoustic impedance, which is mainly related to the density of the specific
tissue. Among the inherent limitations of US imaging
of thoracic pathology are the presence of the ribs that
produce an acoustic shadow, preventing the display of
any structure located below them, and the presence of air
in the normal lung parenchyma that generates artifacts
due to the strong reflection of US waves.1
Ultrasound devices
Pleural US may be practically performed by any of the
devices suitable for cardiac or abdominal examination. A
convex transducer with a frequency range of 2 to 5 MHz
is preferable. At this frequency the optimum correlation
between analysis and tissue penetration is achieved.
Higher frequencies, such as those used in imaging vascular
structures (i.e., 7.5-10 MHz), offer better resolution but
less depth of penetration, precluding the examination
of deeper structures. These frequencies can be used,
however, for further evaluation of any abnormality of the
chest wall detected by lower frequencies.2
Figure 1. Ultrasound appearance of the normal pleura with
high frequency linear transducer. TY = parietal, ΣΥ = visceral
pleura, Π = lung. Arrows show rib with the corresponding
acoustic shadow.
Normal appearance
Imaging of the aerated lung and the pleura is achieved
through the intercostal spaces. The ribs are recognized by
loss of signal (acoustic shadow). The normal chest wall is
illustrated as a series of echogenic layers corresponding
to the layers of muscle and connective tissue that comprise the chest wall and the two pleural layers. (Figure 1)
Separate recognition of the two pleural layers is possible
by using a high-resolution linear transducer. The normal
motion of lung during the respiratory movements produces a characteristic image at the point of contact of the
two pleural surfaces known as lung sliding. Normal lung
below that point cannot be examined due to the presence
of air which fully reflects the sound wave.1,2
Common uses of transthoracic
ultrasound
By far the most common indication of TUS is for the
investigation of a pleural effusion (Figure 2). Less commonly, US may be used to exclude pneumothorax and to
investigate pleural thickening and tumours or peripheral
Figure 2. Ultrasound appearance of a large pleural effusion.
Red arrows = pleural fluid, yellow arrows = flattened diaphragm,
indication of a highly symptomatic pleural effusion.
lung lesions.3,4
Pleural effusion
TUS is undoubtedly superior to other techniques in
the detection of pleural effusions of minimum volume
(5mL), such as physical examination which can detect
collections over 300mL of fluid, or chest X-ray which
detects collections of greater than 150mL, the minimum
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
231
amount required to blunt the costophrenal angles.1,5 TUS,
in addition, successfully identifies the position of the fluid
and can immediately and definitively distinguish pleural
effusion from paralysis of the diaphragm, pleural thickening, atelectasis (Figure 3) or masses originating from the
pleura (Figure 4).6 TUS is also clearly superior to HRCT in
detecting septation of the effusion (Figure 5).7
The US imaging features of pleural effusions have
been characterized according to their nature. Based on
Figure 5. Ultrasound appearance of parapneumonic polycystic pleural effusion, pneumonia. Red arrows = pleural effusion, yellow arrow = pulmonary consolidation, blue arrows =
diaphragm.
Figure 3. Ultrasound appearance of atelectasis of the right
lower lobe of the lung with a small pleural effusion. Red arrows
= pleural fluid, yellow arrow = atelectasis of the right lower lobe
with minimal air, indicating central occlusion of the bronchus.
sonographic characteristics, an effusion can be characterized as anechoic, homogeneously echogenic and
complex or septated echogenic. Exudative effusions may
be homogeneously echogenic or septated echogenic, in
contrast to transudate effusions that are almost always
anechoic. The anechoic imaging of a fluid could, however, be related to either an exudate or a transudate.
Empyema and haemothorax are intensely echogenic,
while septation in parapneumonic effusion has been
associated with prolonged tube drainage and the need
to use fibrinolytics8.1. Based on US findings, a malignant
can be distinguished from a benign pleural effusion;
features consistent with malignant effusion are the presence of pleural thickening (>1cm), circumferential pleural
thickening and the presence of pleural nodular lesions
(Figure 4), and also consistent pathological findings in
the diaphragm or the liver9.
Pleural thickening, pleural masses and
chest wall infiltration
Figure 4. Ultrasound appearance of a large pleural efflusion
with a multilobular lesion on the diaphragmatic pleura. Red
arrows = pleural fluid, yellow arrow = multilobular mass in the
diaphragmatic pleura, diagnostic of malignant pleural effusion.
The use of US has proved to be reliable in detecting
solid lesions and thickening of the pleura. It is superior
to traditional imaging methods not only in distinguishing between pleural effusion and thickening, but also in
identifying infiltration of the parietal pleura or the chest
wall10,11.
232
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
Pneumothorax Imaging
Invasive procedures: Image-guided biopsy
The use of TUS has been sufficiently documented for
the immediate diagnosis orexclusion of pneumothorax,
especially in critically ill patients in whom imaging with
chest X-ray or HRCT scan may be difficult. The presence
of lung sliding and the transmission pulse sign, along
with the typical B-lines, can safely exclude pneumothorax.12-14. It should be noted, however, that confirmation of
pneumothorax can be challenging, especially in patients
with partial pneumothorax or emphysema, demanding
significantly greater familiarization and skills than are
needed for recognizing a pleural effusion. Furthermore,
US is mainly a qualitative method for the exclusion of
pneumothorax, and chest X-ray is essential for quantifying the size of a pneumothorax.10
Closed pleural biopsy has low sensitivity rates and
has therefore almost been abandoned, but as the sensitivity of pleural fluid cytology does not exceed 60%,
and is even lower for mesothelioma, a high percentage
of patients will have to proceed to some form of pleural
biopsy. Ιmage-guided pleural biopsy has success rates
comparable with those of thoracoscopic biopsy, and can
be obtained with US guidance, either by real-time imaging
or visualization of the lesion and subsequent biopsy. The
reported sensitivity reaches 85% in cases of malignancy,
and even 100% accuracy in cases of mesothelioma, while
the rate of iatrogenic pneumothorax requiring treatment
is no higher than 2%. The prospect of sampling tissue
from a pleural lesion with a method performed by a
trained pulmonologist, without transfer of the patient to
another department or exposure to radiation, and with
success rates comparable with those of CT guidance, or
thoracoscopic biopsy makes this method an attractive
alternative.17-19
Invasive pleural procedures:
Thoracentesis, chest tube drainage
TUS is the method of choice for selecting an appropriate site for diagnostic thoracentesis and chest tube
insertion, far more sensitive than physical examination or
chest X-ray, and it also able to provide real time guidance
for the procedure. TUS guidance for thoracentesis has
been shown to increase the rate of successful punctures,
especially when clinical guidance has failed, as may happen in case of septations or small pleural effusions8. Using
TUS guidance, the puncture of inappropriate sites, such
as liver or spleen, is avoided and the rate of unnecessary
punctures (e.g., for negligible or subdiaphragmatic effusions) is minimized.15,16 The incidence of adverse events,
particularly iatrogenic pneumothorax, is significantly
reduced when US guidance is utilized, although it should
be noted that the rate of iatrogenic pneumothorax only
decreases when the thoracentesis is performed immediately after the diagnostic US; the practice of sending the
patient over to the radiology department for skin marking
of the appropriate spot is unreliable.8
US guidance is also helpful for the optimum site selection for chest tube insertion, with a reported success rate
of close to 100%. The risk of malpositioning is decreased,
and the rate of complications due to rupture of adjacent
structures such as lung, diaphragm, etc., is reduced6, but
since US cannot recognize intercostal arteries, the established rules of good practice should be followed in order
to avoid iatrogenic haemothorax.
Thoracoscopy guidance
Medical thoracoscopy is a technique that is increasingly being performed to establish diagnosis in the case
of exudative pleural effusion, and with concomitant draining and pleurodesis for malignant pleural effusions. This
technique often involves establishing a pre-procedure
pneumothorax, to avoid injury to the underlying lung
parenchyma. This process causes additional delay, and
complete collapse may not be achieved because of the
presence of septations. TUS identifies the optimum position of the entry site for trocar placement, especially in
cases of multiple adhesions or small pleural effusions.20
Transthoracic ultrasound
in the intensive care unit
TUS is gaining ground in the intensive care unit (ICU)
setting. The limitations of radiography in patients in
the decubitus position, and in distingushing between
parenchymal infiltrates and pleural effusions, are well
known, and identification of pneumothorax may also be
challenging in these patients. TUS correctly recognizes
pneumothorax, with a sensitivity that reaches 95%, compared with 28-60% for bedside radiography.21 It can also
definitively differentiate between pulmonary infiltrates
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
and pleural effusion. With its proven efficacy in guiding
bedside diagnostic thoracentesis and the insertion of chest
tubes, it has become particularly useful for IC patients for
whom transportation would be difficult or hazardous.
Rare uses of transthoracic ultrasound
The literature is being constantly updated with new
uses for TUS, including its supplementary role in the
diagnosis of pulmonary embolism and the recognition
of infarction and in diagnosing ALI/ARDS or cardiogenic
pulmonary oedema (“wet lung”).22-24 In general, the relevant studies have been conducted in specialized centres
by chest physicians with extensive experience in TUC and
are beyond the scope of this article.
Education
The increased diagnostic yield of TUS, coupled with
the portability and ease of use of modern US devices,
have led several medical boards, such as the American
Board of Internal Medicine, the American College of Emergency Physicians and the American College of Surgeons
to incorporate recommendations for their members to
acquire skills and knowledge in this area.25 In safety and
efficacy, the use of US by trained pulmonologists appears to be comparable to that of radiologists, as far as
diagnostic thoracentesis is concerned26. The Royal College
of Radiologists (RCR) has published guidelines regarding
the training of non-radiologists in TUS.27 Daily training
programmes have been shown to contribute favourably
to the acquisition of basic skills.28
Transthoracic ultrasound in Greece
While the British Thoracic Society has already incorporated TUS in its recent guidelines, strongly suggesting
the use of US before thoracentesis and chest tube insertion, the Greek experience in TUSis still fairly limited by
international standards.29 Until recently patients were
referred to the radiology department following clinically
guided thoracentesis, where they were scanned and then
returned for repeat thoracentesis. This ‘X marks the spot’
technique is not only time consuming and inconvenient,
but it is also, as noted above, much less safe. For the past
few years the Hellenic Thoracic Society has organized daily
seminars for the training of pulmonologists in TUS, with
the participation of acknowledged instructors from the
233
UK,and modelled on those conducted in the UK. These
seminars provide the participants with the basic skills,
mainly for recognizing pleural effusions and performing
safely procedures such as thoracentesis and chest tube
insertion. The further development of TUS in Greece,
however, along with the standardization and establishment of US training as an integral part of pulmonology
will need to include the participation of radiologists. Until
this can be ensured, further training in TUS, beyond the
scope of the present seminars, can only be obtained in
specialist centres abroad.
Conclusion
In conclusion, TUS can contribute significantly to
the diagnostic approach to chest disease. It is a simple
technique, requiring a relatively simple learning process,
characterized by no radiation exposure and low cost. It is
considered the most sensitive method for identifying pleural effusions and pleural thickening, and can also enable
the recognition of certain pulmonary abnormalities (e.g.,
peripheral infiltrations, atelectasis, infarction) provided
they are adjacent to the visceral pleura. Conducting diagnostic chest puncture under US guidance has increased
success rates and lowered complication rates. Although
recent reports show that although pleural effusion was
the sole indication for performing TUS in 75% of cases, it
was crucial in the diagnosis and defined further diagnostic
procedures in 65% of other cases.30 Referral of patients to
be scanned in the radiology department raises the cost
of hospitalization cost and may be more hazardous for
the patients.31
For these reasons, the development of standardized
basic TUS training programmes for pulmonologists, is
essential, in order to incorporate the application of TUS
in the diagnostic approach to issues frequently encountered in the everyday clinical practice of pulmonology.
REFERENCES
1. Mayo PH, Doelken P. Pleural Ultrasonography. Clin Chest Med
2006;27:215-227.
2. Koh DM, Burke S, Davies N, et al. Transthoracic US of the chest:
clinical uses and applications. Radiographics 2002; 22:e1.
3. Beckh S, Bölcskei PL, Lessnau KD. Real time chest ultrasonography. A comprehensive review for the pulmonologist. Chest
2002;122:1759–1773.
4. Krejci CS, Trent EJ, Dubinsky T. Thoracic sonography. Respir
Care 2001;46:932–939.
5. Diaz-Guzman E, Budev MM. Accuracy of the physical examination
234
in evaluating pleural effusion. Cleve Clin J Med 2008;75:297-303.
6. Tsai TH, Yang PC. Ultrasound in the diagnosis and management
of pleural disease. Curr Opinion Pulm Med 2003;9:282-290.
7. McLoud TC, Flower CD. Imaging the pleura: sonography, CT,
and MR imaging. AJR Am J Roentgenol 1991;156:1145–53.
8. Feller-Kopman D. Ultrasound-guided thoracentesis. Chest
2006;129:1709-1714.
9. Qureshi NR, Rahman ΝM, Gleeson FV. Τhoracic ultrasound in the
diagnosis of malignant pleural effusion. Thorax 2009;64:139-143.
10. Sartori S, Tombesi P. Emerging roles for transthoracic ultrasonography in pleuropulmonary pathology World J Radiol
2010;2:83-90.
11. Wernecke K. Ultrasound study of the pleura. Eur Radiol 2000;
10:1515-1523.
12. Lichtenstein DA, Menu Y. A bedside ultrasound sign ruling
out pneumothorax in the critically ill: lung sliding. Chest
1995;108:1345-1348.
13. Lichtenstein DA, Lascols N, Prin S, et al. The ‘‘lung pulse’’: an
early ultrasound sign of complete atelectasis. Intensive Care
Med 2003;29:2187-2192.
14. Lichtenstein D, Meziere G, Biderman P, Gepner A. The comet-tail
artifact: an ultrasound sign ruling out pneumothorax. Intensive
Care Med 1999;25:383-388.
15. Diacon AH, Brutsche MH, Soler M. Accuracy of pleural puncture
sites: a prospective comparison of clinical examination with
ultrasound. Chest 2003; 123:436-441
16. Weingardt JP, Guico RR, Nemcek AA Jr, et al. Ultrasound findings following failed, clinically directed thoracenteses. J Clin
Ultrasound 1994;22:419-426.
17. Diacon AH, Theron J, Bolliger CT. Transthoracic ultrasound for
the pulmonologist. Curr Opin Pulm Med 2005;11:307-312.
18. Rahman NM, Gleeson FV. Image-guided pleural biopsy. Curr
Opin Pulm Med 2008;14:331-336.
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
19. Diacon AH, Schuurmans MM, Theron J, et al. Safety and yield
of ultrasound-assisted transthoracic biopsy performed by
pulmonologists. Respiration 2004;71:519-522.
20. Hersh CP, Feller-Kopman D, Wahidi M, et al. Ultrasound guidance for medical thoracoscopy: a novel approach. Respiration
2003;70:299-301.
21. Soldati G, Sher S. Bedside lung ultrasound in critical care practice.
Minerva Anestesiol 2009;75:509-517.
22. Bouhemad B, Zhang M, Lu Q, et al. Clinical review: Bedside
lung ultrasound in critical care practice. Crit Care. 2007;11:205.
23. Herth FJ, Becker HD. Transthoracic ultrasound. Respiration
2003;70:87-94.
24. Mathis G, Blank W, Reißig A, et al. Thoracic Ultrasound for
Diagnosing Pulmonary Embolism. A Prospective Multicenter
Study of 352 Patients. CHEST 2005;128:1531-1538.
25. David Feller-Kopman. Pleural ultrasound Thorax 2009;64;97-98
26. Rahman NM, Singanayagam A, Davies HE, et al. Diagnostic accuracy, safety and utilisation of respiratory physician-delivered
thoracic ultrasound. Thorax 2010;65:449-453.
27. Ultrasound Training Recommendations for Medical and Surgical
Specialities. Royal College of Radiology UK, 2005. http://www.
rcr.ac.uk/publications.
28. Wrightson JM, Bateman KM, Hooper C, et al. Development and
efficacy of a 1-d thoracic ultrasound training course. Chest
2012;142:1359-1361.
29. BTS Pleural Disease Guidelines 2010. http://www.brit-thoracic.
org.uk/Guidelines/Pleural-Disease-Guidelines-2010.aspx
30. Medford AR, Entwisle JJ. Indications for thoracic ultrasound
in chest medicine:an observational study. Postgrad Med J
2010;86:8-11.
31. Bateman K, Downey DG, Teare T. Thoracic ultrasound for pleural
effusion: Delays and cost associated with department scanning.
Respiratory Medicine 2010;104:612-614.
Ανασκόπηση
Η Μειωμένη Ικανότητα για Άσκηση στη Χρόνια
Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια
Μάριος Παναγιώτου1,
Εμμανουήλ Καστανάκης1,
Ιωάννης Βογιατζής2
1
Γ’ Πνευμονολογική Κλινική, Γενικό
Νοσοκομείο Αττικής Σισμανόγλειο–Α.
Φλέμιγκ, Αθήνα,
2
Τμήμα Φυσικής Αγωγής και Αθλητισμού,
Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο
Αθηνών,
2
A' Πανεπιστημιακή Πνευμονολογική Κλινική,
Μονάδα Αναπνευστικής Αποκατάστασης,
Γ.Ν.Ν.Θ.Α "H Σωτηρία"
Λέξεις-κλειδιά:
- Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια,
- Άσκηση,
- Αερισμός,
- Δυναμική πνευμονική υπερδιάταση,
- Δυσλειτουργία περιφερικών μυών
Αλληλογραφία:
Μάριος Παναγιώτου,
Γ’ Πνευμονολογική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Αττικής
Σισμανόγλειο–Α. Φλέμιγκ, Αθήνα
Τηλ.: 6974238267
E-mail: [email protected]
Περiληψη. Η αντοχή στην άσκηση σε ασθενείς με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) παρουσιάζεται μειωμένη σε όλα
τα στάδια βαρύτητας της νόσου και το γεγονός αυτό συνδέεται με
ποικίλες αρνητικές επιπτώσεις. Οι κύριοι περιοριστικοί παράγοντες
της άσκησης στη ΧΑΠ μπορούν να συνοψισθούν στα εξής: 1) έλλειψη
ισορροπίας μεταξύ ικανότητας και απαιτήσεων για αερισμό, 2) έλλειψη ισορροπίας μεταξύ παροχής και απαιτήσεων για οξυγόνο στον
αναπνευστικό και περιφερικό μυικό ιστό και 3) δυσλειτουργία των
περιφερικών σκελετικών μυών. Το παρόν άρθρο επιχειρεί μια κλινική
ανασκόπηση στο φαινόμενο της μειωμένης ικανότητας για άσκηση
στη ΧΑΠ, διερευνά τους κύριους υποκείμενους παθοφυσιολογικούς
μηχανισμούς και δοκιμάζει να συνοψίσει τον τρόπο με τον οποίο αυτοί
οι μηχανισμοί αλληλεπιδρούν μεταξύ τους και οδηγούν τελικά σε
βλαπτικά για τον ασθενή αποτελέσματα. Πνεύμων 2013, 26(3):235-244.
Εισαγωγή
Τα επίπεδα φυσικής δραστηριότητας των ασθενών με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) είναι μειωμένα σε σχέση με τον υγιή πληθυσμό
και αυτό αφορά όλα τα στάδια βαρύτητας της νόσου1. Μάλιστα, η μειωμένη
φυσική δραστηριότητα συνδέεται αντιστρόφως ανάλογα με την πνευμονική λειτουργία και τον ρυθμό έκπτωσης της2, τα επίπεδα συστηματικής
φλεγμονής3, τον αριθμό νοσηλειών4 και τη θνητότητα5 στη ΧΑΠ. Η κατανόηση λοιπόν των παραγόντων που οδηγούν στην περιορισμένη φυσική
δραστηριότητα των ασθενών με ΧΑΠ είναι πρωτεύουσας σημασίας και θα
επιτρέψει το σχεδιασμό αποτελεσματικών θεραπευτικών παρεμβάσεων,
είτε φαρμακευτικών είτε υπό τη μορφή προγραμμάτων αποκατάστασης. Σε
αυτό το πλαίσιο, το παρόν άρθρο επιχειρεί μια ανασκόπηση στο φαινόμενο
της μειωμένης ικανότητας για άσκηση στη ΧΑΠ, διερευνά τους κύριους υποκείμενους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς και προσπαθεί να συνοψίσει
τον τρόπο με τον οποίο αυτοί οι μηχανισμοί αλληλεπιδρούν μεταξύ τους
και οδηγούν τελικά σε βλαπτικά για τον ασθενή αποτελέσματα.
236
Η φυσιολογία της άσκησης επιγραμματικά
Κατά την άσκηση απαιτείται η δέσμευση των απαραίτητων ποσοτήτων οξυγόνου (O2) από τον ατμοσφαιρικό
αέρα στα μόρια της αιμοσφαιρίνης των ερυθρών κυττάρων (αερισμός και ανταλλαγή αερίων: οι λειτουργίες του
αναπνευστικού συστήματος). Ακολούθως, το οξυγόνο
μεταφέρεται στου μύες (καρδιακή παροχή και αιματική
ροή: οι λειτουργίες του καρδιαγγειακού και η συγκέντρωση
της αιμοσφαιρίνης, το σχήμα και η θέση της καμπύλης
αποδέσμευσης του οξυγόνου από την αιμοσφαιρίνη: οι
λειτουργίες του αιμοποιητικού συστήματος). Στους μύες,
συντελείται αερόβια οξειδωτική φωσφορυλίωση για την
παραγωγή ενέργειας με τη μορφή τριφωσφορικής αδενοσίνης (μεταφορά οξυγόνου από την μικροκυκλοφορία
στα μιτοχόνδρια με διάχυση και αξιοποίηση αυτού για
την παραγωγή ενέργειας: η λειτουργία των μυών). Κατά
την διαδικασία αυτή παράγεται διοξείδιο του άνθρακα
(CO2) το οποίο πρέπει να ακολουθήσει την αντίστροφη
πορεία μέσω των ίδιων οργανικών συστημάτων ώστε
να αποβληθεί στο εξωτερικό περιβάλλον. Διαταραχές
σε οποιοδήποτε από τα συστήματα αυτά ξεχωριστά ή
σε συνδυασμό ή διαταραχές στον τρόπο που αυτά συνεργάζονται και αλληλεπιδρούν οδηγεί σε περιορισμό
της ικανότητας για άσκηση, δηλαδή αδυναμία επίτευξης
της αναμενόμενης μέγιστης ικανότητας για άσκηση που
προβλέπεται για κάθε συγκεκριμένο άνθρωπο6,7. Μάλιστα,
η πολυπλοκότητα αυτών των μηχανισμών είναι τέτοια
ώστε ο περιορισμός στην άσκηση, τόσο σε υγιείς όσο και
σε ασθενείς, σπάνια μπορεί να αποδοθεί μεμονωμένα σε
κάποια δομική ή λειτουργική διαταραχή8.
Η μειωμένη ικανότητα για άσκηση στη ΧΑΠ
Κατά κανόνα, σε μια κλινική οντότητα με μεγάλη παθοφυσιολογική ανομοιογένεια όπως η ΧΑΠ (που εκτείνεται
από το εμφύσημα μέχρι την χρόνια βρογχίτιδα) η οποία
συνοδεύεται συχνά από πληθώρα συννοσηροτήτων9 και
ενσωματώνει ταυτόχρονα τις επιπτώσεις της βιολογικής
ηλικίας στην φυσική δραστηριότητα, οι καθοριστικοί
παράγοντες που οδηγούν σε μειωμένη ικανότητα για
άσκηση, διαφέρουν μεταξύ των ασθενών10-12. Τα αίτια είναι
συνήθως πολυπαραγοντικά και οι υποκείμενοι μηχανισμοί
πολύπλοκοι αφού απαιτούνται συνδυασμοί διαταραχών
σε ένα ή περισσότερα συστήματα, μοναδικοί σε κάθε
ασθενή, που μπορούν να εκδηλωθούν σε κάθε χρονική
στιγμή κατά τη διάρκεια της φυσικής πορείας της νόσου13.
Με απλουστευμένο τρόπο οι κύριοι περιοριστικοί παράγοντες της άσκησης στη ΧΑΠ μπορούν να συνοψισθούν
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013
στα εξής: 1) έλλειψη ισορροπίας μεταξύ ικανότητας και
απαιτήσεων για αερισμό, 2) έλλειψη ισορροπίας μεταξύ
παροχής και απαιτήσεων για οξυγόνο στον αναπνευστικό και περιφερικό μυικό ιστό και 3) δυσλειτουργία των
περιφερικών σκελετικών μυών14. Αυτοί οι δυσμενείς
παράγοντες παρεμβαίνουν στο κατ’ αλληλουχία εξαρτώμενο σύστημα (αερισμός, ανταλλαγή αερίων, αιματική
ροή, αιμοσφαιρίνη, μεταφορά O2/CO2 και διαχείριση O2/
CO2) από το οποίο εξαρτάται η ευόδωση της άσκησης και
σε τελικό στάδιο εμποδίζουν την επαρκή απόδοση και
αξιοποίηση του οξυγόνου από τα μιτοχόνδρια.
Στην πράξη, τα κύρια συμπτώματα που απορρέουν από
την διαταραγμένη φυσιολογία της άσκησης και εν τέλει
προκαλούν περιορισμό της ικανότητας για άσκηση στη
ΧΑΠ είναι το αίσθημα της δύσπνοιας και/ή κόπωση των
κάτω άκρων. Η δύσπνοια πιθανότερα απορρέει από την
έλλειψη ισορροπίας μεταξύ ικανότητας και απαιτήσεων
για αερισμό15 ενώ η (μυική) κόπωση των κάτω άκρων
από τη μειωμένη ικανότητα μεταφοράς οξυγόνου στον
περιφερικό μυικό ιστό και/ή την εγγενή δυσλειτουργία
των περιφερικών σκελετικών μυών στη ΧΑΠ16,17. Όσον
αφορά τη σχετική συχνότητα των περιοριστικών αυτών
συμπτωμάτων, φαίνεται ότι αυτή εξαρτάται από το βαθμό
σοβαρότητας της νόσου. Τα δεδομένα κλινικών μελετών
αναφέρουν ότι οι περισσότεροι ασθενείς με ΧΑΠ σταδίου
III και IV κατά GOLD αναγκάζονται να διακόψουν την
άσκηση λόγω αισθήματος έντονης δύσπνοιας (~70% των
ασθενών) και σε μικρότερο βαθμό λόγω κόπωσης των κάτω
άκρων (20%) ή σε συνδυασμό των δύο (~10%). Αντίθετα,
οι ασθενείς με ΧΑΠ σταδίου I και II κατά GOLD συχνότερα
διακόπτουν την άσκηση λόγω κόπωσης των κάτω άκρων
(~40-60%) παρά λόγω δύσπνοιας (~25%) ή συνδυασμού
δύσπνοιας και κόπωσης (~15-35%)14. Άρα ο κύριος υποκείμενος περιοριστικός παθολογικός μηχανισμός για την
άσκηση στη ΧΑΠ σοβαρού βαθμού φαίνεται να είναι η
έλλειψη ισορροπίας μεταξύ ικανότητας και απαιτήσεων
για αερισμό παρά η δυσλειτουργία των περιφερικών
μυών ενώ το αντίθετο μάλλον ισχύει για τους ασθενείς
με αρχικά στάδια νόσου (χωρίς βέβαια να μπορούν να
αγνοηθούν οι σημαντικοί αναπνευστικοί περιορισμοί
που εμφανίζονται ήδη από τα πρώιμα στάδια της ΧΑΠ)18.
Σε κάθε περίπτωση, η εμφάνιση ενοχλητικών/περιοριστικών συμπτωμάτων στην άσκηση, σηματοδοτεί τη μετάβαση σε προχωρημένα στάδια της ΧΑΠ. Για παράδειγμα,
η εμφάνιση και η ένταση της δύσπνοιας συσχετίζονται
με την έκταση των αλλοιώσεων στους αεραγωγούς και
το πνευμονικό παρέγχυμα, τις απαιτήσεις σε αερισμό, τη
δυναμική πνευμονική υπερδιάταση (ΔΠΥ) και εντέλει, τη
μειωμένη ικανότητα άσκησης στη ΧΑΠ σε σύγκριση με
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013
τα υγιή άτομα18,19. Επίσης, οι ασθενείς που υποφέρουν
από δύσπνοια αναμένεται να εμφανίσουν επιταχυνόμενη επιδείνωση της απόφραξης των αεραγωγών, ενώ
ασυμπτωματικοί ασθενείς είναι λιγότερο πιθανόν να
εμφανίσουν επιταχυνόμενη πρόοδο νόσου20.
Περιοριστικοί παράγοντες της άσκησης
στη ΧΑΠ
1. Έλλειψη ισορροπίας μεταξύ ικανότητας
και απαιτήσεων για αερισμό
1.a. Μειωμένη ικανότητα αερισμού
Οι δομικές ανωμαλίες στην αρχιτεκτονική του πνευμονικού παρεγχύματος που επιτελούνται στη ΧΑΠ προκαλούν
μηχανική διαταραχή η οποία αυξάνει το έργο της αναπνοής
και τις ανάγκες για παροχή οξυγόνου και τελικά περιορίζει
την ικανότητα αερισμού. Το σημαντικότερο μέρος του
μηχανικού περιορισμού ο οποίος υπεισέρχεται στη ΧΑΠ
κατά την άσκηση οφείλεται στη δυσμενή αλληλουχία των
αυξημένων αντιστάσεων των αεραγωγών, του περιορισμού της εκπνευστικής ροής (ΠΕΡ) και της πνευμονικής
υπερδιάτασης (Σχήμα 1).
Οι αυξημένες αντιστάσεις των αεραγωγών οφείλονται
στο συνδυασμό των υπερβολικών ποσοτήτων βλέννας
στους βρόγχους, στην πάχυνση του τοιχώματος των
βρόγχων λόγω φλεγμονωδών διεργασιών (χρόνια βρογχίτιδα) και στην μείωση των ελκτικών δυνάμεων στους
αεραγωγούς λόγω της καταστροφής του ελαστικού ιστού
του πνευμονικού παρεγχύματος (εμφύσημα). Οι αυξημέ-
Σχήμα 1. Έλλειψη ισορροπίας μεταξύ ικανότητας και απαιτήσεων για αερισμό στη ΧΑΠ κατά την άσκηση.
237
νες αντιστάσεις με τη σειρά τους οδηγούν στον ΠΕΡ, του
παθοφυσιολογικού γνωρίσματος της ΧΑΠ. Όταν ο ΠΕΡ
συμβαίνει κατά την ήρεμη αυτόματη αναπνοή, προκαλείται παγίδευση αέρα και ο τελοεκπνευστικός πνευμονικός όγκος τότε ποικίλει ανάλογα με τη σταθερά χρόνου
(δηλαδή το προϊόν της διατασιμότητας και της αντίστασης) του αναπνευστικού συστήματος καθώς επίσης τον
αναπνεόμενο όγκο αέρα και τον διαθέσιμο εκπνευστικό
χρόνο (αναπνευστική συχνότητα)12. Η στατική πνευμονική υπερδιάταση αναφέρεται στον επαναπροσδιορισμό
του όγκου ισορροπίας του αναπνευστικού συστήματος
κατά την ηρεμία σε υψηλότερα επίπεδα. Η παρουσία
σημαντικού βαθμού πνευμονικής υπερδιάτασης στην
ηρεμία, επιφέρει σημαντικό περιορισμό της ικανότητας
του ασθενούς να αυξήσει αποτελεσματικά τον αερισμό
του όταν οι συνθήκες το απαιτούν (π.χ. κατά την άσκηση)
(βλ. παρακάτω)12,21. Επιπρόσθετες καταστάσεις οι οποίες
συμβάλλουν στην ανάπτυξη ΠΕΡ στη ΧΑΠ είναι αυτές που
αυξάνουν τον όγκο σύγκλεισης (closing volume) όπως π.χ
το γήρας και η αναπνοή σε πολύ χαμηλούς πνευμονικούς
όγκους που συχνά παρατηρείται σε συννοσηρότητες
όπως η νοσογόνος παχυσαρκία, η χρόνια συμφορητική
καρδιακή ανεπάρκεια και οι περιοριστικές παθήσεις του
θωρακικού κλωβού21. Στις περιπτώσεις αυτές μειώνεται ο
εφεδρικός εκπνευστικός όγκος (ERV) (άρα συμπλησιάζει
η λειτουργική υπολειπόμενη χωρητικότητα (FRC) στον
υπολειπόμενο όγκο (RV)) ευνοώντας με αυτό τον τρόπο
την πρώιμη σύγκλειση των αεραγωγών.
Κατά την άσκηση, οι αυξημένες απαιτήσεις για αερισμό
συχνά οδηγούν σε περαιτέρω παγίδευση αέρα λόγω του
συνδυαστικού αποτελέσματος του αυξημένου αναπνεόμενου όγκου και του μειωμένου εκπνευστικού χρόνου22.
Κατά συνέπεια, οι ασθενείς δεν διαθέτουν τον απαιτούμενο
χρόνο για να εκπνεύσουν όλο τον εισπνεόμενο όγκο αέρα
πριν την έναρξη της επόμενης εισπνοής. Αυτή η προσωρινή
και ποικίλου βαθμού αύξηση του τελοεκπνευστικού όγκου
η οποία συμβαίνει σε συνθήκες απότομης αύξησης του
αερισμού ονομάζεται δυναμική πνευμονική υπερδιάταση
(ΔΠΥ) και εμφανίζεται παρά την ενεργή επιστράτευση
των εκπνευστικών μυών σε μία μάταιη προσπάθεια να
αυξηθεί η εκπνευστική ροή12.
Η ΔΠΥ θεωρείται αντισταθμιστικός μηχανισμός που
σκοπό έχει να επιτρέψει την επίτευξη όσο το δυνατόν
μεγαλύτερων πνευμονικών όγκων και κατά συνέπεια
μεγαλύτερων ελκτικών δυνάμεων στους αεραγωγούς
από το πνευμονικό παρέγχυμα, αποτροπή της πρώιμης
σύγκλισης των αεραγωγών και κυρίως την επίτευξη μεγαλύτερων εκπνευστικών ροών, μείωση του απαιτούμενου
εκπνευστικού χρόνου για τον αντίστοιχο εισπνευστικό
238
όγκο αέρα και αποτροπή της παγίδευσης αέρα.
Ωστόσο η ανάπτυξη ΔΠΥ επιφέρει σημαντικά μηχανικά μειονεκτήματα στο αναπνευστικό σύστημα τα οποία
μεταφράζονται σε αυξημένο έργο αναπνοής, κόπωση των
αναπνευστικών μυών, δύσπνοια και εν τέλει περιορισμό της
ικανότητας για εκτέλεση άσκησης. Πρώτον, η ΔΠΥ μετακινεί
τον αναπνεόμενο όγκο στο ανώτερο και πιο επιπεδομένο
τμήμα της καμπύλης πίεσης-όγκου αυξάνοντας με αυτό
τον τρόπο το ελαστικό φορτίο των εισπνευστικών μυών
και υποχρεώνοντάς τους να παράξουν μεγαλύτερες πιέσεις
για να διακινήσουν τον ίδιο όγκο αέρα (κατ’ αντιστοιχία
με τη μειωμένη πνευμονική διατασιμότητα)23. Επιπλέον,
δεδομένου ότι η ολική πνευμονική χωρητικότητα παραμένει αμετάβλητη κατά τη διάρκεια της άσκησης, η αύξηση
του λόγου του τελοεκπνευστικού όγκου (EELV) ως προς
την ολική πνευμονική χωρητικότητα, επιφέρει μείωση
του εφεδρικού εισπνευστικού όγκου (IRV) και τελικά,
περιορισμό στην ικανότητα αύξησης του αναπνεόμενου
όγκου γεγονός που επιτείνει το αίσθημα δύσπνοιας19.
Χαρακτηριστικά, κατά τη διάρκεια άσκησης αυξανόμενου
έργου στη ΧΑΠ, ο ΙRV μειώνεται σταδιακά σε τιμές χαμηλότερες από 200 ml την ίδια στιγμή που υγιή άτομα της
ίδιας ηλικιακής ομάδας διατηρούν τριπλάσιο (~600 mL)
εισπνεόμενο εφεδρικό όγκο στη μέγιστη άσκηση24. Σε
μερικούς ασθενείς, ο μηχανικός αυτός περιορισμός στην
αύξηση του αναπνεόμενου όγκου σε έδαφος σοβαρών
διαταραχών αερισμού–αιμάτωσης (V/Q) (βλ. παρακάτω)
που υπάρχουν στην ΧΑΠ, οδηγούν σε κατακράτηση διοξειδίου του άνθρακα και πτώση της μερικής πίεσης του
αρτηριακού οξυγόνου κατά την άσκηση25. Δεύτερον, λόγω
τη ΔΠΥ, το διάφραγμα, ωθείται προ τα κάτω, επιπεδώνεται
και μειώνεται το μήκος του κατά την ηρεμία. Αντίστοιχες
μεταβολές συμβαίνουν και στους υπόλοιπους εισπνευστικού μύες, γεγονός που προκαλεί σοβαρά μηχανικά
μειονεκτήματα αφού παραβλάπτεται η ικανότητα των
μυών για παραγωγή τάσης για ένα συγκεκριμένο νευρικό
ερέθισμα. Με αυτό τον τρόπο αυξάνεται το απαιτούμενο
επίπεδο νευρικής διέγερσης από το κέντρο ελέγχου της
αναπνοής αλλά και το απαιτούμενο κόστος σε οξυγόνο
και ενέργεια για παραγωγή ισοδύναμου έργου από τους
αναπνευστικούς μύες26. Τρίτον, η ΔΠΥ σχετίζεται με την
ανάπτυξη ενδογενούς θετικής τελοεκπνευστικής πίεσης
(PEEPi). Κάτω υπό αυτές τις συνθήκες, η εισπνοή ξεκινά
από όγκους μεγαλύτερους του όγκου ισορροπίας και οι
εισπνευστικοί μύες υποχρεούνται να μειώσουν σημαντικά
την υπεζωκοτική πίεση πριν η ενδοκυψελιδική πίεση μειωθεί σε υποατμοσφαιρικά επίπεδα και καταστεί δυνατή η
εισπνευστική ροή αέρα. Με άλλα λόγια, η PEEPi αντιπροσωπεύει ένα επιπρόσθετο εισπνευστικό ελαστικό φορτίο
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013
το οποίο πρέπει να υπερνικηθεί για να καταστεί δυνατή
η εισπνοή και αυτό το γεγονός επιδεινώνει το αίσθημα
της δύσπνοιας27. Τέλος, εξίσου σημαντικό ανασταλτικό
παράγοντα αποτελεί η δυσμενής επιρροή της ΔΠΥ στην
καρδιαγγειακή λειτουργία (βλ. παρακάτω).
Σχετικά με το χρονικό σημείο στο οποίο αναπτύσσεται
η ΔΠΥ κατά τη διάρκεια της άσκησης αλλά και το μέγεθός της, δεν υπάρχει ομοφωνία μεταξύ των διαφόρων
μελετών. Ανάλογα με την εκάστοτε μέθοδο μέτρησης,
μερικές μελέτες αναφέρουν ότι η ΔΠΥ εμφανίζεται και
αυξάνεται με την αυξανόμενη ένταση της άσκησης (σε
επίπεδα που κυμαίνονται μεταξύ 250 και 500 mL) ενώ
άλλες, ότι υπεισέρχεται μόνο στο τέλος της περιόδου
άσκησης ή ότι η πνευμονική υπερδιάταση αυξάνεται
μόνο ήπια κατά τη μέγιστη άσκηση (κατά 150 mL), είτε
ότι παραμένει σταθερή, είτε ακόμα ότι μειώνεται με την
αύξηση της έντασης της άσκησης όπως παρατηρείται
συχνά σε υγιή άτομα14.
Όπως θα αναπτυχθεί στη συνέχεια, επιπρόσθετο
παράγοντα μείωσης της ικανότητας για αύξηση του αερισμού κατά την άσκηση στους ασθενείς με ΧΑΠ αποτελεί η
ανεπαρκής δυνατότητα παροχή οξυγόνου στους σκληρά
εργαζόμενους αναπνευστικού μύες λόγω: α) περιορισμού
στη δυνατότητα αύξησης της καρδιακής παροχής, (β)
μειωμένου περιεχομένου του αρτηριακού αίματος σε
οξυγόνο και (γ) ανταγωνισμού μεταξύ αναπνευστικών και
περιφερικών μυών για την εξασφάλιση αιματικής ροής
κατά τη διάρκεια της άσκησης14.
1β. Αυξημένες απαιτήσεις για αερισμό
Αρκετές μελέτες επιβεβαιώνουν υψηλά υπομέγιστα
επίπεδα αερισμού κατά την άσκηση στη ΧΑΠ συγκριτικά με
υγιείς ανθρώπους. Κατά κανόνα, ο κατά λεπτόν αερισμός
στη ΧΑΠ αυξάνεται σταδιακά αυξανομένης της έντασης
της άσκησης με τέτοιο τρόπο ώστε η καμπύλη μεταξύ
αερισμού και ρυθμού παραγωγής έργου ή κατανάλωσης
οξυγόνου συχνά έχει πιο απότομη κλίση σε σχέση με τον
υγιή πληθυσμό28.
Οι περισσότεροι ασθενείς με ΧΑΠ υιοθετούν ένα αναπνευστικό πρότυπο με γρήγορες και ρηχές αναπνοές τόσο
στην ηρεμία όσο και και στην άσκηση σε σχέση με υγιείς
ανθρώπους19, γεγονός που αντανακλά τους μηχανικούς
περιορισμούς στην αύξηση του αναπνεόμενου όγκου
συνέπεια της ΔΠΥ. Με άλλα λόγια, αφού η αύξηση του
αναπνεόμενου όγκου είναι δυσχερής, η ικανότητα για
αύξηση του αερισμού στους ασθενείς με ΧΑΠ καταλήγει να
εξαρτάται πρωτίστως από την αναπνευστική συχνότητα.
Ωστόσο, η ταχύπνοια μειώνει τον διαθέσιμο χρόνο για
εκπνοή, ευνοεί την περαιτέρω παγίδευση αέρα, επιδεινώ-
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013
νει την πνευμονική υπερδιάταση και μειώνει με αυτό τον
τρόπο την πνευμονική διατασιμότητα λόγω ανόδου του
εύρους αναπνοής προς το ανώτερο και πλέον επιπεδωμένο
τμήμα της καμπύλης πίεσης-όγκου. Κατά συνέπεια, όσο
ταχύτερα αναπνέουν οι ασθενείς με ΧΑΠ τόσο περισσότερο
μειώνεται η πνευμονική διατασιμότητα φτάνοντας χαμηλά επίπεδα έως 0.05 l·cmH2O-1 κατά τη διάρκεια έντονης
άσκησης, τιμές που παρατηρούνται μόνο σε παθολογικά
ρικνούς πνεύμονες29. Εν τέλει, η εξάρτηση της πνευμονικής
διατασιμότητας από την αναπνευστική συχνότητα οδηγεί
σε αυξημένο έργο εκ μέρους των αναπνευστικών μυών
όσο η αναπνευστική συχνότητα αυξάνει, γεγονός που με
τη σειρά του επιδεινώνει τη δύσπνοια και περιορίζει την
ικανότητα για άσκηση30.
Από ενεργειακή άποψη, το πρότυπο των γρήγορων
και ρηχών αναπνοών στη ΧΑΠ είναι διαμετρικά αντίθετο
από το πρότυπο που θα οδηγούσε σε ελαχιστοποίηση
του αναπνευστικού έργου. Συγκεκριμένα, δεδομένης
της υπερ-διατασιμότητας των πνευμόνων αλλά και της
απόφραξης των αεραγωγών στη ΧΑΠ, ένα αργό και βαθύ
πρότυπο αναπνοών θα ήταν αυτό που θα εξασφάλιζε την
ελαχιστοποίηση του αναπνευστικού έργου. Ένα τέτοιο
πρότυπο, θα εκμεταλλευόταν της μικρές πιέσεις που
απαιτούνται για να υπερνικηθεί η μειωμένη ελαστικότητα
του εμφυσηματικού πνεύμονα και ταυτόχρονα θα μείωνε
τις πιέσεις που απαιτούνται για την παραγωγή εκπνευστικής ροής διαμέσου των αποφραγμένων αεραγωγών.
Ως τελικό αποτέλεσμα, θα μείωνε τη δύσπνοια και θα
βελτίωνε την ικανότητα για άσκηση, ωστόσο, δυστυχώς
πολύ λίγοι ασθενείς καταφέρνουν να αναπνέουν καθ’
αυτόν τον τρόπο14.
Επιπρόσθετοι παράγοντες οι οποίοι συνεισφέρουν στις
αυξημένες απαιτήσεις για αερισμό στη ΧΑΠ αποτελούν ο
αυξημένος κυψελιδικός νεκρός χώρος, η αναντιστοιχία
V/Q, οι διαταραχές στην ανταλλαγή αερίων, η κυψελιδική
υποξία και υποξαιμία και η αδυναμία μείωσης του φυσιολογικού νεκρού χώρου κατά την άσκηση όπως κανονικά
συμβαίνει στους υγιείς ανθρώπους14. Επιπρόσθετα, στη
ΧΑΠ περιγράφεται πρόωρη μεταβολική οξέωση κατά
την άσκηση (βλ. παρακάτω) η οποία αποτελεί ισχυρό
ερέθισμα για υπεραερισμό31.
2. Έλλειψη ισορροπίας μεταξύ απαιτήσεων
και προσφοράς για οξυγόνο από τους αναπνευστικούς
και περιφερικούς μύες
2a. Υψηλές απαιτήσεις για οξυγόνο
από τους αναπνευστικούς μύες
Σε αυτό το σημείο θα πρέπει να έχει ήδη καταστεί
239
σαφές ότι για ένα δεδομένο μηχανικό έργο άσκησης οι
ασθενείς με ΧΑΠ χρειάζεται να παράξουν σημαντικά μεγαλύτερο έργο αναπνοής από ότι οι ομόλογοι του υγιείς
άνθρωποι. Το γεγονός αυτό οφείλεται στις υψηλότερες
ανάγκες αερισμού αλλά και στο μεγαλύτερο κόστος
οξυγόνου για κάθε λίτρο αερισμού.
Σε υγιή άτομα, το καταναλισκόμενο οξυγόνο είναι
μόνο 1 έως 3 mL O2 ανά λίτρο αναπνεόμενου αέρα32 ενώ
στη ΧΑΠ το αντίστοιχο κόστος σε οξυγόνο έχει ευρεθεί
να ποικίλει ευρέως με μέσους όρους 6.3, 9.7 και 16.4 mL
O2 ανά λίτρο αναπνεόμενου αέρα με ατομικές τιμές να
κυμαίνονται από 3.0 έως 19.5 mL O2/L32,33.
2β. Δυσλειτουργία στην καρδιακή παροχή λόγω
των αρνητικών μηχανικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ
αναπνευστικού και καρδιαγγειακού συστήματος
Η υψηλή (θετική) εκπνευστική ενδοθωρακική πίεση
(ΕΕΠ) η οποία παράγεται στους ασθενείς με ΧΑΠ με σκοπό
να υπερκερασθεί το αυξημένo φορτίο αντιστάσεων και το
ελαστικό φορτίο της αναπνοής, δρα συνεργηστικά με την
ΔΠΥ και επιφέρει μια πληθώρα αιμοδυναμικών φαινομένων (Πίνακας 1). Κατ΄ άρχήν, Οι υψηλές θετικές ΕΕΠ πέραν
αυτών που απαιτούνται για να παραχθούν οι μέγιστες
δυνατές εκπνευστικές ροές, όχι μόνο δεν επιτυγχάνουν
κάποιο ευνοϊκό αποτέλεσμα (με την έννοια ότι οι ροές
αναπόφευκτα δεν μπορούν να αυξηθούν σε φυσιολογικά επίπεδα λόγω του ΠΕΡ), αλλά επιπλέον, μειώνουν τη
φλεβική επαναφορά, το προφορτίο των κοιλιών και την
καρδιακή παροχή34. Οι υποκείμενοι μηχανισμοί αυτού του
φαινομένου είναι πολύπλοκοι και φαίνεται να εκτείνονται
πολύ πέραν της αύξησης της πίεσης του δεξιού κόλπου
που προκαλείται από την υψηλή ΕΕΠ35.
Πίνακας 1. Οι αρνητικές επιπτώσεις της δυναμικής υπερδιάτασης και της υψηλής εκπνευστικής ενδοθωρακικής πίεσης
στην καρδιακή λειτουργία
1)Μείωση της φλεβικής επαναφοράς à Μείωση του προφορτίου της δεξιάς κοιλίας
2)Αύξηση των πνευμονικών αγγειακών αντιστάσεων λόγω
συμπίεσης της πνευμονικής αγγειακής κοίτης (επιπρόσθετα
της καταστροφή της τριχοειδικής κοίτης, της υποξικής και
οξεωτικής αγγειοσύσπασης και των μόνιμων λειτουργικών
και δομικών αλλαγών στα πνευμονικά αγγεία) à Αύξηση του
προφορτίου της δεξιάς κοιλίας
3)Μείωση του προφορτίου της αριστερής κοιλίας
4)Αυξημένη καρδιακή διατοιχωματική πίεση και μετατόπιση
του μεσοκοιλιακού διαφράγματος προς τα αριστερά à
Διαστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας
240
Αυξημένες πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις και
πνευμονική υπέρταση συχνά επιπλέκουν την πορεία της
ΧΑΠ, φαινόμενο που συνήθως είναι πολυπαραγοντικό.
Επιπλέον, οι υψηλές κυψελιδικές πιέσεις που αναπτύσσονται λόγω της παγίδευσης αέρα και η υψηλή πίεση του
διάμεσου ιστού απόρροια της υψηλής ΕΕΠ, μεταδίδονται
στα τοιχώματα των κυψελίδων και συμπιέζουν εκ΄ των έξω
τα περιβάλλοντα αγγεία. Με αυτό τον τρόπο, οι ενδοαγγειακές πιέσεις αυξάνονται και ξεπερνούν τις φυσιολογικές
φλεβικές πιέσεις της πνευμονικής κυκλοφορίας, γεγονός
που αυξάνει το μεταφορτίο της δεξιάς κοιλίας (ΔΚ) και
μειώνει το προφορτίο της αριστερής κοιλίας. Στο εμφύσημα, η εκτενής καταστροφή της πνευμονικής τριχοειδικής
κοίτης, η υποξική και οξεωτική αγγειοσύσπαση και το
αυξημένο ιξώδες του αίματος λόγω πολυκυτταραιμίας
αποτελούν επιπλέον παράγοντες αύξησης των πνευμονικών αντιστάσεων. Σημαντικότερο όμως παράγοντα,
ίσως αποτελούν οι μη αναστρέψιμες λειτουργικές και
δομικές αλλαγές που επιτελούνται στα τοιχώματα των
μικρών πνευμονικών αγγείων στη ΧΑΠ και οδηγούν σε
ελάττωση της ενδοτικότητάς τους και δυσλειτουργία του
ενδοθηλίου τους36-41. Επιπρόσθετα, η συχνά συνυπάρχουσα διαστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας
και η αυξημένη διαπνευμονική πίεση ενσφηνώσεως (βλ.
παρακάτω) δύνανται να προκαλέσουν δομικές αλλαγές στα
πνευμονικά αγγεία και τη δεξιά κοιλία λόγω ανάστροφων
πιέσεων (back pressures)42. Ως συνέπεια των ανωτέρω,
αυξάνεται το μεταφορτίο της δεξιάς κοιλίας ενώ το κλάσμα
εξώθησής της αποτυγχάνει να αυξηθεί σύμφωνα με τις
απαιτήσεις της φυσικής δραστηριότητας43,44 ενώ μπορεί
επίσης να εγκατασταθεί και χρόνια πνευμονική καρδιά.
Στην κλινική πράξη, αυξημένες αγγειακές πνευμονικές
αντιστάσεις στη ΧΑΠ παρατηρούνται συχνά στην ηρεμία
αλλά ακόμα περισσότερο στην άσκηση – φαινόμενο που
έχει αποδοθεί στη ΔΠΥ45 και την αγγειοσύσπαση συνέπεια
της υποξαιμίας, της οξέωσης και του αυξημένου συμπαθητικού τόνου κατά την άσκηση46.
Η λειτουργία τη αριστερής κοιλίας (ΑΚ) επηρεάζεται
και αυτή με τη σειρά της από τις μηχανικές παραμέτρους
της αναπνοής στη ΧΑΠ. Κατά την άσκηση στη ΧΑΠ, ο
τελοσυστολικός και τελοδιαστολικός όγκος της ΑΚ παρατηρούνται μειωμένοι47. Το τελευταίο πιθανότερα οφείλεται
στο μειωμένο προφορτίο της ΑΚ (λόγω της μειωμένης
φλεβικής επαναφοράς και/ή της μειωμένης παροχής
της ΔΚ), στην αυξημένη καρδιακή διατοιχωματική πίεση λόγω της πνευμονικής υπερδιάτασης (γεγονός που
εμποδίζει την διαστολική χαλάρωση και πλήρωση των
κοιλιών: ο ούτω καλούμενος πνευμονικός καρδιακός
επιπωματισμός) και στην προς τα αριστερά μετατόπιση
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013
του μεσοκοιλιακού διαφράγματος λόγω των αυξημένων
πιέσεων και διαστάσεων της ΔΚ (το αποτέλεσμα της
κοιλιακής αλληλοεξάρτησης)37,48. Η παρεκτόπιση του
μεσοκοιλιακού διαφράγματος συνεισφέρει επίσης στην
αυξημένη διαπνευμονική πίεση ενσφηνώσεως η οποία
παρατηρείται στη ΧΑΠ (ο άλλος παράγοντας για αυτό
το φαινόμενο συνίσταται στην αυξημένη καρδιακή διατοιχωματική πίεση). Τέλος, η προαναφερόμενη μείωση
του τελοσυστολικού όγκου της ΑΚ πιθανόν να οφείλεται
στη μείωση του μεταφορτίου της ΑΚ που προκαλείται
από την αυξημένη ΕΕΠ.
Σε αντιδιαστολή με την υψηλή θετική εκπνευστική
ενδοθωρακική πίεση, η υψηλή αρνητική εισπνευστική
ενδοθωρακική πίεση που ακολουθεί σε κάθε αναπνοή
φαίνεται να προκαλεί αντίστροφα αποτελέσματα στο
μεταφορτίο της ΑΚ. Ως συνέπεια, τα τελικά αποτελέσματα
των μεγάλων αυξομειώσεων της ενδοθωρακικής πίεσης σε
κάθε αναπνευστικό κύκλο είναι πολύπλοκα και δύσκολο
να εκτιμηθούν με ακρίβεια.
Παρά τις αρνητικές επιδράσεις του αναπνευστικού
συστήματος, το κλάσμα εξώθησης της αριστερής κοιλίας στη ΧΑΠ εν τη απουσία συνυπάρχουσας ισχαιμικής
καρδιοπάθειας ή υπέρτασης συνήθως διατηρείται σε
φυσιολογικά επίπεδα ή μειώνεται μόνο σε ήπιο βαθμό36,37.
Ο συνδυασμός αυτός της διατήρησης του κλάσματος εξωθήσεως της ΑΚ και της μειωμένης συστηματικής φλεβικής
επαναφοράς στη ΔΚ επιφέρει μείωση του ενδοθωρακικού όγκου αίματος (η ούτω καλούμενη ενδοθωρακική
υπογκαιμία λόγω πνευμονικής υπερδιάτασης49). Επίσης,
η καρδιακή παροχή αυξάνεται φυσιολογικά ανά μονάδα
αύξησης του μεταβολικού ρυθμού γεγονός που δείχνει
ότι η στενή συσχέτιση μεταξύ καρδιακής παροχής και
κατανάλωσης οξυγόνου διατηρείται στη ΧΑΠ. Παρόλα
αυτά, η μέγιστη καρδιακή παροχή όπως και η κατανάλωση
οξυγόνου και ο όγκος παλμού κατά την άσκηση υψηλής
εντάσεως, είναι όλα χαμηλότερα σε σχέση με αυτά των
υγιών ατόμων14. Είναι ενδιαφέρον ότι μείωση του έργου
της αναπνοής μέσω χορήγησης ηλίου50 ή βρογχοδιασταλτικών51 επιφέρει θετικά αιμοδυναμικά αποτελέσματα όσον
αφορά την καρδιακή παροχή, την καρδιακή συχνότητα
και τον όγκο παλμού52.
2γ. Μειωμένο περιέχομενο σε αρτηριακό οξυγόνο
Κατά κανόνα, οι ασθενείς με ΧΑΠ παρουσιάζουν υποξαιμία η οποία μπορεί να είναι μετρίου (PO2 συχνά της
τάξεως των 60-70 mmHg) ή σοβαρού βαθμού (PO2 συχνά
της τάξεως 40-50 mmHg) ανάλογα με την επικρατούσα
παθολογική διαταραχή (χρόνια βρογχίτιδα ή εμφύσημα
αντίστοιχα). Από φυσιολογικής πλευράς, η παρουσία και
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013
η έκταση της υποξαιμίας εξαρτάται από το συνδυασμό
πνευμονικών περιοχών με αυξημένο φυσιολογικό νεκρό
χώρο (περιοχές με υψηλό λόγο V/Q) και περιοχών με
αυξημένο φυσιολογικό shunt (περιοχές με χαμηλό λόγο
V/Q) που συχνότερα παρατηρούνται σε εμφυσηματικού
και χρόνιους βρογχιτιδικούς ασθενείς αντίστοιχα38.
Η σημασία του μειωμένου αρτηριακού οξυγόνου ως
περιοριστικού παράγοντα στην άσκηση αναδεικνύεται από
το γεγονός ότι η χορήγηση εφεδρικού οξυγόνου μειώνει
τις απαιτήσεις για αερισμό και τη δύσπνοια στους ασθενείς
με ΧΑΠ, μειώνει το βαθμό της αρτηριακής υποξαιμίας
κατά την άσκηση, βελτιώνει την παροχή οξυγόνου στους
μύες των κάτω άκρων και τελικά βελτιώνει την ικανότητα
για άσκηση53,54. Αξιοσημείωτο επίσης είναι το γεγονός
ότι μείωση του αναπνευστικού έργου στη ΧΑΠ μετά από
χορήγηση ηλίου, βελτιώνει τα επίπεδα αρτηριακού οξυγόνου κατά τη διάρκεια υπομέγιστης άσκησης52 γεγονός
που έχει αποδοθεί σε βελτίωση της ανισοκατανομής V/Q
μέσω της βελτίωση στη μηχανική του πνεύμονα άρα και
του κυψελιδικού αερισμού52, κυψελιδικό υπεραερισμό
που προκαλείται από το ήλιο αυτό καθ’ αυτό55 και από
τη βελτίωση της διάχυσης του οξυγόνου56.
2δ. Ανακατανομή αιματικής ροής
Σύμφωνα με το φαινόμενο της ανακατανομής της
αιματικής ροής, σε καταστάσεις αυξημένου έργου των
αναπνευστικών μυών όπως κατά την άσκηση, οι αναπνευστικοί και περιφερικοί μύες ανταγωνίζονται μεταξύ τους
για το μερίδιο τους στη συστηματική παροχή οξυγόνου
και η αιματική ροή ανακατανέμεται από τους περιφερικού
μύες στου σκληρά εργαζόμενους αναπνευστικούς μύες57.
To φαινόμενο αυτό αφορά όλο το φάσμα βαρύτητας
των ασθενών με ΧΑΠ και, μαζί με άλλους παράγοντες
(βλ. παρακάτω), συνεισφέρει στη μυική κόπωση και τον
περιορισμό της ικανότητας για άσκησης στη ΧΑΠ.
Θεωρητικά το φαινόμενο της ανακατανομής της αιματικής ροής πραγματοποιείται με τη διαμεσολάβηση της
αγγειοσύσπασης λόγω αυξημένης δράσης του συμπαθητικού συστήματος στα κάτω άκρα από την ενεργοποίηση
του “μεταβολικού αντανακλαστικού των αναπνευστικών
μυών”. Το αντανακλαστικό αυτό εκλύεται από τη μυική
κόπωση και τη συσσώρευση μεταβολιτών στους αναπνευστικούς μύες που με τη σειρά τους ενεργοποιούν τις
απομυελωμένες επαγωγές φρενικές νευρικές ίνες ομάδος
IV. Οι νευρικές ίνες αυτές αυξάνουν τον συμπαθητικό τόνο
και έτσι μειώνουν την αιματική ροή στους περιφερικούς
μύες μέσω ενός υπερνωτιαίου αντανακλαστικού58. Προς
επιβεβαίωση των παραπάνω, η αποφόρτιση των ανα-
241
πνευστικών μυών με χορήγηση ηλίου59, υποβοηθούμενο
αερισμό60 και εισπνεόμενα βρογχοδιασταλτικά61 κατά
τη διάρκεια άσκησης συνεχούς φόρτισης στη ΧΑΠ, έχει
αποδειχθεί ότι μειώνει την παροχή αίματος προς τους
μύες αυτούς και επιτρέπει περισσότερη ροή προς τους
περιφερικούς σκελετικούς μύες γεγονός που συνοδεύεται
από μεγαλύτερη ικανότητα για άσκηση για την ίδια ολική
καρδιακή παροχή62.
3. Δυσλειτουργία των περιφερικών μυών
Η δυσλειτουργία των περιφερικών μυών στη ΧΑΠ
αφορά κυρίως τους μύες των κάτω άκρων με τη μυική ισχύ
των τετρακεφάλων να είναι κατά 20% με 30% χαμηλότερη
σε ασθενείς με μέτρια προς σοβαρή ΧΑΠ σε σχέση με
υγιή άτομα της ίδιας ηλικιακής ομάδας63. Ο βαθμός της
μείωσης της μυικής ισχύος των άκρων συσχετίζεται με
δείκτες σοβαρότητας της νόσου όπως ο βίαια εκπνεόμενος όγκος σε ένα δευτερόλεπτο (FEV1) και τα επίπεδα
αρτηριακού PO2 στην ηρεμία64,65.
Οι όροι «αδυναμία» και «κόπωση» χρησιμοποιούνται
συχνά από τους ασθενείς με ΧΑΠ για να περιγράψουν την
αντίληψη του αισθήματος της μυικής δυσλειτουργίας.
Ωστόσο, οι όροι αυτοί περιγράφουν δύο διαφορετικές
αντιλήψεις. Η αδυναμία αναφέρεται στην έλλειψη φυσικής
ή μυικής δύναμης και το αίσθημα ότι απαιτείται επιπλέον προσπάθεια για επίτευξη κινητοποίησης. Η κόπωση
αναφέρεται στο αίσθημα κόπωσης ή εξάντλησης ή την
ανάγκη για ξεκούραση λόγω έλλειψης ενέργειας ή δύναμης.
Παρόλα αυτά, στην πράξη οι όροι αυτοί χρησιμοποιούνται
εναλλακτικά ο ένας με τον άλλο λόγω της συχνής συνύπαρξής τους, της αλληλοεπικάλυψης των αιτιών τους και
του υποκειμενικού στοιχείου στην αντίληψη και έκφραση
τους από μέρους των ασθενών. Για λόγους απλούστευσης,
στη συνέχεια του άρθρου χρησιμοποιείται αποκλειστικά
ο όρος κόπωση.
Η δυσλειτουργία των περιφερικών σκελετικών μυών
που οδηγεί σε αίσθημα πρόωρης κόπωσης αποτελεί ένα
σημαντικό περιοριστικό παράγοντα για την άσκηση στη
ΧΑΠ. Η υψηλή ευαισθησία στην κόπωση οφείλεται μόνο
εν μέρει στους αναπνευστικούς περιοριστικούς παράγοντες. Οι καλά τεκμηριωμένες αλλαγές των ενδογενών
χαρακτηριστικών των μυών (συμπεριλαμβανομένων της
ανώμαλης κατανομής του τύπου των μυικών ινών, της
μείωσης του μεγέθους των μυικών ινών και της μειωμένης οξειδωτικής ικανότητας των μυών) στου ασθενείς
με ΧΑΠ φαίνεται να διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στην
δυσλειτουργία των μυών κατά την άσκηση66. Ακριβέστερα,
μελέτες καταδεικνύουν ότι ίσως μόνο 30% έως 40% της
242
κόπωσης των κάτω άκρων στη ΧΑΠ να οφείλεται τελικά
στους αναπνευστικούς περιορισμούς και την αρνητική
επιρροή τους στην παροχή οξυγόνου στους περιφερικούς
μύες, ενώ το υπόλοιπο ποσοστό, μάλλον οφείλεται στην
ειδική-για-τη-ΧΑΠ ενδογενή δυσλειτουργία των περιφερικών μυών (τη λεγόμενη ανεξάρτητη-από-το-οξυγόνο
μυική κόπωση)60.
Στις επόμενες παραγράφους, ανασκοπούνται τα αίτια δυσλειτουργίας των περιφερικών μυών στη ΧΑΠ
(Πίνακας 2).
Πίνακας 2. Δυσλειτουργία των περιφερικών μυών στη ΧΑΠ.
1)Μείωση του μεγέθους των μυικών ινών.
2)Διαταραχές στην κατανομή των μυικών ινών.
3)Διαταραχές της οξειδωτικής ικανότητας (ελαττωμένο τριχοειδικό δίκτυο, μειωμένη πυκνότητα μιτοχονδρίων, δυσλειτουργία της αναπνευστικής αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων,
υπέρμετρη παραγωγή αντιδραστικών ριζών οξυγόνου και
μειωμένη ενεργότητα οξειδωτικών μιτοχονδριακών ενζύμων).
4)Μειωμένη παροχή οξυγόνου (ανακατανομή αιματικής ροής,
ανεπαρκής καρδιακή παροχή , υποξαιμία).
5)Συστηματική και τοπική φλεγμονή.
6)Μυική αχρησία.
7)Αρνητικό ισοζύγιο θρέψης.
8)Κορτικοστεροειδή
3α. Μείωση του μεγέθους των μυικών ινών
Η απώλεια της συσταλτικής πρωτεΐνης είναι αυτή που
κυρίως ευθύνεται για τη μυική ατροφία και κόπωση στη
ΧΑΠ. Πιο συγκεκριμένα, οι περιφερικοί μύες των ασθενών
με ΧΑΠ παρουσιάζουν σημαντική μείωση του εμβαδού
διατομής της εγκάρσιας επιφάνειας (cross sectional area,
CSA) των μυϊκών ινών τύπου Ι και ΙΙ65,67 και αυτό πλήττει
κυρίως τους μύες των κάτω άκρων (μηρός) παρά τους
υπόλοιπους σκελετικούς μύες65.
3β. Διαταραχές στην κατανομή των μυικών ινών.
Σε ασθενείς με σοβαρή ΧΑΠ, παρατηρείται μείωση
(έως και ∼20%) στο ποσοστό των μυικών ινών τύπου-Ι
(βραδέας συσπάσεως) και συνακόλουθη άυξηση (έως και
∼10%) στο ποσοστό των μυικών ινών τύπου-ΙΙ (ταχείας
συσπάσεως)67. Οι ακριβείς λειτουργικές συνέπειες αυτής
της τροποποίησης στην αναλογία του τύπου των μυικών
ινών τελεί ακόμα υπό μελέτη. Σημειώνεται ωστόσο ότι οι
τύπου-ΙΙ ίνες έχουν χαμηλή πυκνότητα μιτοχονδρίων και
συγκεντρώσεις μιτοχονδριακών ενζύμων, μικρή οξειδω-
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013
τική και υψηλή γλυκολυτική ικανότητα με αποτέλεσμα να
εξαρτώνται σε μεγαλύτερο βαθμό από την αναερόβια
παραγωγή ενέργειας και κατά συνέπεια, είναι πιο ευάλωτες
στην κόπωση. Το γεγονός αυτό, σε συνδυασμό με άλλους
παράγοντες του μυικού μικροπεριβάλλοντος αποτελεί
παράγοντα που συμβάλλει στο χαμηλό ουδό κόπωσης
και αντοχής στην άσκηση των ασθενών με ΧΑΠ68.
3γ. Διαταραχές της οξειδωτικής ικανότητας
Πέραν από τις διαταραχές στην παροχή οξυγόνου από
το αναπνευστικό και καρδιαγγειακό σύστημα στη ΧΑΠ, ο
ίδιος ο μυικός ιστός είναι ακατάλληλα προσαρμοσμένος
για να ανταπεξέλθει στις μεταβολικές απαιτήσεις της
άσκησης11. Ερευνητικά δεδομένα εισηγούνται την ύπαρξη
εγγενούς δυσλειτουργίας στη διάχυση του οξυγόνου εντός
των μυών η οποία μειώνει την ικανότητα αξιοποίησης του
οξυγόνου χαμηλότερα της αναμενομένης (συνυπολογιζομένου του μειωμένου βαθμού συστηματικής παροχής
οξυγόνου στους μύες)69, και πιθανότερα οφείλεται στο
ελαττωμένο τριχοειδικό δίκτυο των μιτοχονδρίων70. Επιπρόσθετα, οι ασθενείς με ΧΑΠ παρουσιάζουν μειωμένη
πυκνότητα μιτοχονδρίων71 και μιτοχονδριακή δυσλειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της μειωμένης κατανάλωσης
οξυγόνου, δυσλειτουργίας της αναπνευστικής αλυσίδας
μεταφοράς ηλεκτρονίων, υπέρμετρης παραγωγή αντιδραστικών ριζών οξυγόνου72 και μειωμένης ενεργότητα
οξειδωτικών μιτοχονδριακών ενζύμων68,70,73).
Συνοψίζοντας, η άσκηση επάγει μυικό οξειδωτικό και
νιτρώδες στρες74 το οποίο αποτυγχάνει να αντισταθμιστεί
από τους δυσλειτουργικούς περιφερικούς μύες (οι οποίοι
υφίστανται επίσης και τα δυσμενή αποτελέσματα της
μειωμένης συστηματικής παροχής και τοπικής μεταφοράς οξυγόνου) και το γεγονός αυτό έχει συσχετισθεί με
μειωμένη ικανότητα μυικής άσκησης75,76 ανεξάρτητα του
ελλείμματος στην πνευμονική λειτουργία73. Επιπλέον,
οι δομικά και λειτουργικά τροποποιημένοι περιφερικοί
μύες στη ΧΑΠ, παρουσιάζουν πρόωρη εξάρτηση σε
ανεξάρτητες-του-οξυγόνου γλυκολυτικές μεταβολικές
οδούς για παραγωγή ενέργειας. Το τελευταίο οδηγεί σε
υψηλότερη συσσώρευση ανόργανων φωσφορικών77 και
πρόωρη μεταβολική οξέωση από παραγωγή γαλακτικού
οξέως70, βιοχημικά γεγονότα που γίνονται αντιληπτά ως
μυική κόπωση και μειώνουν την ικανότητα για επαναλαμβανόμενες μυικές συσπάσεις και επιτέλεση άσκησης11.
3δ. Άλλοι μηχανισμοί μυικής δυσλειτουργίας στη ΧΑΠ
Πολύ συχνά οι ασθενείς με ΧΑΠ βρίσκονται σε αρνητικό ισοζύγιο θρέψης το οποίο τελικά οδηγεί σε απώλεια
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013
μυικής μάζας. Η πρόσληψη τροφής σε ασθενείς με ΧΑΠ
που παρουσιάζουν απώλεια βάρους είναι χαμηλή και
αυτό έχει αποδοθεί σε πολλούς παράγοντες όπως η
μειωμένη όρεξη λόγω των ειδικών συμπτωμάτων της
ασθένειας και της συστηματικής φλεγμονής στη ΧΑΠ,
παθολογικής ομοιόστασης της λεπτίνης, ψυχολογικής
δυσλειτουργίας και δυσμενών επιπτώσεων της μάσησης
και της κατάποσης στο αναπνευστικό πρότυπο. Από την
άλλη πλευρά, οι ασθενείς με ΧΑΠ παρουσιάζουν αυξημένες ενεργειακές ανάγκες τόσο στην ηρεμία όσο και στην
κόπωση συνέπεια του αναποτελεσματικού μεταβολικού
και αναπνευστικού τους προφίλ αλλά και την παρουσία
συνοδού συστηματικής φλεγμονής78.
Η αναπνοή έναντια στις μεγάλες πνευμονικές αντιστάσεις στη ΧΑΠ έχει χαρακτηριστεί ως “ανοσολογική
πρόκληση” για τον οργανισμό λόγω του οξειδωτικού
στρες και της συστηματικής φλεγμονώδους αντίδρασης
τα οποία επάγει79. Η χρόνια υποξαιμία που συχνά επιπλέκει τη ΧΑΠ, έχει επίσης συσχετισθεί με την επαγωγή
συστηματικής φλεγμονής. Γενικά, τα επίπεδα πολλών
μεσολαβητών φλεγμονής όπως ο παράγοντας νέκρωσης
όγκων, μερικές ιντερλευκίνες, η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη
(CRP), το ινωδογόνο, η πρωτεΐνη δέσμευσης λιποπολυσακχαριτών και τα λευκοκύτταρα παρουσιάζονται
αυξημένα στη ΧΑΠ80 και, αν και δεν αποτελεί σταθερό
εύρημα, το γεγονός αυτό φαίνεται να επιτείνει την απώλεια
μυικής μάζας81,82. Αυξημένα επίπεδα CRP έχουν μάλιστα
συσχετισθεί αντιστρόφως ανάλογα με την ικανότητα
για άσκηση στη σοβαρή ΧΑΠ83. Σε κάθε περίπτωση, η
συστηματική και/ή τοπική φλεγμονή των μυών μαζί με
το οξειδωτικό στρες στη ΧΑΠ δύνανται να πυροδοτήσουν
αυτόνομα μυική δυσλειτουργία επιδρώντας αρνητικά
στα μιτοχόνδρια και τις συσταλτικές μονάδες των μυών14.
Οι δύο αυτοί μηχανισμοί δημιουργούν έτσι ένα κλειστό
κύκλωμα πρόκλησης-διατήρησης-ενίσχυσης των μυικών
ανωμαλιών στη ΧΑΠ.
Είναι σημαντικό επίσης να αναφερθεί ότι από μόνη της
η ακινησία (μυική αχρησία) δύναται να προκαλέσει μυική
ατροφία (χαρακτηριζόμενη από μείωση του πρωτεϊνικού
όγκου, της διαμέτρου των μυικών ινών και της ικανότητας
παραγωγής δύναμης και αντίστασης στην κόπωση) μέσω
αρνητικών επιπτώσεων στην ισορροπία πρωτεογένεσης
και πρωτεόλυσης, παρεμβολών στη ρύθμιση διαφόρων
γονιδίων84 και ενεργοποίησης μοριακών μονοπατιών
NF-kB (διαφορετικά από αυτά που ελέγχονται από τις
κυτταροκίνες)85. Ο τελευταίος μηχανισμός μάλιστα φαίνεται
να είναι αναστρέψιμος μέσω της άσκησης86.
Επ’ ευκαιρία, σημειώνεται ότι η άσκηση μπορεί να
προκαλέσει επίσης μερική αναστροφή της παθολογικής
243
κατανομής του τύπου των μυικών ινών, αυξάνει την CSA,
ενισχύει την δραστηριότητα των οξειδωτικών ενζύμων και
αυξάνει την πυκνότητα των τριχοειδών στη ΧΑΠ σταδίου
II-VI κατά GOLD87 ενώ επίσης αποτρέπει την μικροαγγειακή
φλεγμονώδη αντίδραση στην υποξία88.
Δομή και λειτουργία των αναπνευστικών
μυών
Όπως οι περιφερικοί, έτσι και οι αναπνευστικοί μύες
παρουσιάζουν σημαντικές δομικές και λειτουργικές μεταβολές στη ΧΑΠ. Ωστόσο, παρατηρούνται σημαντικές
διαφοροποιήσεις μεταξύ των δύο αυτών μυικών ομάδων
με χαρακτηριστικούς εκπρόσωπους τους τετρακέφαλους
και το διάφραγμα αντίστοιχα. Η κύρια διαφοροποίηση
εντοπίζεται στην αντίθετη κατανομή του τύπου των
μυικών ινών. Συγκεκριμένα, το διάφραγμα ασθενών με
σοβαρό εμφύσημα παρουσιάζει μεγαλύτερο ποσοστό
μυικών ινών βραδείας συσπάσεως τύπου-Ι και χαμηλότερο
ποσοστό ταχείας συσπάσεως τύπου-ΙΙ σε σχέση με τον
τετρακέφαλο μυ89. Παρόμοιες αλλαγές έχουν αναφερθεί
για τους μεσοπλεύριους μύες. Συμβατά με το μεγαλύτερο ποσοστό των ανθεκτικών στην κόπωση μυικών ινών
τύπου-Ι είναι το αυξημένο επίπεδο δραστηριότητας των
οξειδωτικών ενζύμων, η μειωμένη δραστηριότητα των
γλυκολυτικών ενζύμων και γενικά, η επικράτηση του
οξειδωτικού μεταβολισμού στο διάφραγμα90,91. Επιπλέον,
η συνολική ικανότητα και αποδοτικότητα της αναπνευστικής αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων των μιτοχονδρίων
παρουσιάζεται βελτιωμένη σε ασθενείς με ΧΑΠ μετρίου92
και σοβαρού93 βαθμού σε σχέση με φυσιολογικά άτομα.
Συνολικά, αυτές οι διαφοροποιήσεις πιθανόν αποτελούν
προσαρμοστικούς μηχανισμούς λόγω “εκγύμνασης” των
αναπνευστικών μυών που απορρέει από τη λειτουργία τους
ενάντια στο χρονίως αυξημένο έργο αναπνοής στη ΧΑΠ.
Σε αντίθεση με τα προαναφερόμενα, άλλα στοιχεία
αναφέρουν ότι στη ΧΑΠ συνυπάρχουν δυσμενείς τροποποιήσεις οι οποίες καθιστούν το διάφραγμα ευάλωτο
στην κόπωση. Αυτές οι τροποποιήσεις περιλαμβάνουν την
αλλαγή στην αρχιτεκτονική/διαστάσεις του θωρακικού
κλωβού και την πνευμονική υπερδιάταση που προκαλούν,
την μείωση του μήκους των διαφραγματικών ινών και την
κακή σχέση παθητικού μήκους-τάσης94, τη μείωση κατά
40% έως 60% του CSA όλων των τύπων μυικών ινών89,
την απώλεια βαρέων αλύσων μυοσίνης λόγω αυξημένης
πρωτεϊνικής αποδόμησης, τη δυσλειτουργία των λοιπών
συσταλτικών πρωτεϊνών και τη μειωμένη ευαισθησία στην
επαγώμενη από το ασβέστιο μυική δραστηριότητα95.
244
Αξίζει να σημειωθεί ότι οι αλλαγές αυτές παρατηρούνται
ήδη από τα πρώιμα στάδια της ΧΑΠ95.
Όπως προκύπτει από τα παραπάνω, πολλαπλές, φαινομενικά αντίθετες προσαρμοστικές μεταβολές συμβαίνουν
στο διάφραγμα και τους άλλους αναπνευστικούς μύες
των ασθενών με ΧΑΠ. Πιθανότατα, η ισορροπία μεταξύ
αυτών των αλλαγών καθορίζει και τον ουδό κόπωσης
αυτών των μυών. Ταυτόχρονα όμως, πρέπει να τονισθεί
ότι αντικειμενικές ενδείξεις κόπωσης του διαφράγματος
δεν αποτελούν σταθερό εύρημα στις διάφορες ερευνητικές μελέτες26,96.
Ολοκληρωμένη θεώρηση
των παραγόντων περιορισμού
της άσκηση στη ΧΑΠ
Το επόμενο σενάριο επιχειρεί να αποδώσει με απλουστευμένο τρόπο την πολυπλοκότητα και την αλληλεπίδραση των μηχανισμών που εμπλέκονται στο φαινόμενο της
μειωμένης ικανότητας για άσκηση στη ΧΑΠ. Ας αναλογιστούμε ένα ασθενή με ΧΑΠ ο οποίος επιχειρεί μια φυσική
δραστηριότητα όπως να ανέβει μερικά σκαλοπάτια ή να
περπατήσει με γοργό ρυθμό. Για τη διεκπεραίωση αυτής
της δραστηριότητας, απαιτείται αυξημένη παροχή οξυγόνου στους μύες των κάτω άκρων. Ωστόσο, όπως έχει
προαναφερθεί, η ικανότητα παροχής οξυγόνου στους
ασκούμενους περιφερικούς μύες είναι μειωμένη και
αυτό οδηγεί στην παραγωγή και πρώιμη συσσώρευση
γαλακτικού οξέος, ανόργανων φωσφορικών και ιόντων
υδρογόνου. Το γεγονός αυτό αποτελεί ένα επιπρόσθετο
επιβαρυντικό μεταβολικό φορτίο για τους μύες αυτούς
οι οποίοι έχουν ήδη απολέσει σε μεγάλο βαθμό την
οξειδωτική τους ικανότητα λόγω των χρονίων αλλαγών
στη δομή και τη λειτουργικότητά τους. Ο συνδυασμός
των παραγόντων αυτών επιταχύνει τη έλευση της μυικής
κόπωσης (ένα από τα δύο κύρια συμπτώματα που περιορίζουν την άσκηση στη ΧΑΠ) και ταυτόχρονα διεγείρει το
αναπνευστικό κέντρο. Αυξανομένης της αναπνευστικής
ώσης, επιτείνεται το αίσθημα της δύσπνοιας (το άλλο
κύριο σύμπτωμα που περιορίζει την άσκηση στη ΧΑΠ)
και επίσης, οι αναπνευστικοί μύες (οι οποίοι βρίσκονται
ήδη σε μηχανικό μειονέκτημα λόγω της πνευμονικής
υπερδιάτασης και των άλλων παραγόντων που αναφέρ-
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013
θηκαν) υποβάλλονται σε ακόμα μεγαλύτερο μηχανικό
φορτίο. Το τελευταίο επιδεινώνει ακόμα περισσότερο
τη δύσπνοια και αυξάνει τις απαιτήσεις για αιματική ροή
και παροχή οξυγόνου προς τους αναπνευστικούς μύες.
Ως αποτέλεσμα, το καρδιαγγειακό σύστημα υποβάλλεται με τη σειρά του σε μεγαλύτερο φορτίο. Ωστόσο, το
καρδιαγγειακό σύστημα δέχεται ήδη με τη σειρά της τις
αρνητικές συνέπειες της πνευμονικής υπερδιάτασης και
των μεγάλων αυξομειώσεων των ενδοθωρακικών πιέσεων
και κάτω από αυτές τις συνθήκες, δυσχερεί να καλύψει τις
μεταβολικές ανάγκες (μεταφορά O2 και ενέργειας και απομάκρυνση CO2) των αναπνευστικών και των περιφερικών
μυών. Επιπρόσθετα, η αιματική ροή θα ανακατανεμηθεί
από τους περιφερικούς μύες στους αναπνευστικούς. Οι
μηχανισμοί αυτοί δρουν συνεργικά με το εγγενώς μειωμένο αρτηριακό περιεχόμενο σε οξυγόνο στη ΧΑΠ για να
προκαλέσουν περαιτέρω μείωση στην παροχή οξυγόνου
και επιδείνωση της κόπωσης των περιφερικών μυών. Με
αυτό τον τρόπο ολοκληρώνεται ο φαύλος κύκλος των παραγόντων οι οποίοι προκαλούν περιορισμό της άσκησης
στη ΧΑΠ και ο ασθενής, ανάλογα με τον επικρατούντα
υποκείμενο παθολογικό μηχανισμό, θα αναγκαστεί αναπόφευκτα να σταματήσει τη φυσική δραστηριότητα είτε
λόγω δύσπνοιας είτε λόγω μυικής κόπωσης.
Έχοντας υπόψιν τον φαύλο κύκλο των διεργασιών
που επιτελούνται κατά τη διάρκεια της άσκησης στη
ΧΑΠ, γίνεται κατανοητό για ποιό λόγο κάποιος ασθενής
με ΧΑΠ επιλέγει να αποφύγει την άσκηση με κάθε κόστος
υιοθετώντας ένα καθιστικό τρόπο ζωής. Εντούτοις, σε πιο
προχωρημένα στάδια της νόσου, ακόμα και επί απουσίας
φυσικής δραστηριότητας, οι αυξημένες απαιτήσεις σε
αερισμό οδηγούν σε έντονο αίσθημα δύσπνοιας ηρεμίας. Σε αυτά τα στάδια της νόσου, αρκετοί ασθενείς
αναπόφευκτα “παραιτούνται” ακόμα και της προσπάθειας διατήρησης φυσιολογικού αρτηριακού οξυγόνου
(γεγονός που σηματοδοτεί την εμφάνιση αναπνευστικής
ανεπάρκειας) σε μια ύστατη απόπειρα να εξασφαλίσουν
το πλεονέκτημα του μειωμένου έργου αναπνοής και του
συνεπαγόμενου ελαττωμένου κόστους σε οξυγόνο και
αισθήματος δύσπνοιας97.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
(Βλέπε αγγλικό Κείμενο)
Review
Exercise Limitation in COPD
Marios Panagiotou1,
Emmanouil Kastanakis1,
Ioannis Vogiatzis2
3 Respiratory Department, Sismanoglio-A.
Fleming General Hospital of Attiki, Athens,
Greece
2
Department of Physical Education and Sport
Sciences, National and Kapodistrian University
of Athens, Greece
2
1st University Department of Respiratory
Medicine, Pulmonary Rehabilitation Unit,
“Sotiria” Chest Diseases Hospital, Athens,
Greece
1 rd
Summary. Exercise tolerance is reduced across all stages of chronic
obstructive pulmonary disease (COPD) and this is coupled with
numerous negative outcomes. Exercise-limiting factors in patients
with COPD can be summarized as 1) imbalance between ventilatory
capacity and demand, 2) imbalance between oxygen supply to respiratory and peripheral muscles and demand and 3) peripheral muscle
dysfunction. This clinical review article addresses the phenomenon
of the impaired exercise capacity in COPD, explores the main underlying pathophysiological mechanisms and attempts to provide the
reader with an overview of the way these mechanisms intergrade
to generate this deleterious effect. Pneumon 2013, 26(3):245-256.
Introduction
Key words:
- Chronic obstructive pulmonary disease,
- Exercise,
- Ventilation,
- Dynamic lung hyperinflation,
- Peripheral muscle dysfunction
There is evidence for decline in physical activity across all stages of
chronic obstructive pulmonary disease (COPD) compared with normal
controls1 and reduced level of physical activity is inversely related to lung
function and its rate of decline2, levels of systemic inflammation3, hospitalizations4 and mortality5. Gaining an insight into the mechanisms involved in
exercise limitation in COPD is therefore of paramount importance and will
allow the design of effective therapeutic interventions either in the form of
pharmaceutical therapy or rehabilitation programs. Along these lines, this
review article addresses the phenomenon of the impaired exercise capacity
in COPD, explores the main underlying pathophysiological mechanisms
and attempts to provide the reader with an overview of the way these
mechanisms intergrade to generate this deleterious effect.
Exercise physiology in brief
Correspondence:
Marios Panagiotou,
3rd Respiratory Department, Sismanoglio-A. Fleming
General Hospital of Attiki, Athens.
Tel.: 0030-6974238267
E-mail: [email protected]
Exercise prompts the mounting of the appropriate amount of oxygen
from the external environment to the hemoglobin molecules of red blood
cells (ventilation and alveolar-capillary diffusion: the function of the pulmonary system). Oxygen is then transported to the muscle cells (cardiac
output and blood flow: the function of the heart and cardiovascular system but also concentration of hemoglobin and the shape and position of
the oxygen dissociation curve; the function of the blood). In the muscle
246
cells, aerobic oxidative phosphorylation takes place to
produce energy in the form of adenosine triphosphate
(diffusive oxygen transport from the microcirculation to
the mitochondria and utilization of oxygen for energy
production; the function of the muscles). Carbon dioxide
(CO2) which is also co-produced, should then flow in the
opposite direction through the same organ systems until
it is exhaled to the external environment. Disorders of
any of these organ systems or abnormal coordination
interaction or between them will result in exercise limitation, i.e., inability to achieve the predicted maximum
exercise capacity for a given individual6,7. Such is the level
of complexity of this cascade that exercise limitation is
rarely ascribable to any single structural or functional
abnormality, in health or in disease8.
Introduction to Exercise Limitation
in COPD and Clinical Implications.
In a pathophysiologically heterogeneous clinical entity such as COPD (extending from pure emphysema to
pure chronic bronchitis), which is usually accompanied
by various comorbidities9 and sustains the concomitant
effects of aging on physical performance the prevailing
determinants of impaired exercise capacity typically
varies among patients10-12. More commonly, exercise intolerance in COPD is multifactorial and its mechanisms
are necessarily complex as most likely there exist highly
variable combinations of impairment of one or more of
the contributing systems that are unique to the individual
and can dominate the scene on a given moment in the
natural history of COPD13.
For purposes of simplicity however, exercise-limiting
factors in patients with COPD can be summarized as 1)
imbalance between ventilatory capacity and demand,
2) imbalance between oxygen supply to respiratory and
peripheral muscles and demand and 3) peripheral muscle dysfunction14. These adverse factors interfere with
the normal in-series system (ventilation, gas exchange,
blood flow, hemoglobin, muscle O2/CO2 transport and
O2 utilization/CO2 production) from which exercise depends, thereby ultimately preventing adequate oxygen
transfer to, and/or utilization of oxygen by mitochondria.
In practice, the principal exercise-limiting symptoms
stemming from the impaired exercise physiology in COPD
are dyspnea and/or leg fatigue. Dyspnea most likely stems
from the mismatch between the low ventilatory capacity
and high ventilatory work/requirement in patients with
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
COPD15, whereas exercise-induced leg (muscle) fatigue
is believed to be consequent to compromised oxygen
transport to the locomotor muscles and/or intrinsic muscle
abnormalities16,17. In terms of their relevant frequency,
evidence suggests that it commonly depends on disease
severity. Combined data from clinical studies suggest that
COPD patients with GOLD stages III and IV cease exercise
primarily due to intense dyspnea sensation (∼70% of
patient population) and to a lesser extend due to leg
discomfort (∼20%) or a combination of dyspnea and leg
discomfort (~10%). In contrast, COPD patients with GOLD
stage I and II stop exercise primarily due to leg discomfort
(∼40-60%) and to a lesser extend due to intense dyspnea
sensation (∼25%) or a combination of the two symptoms
(∼15-35%)14. Therefore, it is possible that in a substantial
proportion of patients with advanced COPD, exercise
limitation is primarily due to imbalance between ventilatory capacity and demand and to a lesser extend due to
inadequate energy supply to locomotor muscles and/or
locomotor muscle dysfunction. The opposite seems to
hold truth for patients with mild and moderate COPD,
although, the presence of ventilator constraints such as
resting lung hyperinflation in early disease18 cannot not
be dismissed.
In any case, the development of troublesome symptoms during exercise signifies more advanced stages
of the COPD. For example, the presence and intensity
of dyspnea is associated with airway and parenchymal
abnormalities, increased ventilatory requirements, dynamic hyperinflation, increased respiratory effort-lung
volume displacement ratio (see later) and, eventually,
reduced exercise performance compared with healthy
controls18,19. Patients experiencing dyspnea also tend to
have more accelerated progression of airflow obstruction
while those who are asymptomatic are less likely to have
progressive disease20.
1. Imbalance between ventilatory capacity and demand
As already outlined, the disparity between the decreased ventilatory capacity in COPD, which is manifested
by diminished maximum and sustainable voluntary capacity at rest and eventually by the inability to sufficiently
increase minute ventilation during exercise, and the increased ventilatory requirements lead to intense dyspnea
sensation (Figure 1).
1.a. Reduced ventilatory capacity
In COPD, structural abnormalities of the lung archi-
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
Figure 1. The imbalance between ventilatory capacity and
demand commonly leads to sensation of dyspnea in exercising
COPD patients.
tecture cause mechanical derangements that limit the
ventilatory capacity by increasing the work and, consequently, the oxygen cost of breathing. Most of the
mechanical constraint that is imposed on COPD patients
at exercise derives from the unfavorable sequence of
increased airway resistance, expiratory flow limitation
(EFL) and lung hyperinflation.
The increased airway resistance due to the combined
effects of excessive mucus in the bronchial lumen, thickening of the wall by inflammatory changes (chronic bronchitis) or reduced elastic lung recoil (emphysema) gives rise
to EFL, the pathophysiological hallmark of COPD. When
EFL is present during resting spontaneous breathing, air
trapping occurs and end-expiratory lung volume varies
with the mechanical time constant for emptying (i.e., the
product of compliance and resistance) of the respiratory
system, the inspired tidal volume, and the expiratory
time available (i.e. breathing frequency)12. Static lung
hyperinflation refers to the resetting of the respiratory
system’s relaxation volume to a higher level. The existence
of significant lung hyperinflation at rest means that the
patient’s ability to increase ventilation when the situation
demands (e.g., exercise) is seriously curtailed (see later)12,21.
Additional factors may also contribute to the EFL development in COPD by reducing the expiratory flow reserve in
the tidal volume range including lung senescence and
breathing at low-lung volume (near residual volume) as
is frequently observed in comorbidities such as morbid
obesity, chronic congestive heart failure and restrictive
diseases of the thoracic cage21.
247
During exercise, increased ventilatory demand often
leads to further air trapping in flow-limited patients due
to the combined effect of increased inspired tidal volume and reduced expiratory time22. Accordingly, COPD
patients do not have enough time to breathe out all the
inspired volume when the subsequent inspiration begins.
This temporary and variable additional increase in endexpiratory lung volume that occurs when ventilation is
acutely increased is termed dynamic lung hyperinflation
(DH) and occurs despite the active recruitment of expiratory muscles in a vain attempt to increase expiratory flow12.
DH has often been regarded as a compensatory mechanism that allows the lungs to reach higher possible
volumes thus greater pulmonary stretching and radial
airway traction, minimize airway collapsibility and, more
importantly, achieve higher expiratory flow rates, reduce
the expiratory time required to completely exhale the
inspired air volume and ultimately, prevent air-trapping.
However, the development of exercise-induced DH imposes major mechanical disadvantages on the respiratory
system that synergistically increase the work of breathing, lead to premature fatigue of the respiratory muscle
and dyspnea and, ultimately, limit the exercise capacity.
Firstly, it shifts the tidal volume to the upper and more
flat extreme of the pressure-volume relationship of lung
where the inspiratory muscles have to generate greater
pressures to pump the same volume (i.e. reduced compliance), thereby increasing elastic loading of the inspiratory
muscles 23. Moreover, since total lung capacity remains
unchanged during exercise, an increase in the ratio of
end-inspiratory lung volume to total lung capacity indicates a decrease in inspiratory reserve volume and thus
restriction in tidal volume expansion that is anticipated
to intensify dyspnea sensations19. During incremental
exercise in COPD inspiratory reserve volume progressively
decreases toward the point of exercise termination to
values lower than 200 mL whereas healthy age-matched
subjects maintain 3-fold higher (∼600 mL) inspiratory
reserve volume at peak exercise24. In some patients, this
mechanical constraint on tidal volume expansion in the
setting of severe pulmonary ventilation/perfusion (V/Q)
abnormalities (see later) leads to CO2 retention and arterial
oxygen desaturation during exercise25. Secondly, owing
to DH, the diaphragm is pushed downward and is flattened, so its resting length becomes shorter. The other
inspiratory muscles also become shorter, thus causing
substantial mechanical disadvantage, decrease of tension
generation capability and weakness for the same neural
stimulus. Consequently, greater central neural activation is
248
required and greater effort is necessitated on behalf of the
respiratory muscles to produce the same pressure26. Thirdly,
DH is associated with intrinsic positive end-expiratory
pressure (PEEPi). Under such circumstances, inhalation
must be initiated from a volume above the relaxation
volume and the inspiratory muscles must lower pleural
pressure substantially before alveolar pressure becomes
subatmospheric and inspiratory airflow is enabled. PEEPi,
thus represents an additional inspiratory threshold elastic
load that must be overcome for inhalation to be initiated
and exacerbates the intensity of dyspnea27. Last but not
least, DH adversely affects cardiac function (see later).
In terms of the timing that DH develops during exercise and its magnitude, no scientific consensus has been
reached yet. Depending in the method of measurement,
some studies have shown that DH increases with increasing exercise intensity (ranging between 250 and 500 mL)
whereas others that COPD patients hyperinflate only at
the end of exercise bouts or that hyperinflation increases
mildly (by 150 mL) only at peak exercise or remains either
constant or actually falls with increasing exercise intensity
as it is commonly seen in healthy subjects14.
An additional aggravating factor for the exercise ventilatory capacity in COPD patients is the inadequate oxygen
supply to the hardly working respiratory muscles due to
(a) limitation in the normal increase in cardiac output,
(b) reduced arterial oxygen content, and (c) competition
for the limited blood flow between the respiratory and
locomotor muscles during exercise14 (see later).
1.b. Increased ventilatory demand
Several studies have confirmed high submaximal
ventilation levels during exercise in COPD compared to
healthy individuals. Typically, minute ventilation increases
progressively with increasing exercise intensity in COPD in
such a manner that the relationship between ventilation
and work rate or oxygen uptake often has a sharper slope
when compared to that recorded in healthy individuals28.
Many COPD patients adopt a pattern of rapid and
shallow breaths both at rest and during exercise compared to normal subjects19 that reflects the mechanical
constraints on tidal volume expansion imposed by DH.
In other words, COPD patients rely mainly on respiratory
frequency to increase their ventilation. However, rapid
breathing reduces the exhalation time thus promoting
further air trapping and ultimately, rebounds to cause
further DH and decreased lung compliance. In other
words, the faster one breathes in COPD, the less the
lung compliance becomes reaching levels as low as 0.05
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
l·cmH2O-1 during intense exercise29, values usually only seen
in pathologically stiff lungs. Eventually, the dependence
of lung compliance to the breathing frequency leads
to a progressively increased demand for power output
on behalf of the respiratory muscles as breathing rate
increases; this aggravates dyspnea and limits exercise
performance30.
From an energetic point of view, rapid shallow breathing in COPD is diametrically opposite to the pattern resulting in minimal work. Given the lung hypercompliance
due to loss of elastic recoil and the airway obstruction
in COPD, a slow deep breathing pattern should result in
minimal work. Such a breathing pattern takes advantage
of the small pressures required to overcome the elastic
recoil of the emphysematous lung, while minimizing
the pressures required to produce flow through the
obstructed airways. This should diminish dyspnea and
improve exercise performance but, unfortunately, very
few patients manage to breathe this way14.
Other factors also contribute to the increased ventilator
drive in COPD including increased alveolar dead space
ventilation, increased V/Q mismatch, impaired gas exchange, alveolar hypoxia and hypoxemia and the absence
of the naturally occurring reduction of physiological dead
space during exercise14. Furthermore, premature metabolic lactic acidosis has been described during exercise
in COPD, representing a powerful additional stimulus to
ventilation (see later)31.
2. Imbalance between oxygen supply to peripheral
and respiratory muscles and demand
2.a. Increased oxygen requirement of the respiratory
muscles
By this point it should be clear that, for a given exercise
workload, COPD patients generate a considerably greater
work of breathing than their healthy counterparts owing
to the greater ventilation per se and also the higher oxygen
cost per liter of ventilation.
In healthy individuals, the oxygen cost of breathing is
only 1 to 3 mL O2/L breathed32, whereas in COPD, it has
been reported variously to average 6.3, 9.7, and 16.4 mL
O2/L breathed with individual values ranging from 3.0
to 19.5 mL O2/L breathed32,33.
2.b. Impairment in cardiac output due to negative
mechanical interactions between respiratory
and cardiovascular system
The high expiratory intrathoracic pressure (ITP) gen-
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
erated by COPD patients against the increased elastic
and resistive breathing loads act synergistically with DH
to produce a range of hemodynamic effects (Table 1).
To start with, high ITP above those required to produce
maximal expiratory flow rates, not only is wasted in the
sense that no extra airflow will be generated in the face of
severe EFL but also decreases venous return (preload) to
the right ventricle (RV) thus reducing RV stroke volume34.
The underlying mechanisms of this effect are complex
and seem to extend well beyond the increase in right
atrial pressure that is induced by high ITP35.
Increased pulmonary vascular resistance and pulmonary hypertension frequently complicate COPD and this is
believed to be multifactorial. Importantly, the hyperinflation-induced elevated alveolar pressures (including PEEPi)
and the increased interstitial pressure (owing to increased
ITP) extramurally compress alveolar vessels34. On passive
compression of the vascular bed, the vascular pressures
increase above the normal pulmonary venous pressures
thus increasing RV afterload and decreasing LV preload.
In emphysema, the extensive destruction of pulmonary
vascular bed, hypoxic and acidotic vasoconstriction and
increased blood viscosity due to polycythemia, all cause
increase in vascular resistance. Notably, in advanced
disease, irreversible functional and histologic changes
occur in the walls of the small pulmonary vessels leading
to reduced compliance and endothelial dysfunction36-41.
Furthermore, the commonly coexisting left ventricular
diastolic dysfunction in COPD and the increased pulmonary
artery wedge pressure (see later) can cause back pressure
changes in pulmonary vasculature and right ventricle42.
Owing to these mechanisms, RV afterload increases and
RV output fails to surge in exercise43,44 and also, chronic
Table 1. Negative effects of dynamic lung hyperinflation and
high expiratory intrathoracic pressure on cardiac function.
1)Reduced systemic venous return à reduced right ventricular
(RV) preload.
2)Increased pulmonary vascular resistance due to compression of the vascular bed (superimposed on disease-specific
destruction of the vascular bed, hypoxemic/acidotic vasoconstriction, increased blood viscosity, irreversible histological
and functional vascular changes, left back pressures) à
Ιncreased RV afterload.
3)Reduced LV preload.
4)Increased cardiac transmural pressure and left shift of the
interventricular septum à Left ventricular diastolic dysfunction.
249
cor pulmonale might ensue. In clinical practice, increased
pulmonary vascular resistance is commonly evident at
rest in COPD and it is further exacerbated in exercising
COPD patients possibly owing to exercise-aggravated
lung hyperinflation45 and vasoconstriction secondary to
hypoxemia, acidosis and increased sympathetic tone46.
The function of the left ventricle (LV) is also affected by
ventilatory mechanics in COPD. Exercising COPD patients
exhibit decreases in both end-systolic and end-diastolic
LV volume47. The latter is attributed to the reduced LV
preload (owing to reduced systemic venous return and/
or decrease in RV output), the increased transmural
pressure on the heart exerted by the hyperinflated lungs
(thus hampering LV diastolic compliance; the so-called
pneumonic cardiac tamponade) and the left shift of the
interventricular septum induced by the increased RV
pressures and dimensions (the effect of the ventricular
interdependence)37,48. The left shift of the interventricular
septum also contributes to the high pulmonary artery
wedge pressure occurring in COPD (the other contributing factor being the increased heart transmural pressure).
Finally, the aforementioned reduction in end-systolic LV
volume might be the result of the reduced afterload that
is produced by the increased expiratory ITP. On the contrary, the large negative inspiratory ITP that alternate with
positive expiratory ITP in each respiration in exercising
COPD patients seem to promote an opposing effect by
increasing left ventricular afterload. As a result, the netresults of the large ITP swings on left ventricular function
if by far much more difficult to predict.
Despite the numerous effects of the respiratory mechanics, left ventricular ejection fraction is generally preserved or only moderately reduced in COPD in the absence
of concomitant ischemic heart disease or hypertension36,37.
This combination of preserved LV ejection fraction and
reduced systemic venous return produces a reduction in
the intrathoracic blood volume (hyperinflation-induced
intrathoracic hypervolemia49). Also, cardiac output increases normally per unit increase in metabolic rate,
suggesting that the tight link between cardiac output
and oxygen uptake is preserved. However, peak cardiac
output, peak oxygen uptake and stroke volume at high
exercise intensities are all lower compared to that of
healthy subjects during incremental exercise14; the latter
being directly associated with the increase in expiratory
abdominal muscle recruitment14. Interestingly, lightening
the work of breathing by helium50 or bronchodilator 51
administration had beneficial effects on kinetic responses
of cardiac output, heart rate, and stroke volume52.
250
2c. Reduced arterial oxygen content
Typically, COPD patients manifest hypoxemia which
may be moderate (PO2 often in the high 60s or 70s) or
severe (PO2 often in the 50s or 40s) depending on the
prevailing pathological defect (chronic bronchitis versus
emphysema respectively). The presence and the extent
of hypoxemia is due to the combination of increased
physiologic dead space (defined as lung areas of high
V/Q ratios) and physiologic shunt (lung areas of low V/Q
ratios) in COPD; the former being particularly increased
in emphysema and the latter primarily occurring in bronchitis-prevalent disease38.
The importance of reduced arterial oxygen content
as a factor limiting exercise tolerance is illustrated by
the fact that administration of supplemental oxygen
reduces ventilatory requirement and dyspnea sensation
in patients with COPD, reduces exercise-induced arterial
hypoxemia and improves leg muscle oxygen delivery and
increases exercise capacity altogether53,54. Importantly,
lightening of the work of breathing by helium administration has also been shown to improve arterial oxygen
content during submaximal exercise in COPD52 and this
has been attributed to improved V/Q mismatch secondary to improved lung mechanics and increased alveolar
ventilation52, heliox-induced alveolar hyperventilation 55
and improved oxygen diffusion56.
2d. Blood flow redistribution
According to the concept of blood flow redistribution,
in states of increased respiratory muscle load such as in
exercise, the respiratory and locomotor muscles compete
each other for their share in the available systemic oxygen
delivery and blood flow is redirected form the peripheral
muscles to the hard-working respiratory muscles57; this
phenomenon applies to the whole spectrum of COPD
severity. Along with other factors (see later), reduced blood
flow to the lower legs contributes to leg fatigability and
consequently to exercise limitation in COPD.
In theory, this effect is mediated by an increased
sympathetic vasoconstrictor outflow to the limb muscles upon activation of the so-called respiratory muscle
fatigue-induced metaboreflex; activation of this reflex
follows induction of respiratory muscle fatigue and accumulation of metabolites in the respiratory muscles that
activate unmyelinated group IV phrenic afferents, which
in turn increase sympathetic vasoconstrictor activity and
decrease blood flow to the working locomotor muscles via
a supraspinal reflex58. In line with this evidence, unloading
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
the respiratory muscles by means of heliox breathing59,
proportional assisted ventilation60 and inhaled bronchodilators61 during constant-load exercise in COPD has
decreased their perfusion allowing for more blood flow
to the skeletal muscles and a greater exercise power at
the same total cardiac output62.
3. Peripheral muscle dysfunction
Peripheral muscle dysfunction in COPD patients primarily involve the lower limb muscles, with quadriceps
muscle strength being 20% to 30% lower in patients with
moderate to severe COPD as compared to control agematched healthy subjects63 and the degree of reduced
limb muscle strength seems to correlate with indices of
disease severity such as forced expiratory volume in 1 s
(FEV1) and resting arterial PO264,65.
The terms “weakness” and “fatigue” are commonly
employed by COPD patients to describe the sensory
perception of muscle dysfunction. However, it should
be mentioned that these terms describe two different
sensations, with weakness referring to the lack of physical or muscle strength and the feeling that extra effort is
required to mobilize, and fatigue to the feeling of tiredness or exhaustion or a need to rest because of lack of
energy or strength. Yet, in practice these terms often are
used interchangeably due to their common coexistence,
the overlapping nature of their causes, and the subjective
element in terms of their perception and expression on
behalf of the patients. For simplicity, only the term fatigue
is employed in the rest of this article.
Skeletal muscle dysfunction leading to premature
sensation of fatigue of the peripheral muscles is an important contributor factor to exercise limitation in COPD
patients. The high susceptibility to fatigue is only in part
attributable ventilatory constraints; the well-known altered intrinsic muscle characteristics (including abnormal
fiber type distribution, reduced muscle fiber size and
impaired oxidative capacity) in these patients seem to be
critical in the development of exercise-induced muscle
dysfunction66. Actually, evidence suggests that, only as
low as 30% to 40% of the exercise-induced limb muscle
fatigue in patients with COPD might be accounted for
by pulmonary limitations that affect the supplementation of the working limb muscles with oxygen, whereas
the remainder (oxygen delivery-independent portion
of quadriceps muscle fatigue) might be explained by
the disease-associated intrinsic muscle dysfunctional
characteristics of the locomotor muscles60.
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
The following paragraphs look into the causes of
peripheral muscle dysfunction in COPD (Table 2).
Table 2. Peripheral muscle dysfunction in COPD.
1)Reduction in muscle fiber size
2)Disturbances in muscle fiber type distribution
3)Disturbances in muscle oxidative capacity (reduced muscle
micro-capillary bed, reduced mitochondrial density, oxygen
consumption and oxidative enzyme activity, electron transport chain dysfunction, excessive production of reactive
oxygen species)
4)Reduced oxygen supply (blood flow redistribution, impaired
cardiac function, hypoxemia)
5)Systemic and locomotor inflammation
6)Muscle disuse
7)Negative nutrition balance
8)Corticosteroids
3a. Reduction in muscle fiber size
Contractile protein deficit is largely responsible for
muscle atrophy in COPD. More precisely, the peripheral
muscles of patients with COPD develop significant reductions in the phenotypic expression of myosin heavy
chain type-I proportion67 as well as reduction in crosssectional area (CSA) for type-I and type-II fibers65,68 and
this affect mainly lower limb muscle tissue compared to
other body muscles65.
3b. Disturbances in muscle fiber type distribution
In patients with advanced COPD, there is reduction (up
to ∼20%) in the proportion of myosin type-I (slow-twitch
oxidative) muscle fibers and a concomitant increase (up to
∼10%) in the proportion of type-II (fast-twitch glycolytic)
fibers68. Although the exact functional consequences of
such redistribution in fiber type remains under investigation, type-II fibers present lower mitochondrial density and
oxidative capacity and are more dependent on anaerobic
activity and, therefore, fatigue-susceptible and along with
other factors of the muscle microenvironment (see later)
it might be an important contributor to the increased
leg muscle fatigability and impaired endurance noted
in COPD patients69.
3c. Disturbances in oxidative capacity
Besides the disturbances of convective oxygen transport pathways discussed previously, muscle tissue in
COPD is inappropriately adapted to sustain the metabolic
251
requirements of exercise11. Evidence suggests that there
is intrinsic myopathic interference to diffusive oxygen
transport that reduces the capacity for oxygen utilization below that which is otherwise expected, allowing
for the degree of reduction in convective oxygen supply70. The observed reduction in muscle diffusive oxygen
conductance in COPD is most likely the result of reduced
muscle micro-capillary bed supplying mitochondria71.
Additionally, in patients with COPD, there has been consistently reported reduced mitochondrial density72 and
mitochondrial malfunction (including reduced oxygen
consumption, electron transport chain dysfunction, excessive production of reactive oxygen species73 and reduced
oxidative enzyme activity69,71,74.
To put it all together, local exercise induces muscle
oxidative and nitrosative stress that fails to be counteracted
by the dysfunctional peripheral muscles (that also sustain
the effects of reduced oxygen delivery) and this has been
associated with a reduced muscle exercise capacity75,76
independently of lung function impairment74. Moreover,
the functionally and structurally altered peripheral muscles in COPD rely prematurely on oxygen-independent
glycolytic activity for energy production; in turn, this
leads to higher accumulation of inorganic phosphate77
and premature muscle acidosis from lactate production71;
these biochemical events are perceived as muscle fatigue,
compromise the ability to sustain repeated muscle contractions and thus limit exercise tolerance11.
3d. Other mechanisms of muscle dysfunction in COPD
Commonly, patients with COPD are on a negative nutrition balance that ultimately leads to loss of muscle tissue.
Dietary intake is low in COPD patients loosing weight and
this has been attributed to a number or reasons including
impaired appetite due to disease-specific symptoms and
systemic inflammation, deranged leptin homeostasis,
psychological dysfunction and adverse change of breathing pattern and desaturation during chewing and swallowing. On the other hand COPD patients demonstrate
increased resting and exercise energy expenditure as a
consequence of metabolic and mechanical inefficiency
and/or the presence of systemic inflammation78.
Resistive breathing has referred to as an “immune
challenge” for the body initiating due to inducing oxidative stress and subsequently, inflammatory response79.
Chronic hypoxemia that commonly complicates COPD
has also been linked to systemic inflammation. In general,
several systemic inflammatory mediators such as tumor
necrosis factor alpha, some interleukins, C-reactive protein
252
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
(CRP), fibrinogen, lipopolysaccharide binding protein and
leucocytes are increased in COPD80 and although not
uniformly proven, they might serve as an important factor
in muscle wasting81,82. Raised CRP levels related inversely
to exercise capacity in advanced COPD83. Systemic and/
or muscle inflammation along with oxidative stress can
independently trigger muscle dysfunction by acting on
mitochondria and myofilament properties14. Inflammation
and oxidative stress are therefore, interrelated mechanisms
that could create a closed loop of induction, persistence
and amplification of the skeletal muscle abnormalities
in patients with COPD.
Interestingly, muscle disuse itself, has also been linked
to skeletal muscle atrophy (characterized by a decrease
in protein content, fiber diameter, force production, and
fatigue resistance) through decreases in protein synthesis
and increases in proteolysis, downregulation of various
genes84 and activation of alternative-to-cytokines NFkB pathways85; the latter being reversible with exercise
training86.
Of note, exercise training also partially reverses the
abnormal fiber type distribution, increases the CSA, enhances the activity of oxidative enzymes of the muscle
fibers, increases capillary density a GOLD stages II- VI87
and prevents the microvascular inflammatory response
to hypoxia88.
in patients with moderate92 and severe93 COPD than in
controls with normal lung function. Altogether these
alterations might be adaptive mechanisms reflecting an
endurance training-like effect resulting from the chronically increased work of breathing seen in COPD.
In contrast, different lines of evidence suggest that
adverse, fatigue-promoting diaphragmatic adaptations
also coexists. These include chest wall reconfiguration
and lung hyperinflation leading to chronic diaphragmatic
fiber shortening and suboptimal passive length-tension
relationship94, reduction by 40% to 60% in CSA of all muscle
fiber types89, the loss of myosin heavy chain content due
to accelerated muscle protein degradation, dysfunction
of the remaining contractile proteins and reduced calcium sensitivity of force generation95. Importantly these
changes occur early in the disease process95.
As it evident, multiple, seemingly opposing adaptations co-occur at the diaphragm and the other respiratory muscle in patients with COPD. Possibly, the balance
between these adaptations defines the fatigue threshold
for these muscles. However, it should also be emphasized
that objective diaphragmatic fatigue has not been consistently demonstrated at the limit of tolerance in COPD26,96.
Respiratory muscle structure
and function
The following scenario attempts to illustrate in a simplified way the complexity and the contiguous nature of the
mechanisms that are involved in the exercise limitation in
patients with COPD. Consider a patient with COPD who
takes on a physical activity in the form of climbing stairs
or fast walking: in order to conduct this physical activity,
the lower legs muscles will initially require an increased
amount of oxygen supply. However, as already discussed,
the capacity for oxygen delivery to the peripheral muscles is significantly compromised and this will lead to
the production and premature accumulation of lactic
acid, inorganic phosphates and hydrogen ions. This is an
additional burden for the peripheral muscles that have
largely lost their oxidative capacity due to chronic changes
in their structure and function. Combined these factors,
accelerate the occurrence of peripheral muscle fatigue
(one of the two common exercise-limiting symptoms
in COPD) and concurrently, stimulate the respiratory
drive. By increasing the respiratory drive, the sensation of
dyspnea (the other common exercise-limiting symptom
in COPD) intensifies and also the respiratory muscles
Similarly to peripheral muscles, respiratory muscles
undergo significant structural and functional changes in
COPD. However, there are important differences in the
phenotypic changes between these muscle groups represented by the quadriceps and diaphragm respectively.
Precisely, the most obvious difference is the opposite
direction of the shift in fiber type distribution. Compared
with the quadriceps, the diaphragm of patients with
severe emphysema presents an increased proportion
of slow-twitch type-I fibers and a lower proportion of
fast-twitch type-II fibers89. Similar changes have been
reported for intercostal muscles. Consistent with the
greater proportion of the fatigue-resistant type-I fibers,
is an increase in oxidative enzyme activities combined
with a decrease in glycolytic enzyme activities resulting in a clear predominance of oxidative metabolism in
diaphragm90,91. Additionally, the overall mitochondrial
respiratory chain capacity and efficiency are enhanced
Integrative view of the impaired exercise
capacity in COPD
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
(which are already on mechanical disadvantage due to
lung hyperinflation and other factors described earlier) are
subjected to an even greater mechanical load. The latter
further increases the sensation of dyspnea but also raises
the demand for blood perfusion and oxygen transport to
the respiratory muscles. Consequently, the cardiovascular
system is also subjected to greater workload. However,
by this moment, the performance of the cardiovascular
system is already compromised due to the negative effects of lung hyperinflation and large intrathoracic pressure swings generated by substantial expiratory muscle
activity. Under these circumstances, the cardiovascular
system will struggle to meet up metabolic requirements
(O2 and energy supply and CO2 removal) of the respiratory muscles and peripheral muscles. Additionally, blood
flow will be redirected from the large peripheral muscle
groups to the respiratory muscles. These mechanisms will
act synergistically with the inherently reduced arterial
content in COPD to further compromise the oxygen supplementation of the peripheral muscles thus aggravating
peripheral muscle fatigue. This way, the loop of the events
that limit exercise tolerance in patients with COPD closes
and the patient will inevitably be made to pause physical
activity due to dyspnea and/or leg fatigue depending on
the prevailing underlying pathological pathway.
Bearing in mind the vicious cycle of the events that
take place during exercise in COPD, it should be comprehensible why a patient with COPD may be willing to
avoid exercise at all costs by adopting a sedentary lifestyle.
However, in more advanced stages of the disease, even
in the absence of physical activity, the increased ventilatory requirements will lead to intense resting dyspnea
sensation. At this stage, some patients also unavoidably
‘forgo’ the attempt to preserve a normal arterial PCO2 (thus
signifying overt ventilatory insufficiency) in a desperate
attempt to obtain the advantage of a reduced work of
breathing and a correspondingly reduced oxygen cost97.
References
1. Pitta F, Troosters T, Spruit MA, et al. Characteristics of physical
activities in daily life in chronic obstructive pulmonary disease.
Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:972-977
2.Garcia-Aymerich J, Lange P, Benet M, et al. Regular physical
activity modifies smoking-related lung function decline and
reduces risk of chronic obstructive pulmonary disease: a
population-based cohort study. Am J Respir Crit Care Med
2007; 175:458-463
3. Garcia-Aymerich J, Serra I, Gomez FP, et al. Physical activity and
clinical and functional status in COPD. Chest 2009; 136:62-70
253
4.Garcia-Aymerich J, Farrero E, Felez MA, et al. Risk factors of
readmission to hospital for a COPD exacerbation: a prospective study. Thorax 2003; 58:100-105
5.Garcia-Aymerich J, Lange P, Benet M, et al. Regular physical
activity reduces hospital admission and mortality in chronic
obstructive pulmonary disease: a population based cohort
study. Thorax 2006; 61:772-778
6. Altalag ARJ, Wilcox P. Exercise Testing. In: Pulmonary Function
Tests in Clinical Practice: Springer, 2009; 157-216
7.PD W. Limiting factors of exercise performance. Dtsch. Z.
Sportmed. Dtsch Z Sportmed 2010; 61:108–111
8.Wagner PD. The major limitation to exercise performance
in COPD is inadequate energy supply to the respiratory and
locomotor muscles vs. lower limb muscle dysfunction vs.
dynamic hyperinflation. The real cause of exercise limitation
in COPD. J Appl Physiol 2008; 105:758
9.Carlin BW. COPD and associated comorbidities: a review of
current diagnosis and treatment. Postgrad Med 2012; 124:225240
10. Aliverti A, Macklem PT. The major limitation to exercise performance in COPD is inadequate energy supply to the respiratory
and locomotor muscles. J Appl Physiol 2008; 105:749-751;
discussion 755-747
11.Debigare R, Maltais F. The major limitation to exercise performance in COPD is lower limb muscle dysfunction. J Appl
Physiol 2008; 105:751-753; discussion 755-757
12. O’Donnell DE, Webb KA. The major limitation to exercise performance in COPD is dynamic hyperinflation. J Appl Physiol
2008; 105:753-755; discussion 755-757
13.Debigare R, Maltais F. Last Word on Point:Counterpoint: The
major limitation to exercise performance in COPD is 1) inadequate energy supply to the respiratory and locomotor muscles,
2) lower limb muscle dysfunction, 3) dynamic hyperinflation.
J Appl Physiol 2008; 105:764
14. Vogiatzis I, Zakynthinos S. Factors limiting exercise tolerance
in chronic lung diseases. Compr Physiol 2012; 2:1779-1817
15. Laveneziana P, Parker CM, O’Donnell DE. Ventilatory constraints
and dyspnea during exercise in chronic obstructive pulmonary
disease. Appl Physiol Nutr Metab 2007; 32:1225-1238
16. Killian KJ, Summers E, Jones NL, et al. Dyspnea and leg effort
during incremental cycle ergometry. Am Rev Respir Dis 1992;
145:1339-1345
17. Mador MJ, Bozkanat E, Kufel TJ. Quadriceps fatigue after cycle
exercise in patients with COPD compared with healthy control
subjects. Chest 2003; 123:1104-1111
18. Ofir D, Laveneziana P, Webb KA, et al. Mechanisms of dyspnea
during cycle exercise in symptomatic patients with GOLD stage
I chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care
Med 2008; 177:622-629
19.O’Donnell DE, Bertley JC, Chau LK, et al. Qualitative aspects
of exertional breathlessness in chronic airflow limitation:
pathophysiologic mechanisms. Am J Respir Crit Care Med
1997; 155:109-115
20. Bridevaux PO, Gerbase MW, Probst-Hensch NM, et al. Long-term
decline in lung function, utilisation of care and quality of life
254
in modified GOLD stage 1 COPD. Thorax 2008; 63:768-774
21. Tantucci C. Expiratory flow limitation definition, mechanisms,
methods, and significance. Pulm Med 2013; 2013:749860
22. O’Donnell DE, Lam M, Webb KA. Measurement of symptoms,
lung hyperinflation, and endurance during exercise in chronic
obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med
1998; 158:1557-1565
23.O’Donnell DE, Revill SM, Webb KA. Dynamic hyperinflation
and exercise intolerance in chronic obstructive pulmonary
disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:770-777
24.Vogiatzis I, Stratakos G, Athanasopoulos D, et al. Chest wall
volume regulation during exercise in COPD patients with
GOLD stages II to IV. Eur Respir J 2008; 32:42-52
25. O’Donnell DE, Banzett RB, Carrieri-Kohlman V, et al. Pathophysiology of dyspnea in chronic obstructive pulmonary disease:
a roundtable. Proc Am Thorac Soc 2007; 4:145-168
26. Mador MJ, Kufel TJ, Pineda LA, et al. Diaphragmatic fatigue and
high-intensity exercise in patients with chronic obstructive
pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:118123
27. Pepe PE, Marini JJ. Occult positive end-expiratory pressure in
mechanically ventilated patients with airflow obstruction: the
auto-PEEP effect. Am Rev Respir Dis 1982; 126:166-170
28. O’Donnell DEOD, Laveneziana P. Patterns of cardiopulmonary
response to exercise in lung diseases, 2007; 72
29. Hyatt RE. Expiratory flow limitation. J Appl Physiol 1983; 55:1-7
30. O’Donnell DEOD, Laveneziana P. Patterns of cardiopulmonary
response to exercise in lung diseases, 2007;
31. Casaburi R. Skeletal muscle dysfunction in chronic obstructive
pulmonary disease. Med Sci Sports Exerc 2001; 33:S662-670
32. Aaron EA, Seow KC, Johnson BD, et al. Oxygen cost of exercise
hyperpnea: implications for performance. J Appl Physiol 1992;
72:1818-1825
33. Levison H, Cherniack RM. Ventilatory cost of exercise in chronic
obstructive pulmonary disease. J Appl Physiol 1968; 25:21-27
34.Pinsky MR. Cardiovascular issues in respiratory care. Chest
2005; 128:592S-597S
35.Luecke T, Pelosi P. Clinical review: Positive end-expiratory
pressure and cardiac output. Crit Care 2005; 9:607-621
36. Matthay RA, Berger HJ, Davies RA, et al. Right and left ventricular
exercise performance in chronic obstructive pulmonary disease:
radionuclide assessment. Ann Intern Med 1980; 93:234-239
37.Vizza CD, Lynch JP, Ochoa LL, et al. Right and left ventricular
dysfunction in patients with severe pulmonary disease. Chest
1998; 113:576-583
38. West JB. Obstructive Diseases. In: Pulmonary pathophysiology:
the essentials. 8th ed, 2013; 60-62
39.Agusti AG, Barbera JA, Roca J, et al. Hypoxic pulmonary vasoconstriction and gas exchange during exercise in chronic
obstructive pulmonary disease. Chest 1990; 97:268-275
40. Magee F, Wright JL, Wiggs BR, et al. Pulmonary vascular structure and function in chronic obstructive pulmonary disease.
Thorax 1988; 43:183-189
41. Gologanu D, Stanescu C, Bogdan MA. Pulmonary hypertension
secondary to chronic obstructive pulmonary disease. Rom J
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
Intern Med 2012; 50:259-268
42.Brashier BB, Kodgule R. Risk factors and pathophysiology of
chronic obstructive pulmonary disease (COPD). J Assoc Physicians India 2012; 60 Suppl:17-21
43. Matthay RA, Arroliga AC, Wiedemann HP, et al. Right ventricular
function at rest and during exercise in chronic obstructive
pulmonary disease. Chest 1992; 101:255S-262S
44. Mahler DA, Brent BN, Loke J, et al. Right ventricular performance
and central circulatory hemodynamics during upright exercise
in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am
Rev Respir Dis 1984; 130:722-729
45.Butler J, Schrijen F, Henriquez A, et al. Cause of the raised
wedge pressure on exercise in chronic obstructive pulmonary
disease. Am Rev Respir Dis 1988; 138:350-354
46.Barbera JA, Peinado VI, Santos S. Pulmonary hypertension
in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;
21:892-905
47.Slutsky R, Hooper W, Ackerman W, et al. Evaluation of left
ventricular function in chronic pulmonary disease by exercise
gated equilibrium radionuclide angiography. Am Heart J 1981;
101:414-420
48.Morrison DA, Adcock K, Collins CM, et al. Right ventricular
dysfunction and the exercise limitation of chronic obstructive
pulmonary disease. J Am Coll Cardiol 1987; 9:1219-1229
49.Jorgensen K, Muller MF, Nel J, et al. Reduced intrathoracic
blood volume and left and right ventricular dimensions in
patients with severe emphysema: an MRI study. Chest 2007;
131:1050-1057
50. Laveneziana P, Valli G, Onorati P, et al. Effect of heliox on heart
rate kinetics and dynamic hyperinflation during high-intensity
exercise in COPD. Eur J Appl Physiol 2011; 111:225-234
51. Laveneziana P, Palange P, Ora J, et al. Bronchodilator effect on
ventilatory, pulmonary gas exchange, and heart rate kinetics
during high-intensity exercise in COPD. Eur J Appl Physiol
2009; 107:633-643
52. Vogiatzis I, Habazettl H, Aliverti A, et al. Effect of helium breathing on intercostal and quadriceps muscle blood flow during
exercise in COPD patients. Am J Physiol Regul Integr Comp
Physiol 2011; 300:R1549-1559
53.Maltais F, Simon M, Jobin J, et al. Effects of oxygen on lower
limb blood flow and O2 uptake during exercise in COPD. Med
Sci Sports Exerc 2001; 33:916-922
54. Richardson RS, Sheldon J, Poole DC, et al. Evidence of skeletal
muscle metabolic reserve during whole body exercise in
patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J
Respir Crit Care Med 1999; 159:881-885
55.Palange P, Valli G, Onorati P, et al. Effect of heliox on lung
dynamic hyperinflation, dyspnea, and exercise endurance
capacity in COPD patients. J Appl Physiol 2004; 97:1637-1642
56.Murphy TM, Clark WH, Buckingham IP, et al. Respiratory gas
exchange in exercise during helium-oxygen breathing. J Appl
Physiol 1969; 26:303-307
57. Guenette JA, Vogiatzis I, Zakynthinos S, et al. Human respiratory
muscle blood flow measured by near-infrared spectroscopy
and indocyanine green. J Appl Physiol 2008; 104:1202-1210
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
58. Sheel AW, Derchak PA, Morgan BJ, et al. Fatiguing inspiratory
muscle work causes reflex reduction in resting leg blood flow
in humans. J Physiol 2001; 537:277-289
59. Oelberg DA, Kacmarek RM, Pappagianopoulos PP, et al. Ventilatory and cardiovascular responses to inspired He-O2 during
exercise in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir
Crit Care Med 1998; 158:1876-1882
60. Amann M, Regan MS, Kobitary M, et al. Impact of pulmonary
system limitations on locomotor muscle fatigue in patients
with COPD. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2010;
299:R314-324
61Berton DC, Barbosa PB, Takara LS, et al. Bronchodilators accelerate the dynamics of muscle O2 delivery and utilisation
during exercise in COPD. Thorax 2010; 65:588-593
62. Harms CA, Babcock MA, McClaran SR, et al. Respiratory muscle
work compromises leg blood flow during maximal exercise. J
Appl Physiol 1997; 82:1573-1583
63.Van’t Hul A, Harlaar J, Gosselink R, et al. Quadriceps muscle
endurance in patients with chronic obstructive pulmonary
disease. Muscle Nerve 2004; 29:267-274
64.Serres I, Gautier V, Varray A, et al. Impaired skeletal muscle
endurance related to physical inactivity and altered lung
function in COPD patients. Chest 1998; 113:900-905
65. Bernard S, LeBlanc P, Whittom F, et al. Peripheral muscle weakness in patients with chronic obstructive pulmonary disease.
Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:629-634
66. Skeletal muscle dysfunction in chronic obstructive pulmonary
disease. A statement of the American Thoracic Society and
European Respiratory Society. Am J Respir Crit Care Med 1999;
159:S1-40
67.Maltais F, Sullivan MJ, LeBlanc P, et al. Altered expression of
myosin heavy chain in the vastus lateralis muscle in patients
with COPD. Eur Respir J 1999; 13:850-854
68. Whittom F, Jobin J, Simard PM, et al. Histochemical and morphological characteristics of the vastus lateralis muscle in
patients with chronic obstructive pulmonary disease. Med
Sci Sports Exerc 1998; 30:1467-1474
69. Gosker HR, Wouters EF, van der Vusse GJ, et al. Skeletal muscle
dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease and
chronic heart failure: underlying mechanisms and therapy
perspectives. Am J Clin Nutr 2000; 71:1033-1047
70. Wagner PD. Determinants of maximal oxygen transport and
utilization. Annu Rev Physiol 1996; 58:21-50
71.Maltais F, Simard AA, Simard C, et al. Oxidative capacity of
the skeletal muscle and lactic acid kinetics during exercise in
normal subjects and in patients with COPD. Am J Respir Crit
Care Med 1996; 153:288-293
72. Gosker HR, Hesselink MK, Duimel H, et al. Reduced mitochondrial
density in the vastus lateralis muscle of patients with COPD.
Eur Respir J 2007; 30:73-79
73.Puente-Maestu L, Perez-Parra J, Godoy R, et al. Abnormal
mitochondrial function in locomotor and respiratory muscles
of COPD patients. Eur Respir J 2009; 33:1045-1052
74. Maltais F, LeBlanc P, Whittom F, et al. Oxidative enzyme activities of the vastus lateralis muscle and the functional status in
255
patients with COPD. Thorax 2000; 55:848-853
75. Couillard A, Maltais F, Saey D, et al. Exercise-induced quadriceps
oxidative stress and peripheral muscle dysfunction in patients
with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit
Care Med 2003; 167:1664-1669
76. Allaire J, Maltais F, Doyon JF, et al. Peripheral muscle endurance
and the oxidative profile of the quadriceps in patients with
COPD. Thorax 2004; 59:673-678
77. Wuyam B, Payen JF, Levy P, et al. Metabolism and aerobic capacity of skeletal muscle in chronic respiratory failure related
to chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1992;
5:157-162
78.Schols A. Nutritional modulation as part of the integrated
management of chronic obstructive pulmonary disease. Proc
Nutr Soc 2003; 62:783-791
79.Vassilakopoulos T, Roussos C, Zakynthinos S. The immune
response to resistive breathing. Eur Respir J 2004; 24:1033-1043
80. Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, et al. Association between
chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis. Thorax 2004;
59:574-580
81. Agusti AG. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary
disease. Proc Am Thorac Soc 2005; 2:367-370; discussion 371362
82. Spruit MA, Gosselink R, Troosters T, et al. Low-grade systemic
inflammation and the response to exercise training in patients
with advanced COPD. Chest 2005; 128:3183-3190
83.Broekhuizen R, Wouters EF, Creutzberg EC, et al. Raised CRP
levels mark metabolic and functional impairment in advanced
COPD. Thorax 2006; 61:17-22
84.Jackman RW, Kandarian SC. The molecular basis of skeletal
muscle atrophy. Am J Physiol Cell Physiol 2004; 287:C834-843
85.Hunter RB, Stevenson E, Koncarevic A, et al. Activation of an
alternative NF-kappaB pathway in skeletal muscle during
disuse atrophy. FASEB J 2002; 16:529-538
86. Vogiatzis I, Simoes DC, Stratakos G, et al. Effect of pulmonary
rehabilitation on muscle remodelling in cachectic patients
with COPD. Eur Respir J 2010; 36:301-310
87. Vogiatzis I, Terzis G, Stratakos G, et al. Effect of pulmonary rehabilitation on peripheral muscle fiber remodeling in patients
with COPD in GOLD stages II to IV. Chest 2011; 140:744-752
88.Orth TA, Allen JA, Wood JG, et al. Exercise training prevents
the inflammatory response to hypoxia in cremaster venules.
J Appl Physiol 2005; 98:2113-2118
89.Levine S, Kaiser L, Leferovich J, et al. Cellular adaptations in
the diaphragm in chronic obstructive pulmonary disease. N
Engl J Med 1997; 337:1799-1806
90.Doucet M, Debigare R, Joanisse DR, et al. Adaptation of the
diaphragm and the vastus lateralis in mild-to-moderate COPD.
Eur Respir J 2004; 24:971-979
91. Levine S, Gregory C, Nguyen T, et al. Bioenergetic adaptation
of individual human diaphragmatic myofibers to severe COPD.
J Appl Physiol 2002; 92:1205-1213
92. Wijnhoven JH, Janssen AJ, van Kuppevelt TH, et al. Metabolic
capacity of the diaphragm in patients with COPD. Respir Med
256
2006; 100:1064-1071
93.Ribera F, N’Guessan B, Zoll J, et al. Mitochondrial electron
transport chain function is enhanced in inspiratory muscles
of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am
J Respir Crit Care Med 2003; 167:873-879
94. Ottenheijm CA, Heunks LM, Hafmans T, et al. Titin and diaphragm
dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease. Am J
Respir Crit Care Med 2006; 173:527-534
95. Ottenheijm CA, Heunks LM, Sieck GC, et al. Diaphragm dysfunc-
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
tion in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir
Crit Care Med 2005; 172:200-205
96. Similowski T, Yan S, Gauthier AP, et al. Contractile properties of
the human diaphragm during chronic hyperinflation. N Engl
J Med 1991; 325:917-923
97. Begin P, Grassino A. Inspiratory muscle dysfunction and chronic
hypercapnia in chronic obstructive pulmonary disease. Am
Rev Respir Dis 1991; 143:905-912
Παρουσίαση Περιστατικού
Πολλαπλές οζώδεις πνευμονικές σκιάσεις
άμφω σε νεαρή ασυμπτωματική ασθενή
Γρηγόρης Στρατάκος,1
Φώτης Σαμψώνας1,
Δήμητρα Ροντογιάννη2,
Eυφροσύνη Mάναλη1,
Aπόστολος Tραυλός1,
Nίκος Kουφός1,
Nικόλαος Kουλούρης1
1
1η Πανεπιστημιακή Πνευμονολογική Κλινική,
Ιατρική Σχολή Αθηνών, Γ.Ν.Α. “H Σωτηρία”,
Αθήνα
2
Τμήμα Παθολογοανατομίας
Γ.Ν. ”O Ευαγγελισμός”, Αθήνα
Λέξεις-κλειδιά:
- BOOP,
- Σαρκοείδωση,
- Πολυοζώδες Πνευμονικό Πρότυπο
Αλληλογραφία:
Γρηγόρης Στρατάκος MD, FCCP
1η Πανεπιστημιακή Πνευμονολογική Κλινική,
Ιατρική Σχολή Αθηνών, Γ.Ν.Α. “H Σωτηρία”,
11527, Αθήνα
Tηλ.: 2107778827, 6973015992
E-mail: [email protected]
Περiληψη. Η παρουσία πολλαπλών όζων στους πνεύμονες, αποτελεί
συχνό τρόπο εκδήλωσης μεταστατικής κακοήθους νόσου. Παρόμοια
ακτινολογική εικόνα όμως μπορεί να παρουσιάσουν και αρκετές
μη κακοήθεις παθήσεις. Στο ακόλουθο περιστατικό, περιγράφεται
η περίπτωση μιας νεαρής ασθενούς που αρχικά παρουσιάστηκε
με πολυοζώδη πνευμονική νόσο, παρέμεινε αδιάγνωστη παρά
τον ενδελεχή συμβατικό έλεγχο και τελικώς μέσω ιστικής βιοψίας
πνεύμονα διαγνώσθηκε με οζώδη σαρκοείδωση και συνυπάρχουσα αποφρακτική βρογχιολίτιδα/οργανούμενη πνευμονία (BOOP
– Bronchiolitis Obliterans with Organizing Pneumonia). Η πορεία
της νόσου ήταν απόλυτα καλοήθης με αυτόματη ύφεση των παθολογικών ακτινολογικών ευρημάτων εντός 6 μηνών, χωρίς τη λήψη
θεραπείας. Συζητείται η διαγνωστική προσπέλαση και η θεραπευτική διαχείριση του περιστατικού. Πνεύμων 2013, 26(3):257-261.
ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ
Γυναίκα ασθενής 35 ετών, καυκάσιας φυλής, προσήλθε στα εξωτερικά
ιατρεία της κλινικής μας, εξαιτίας ήπιου θωρακικού άλγους πλευριτικού
τύπου στο δεξιό ημιθωράκιο και ήπια δύσπνοια προσπαθείας. Δεν ανέφερε
βήχα, αιμόπτυση, νυχτερινές εφιδρώσεις ή απώλεια βάρους, μυϊκή αδυναμία,
αρθραλγία ή δερματικό εξάνθημα.
Πριν την εμφάνιση της παρούσας νόσου δεν είχε κάποιο πρόβλημα υγείας,
με εξαίρεση πιθανή λοίμωξη από Μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης κατά
τη νεογνική ηλικία, η οποία όμως δεν τεκμηριώθηκε ποτέ εργαστηριακά.
Περιστασιακή καπνίστρια (λιγότερο από 10 πακέτα έτη καπνιστικό ιστορικό),
εργαζόμενη σε γραφείο ως σύμβουλος ασφάλισης. Δεν προκύπτει εκ του
ιστορικού της, έκθεση σε σκόνες μετάλλων, καπνούς, μούχλα, αμίαντο ή
πυρίτιο. Δεν αναφέρει χρήση φαρμάκων ή ναρκωτικών ουσιών. Εκ του οικογενειακού ιστορικού, ο πατέρας της πέθανε λόγω καρκίνου στον πνεύμονα.
Η φυσική εξέταση δεν ανέδειξε παθολογικά ευρήματα, αντίθετα μία υγιή,
φυσιολογικής σωματικής ανάπτυξης γυναίκα, με εντός των φυσιολογικών
ορίων τιμές αρτηριακής πίεσης (110/70mmHg), σφύξεων (95/λεπτό), αναπνευστικής συχνότητας (18 αναπνοές/λεπτό) και κορεσμού αιμοσφαρίνης
258
αίματος σε οξυγόνο (97% - σε συνθήκες ανάπαυσης στον
ατμοσφαιρικό αέρα). Η ακρόαση της καρδιάς δεν ανέδειξε
παθολογικά σημεία. Δεν παρατηρήθηκαν πληκτροδακτυλία, κυάνωση, ψηλαφητοί διογκωμένοι λεμφαδένες,
δερματικές αλλοιώσεις ή οιδήματα ανά σάρκα.
Ο λειτουργικός έλεγχος της αναπνοής (απλή σπιρομέτρηση, CO – τέστ διαχύσεως και έλεγχος πνευμονικών
στατικών όγκων) ήταν φυσιολογικός. Ο λοιπός εργαστηριακός αιματολογικός έλεγχος ήταν επίσης φυσιολογικός.
Η απλή ακτινογραφία θώρακος (Εικόνες 1α, 1β) ανέδειξε
αμφοτερόπλευρα οζώδη και διαμέσου τύπου διηθήματα,
ασαφών ορίων, στα μέσα και κατώτερα πνευμονικά πεδία.
Η αξονική τομογραφία θώρακος υψηλής ευκρίνειας (High
Resolution Computerized Tomography – HRCT, Εικόνες 2αδ), ανέδειξε πολλαπλά, αμφοτερόπλευρα οζίδια, ποικίλου
διαμετρήματος από 3 έως 17 χιλιοστά. Δεν εντοπίστηκε
λεμφαδενοπάθεια μεσοθωρακίου, ούτε παρατηρήθηκαν
παρεγχυματικά διηθήματα, εικόνα «θαμβής υάλου»,
βρογχεκτασίες ή υπεζωκοτική συλλογή.
Η ασθενής υπεβλήθη σε βρογχοσκόπηση. Ελήφθη
βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (bronchoalveolar lavage BAL) και έγιναν διαβρογχικές βιοψίες. Η κυτταρολογική
ανάλυση του BAL ήταν αρνητική για κακοήθεια, ενώ η
μικροβιολογική ήταν στείρα μικροβίων. Η άμεση εξέταση
για οξεάντοχους μικροβιακούς πληθυσμούς ήταν επίσης
αρνητική. Οι κυτταρικοί υποπληθυσμοί του BAL, είχαν ως
χαρακτηριστικό την αύξηση του αριθμού των λεμφοκυττάρων (36.3%). Ο λόγος των CD4/CD8 Τ λεμφοκυττάρων
ήταν 1.44. Οι διαβρογχικές βιοψίες ανέδειξαν μη ειδική
«ινοποιό κυψελιδίτιδα» (Fibrosing alveolitis).
Λόγω των προαναφερόμενων μη ειδικών διαγνωστικών αποτελεσμάτων, πραγματοποιήθηκε ανοιχτή βιοψία
πνεύμονος. Η ιστοπαθολογική εξέταση του πνευμονικού
Εικόνες 1α,β. Αμφοτερόπλευρα οζίδια και διηθήματα του
διαμέσου ιστού, με ασαφώς περιγεγραμμένα πνευμονικά οζίδια
στα μέσα και κάτω πνευμονικά πεδία.
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013
ιστού που ακολούθησε, ανέδειξε σαφώς σχηματισμένα
μη νεκρωτικά κοκκιώματα σαρκοειδικού τύπου, περιβαλλόμενα από διάσπαρτες περιοχές με οργανούμενη
πνευμονία (Οrganizing Pneumonia - ΟΡ, Εικόνες 3α, 3β).
Η ασθενής, ούσα ασυμπτωματική, παρακολουθήθηκε
ανά τακτά χρονικά διαστήματα, αλλά δεν έλαβε ποτέ
ειδική θεραπεία. Παράλληλα, όλες οι καλλιέργειες μυκοβακτηριδίων, τυπικών και άτυπων που εκκρεμούσαν, ήταν
αρνητικές. Προγραμματίσθηκε επανέλεγχος με αξονική
τομογραφία θώρακος μετά από χρονικό διάστημα 6 μηνών,
η οποία ανέδειξε σχεδόν απόλυτη, αυτόματη υποχώρηση
των παθολογικών ευρημάτων (Εικόνες 4α-δ).
Συζήτηση επί των κλινικών
και ακτινολογικών ευρημάτων
Η παρούσα μελέτη αναφέρεται σε γυναίκα ασθενή με
ακτινολογική εικόνα πολυοζώδους πνευμονικής νόσου. Η
ασθενής προσήλθε χωρίς αξιόλογη κλινική συμπτωματολογία. Στην πορεία της νόσου παρατηρήθηκε αυτόματη
ύφεση τόσο των συμπτωμάτων της, όσο και των ακτινολογικών ευρημάτων. Η παθολογοανατομική εξέταση του
πνευμονικού ιστού, ανέδειξε σαφώς σχηματισμένα μη νεκρωτικά κοκκιώματα σαρκοειδικού τύπου, περιβαλλόμενα
από διάσπαρτες περιοχές με οργανούμενη πνευμονία.
Η πολυοζώδης πνευμονική νόσος, αποτελεί συχνό
τρόπο εκδήλωσης μεταστατικής νόσου είτε προέρχεται
από τους πνεύμονες, το μαστό, το ουροποιογεννητικό σύστημα, το θυρεοειδή αδένα ή το γαστρεντερικό σωλήνα.1
Με εικόνα αμφοτερόπλευρων πνευμονικών όζων μπορεί
επίσης να εκδηλωθεί το λέμφωμα πνεύμονος.2,3 Αρκετές
μη κακοήθεις παθήσεις μπορεί επίσης να μιμηθούν παρόμοια ακτινολογική εικόνα. Διάφοροι ερευνητές έχουν
προσπαθήσει στο παρελθόν να ορίσουν συγκεκριμένο
διαγνωστικό αλγόριθμο, που να βασίζεται στο ακτινολογικό προφίλ των εντοπιζόμενων βλαβών.1 Η ΗRCT,
αποτελεί ισχυρό εργαλείο, που προσφέρει τη δυνατότητα
αναλυτικής και λεπτομερούς εκτίμησης των πνευμονικών
βλαβών.4 Τα μορφολογικά χαρακτηριστικά και η ανατομική
εντόπιση των οζιδίων είναι στοιχεία ενδεικτικά της φυσικής
τους προέλευσης, αλλά όχι καθοριστικά. Τα οζίδια που
εντοπίζονται κυρίως στην περιφέρεια και στο διάμεσο
ιστό συχνά σχετίζονται με σαρκοείδωση, ενώ αυτά που
εντοπίζονται στις βάσεις των πνευμόνων και εντός των
δευτερογενών λοβίων, συχνά σχετίζονται με αιματογενή
διασπορά κακόηθων κυττάρων1.
Με δεδομένο ότι κανένα ακτινολογικό χαρακτηριστικό
των οζιδίων δε διαχωρίζει με ασφάλεια την καλοήθη από
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013
259
Εικόνες 2α-δ. HRCT που αναδεικνύει πολλαπλά, αμφοτερόπλευρα οζίδια, με διάμετρο 3-17χιλ.
Εικόνες 3α,β. Ιστοπαθολογική εξέταση δείγματος πνευμονικού ιστού, μετά από ανοιχτή βιοψία. 3α. Κοκκιώματα σαρκοειδικού
τύπου με ινοβλαστικούς πολύποδες (βαφή τύπου H-E, μεγέθυνση: x200) 3β. Ινοβλαστικοί πολύποδες (βαφή τύπου Alcian-Blue,
μεγέθυνση: x200).
260
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013
Εικόνες 4α-δ. Αξονική τομογραφία θώρακος 6 μήνες μετά την αρχική διάγνωση. Παρατηρείται αυτόματη υποχώρηση των
παθολογικών ευρημάτων.
την κακοήθη νόσο, η παθολοανατομική εξέταση παράμενει ο μοναδικός τρόπος ασφαλούς τελικής διάγνωσης.5
Στο παρόν περιστατικό, η ιστοπαθολογική εξέταση αποκλείοντας την κακοήθεια από πνευμονική ή άλλη εστία,
περιόρισε σημαντικά το εύρος των πιθανών διαφορικών
διαγνώσεων. Η ανεύρεση σε νεαρής ηλικίας ασθενή, μη
νεκρωτικών επιθηλιοειδών κοκκιωμάτων, σε συνδυασμό
με τις στείρες καλλιέργειες για οξεάντοχα βακτήρια,
αλλά και την απόλυτα καλοήθη εξέλιξη της νόσου με
αυτόματη ύφεση των συμπτωμάτων και των ακτινολογικών ευρημάτων, μας οδήγησε στην τελική διάγνωση
της Σαρκοείδωσης οζώδους τύπου.6,7 Η σύσταση για τη
μη χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής βασίστηκε στην
απουσία σαφών ενδείξεων για τη θεραπεία της Σαρκοείδωσης καθώς και στην άριστη κλινική και λειτουργική
κατάσταση της ασθενούς.
Η παρουσία στις βιοψίες περιοχών με οργανούμενη
πνευμονία, έκανε επίσης απαραίτητο τον αποκλεισμό
άλλων μικροβιακών αιτίων που θα μπορούσαν να εκδηλώσουν κοκκιωματώδη νόσο. Η αποφρακτική βρογχιολίτιδα με οργανούμενη πνευμονία (BOOP – Bronchiolitis
Obliterans with Organizing Pneumonia), χαρακτηρίζεται
από ενδοκυψελιδικές περιοχές κοκκιωματώδους ιστού,
που περιέχουν ινοβλάστες και συνδετικό ιστό.8 Η οργανούμενη πνευμονία μπορεί να είναι κρυπτογενής ή μπορεί
να αναπτυχθεί δευτερογενώς στα πλαίσια αυτοάνοσου
νοσήματος του συνδετικού ιστού, φαρμακευτικής τοξικότητας, ή ως απάντηση σε λοιμώδεις παράγοντες ιδιαίτερα
κατά τη φάση λύσεως της πνευμονίας. Οι οζώδεις σκιάσεις
αποτελούν σύνηθες ακτινολογικό εύρημα σε περίπου
40% των ασθενών με οργανούμενη πνευμονία και συχνά
παρουσιάζουν αυτόματη βελτίωση.9-11
Η ασθενής δεν ανέφερε χρήση φαρμάκων ή ναρκωτικών ουσιών, ενώ δεν προέκυψε κάποιο εύρημα ενδεικτικό
λοίμωξης. Στη βιβλιογραφία, αναφέρονται κάποιες περιπτώσεις που συνδέουν τη λοίμωξη από Μυκοβακτηρίδιο
τύπου avium (Mycobacterium Avium Complex – MAC), μετά
από έκθεση σε ζεστό νερό μολυσμένο με το εν λόγω παθογόνο (γνωστό επίσης ως σύνδρομο “hot tub lung”).7,12 Η
νόσος συνήθως εκδηλώνεται με δύσπνοια, βήχα, χαμηλή
πυρετική κίνηση και υποξαιμία. Στον ακτινολογικό έλεγχο
παρατηρούνται κυρίως διάχυτα κεντρολοβιώδη οζίδια
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013
με ή χωρίς εικόνα “θαμβής υάλου”. Το παθολοανατομικά
ευρήματα είναι χαρακτηριστικά και περιλαμβάνουν συνδυασμό καλοσχηματισμένων μη νεκρωτικών κοκκιωμάτων
και οργανούμενης πνευμονίας. Παρ' όλα αυτά, από το
ιστορικό της ασθενούς δεν προκύπτει έκθεση σε μέρη
με ζεστό νερό στα οποία θα μπορούσε να έχει εισπνεύσει
μικροσταγονίδια με μικροβιακό φορτίο, όπως εσωτερικές
πισίνες ή ιαματικά λουτρά/spa. Επιπλέον, οι καλλιέργειες
για Μ. Avium ήταν αρνητικές.
Βασιζόμενοι στα παραπάνω στοιχεία, ετέθη η διάγνωση της οζώδους σαρκοείδωσης με συνυπάρχουσα ΒΟΟΡ.
Πολύ λίγες περιπτώσεις συνύπαρξης των δύο νοσημάτων
έχουν περιγραφεί και αφορούν ασθενείς μετά από μεταμόσχευση πνευμόνων λόγω τελικού σταδίου χρονίων
πνευμονικών παθήσεων13, είτε άλλους που έπασχαν
συγχρόνως από κυψελιδική σαρκοείδωση14, ή άλλους
με ατοπία ή άσθμα.15,16
261
Συμπέρασμα
Το πολυοζώδες πνευμονικό ακτινολογικό πρότυπο
περιλαμβάνει αξιόλογο εύρος καλοήθων και κακοήθων
νοσημάτων. Ο οζώδης τύπος της σαρκοείδωσης μπορεί
να εκδηλωθεί με ασαφή συμπτωματολογία και να μιμηθεί
ακτινολογικά, μεταστατική πνευμονική νόσο. Η ιστοπαθολογική εξέταση παραμένει ο μοναδικός ασφαλής τρόπος
διάγνωσης, αφού δεν υπάρχει άλλος τρόπος εξίσου ειδικός
στον αποκλεισμό κακοήθειας. Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε λοιμώδεις και μη λοιμώδεις παράγοντες
πρέπει να ληφθούν υπ’όψιν και να αποκλεισθούν, ενώ η
κατάλληλη θεραπεία πρέπει να χορηγηθεί έγκαιρα. Από
όσο γνωρίζουμε, πρόκειται για το πρώτο περιστατικό
που περιγράφεται στην ιατρική βιβλιογραφία συνύπαρξη
σαρκοείδωσης με ΒΟΟΡ με επακόλουθο αυτόματη ύφεση
των συμπτωμάτων, σε ασθενή με ελεύθερο προηγούμενο
ιστορικό πνευμονικών παθήσεων.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
(Βλέπε αγγλικό Κείμενο)
Case Report
Bilateral nodular lung opacities
with a benign course in a young patient
Grigoris Stratakos,1
Fotis Sampsonas1,
Dimitra Rontogianni2,
Effrosyni Manali1,
Apostolos Travlos1,
Nikos Koufos1,
Nikolaos Koulouris1
1
1st Department of Respiratory Medicine,
National and Kapodistrian University of
Athens Medical School, “Sotiria” General
Hospital, Athens, Greece
2
Department of Pathology, “Evangelismos”
General Hospital, Athens, Greece
Key words:
- BOOP,
- sarcoidosis,
- multinodular lung disease
Corespondence:
Grigoris Stratakos MD
1st Department of Respiratory Medicine, University
of Athens Medical School, “Sotiria” General Hospital,
11527, Athens, Greece
Tel.: 2107778827
E-mail: [email protected]
SUMMARY. Although multinodular disease of the lung is a common
characteristic of metastatic lung disease, numerous, non-malignant
diseases may also present with a similar radiological picture. This
is a report of the first case of a young female patient with nodular
sarcoidosis and concurrent bronchiolitis obliterans - organizing
pneumonia (BOOP) presenting with multinodular lung disease and following a spontaneous benign course. Pneumon 2013, 26(3):262-266.
CASE PRESENTATION
A 35 year-old Caucasian female was referred to the outpatient clinic
with right-sided pleuritic chest pain and a minor degree of dyspnoea on
exertion. She reported no cough, chills, haemoptysis, night sweats or weight
loss and had no history of muscle weakness, arthralgia or rash.
She reported previous good health, with the exception of a probable
Mycobacterium Tuberculosis infection during infancy that was never documented microbiologically. She is a habitual smoker (less than 10 pack-years
of smoking). She currently works as an insurance consultant and has no
history of exposure to mineral dusts, fumes, mold, silica or asbestos, and
denies drug abuse. The family medical history included death of her father
from lung cancer.
Physical examination was unremarkable, revealing a healthy, well built
young woman with normal BP of 110/70 mm Hg, pulse rate 95 bpm, respiratory rate 18breaths/min, and resting room air pulse oximetry saturation of
97%. The heart sounds were normal and no clubbing, cyanosis, palpable
lymphadenopathy, skin lesions or oedema were detected.
Pulmonary function tests (spirometry, CO diffusion test and lung volumes)
were within normal limits. Laboratory tests (including various serological
tests) were also unremarkable. Chest X-ray (Figures 1a, 1b) revealed bilateral
nodular interstitial infiltrates, with ill-defined parenchymal nodules in the
middle and lower lung fields. High resolution computed tomography (HRCT)
of the chest (Figures 2 a-d) revealed multiple, bilateral nodules, ranging
from 3-17 mm in diameter. No lymphadenopathy, parenchymal infiltrates,
ground glass opacities, bronchiectasis, or pleural fluid were observed.
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
Figures 1a-b. Chest X-ray of 35 year-old female showing
bilateral nodular interstitial lung infiltrates, with ill-defined
parenchymal nodules in the middle and lower lung fields.
The patient underwent bronchoscopy, with bronchoalveolar lavage (BAL) and transbronchial biopsies.
BAL cytology was negative for malignancy and cultures
for common pathogens were sterile. Direct examination
for acid fast bacilli (AFB) was also negative. The BAL cellular subpopulations were characterized by an elevated
263
lymphocyte count (36.3%) and the CD4/CD8 ratio was 1.44.
Transbronchial lung biopsy histology revealed non-specific
fibrosing alveolitis. Because of these non diagnostic findings open lung biopsy was performed. The histopathological examination revealed well-formed non-caseous
epithelioid granulomas of the sarcoid type, surrounded
by scattered areas of bronchiolitis obliterans - organizing
pneumonia (BOOP) (Figures 3a, 3b).
As the patient was completely asymptomatic she
was given no treatment but was closely monitored for 6
months, during which period all cultures for tuberculous
and non-tuberculous mycobacteria proved negative. Chest
CT at 6 months revealed spontaneous remission of almost
all the abnormal findings. (Figures 4 a-d).
Clinical and radiological discussion
This case study reports a young female patient with
multinodular lung disease. The patient presented with
unremarkable clinical symptomatology and underwent
spontaneous remission of both clinical and radiological findings. Histopathological examination of the lung
Figures 2a-d. Chest HRCT in 35 year-old female revealing multiple, bilateral nodules, ranging from 3-17 mm in diameter.
264
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
Figures 3a-b. Histopathological examination of open lung biopsy: 3a Granulomas of sarcoid type with fibroblastic polyp (H-E x
200) 3b. Fibroblastic polyp. (Alcian-Blue x 200).
Figures 4a-c. Chest HRCT of 35 year-old female 6 months after initial presentation, revealing spontaneous remission of almost
all the abnormal findings shown in Figures 2a-d.
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
biopsy revealed well-formed non-caseous epithelioid
granulomas of the sarcoid type, surrounded by scattered
areas of BOOP.
Multinodular disease of the lung is a common characteristic of metastatic lung disease, associated in particular
with renal, breast, thyroid and gastrointestinal tract (GI)
malignancies1. Lymphoma of the lung may also present
with bilateral pulmonary nodules.2,3 Numerous, nonmalignant diseases may also present with a similar radiological picture. Researchers have tried to reach a specific
diagnosis based on a variety of algorithms1 HRCT of the
lung is a powerful tool, providing detailed depiction of lung
nodules4. The morphological characteristics and anatomic
localization of the nodules are highly suggestive, but not
conclusive, of their nature. Nodules that predominate
in the lung periphery and lung interstitium are usually
associated with sarcoidosis, whereas nodules located at
the base of the lung, within the secondary lobule, are
associated with diseases of haematogeneous spread1.
As none of the nodule features studied on CT can
reliably differentiate benign from malignant lesions,
histopathological examination remains the gold standard for diagnosis.5 In the present case histopathological examination significantly narrowed the differential
diagnosis by excluding malignant disease of the lung,
both primary and metastatic. The finding of non-caseous
epithelioid granulomas, in association with the sterile
cultures for AFB, along with the benign and self limited
course of the disease in a young patient was suggestive
of sarcoidosis of the nodular type.6,7 The presence of
areas of BOOP in the lung biopsies made the exclusion
of granulomatous infections mandatory. BOOP is characterized by intra-alveolar buds of granulation tissue,
consisting of intermixed myofibroblasts and connective
tissue.8 Organizing pneumonia (OP) may be cryptogenic
or may develop in a secondary form on a background of
autoimmune rheumatic processes or drug toxicity, or as a
response to infectious agents during the resolving phase
of pneumonia. Nodular opacities constitute a common
radiological pattern in almost 40% of patients with OP
and they frequently undergo spontaneous remission9-11.
This patient reported no drug abuse and search for
infection, including staining for fungi and AFB was negative. Several recent reports have linked Mycobacterium
Avium Complex (MAC) lung infection from exposure to
water containing MAC with the development of a disorder
called “hot tub lung”7,12. The presenting symptoms of hot
tub lung include dyspnoea, cough, low grade fever and
hypoxaemia, with diffuse centrilobular nodules and/or
265
ground glass opacities on chest X-ray. The characteristic
histopathological findings include a combination of well
formed non-necrotizing granulomas and OP. This patient,
however, had no history of exposure to hot water aerosols from indoor swimming pools, hot tubs or spas, and
culture for MAC was negative.
Based on the above findings the diagnosis of nodular
sarcoidosis with concurrent BOOP was made. A few cases
of BOOP associated with sarcoidosis have been described
in patients who have undergone lung transplantation
for end-stage pulmonary disease13, or in association
with alveolar sarcoidosis14 and in patients with atopy
and asthma.15,16
Conclusion
The radiological pattern of multinodular lung disease
embraces a wide range of malignant and benign clinical
entities. Sarcoidosis of the nodular type often presents
with vague symptomatology and may mimic metastatic
disease. Histopathological examination remains the gold
standard for diagnosis, since there is no other specific
diagnostic feature that excludes malignancy. Hypersensitivity reactions to infectious and non infectious agents
should be excluded and appropriate treatment should
be initiated accordingly. To the knowledge of the authors,
this is the first case of concurrent BOOP and sarcoidosis
with spontaneous remission.
“Conflict of Interest: None”
References
1. Raoof S, Amchentsev A, Vlahos I, Goud A, Naidich DP. Pictorial
essay: multinodular disease: a high-resolution CT scan diagnostic
algorithm. Chest. 2006 Mar;129(3):805-15
2. Hadda V, Khilnani GC, Bhalla AS, Gupta R, Gupta SD, Goel A.
Pulmonary lymphoma mimicking metastases: a case report.
Cases J 2009; 2: 7081,
3. Imai H, Sunaga N, Kaira K, Kawashuma O, Yanagitani N, Sato
K, Tomizawa Y, Hisada T, Ishizuka T, Hirato T, Saito R, Nakajima
T, Mori M. Clinicopathological features of patients with BALT
lymphoma. Intern Med 2009; 48: 301-306
4. Colby TV, Swensen SJ. Anatomic distribution and histopathologic patterns in diffuse lung disease: correlation with HRCT. J
Thorac Imaging 1996; 11:1–26
5. Torres Silva C, Amaral JG, Moineddin R, Doda W, Babyn PS.
CT characteristics of lung nodules present at diagnosis of extrapulmonary malignancy in children. AJR 2010; 194:772-778
6. Popper HH, Klemen H, Colby TV, Churg A. Necrotizing sarcoid
266
granulomatosis –is it different from nodular sarcoidosis? Pneumologie 2003; 57:268
7. El-Zammar OA, Katzenstein ALA. Pathological diagnosis of
granulomatous lung disease: a review. Histopathology 2007;
50:289-310,
8. Cordier JF. Cryptogenic organizing pneumonia. Eur Respir J
2006; 28:422-446
9. Drakopanagiotakis F, Paschalaki K, Abu-Hijleh M, Aswad B,
Karagiannidis N, Kastanakis E, Braman SS, Polychronopoulos
V. Cryptogenic and secondary organizing pneumonia: clinical
presentation, radiographic findings, treatment response, and
prognosis. Chest. 2011 Apr;139(4):893-900.
10. Chander K, Feldman L, Mahajan R. Spontaneous regression of lung
metastases: possible BOOP connection? Chest.1999;115:601-602.
11. Orseck MJ, Player KC, Woollen CD, Kelley H, White PF. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia mimicking multiple
pulmonary metastases. Am Surg. 2000; 66: 11-13
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
12. Sood A, Sreedhar R, Kulkarni P, Nawoor AR. Hypersensitivity
pneumonitis-like granulomatous lung disease with nontuberculous mycobacteria from exposure to hot water aerosols.
Envir Health Perspect 2007; 115:262-266
13. Walker S, Mikhail G, Banner N, Partridge J, Khaghani A, Burke
M, Yacoub M. Medium term results of lung transplantation for
end stage pulmonary sarcoidosis. Thorax. 1998; 53:281–284.
14. Rodriguez E, Lopez D, Buges J, Torres M. Sarcoidosis-associated
bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. Arch Intern
Med. 2001; 161: 2148–2149.
15. Carbonelli C, Roggeri A, Cavazza A, Zompatori M, Zucchi L.
Relapsing bronchiolitis obliterans organising pneumonia and
chronic sarcoidosis in an atopic asthmatic patient. Monaldi
Arch Chest Dis. 2008 Mar; 69(1):39-42.
16. Varma S., Gupta S., El Soueidi R., et al. Bilateral hilar lymphadenopathy in a young female: a case report Journal of Medical
Case Reports 2007, 1:60.
Παρουσίαση Περιστατικού
Mετάσταση πνεύμονα και καρκίνωμα
παγκρέατος
Χριστόφορος Κωτούλας1,
Παντελεήμων Τσίπας1,
Ελένη Πατσέα2,
Νικόλαος Καντεποζίδης3
Τμήμα Χειρουργικής Θώρακος- Καρδιάς,
Τμήμα Παθολογικής Ανατομικής
3
Ογκολογικό Τμήμα, Γενικό Νοσοκομείο Ιασώ,
Αθήνα
1
Περiληψη. Παρουσιάζουμε μια σπάνια περίπτωση μεμονωμένης πνευμονικής μετάστασης 5 χρόνια μετά θεραπευτική εξαίρεση αδενοκαρκινώματος παγκρέατος, δίνοντας έμφαση στο
ρόλο του καρκινικού δείκτη Ca 19-9, ως μια ευαίσθητη παράμετρος στην ανίχνευση πνευμονικών μεταστάσεων από καρκίνωμα του παγκρέατος, όπως επίσης και στο ρόλο της πλήρους
θωρακοσκοπικής εκτομής τους. Πνεύμων 2013, 26(3):267-269.
2
Εισαγωγή
Λέξεις-κλειδιά:
- Σχετιζόμενη με την Υγεία Ποιότητα Ζωής,
- Ποιότητα Ζωής,
- Kόστος φαρμακευτικής αγωγής,
- Έλληνες ασθενείς,
- SGRQ,
- SF-12
Η πρόγνωση του τοπικά προχωρημένου καρκίνου του παγκρέατος είναι
φτωχή. Έχει ανακοινωθεί ότι η επιβίωση ευνοείται από μια αρχική ογκολογική επέμβαση και συμπληρωματική θεραπεία όπως χημειοθεραπεία και
ακτινοθεραπεία.1
Παρουσιάζουμε την περίπτωση ασθενούς που υποβλήθηκε σε επιτυχή
θωρακοσκοπική εκτομή μονήρους πνευμονικής μάζας που διεγνώσθη
περίπου 5 χρόνια μετά από επιτυχή εγχείρηση Whipple για αδενοκαρκίνωμα παγκρέατος, που ήταν ασυμπτωματικός και χωρίς ένδειξη διήθησης
λεμφαδένων, πλην της ανόδου του Ca 19-9. Συζητούμε τη σημασία των
επιπέδων αίματος του Ca 19-9 ως προγνωστικό εργαλείο του εξαιρεθέντος
καρκινώματος του παγκρέατος και τη θωρακοσκοπική εκτομή των πνευμονικών μεταστάσεων του καρκινώματος του παγκρέατος ως μια ασφαλή
και τυποποιημένη μέθοδο.
Παρουσίαση περιστατικού
Αλληλογραφία:
Χριστόφορος Κωτούλας, PhD, FETCS, FCCP
Λ. Κηφισίας 38, Αμπελόκηποι
Αθήνα, ΤΚ 11526
Τηλ. 0030 210 7782220
E-mail: [email protected]
Ιστότοπος: www.kotoulas.com
Άνδρας, 77 ετών, ασυμπτωματικός, υπεβλήθη προ πενταετίας σε εγχείρηση Whipple για καρκίνωμα παγκρέατος. Το προεγχειρητικό Ca 19-9 ήταν
αυξημένο (478 U/ml- φυσιολογικές τιμές <37 U/ml).
Η μετεγχειρητική ιστοπαθολογική εξέταση κατέδειξε μέτρια διαφοροποιημένο αδενοκαρκίνωμα του παγκρεατικού πόρου, χωρίς ένδειξη
λεμφαδενικής διήθησης. Τα εγχειρητικά όρια του παρασκευάσματος ήταν
ελεύθερα νόσου.
268
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013
Στη μετεγχειρητική παρακολούθηση, 5 χρόνια μετά,
ξαφνικά η τιμή του Ca 19-9 ήταν αυξημένη (393 U/mlφυσιολογικές τιμές <37 U/ml), παρά την επιστροφή του
σε φυσιολογικά επίπεδα άμεσα μετεγχειρητικά (26 U/
ml- φυσιολογικές τιμές <37 U/ml). Ο ασθενής υπεβλήθη
σε PET CT scan, που αποκάλυψε μια μονήρη πνευμονική
μάζα στον αριστερό κάτω λοβό με αυξημένη πρόσληψη
(SUV 3,8). Να σημειωθεί ότι λόγω του ιστορικού και των
αυξημένων επιπέδων του Ca 19-9, αλλά και της αυξημένης
ευαισθησίας και ειδικότητας του PET CT scan, ο ασθενής
δεν υπεβλήθη στον παραδοσιακό μεταστατικό έλεγχο.
Εικona 2. Ανοσοϊστοχημική χρώση Ca 19-9 (x 400). Θετική
για καρκίνο παγκρέατος.
Συζήτηση
Εικona 1. Το PET- CT κατέδειξε μια θετική (SUV 3.8) βλάβη
στον αριστερό πνεύμονα
Μετά τον ενδεδειγμένο προεγχειρητικό έλεγχο, ο
ασθενής υπεβλήθη σε θωρακοσκοπική σφηνοειδή εκτομή
της βλάβης επί υγιών ορίων. Η μετεγχειρητική του πορεία
ήταν ομαλή, εξήλθε, δε, την 3η μετεγχειρητική ημέρα.
Η ιστοπαθολογική εξέταση κατέδειξε βλάβη διαμέτρου
1.3 cm. Οι ανοσοϊστοχημικές χρώσεις για Ca 19-9, CK 7, CA
125, MUK 5A, TTF-1, CK 20 και CDX-2 συνηγορούν με τη
διάγνωση της πνευμονικής μετάστασης από καρκίνωμα
του παγκρέατος.
Τα επίπεδα του Ca 19-9 μειώθηκαν μετεγχειρητικά, με
περαιτέρω μείωση (63 U/ml- φυσιολογικές τιμές <37 U/
ml) μετά συμπληρωματική χημειοθεραπεία βασισμένη
στη gemcitabine hcl.
Ο ασθενής, 12 μήνες μετά, είναι εν ζωή, ασυμπτωματικός και χωρίς ενδείξεις υποτροπής της νόσου.
Το αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος παραμένει μια
θανατηφόρος νόσος με μια μέση επιβίωση όλων των
ασθενών που υποβάλλονται σε παγκρεατεκτομή 12.6
μήνες.1 Λόγω της έλλειψης αποτελεσματικών μεθόδων
ελέγχου γι’ αυτή την κακοήθεια, ή πλειοψηφία των ασθενών
παρουσιάζεται με ανεγχείρητη νόσο, ενώ το 40% περίπου
αυτών με δυνητικά εξαιρέσιμη νόσο, δεν παραπέμπεται
για εγχείρηση.1 Η πλειονότητα των ασθενών που χειρουργούνται, πεθαίνουν εξαιτίας υποτροπής της νόσου, με
3ετή επιβίωση λόγω νόσου 27% μόνον.1
Πρέπει να σημειωθεί ότι μεταξύ των ασθενών που
επιβιώνουν για μεγάλο χρονικό διάστημα μετά παγκρεατεκτομή για αδενοκαρκίνωμα παγκρέατος, το συχνότερο
σημείο υποτροπής είναι ο πνεύμονας.2 Το παραπάνω,
ενισχύει την περίπτωσή μας, όπου ο ασθενής εκδήλωσε
μετάσταση στον πνεύμονα, περίπου 5 χρόνια μετά την
αρχική επέμβαση Whipple για καρκίνωμα παγκρέατος.
Ο χρησιμότερος δείκτης για τη διάγνωση στον ασθενή
μας ήταν το Ca 19-9, του οποίου οι τιμές αυξάνονται σε
μια σειρά από κακοήθειες συμπεριλαμβανομένου του
καρκίνου του παγκρέατος. Παρόλο που ανακαλύφθηκε
πριν από 30 χρόνια περίπου, το Ca 19-9 παραμένει ο
χρυσός κανόνας από τους δείκτες αίματος για ασθενείς
με καρκίνου του παγκρέατος. Αν και μερικοί ειδικοί προτείνουν μέτρηση του Ca 19-9 στο διαγνωστικό αλγόριθμο
των ασθενών με καρκίνο του παγκρέατος (Sturgeon και
συν, μη δημοσιευμένα δεδομένα) η έλλειψη ευαισθησίας
και ειδικότητας περιορίζουν τη χρήση σ’ αυτή την περίπτωση.3 Μια από τις συχνότερες χρήσεις των καρκινικών
δεικτών είναι η μετεγχειρητική παρακολούθηση μετά από
θεραπευτική εγχείρηση για τον πρωτοπαθή καρκίνο.4 Ο
ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 3ο, Τόμος 26ος, Ιούλιος - Σεπτέμβριος 2013
σκοπός αυτής της παρακολούθησης είναι η ανίχνευση
υποτροπών ή μεταστάσεων το συντομότερο δυνατό.
Αριθμός μελετών έχουν δείξει ότι διαδοχικές μετρήσεις
του Ca 19-9 μπορούν να ανιχνεύσουν υποτροπή ή μετάσταση του καρκίνου του παγκρέατος αρκετούς μήνες
πριν την κλινική ή ακτινολογική εντόπιση της νόσου.(5)
Σύμφωνα με τις οδηγίες της Αμερικάνικης Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας, οι μετρήσεις του Ca 19-9 δε μπορούν
από μόνες τους να δώσουν οριστική απόδειξη της νόσου
χωρίς επιβεβαίωση για κλινικά ευρήματα με απεικόνιση
και/ή βιοψία.6 Επιπλέον, σε ασθενείς που στερούνται
του αντιγόνου Lewis (πρωτεΐνη του αίματος στα ερυθρά
αιμοσφαίρια), το οποίο ανευρίσκεται σε περίπου 10%
του Καυκάσιου πληθυσμού, το Ca 19-9 δεν εκφράζεται,
ακόμα και σε μεγάλους όγκους. Αυτό συμβαίνει εξαιτίας της έλλειψης του ενζύμου φουκοσυλτρανσφεράσης
που απαιτείται για την παραγωγή Ca 19-9 καθώς και του
αντιγόνου Lewis.7
Το ιστορικό του ασθενούς και το μακρύ ελεύθερο νόσου διάστημα μας οδήγησε στην πραγματοποίηση ΡΕΤ CT
scan, αντί για τον παραδοσιακό μεταστατικό έλεγχο, που
αποκάλυψε μια μονήρη πνευμονική μάζα στον αριστερό
269
κάτω λοβό με αυξημένη πρόσληψη (SUV 3,8).
Δεδομένου ότι δεν υπήρχε υποτροπή της πρωτοπαθούς εστίας, η βλάβη περιοριζόταν στον ένα πνεύμονα
και δεν υπήρχε άλλη εστία μετάστασης, ο ασθενής είχε τις
απαραίτητες αναπνευστικές εφεδρείες για να υποβληθεί
σε εκτομή πνεύμονα με ασφάλεια, πραγματοποιήσαμε
σφηνοειδή εκτομή της βλάβης επί υγιούς θωρακοσκοπικά.8 Σε υποστήριξη της απόφασής μας, οι Arnaoutakis
και συν, παρουσίασαν την πρώτη αναδρομική μελέτη
ελέγχου περιπτώσεων και έδειξαν ότι η πνευμονική μεταστασεκτομή μπορεί να πραγματοποιηθεί με ασφάλεια
με χαμηλή θνητότητα και θνησιμότητα, ενώ η συνολική
επιβίωση ήταν σημαντικά βελτιωμένη στην ομάδα της
πνευμονικής μεταστασεκτομής (51 vs. 23 μήνες, p=0.04)
και υπήρχε μια τάση προς μεγαλύτερη 2ετή επιβίωση μετά
την υποτροπή στην ομάδα της πνευμονικής μεταστασεκτομής (40% vs. 27%, p=0.2).9
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
(Βλέπε αγγλικό Κείμενο)
Case Report
Lung metastasis and pancreatic carcinoma
Christophoros Kotoulas1,
Panteleimon Tsipas1,
Eleni Patsea2,
Nikolaos Kentepozidis3
Department of Cardiothoracic Surgery;
Department of Histopathology;
3
Department of Oncology;
Iaso General Hospital of Athens
1
SUMMARY. The rare case is reported of an isolated pulmonary
metastasis presenting 5 years after the curative resection of a
pancreatic adenocarcinoma. This case emphasizes the value of the
gastrointestinal tumour biomarker CA 19-9 as a sensitive parameter
in the detection of pulmonary metastases of pancreatic cancer, and
the role of totally thoracoscopic metastasectomy in their management. Pneumon 2013, 26(3):270-272.
2
Key words:
- CA 19-9,
- pancreatic adenocarcinoma,
- pulmonary metastasis,
- thoracoscopic metastasectomy
Introduction
The prognosis of locally advanced pancreatic cancer is poor. It is documented that survival is favoured by initial standard oncological surgery and
adjuvant therapy such as chemotherapy and radiation therapy.1
The case is presented of a patient who underwent successful thoracoscopic resection of a solitary lung mass diagnosed as metastatic adenocarcinoma about 5 years after a Whipple operation for ductal pancreatic
adenocarcinoma. At the time of identification of the metastasis the patient
was asymptomatic with no evidence of lymph node metastasis, but the serum
level of CA 19-9 was elevated. The significance of CA-19 serum levels as a
prognostic tool following resection of pancreatic cancer and the technique
of thoracoscopic resection of pulmonary metastases of pancreatic cancer
as a safe and standard approach are discussed.
Case report
Corespondence:
Christophoros Kotoulas, PhD, FETCS, FCCP
38 Kifissias Ave., Ambelokipoi
Athens, GR-11526
Tel.: +30 210 7782220
E-mail: [email protected]
Website: www.kotoulas.com
Greece
The patient was an asymptomatic 77 year-old Caucasian male, who
had undergone Whipple operation for pancreatic cancer 5 years earlier.
Preoperatively the serum level of CA 19-9 was markedly elevated (478 U/
ml, with normal range <37 U/ml).
The postoperative histopathological examination revealed a moderately
differentiated ductal pancreatic adenocarcinoma, with no evidence of lymph
node invasion. The gross margins of the surgical specimen were disease-free.
During routine follow-up 5 years after surgery, the serum level of CA
19-9 was found to be high (393 U/ml, with normal range <37 U/ml), despite
its normalization in the early postoperative period (to 26 U/ml, with normal
range <37 U/ml). The PET CT scan (Figure 1) revealed a solitary pulmonary
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
271
mass in the left lower lobe of the lung with substantial
uptake (SUV 3.8). It should be noted that because of to
the patient’s history and the high specificity and sensitivity of the PET CT scan a classic metastatic investigation
was not performed.
The patient underwent a thoracoscopic wedge excision
of the lesion, with disease-free margins. His postoperative
Figure 2. Resected lung metastasis (x400): Immunohistochemical stain CA19-9 showing positivity for pancreatic cancer.
Figure 1. PET-CT scan in 77 year-old male 5 years after curative
surgery for pancreatic adenocarcinoma, showing a positive
(SUV 3.8) lesion in the left lung.
course was uneventful and he was discharged on the
third postoperative day.
Histopathological examination showed an adenomatous lesion 1.3 cm in diameter. Immunohistochemical
staining for CA 19-9, CK 7, CA 125, MUC 5A, TTF-1, CK
20 and CDX-2 was consistent with a diagnosis of lung
metastasis from pancreatic cancer (Figure 2).
The serum level of CA 19-9 decreased postoperatively,
with further decline (to 63 U/ml) following adjuvant
gemcitabine hcl - based chemotherapy.
The patient, 12 months after resection of the lung
metastasis, is asymptomatic, with no evidence of further
disease recurrence.
Discussion
Pancreatic adenocarcinoma is a highly lethal disease,
with a median survival of 12.6 months in all patients
undergoing pancreatic resection.1 Because of the lack
of effective screening methods for this malignancy, the
majority of patients present with unresectable disease,
while nearly 40% of those with a resectable tumour at
diagnosis are not appropriately referred for surgery.1 The
majority of operable patients die from disease recurrence,
with a 3-year disease specific survival of only 27%.1
It should be noted that among long-term survivors
after pancreatic resection for adenocarcinoma, the most
common site for disease recurrence is the lung.2 The case
presented here, in which the patient was found to have
a lung metastasis about 5 years after his initial Whipple
operation for pancreatic cancer, is an example.
The most useful index for diagnosis in this patient
was the serum level of CA 19-9, which rises in a number
of malignancies, including pancreatic cancer. Although
discovered 30 years ago, CA 19-9 remains the gold standard serum marker for patients with pancreatic cancer.
While some expert panels recommend measurement
of CA 19-9 in the diagnostic work-up of patients with
pancreatic cancer (Sturgeon et al, unpublished data), its
lack of specificity and sensitivity limits its use in this setting.3 One of the most frequent uses of tumour markers
is in the postoperative surveillance following curative
surgery for a primary cancer4, the aim of which is to
detect recurrence or metastasis as early as possible. A
number of studies have shown that serial determination
of CA 19-9 can detect recurrent or metastatic pancreatic
cancer several months before clinical or radiological evidence of disease is apparent.5 According to the American
Society of Clinical Oncology (ASCO) guidelines, CA 19-9
measurement alone cannot provide definite evidence of
disease recurrence, and confirmation must be made by
272
imaging and/or biopsy.6 Moreover, in patients who lack
the Lewis antigen, a blood type protein on red blood cells,
(i.e., about 10% of the Caucasian population) CA19-9 is
not expressed, even in those with large tumours. This is
due to deficiency of a fucosyltransferase enzyme that is
needed to produce both CA19-9 and the Lewis antigen.7
The history of this patient and the long disease-free
interval led us to the PET CT scan rather than a standard
regional work-up, which revealed a solitary pulmonary
mass in the left lower lobe with substantial uptake (SUV
3.8).
Given that the primary lesion had been controlled,
the lesion was solitary and limited to one lung and with
no extrapulmonary metastasis, and the patient could
tolerate surgery and pulmonary resection could be performed safely, a totally thoracoscopic wedge resection of
the pulmonary metastasis was conducted.8 In support of
this decision, Arnaoutakis and colleagues reported the
first retrospective case control study showing that pulmonary metastasectomy can be performed safely, with
low morbidity and mortality, and that the cumulative
survival is significantly higher in the group undergoing
pulmonary metastasectomy (51 vs. 23 months, p=0.04),
with a trend towards a higher 2-year survival rate after
relapse in the pulmonary metastasectomy group (40%
vs. 27%, p= 0.2).9
PNEUMON Number 3, Vol. 26, July - September 2013
References
1. Mayo SC, Nathan H, Cameron JL, et al. Conditional survival in
patients with pancreatic ductal adenocarcinoma resected with
curative intent. Cancer 2011; 20: doi: 10.1002/cncr.26553.
2.Katz MH, Wang H, Fleming JB, et al. Long-term survival after
multidisciplinary management of resected pancreatic adenocarcinoma. Ann Surg Oncol 2009;16:836–847.
3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Pancreatic Adenocarcinoma. V.I. 2008. http://www.nccn.org/professionals/
physician_gls/PDF/pancreatic.pdf (10 March 2009, date last
accessed).
4. Duffy MJ. Role of tumor markers in patients with solid cancers:
a critical review. Eur J Intern Med 2007;18:175-184.
5.Duffy MJ. CA 19-9 as a marker for gastrointestinal cancers: a
review. Ann Clin Biochem 1998;35:364-370.
6. Locker GY, Hamilton S, Harris J. ASCO 2006 update of recommendations for the use of tumor markers in gastrointestinal
cancer. J Clin Oncol 2006;24:5313-5327.
7. Atkins CD. CA 19-9 and Lewis antigens in pancreatic cancer. J
Clin Oncol 2009;27:2572-2573.
8.Le Pimpec Barthes F, Fabre-Guillevin E, Foucault C, Cazes A,
Dujon A, Riquet M. Lung metastasis surgery, yesterday and
now. Rev Mal Respir 2011;28:1146-1154.
9.Arnaoutakis GJ, Rangachari D, Laheru DA, et al. Pulmonary
resection for isolated pancreatic adenocarcinoma metastasis:
an analysis of outcomes and survival. J Gastrointest Surg 2011;
15:1611-1617.
Εικόνες στην Πνευμονολογία
Αδενοκυστικό Καρκίνωμα Πνεύμονα
Ελευθερία Χαΐνη1,
Αντιγόνη Σούρλα2,
Τζαμπραήλ Νταχάμπρε3,
Νικόλαος Δ. Χαΐνης4
1
Πνευμονολογική Κλινική
Γ.Ν. Κέρκυρας
2
Παθολογο-ανατομικό Τμήμα,
3
Θωρακοχειρουργική Κλινική,
4
Πνευμονολογικό Τμήμα,
Νοσοκομείο Ιατρικό Κέντρο Αθηνών
ΕΙΚΟΝΑ 1
Πρόκειται για άνδρα, ηλικίας 48 ετών, ουδέποτε καπνιστή, με ελεύθερο
ατομικό αναμνηστικό, ο οποίος προσήλθε λόγω μεγάλης αιμόπτυσης. Η
ακτινογραφία (Εικόνα 1) και η Υπολογιστική Τομογραφία θώρακα (Εικόνα
2) ήταν συμβατές με πλήρη ατελεκτασία αριστερού πνεύμονα. Η Εικονική
Βρογχοσκόπηση (Εικόνα 3, 4) έδειξε πλήρη απόφραξη του αριστερού στελεχιαίου βρόγχου από ενδοαυλική μάζα. Η βρογχοσκόπηση αποκάλυψε
εξωφυτική μάζα αποφράσσουσα πλήρως τον αριστερό στελεχιαίο βρόγχο
(Εικόνα 5). Η βρογχοσκοπική βιοψία έδειξε αδενο-κυστικό καρκίνωμα
(ΑΚΚ). Κλινική σταδιοποίηση: Τ3ΝοΜο. O ασθενής υποβλήθηκε σε ολική
πνευμονεκτομή αριστερού πνεύμονα. Η χειρουργική βιοψία επιβεβαίωσε
τη διάγνωση του ΑΚΚ (Εικόνες 6, 7). Το ΑΚΚ είναι μια σπάνια νεοπλασία
των σιελογόνων αδένων, αποτελεί το 1% όλων των πρωτοπαθών όγκων
του πνεύμονα.
ΕΙΚΟΝΑ 2
ΕΙΚΟΝΕΣ 3 & 4
ΕΙΚΟΝΑ 5
ΕΙΚΟΝΕΣ 6 & 7
Αλληλογραφία:
Ελευθερία Χαΐνη,
Πνευμονολόγος, MSC,
Ογκολογία Θώρακα,
Τμήμα Επειγόντων,
Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο
Ιωαννίνων,
E-mail: [email protected]
Images in Pneumonology
Pulmonary Adenocystic Carcinoma
Eleftheria Haini1,
Antigoni Sourla2,
Jubrail Dahambreh3,
Nikolaos D. Hainis4
Pulmonary Department, General Hospital
of Corfu, Greece,
2
Department of Pathology,
3
Department of Thoracic Surgert,
4
Pulmonary Department,
Athens Medical Centre Hospital, Greece
1
Figure 1. Chest X-ray of 48
year-old male showing complete atelectasis of the left lung.
The case is presented of a 48 year-old male patient, who was a never
smoker with an uneventful medical history, was admitted because of heavy
haemoptysis. The chest X-ray (Figure 1) and thoracic computed tomography
(CT) (Figure 2) showed complete atelectasis of the left lung. Virtual bronchoscopy (Figures 3, 4) showed occlusion of the left main bronchus by an
intraluminal mass. Bronchoscopy revealed an exophytic mass completely
occluding the left stem bronchus (Figure 5). Bronchoscopic biopsy of the
mass revealed pulmonary adenocystic carcinoma (ACC), the clinical staging
of which was T3NoMo. The patient underwent total left pneumonectomy.
Histopathological examination of the surgical specimen confirmed the biopsy diagnosis of ACC (Figures 6, 7) ACC is a rare malignancy of the salivary
glands, which accounts for 1% of all primary lung tumours.
Figure 2. Computed tomography of the chest in 48 year-old
male showing complete atelectasis of the lefte lung.
Figure 3 & 4. Virtual bronchoscopy showing occlusion of the
left main bronchus by an intraluminal mass.
Figure 5. Bronchoscopy photograph, showing an exophytic
mass completely occluding the
left stem bronchus.
Figure 6 & 7. Histopathology of left lung tumour showing
adenocystic carcinoma.
Correspondencs to:
Eleftheria Haini
Pneumonology Physician,
Emergency Department
University General Hospital of Ioannina,
e-mail: [email protected]
Εικόνες στην Πνευμονολογία
Στρογγύλη Ατελεκτασία
Σταύρος Ανευλαβής, MD, PhD
Δημοσθένης Μπούρος MD, PhD, FCCP
Πνευμονολογική Κλινική Δημοκριτείου
Πανεπιστημίου Θράκης και Πανεπιστημιακού
Νοσοκομείου Αλεξανδρούπολης
Ασθενής 52 ετών με ιστορικό παραπνευμονικής υπεζωκοτικής συλλογής
προ διετίας, με χαρακτηριστική απεικόνιση στρογγύλης ατελεκτασίας στην
υπολογιστική τομογραφία (Eικόνες 1, 2) και ένα χρόνο αργότερα (Eικόνες 3,4).
Η στρογγύλη ατελεκτασία, η οποία ιστορικά αναφέρεται ως αναδιπλωμένος πνεύμονας, ατελεκτατικός ψευδοόγκος, ή σύνδρομο Blesovsky1,
εμφανίζεται ως μία υποϋπεζωκοτική μάζα από την οποία βγαίνουν αγγεία
και βρόγχοι τα οποία σχηματίζουν το χαρακτηριστικό σημείο της “ουράς
του κομήτη” καθώς ενώνουν τον ατελεκτατικό πνεύμονα με την πύλη2-4.
Συνήθως ανευρίσκεται στους κάτω λοβούς, τη γλωσσίδα ή το μέσο λοβό.
Τα χαρακτηριστικά ακτινολογικά ευρήματα είναι συνήθως αρκετά για τη
διάγνωση της στρογγύλης ατελεκτασίας. Σε αυτά περιλαμβάνονται η χαρακτηριστική υποϋπεζωκοτική μάζα με το σημείο της “ουράς του κομήτη” σε
συνδυασμό με υπεζωκοτικές πλάκες, διάχυτη υπεζωκοτική πάχυνση, και/ή
παρουσία υπεζωκοτικής συλλογής3. Εάν δεν υπάρχει το χαρακτηριστικό
σημείο της “ουράς του κομήτη”, τότε απαιτείται βιοψία ώστε να αποκλειστεί
κακοήθης νόσος. Συνήθως η στρογγύλη ατελεκτασία υφίεται αυτόματα, και
μόνο σπάνια αυξάνεται σε μέγεθος. Περίπου στο 70% των περιστατικών με
στρογγύλη ατελεκτασία υπάρχει έκθεση σε αμίαντο, ενώ έχουν αναφερθεί
και περιπτώσεις που σχετίζονται με υπεζωκοτική φυματίωση.
Εικόνα 1 & 2. Η χαρακτηριστική υποϋπεζωκοτική μάζα με το
σημείο της ουράς του κομήτη (βέλος) ένα χρόνο πριν.
Αλληλογραφία:
Δημοσθένης Μπούρος,
Πνευμονολογική Κλινική,
Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Αλεξανδρούπολης
68100 Αλεξανδρούπολη, Τηλ./Fax: 2551075096
e-mail: [email protected]
Εικόνα 3 & 4. Ένα χρόνο μετά η ίδια χαρακτηριστική εικόνα
αμετάβλητη.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
(Βλέπε αγγλικό κείμενο)
Images in Pneumonology
Rounded Atelectasis
Stavros Anevlavis MD, PhD
Demosthenes Bouros MD, PhD, FCCP
Department of Pneumonology, Democritus
University of Thrace Medical School,
Alexandroupolis, Greece
Α 52 year-old male patient with a history of a parapneumonic pleural
effusion 2 years earlier, with the characteristic subpleural mass and the
comet tail sign (Figures 1, 2).
Rounded atelectasis, which historically has been called folded lung,
atelectatic pseudotumour, or Blesovsky syndrome1, presents as a subpleural
mass, out of which radiate vessels and bronchi that form the characteristic
“comet tail” sign, as they connect the atelectatic lung parenchyma to the
hilum2-4. It is usually located in a lower lobe, the lingula or the middle lobe.
The characteristic radiological findings usually suffice for the diagnosis
to be made. These include the characteristic subpleural mass with the comet
tail sign3, associated with pleural plaques, diffuse pleural thickening, and/
or pleural effusion. If the characteristic comet tail is not identified, a biopsy
will be necessary to rule out malignant disease. Rounded atelectasis usually
clears spontaneously, but in rare cases it may grow. Approximately 70% of
cases of rounded atelectasis are associated with past asbestos exposure, although there have been reports of cases associated with pleural tuberculosis.
Pictures 1 & 2. 52 year-old male with rounded atelectasis.
Chest HRCT showing the characteristic subpleural mass and the
comet tail sign on presentation.
Correspondence:
Professor Demosthenes Bouros MD, PhD, FCCP
Head, Dept of Pneumonology, Medical School,
Democritus University of Thrace, Greece
Alexandroupolis 68100
Tel. & Fax: +30 2551075096
e-mail: [email protected].
Pictures 3 & 4. 52 year-old male with rounded atelectasis.
Chest HRCT one year after initial presentation: the characteristic
picture is unchanged.
REFERENCES
1. Blesovsky A. The folded lung. Br J Dis Chest 1966;60:19-22.
2.Stark P. Round atelectasis: another pulmonary pseudotumor. Am Rev Respir Dis
1982;125:248.
3. Partap VA. The comet tail sign. Radiology 1999;213:553.
4. Hanke R, Kretzschmar R. Round atelectasis. Semin Roentgenol 1980;15:174.
ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ
Ο ΠΝΕΥΜΩΝ είναι δίγλωσσο, τριμηνιαίο περιοδικό
με κριτική επιτροπή (peer-reviewed journal) που εκδίδεται από το 1977 από την Ελληνική Πνευμονολογική
Εταιρεία και την Ελληνική Βρογχολογική Εταιρεία.
Το περιοδικό δέχεται εργασίες για κρίση υπό την προϋπόθεση ότι δεν έχουν δημοσιευτεί ολικά ή μερικά ή
δεν έχουν υποβληθεί για δημοσίευση αλλού. Εργασίες
με παρόμοια δεδομένα πρέπει να υποβάλλονται ταυτόχρονα με το χειρόγραφο για εκτίμηση από την συντακτική επιτροπή. Το περιοδικό δεν ενθαρρύνει την
υποβολή περισσοτέρων από του ενός άρθρου για υλικό της ίδιας μελέτης.
Τα άρθρα τα οποία δημοσιεύονται περιλαμβάνουν: 1)
άρθρα σύνταξης (συνήθως κατόπιν προσκλήσεως, 2-4
σελίδες), 2) ανασκοπήσεις (20-30 σελίδες), 3) πρωτότυπα άρθρα βασικής και κλινικής έρευνας (20-25 σελίδες), 4) ενδιαφέρουσες περιπτώσεις (5-8 σελίδες),
5) ειδικά άρθρα (8-10 σελίδες) και 6) γράμματα στον
εκδότη (μέχρι 500 λέξεις και 5 αναφορές). Κάθε άρθρο
πρέπει να συνοδεύεται, εκτός από την Ελληνική και
από την απόδοση στα Αγγλικά. Πρέπει να είναι δακτυλογραφημένο σε διπλό διάστημα και με περιθώριο 3
εκ. προς όλες τις πλευρές. Τα κείμενα πρέπει να είναι
γραμμένα στην καθομιλούμενη γλώσσα, με ιδιαίτερη
προσοχή στην ορθογραφία και τη σύνταξη. Οι συγγραφείς πρέπει να ακολουθούν τις σχετικές υποδείξεις
των “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals που δημοσιεύτηκαν από
την International Committee of Medical Journal Editors (http://www.icmje.org)” και τη διακήρυξη του Helsinki (Declaration of Helsinki).
Οι εργασίες υποβάλλονται ηλεκτρονικά μέσω email
στη διεύθυνση: [email protected] μαζί με τη σχετική επιστολή (cover letter) όπου θα αναφέρονται:
ο τίτλος και το είδος της εργασίας, ότι δεν έχει υποβληθεί για δημοσίευση αλλού, ότι όλοι οι συγγραφείς
έχουν διαβάσει και αποδεχτεί το κείμενο της εργασίας,
και σε περίπτωση αποδοχής για δημοσίευση, ότι μεταφέρουν το copyright στο περιοδικό.
Σε κάθε εργασία περιλαμβάνονται και υποβάλλονται
σε ιδιαίτερη σελίδα σε μορφή Word doc ή PDF τα παρακάτω:
1. Πρώτη σελίδα. Σε αυτή περιλαμβάνονται κατά σειρά:
α) Ο τίτλος (συνοπτικός και πληροφοριακός) με πεζά
γράμματα και με έκταση όχι μεγαλύτερη από 10 λέξεις.
Σε περιπτώσεις που είναι ανάγκη ο τίτλος να περιλαμβάνει περισσότερα στοιχεία μπορεί να υπάρχει και
υπότιτλος, β) Τα ονόματα (μέχρι 10) και η ειδικότητα
των συγγραφέων στην ονομαστική και τη θέση τους,
γ) Το ίδρυμα από το οποίο προέρχεται η δημοσίευση
εφ’όσον πρόκειται για πειραματική εργασία ή παρουσίαση ενδιαφέροντος περιστατικού, δ) Το όνομα, η
ταχυδρομική και ηλεκτρονική διεύθυνση καθώς και
το τηλέφωνο του υπεύθυνου για την αλληλογραφία με
το περιοδικό συγγραφέα, στο κάτω μέρος της σελίδας,
ε) Πιθανές πηγές χρηματοδότησης, στ) τρέχοντα τίτλο
μέχρι 40 χαρακτήρων (συμπεριλαμβανομένων γραμμάτων και διαστημάτων) και ζ) τον συνολικό αριθμό
λέξεων του κειμένου.
2. Η περίληψη πρέπει να έχει έκταση μέχρι 250 λέξεις
και να περιέχει το σκοπό, τη μέθοδο, τα βασικά αποτελέσματα και τα συμπεράσματα της εργασίας. Στο
τέλος της περίληψης πρέπει να αναγράφονται τουλάχιστον 5 λέξεις-κλειδιά και σύμφωνα με εκείνες που
προτείνει η US National Library of Medicine’s Medical
Subject Headings (MeSH) browser at http://www.nlm.
nih.gov/mesh/meshhome.html
3. Το κύριο σώμα της εργασίας, εφ’όσον πρόκειται για
ερευνητική εργασία, πρέπει να περιλαμβάνει:
Εισαγωγή
Περιλαμβάνει συνοπτικά την αιτιολογία της μελέτης
και τη σχετική υπάρχουσα ζήτηση. Δε πρέπει να περιλαμβάνει ευρήματα και αποτελέσματα.
Μέθοδο
Η μεθοδολογία πρέπει να περιγράφεται με σαφήνεια
ώστε ο αναγνώστης να είναι βέβαιος για τον τρόπο
εξαγωγής των αποτελεσμάτων. Η θέση (πόλη, περιοχή,
χώρα) του παρασκευαστού πρέπει να αναφέρεται. Οι
μονάδες μέτρησης πρέπει να είναι εκείνες του SI. Προκειμένου για φάρμακα, πρέπει να αναφέρονται οι χημικές ουσίες και όχι το εμπορικό όνομα. Οι στατιστικές
αναλύσεις πρέπει να αναφέρονται λεπτομερώς.
Αποτελέσματα
Πρέπει να παρουσιαστούν με λογική σειρά στο κείμενο, τους πίνακες και τις εικόνες. Οι συγγραφείς πρέπει
να αποφεύγουν την επανάληψη των ιδίων αποτελεσμάτων, ιδίως μεταξύ του κειμένου, των πινάκων και
των εικόνων. Δεν πρέπει να περιλαμβάνεται μέρος της
συζήτησης.
Συζήτηση
Ξεκινήστε παρουσιάζοντας τα νέα και πιο σημαντικά
ευρήματα της συζήτησης. Συζητήστε τα αποτελέσματα σε σχέση με την υπόθεση της εισαγωγής. Εξηγήστε
και υποστηρίξτε ευρήματα τα οποία δεν αναμένονταν
ή είναι αντίθετα με την υπόθεση. Η πιθανολογία πρέπει
να είναι όσο το δυνατόν λιγότερη. Δε πρέπει να επαναλαμβάνονται τα αποτελέσματα. Ομοίως, δεν πρέπει
να αναγράφονται στη συζήτηση ευρήματα που δεν
παρατηρήθηκαν στα αποτελέσματα. Μη κάνετε παραπομπές σε πίνακες και εικόνες.
278
Ευχαριστίες
Ευχαριστίες πρέπει να απευθύνονται στα άτομα τα
οποία είχαν αληθή συμβολή στην εργασία και τα οποία
συμφώνησαν με τα ευρήματα και τα συμπεράσματα.
Στις ευχαριστίες πρέπει να αναφέρονται και πηγές
χρηματοδότησης.
4. Ο βιβλιογραφικός κατάλογος περιλαμβάνει τις
παραπομπές κατά τη σειρά της αρίθμησής τους στο
κείμενο. Η βιβλιογραφία από περιοδικά περιλαμβάνει
κατά σειρά, όλα τα ονόματα των συγγραφέων, τον πλήρη τίτλο του άρθρου (με πεζά στοιχεία), την επίσημη
σύντμηση του τίτλου του περιοδικού, το έτος, τον τόμο
και την πρώτη και τελευταία σελίδα της δημοσίευσης.
Αν οι συγγραφείς είναι μέχρι έξι παρατίθενται όλα τα
ονόματα, εάν είναι εφτά ή περισσότεροι παρατίθενται μόνο τα τρία πρώτα ονόματα και ακολουθεί, “et
al.”, π.χ. Bouros D, Antoniou KM, Light RW. Intrapleural
streptokinase for pleural infection. BMJ 2006;332:1334. Όταν η παραπομπή αναφέρεται σε βιβλίο ή κεφάλαιο συγγράμματος, αναφέρονται στη σειρά τα ονόματα των συγγραφέων, ο τίτλος του άρθρου, οι εκδότες,
ο τίτλος του συγγράμματος, ο αριθμός της έκδοσης, ο
εκδοτικός οίκος, η πόλη όπου έγινε η έκδοση, το έτος
της έκδοσης και οι σελίδες αναφοράς του κειμένου, π.χ.
για βιβλίο: Siafakas NM, Anthonisen N, Georgopoulos
D. Acute exacerbations of COPD. Marcel Dekker, New
York, 2004 και για κεφάλαιο σε βιβλίο: Kyriakou D,
Alexandrakis M, Bouros D. Pleural effusions in blood
diseases. In: Bouros D. (editor). Pleural Disease. Marcel
Dekker, New York, 2004, pp. 621-638.
5. Οι συντμήσεις των ονομάτων των περιοδικών ακολουθούν τον κατάλογο του Index Medicus (βλ: http://
www.nlm.nih.gov).
6. Οι πίνακες και οι εικόνες, τυπωμένα σε ξεχωριστή
σελίδα, πρέπει να φέρουν στο επάνω μέρος τον αριθμό τους και στη συνέχεια τον τίτλο, π.χ. Πίνακας 1. Οι
πίνακες περιέχουν τίτλο και μόνο οριζόντιες διακριτικές γραμμές, κάθετες γραμμές μόνο όταν αυτό είναι
απολύτως απαραίτητο. Οι υπότιτλοι (λεζάντες) των
εικόνων και των σχημάτων αριθμούνται, π.χ. Εικόνα
1, Σχήμα 1 κ.ο.κ. Οι φωτογραφίες ασθενών δεν πρέπει
να είναι αναγνωρίσιμες, εκτός αν αυτό έχει δηλωθεί
εγγράφως από τους ασθενείς. Οι εικόνες που γίνονται
δεκτές πρέπει αν είναι σε μορφή JPEG, TIFF ή EPS.
7. Κάθε συγγραφέας πρέπει να έχει συμμετάσχει αρκετά στην εκπόνηση της εργασίας ώστε να έχει και τη
δημόσια ευθύνη. Τέτοια συμμετοχή θεωρείται: 1) η
σύλληψη της ιδέας και ο σχεδιασμός της μελέτης, 2)
η συγγραφή ή η κριτική αναθεώρηση του περιεχομένου και 3) η τελική αποδοχή της υπό δημοσίευση
εργασίας. Και οι τρεις ανωτέρω προϋποθέσεις πρέπει
να συντρέχουν. Η συμμετοχή μόνο στην εξεύρεση
χρηματοδότησης, ή στη συλλογή μόνο των στοιχείων
ή η γενική επίβλεψη, δε δικαιολογεί την ιδιότητα του
συγγραφέα.
8. Άδεια δημοσίευσης. Το χειρόγραφο πρέπει να συνοδεύεται από αντίγραφο χορήγησης αδείας για αναπαραγωγή προηγουμένως δημοσιευμένου υλικού
(εικόνες, πίνακες) ή για δημοσίευση ευαίσθητων προσωπικών δεδομένων, όπως είναι η αναγνώριση ασθενών, καθώς και η αναφορά στις ευχαριστίες.
9. Ερευνητικές εργασίες οι οποίες έχουν επιχορηγηθεί
ολικά ή μερικά από την καπνοβιομηχανία και σχετιζόμενους οργανισμούς ή Ινστιτούτα δε γίνονται δεκτές
για δημοσίευση.
Ταχυδρομική διεύθυνση:
Περιοδικό «ΠΝΕΥΜΩΝ»
Νοσοκομείο Νοσημάτων Θώρακος Αθηνών,
Μεσογείων 152,11527 Αθήνα
Tηλέφωνο & fax: +30-210-74.87.723
www.pneumon.org
www.hts.org.gr
e-mail: [email protected]
(υπόψη καθηγητού κ. Δ. Μπούρου,
Διευθυντή Σύνταξης)
INSTRUCTIONS FOR AUTHORS
PNEUMON is a peer reviewed, bilingual (Greek and
English) journal published quarterly as the official scientific journal of the Hellenic Thoracic Society and the
Hellenic Bronchologic Society. The Journal publishes
original papers of international interest on laboratory
and clinical research that are pertinent to lung biology
and disease. Clinical and experimental work dealing
with the whole field of pneumonology, including allied health, cell and molecular biology, epidemiology,
immunology, pathology, pharmacology, physiology,
intensive and critical care, paediatric respiratory medicine and thoracic surgery will be published. All manuscripts and correspondence are submitted by e-mail
to the address: [email protected] with a cover letter including the title of the paper, a statement that
neither the article nor any part of its essential substance has been or will be published or submitted
elsewhere that all authors have read and approved the
text of the article and that, if considered for publication, they transfer the copyright to Journal.
Articles published in PNEUMON address topics related
to pneumonology and critical care medicine in the following categories: 1) Editorials (usually after invitation,
2-4 pages), 2) Reviews (20-30 pages), 3) Basic and clinical research studies (20-25 pages), 4) Case reports (5-8
pages), 5) Special articles (8-10 pages), 6) Correspondence (no more than 500 words and 5 references).
Editorials, reviews and special articles are published
following invitation by the Editorial Board. The Editorial Board reserves the right of publishing other types
of papers as well. Papers submitted for publication will
not be returned, irrespective of whether they are published or not. Published papers are a literary property
of both the authors and the journal and their publication, in part or in whole, without written permission of
the Editorial Board is prohibited.
Cover letter
Corresponding authors must provide a cover letter
which includes statements concerning: (a) that the
work has been seen and approved by all co-authors,
(b) how the work is clinically relevant, and how it adds
to existing research, (c) whether papers closely related
to the submitted manuscript have been published or
submitted for publication elsewhere and if so, the authors should provide details. Failure to provide a cover
letter addressing each of the points above will result in
the paper being returned to the author. The cover letter must be presented as a separate submission item.
Manuscripts containing original material are accepted
for consideration if neither the article nor any part of
its essential substance has been or will be published
or submitted elsewhere. Copies of any closely re-
lated manuscripts must be submitted along with the
manuscript. PNEUMON discourages the submission of
more than one article dealing with related aspects of
the same study. Authors should follow the “Uniform
Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical
Journals,” published by the International Committee
of Medical Journal Editors at http://www.icmje.org,
and the Helsinki declaration (http://www.wma.net/ e/
policy/b3.htm).
Credit for authorship requires substantial contribution
to (a) the concept and design or analysis and interpretation of the data, and (b) the drafting of the article or
critical revision for important intellectual content.
Any change in authorship after submission must be
approved in writing by all authors. All text, references,
figure legends, and tables should be in one doublespaced electronic document (WORD doc or PDF).
Title page. The title page must contain the following
information: a) the title (more than 10 words). If it is
necessary the title can include a sub-title b) the full
name, institutions, city and country for all co-authors
c) up to 5 keywords or phrases suitable to use in an
index d) the name, postal address, e-mail, telephone,
and fax numbers of the corresponding author e) possible financial resources f ) the current title g) the total
number of words.
Abstract. An structured abstract should be provided of
not more than 250 words. It should consist of four paragraphs, labelled Background, Methods, Results, and
Conclusions. They should briefly describe, respecti­
vely, the problem being addressed in the study, how
the study was performed, the most important results,
and what the authors conclude from the results. Up to
5 key words should be added taken, from those recommended by the US National Library of Medicine’s
Medical Subject Headings (MeSH) browser list at
http://www.nlm.nih.gov/mesh/ meshhome.html.
Text. The paper should nclude the following sections:
Introduction
The rationale for the study should be summarised and
relevant background material outlined. The Introduction should not contain either findings or conclusions.
Methods
Methods should be described in adequate detail to assure the reader as to how the results were obtained.
The location (city, state, country) of a manufacturer
listed in the text should be provided. Units should conform to SI conventions. Generic names of drugs should
be used instead of trade names. Statistical methods
should be meticulously described and referenced.
280
Results
Results should be presented in a logical order in the
text, tables and figures. The authors should avoid repetitive presentation of the same data in different
forms, especially between the text and tables and figures. The Results should not include material appropriate to the Discussion.
Discussion
The discussion should start by presenting the new and
most interesting data of the work in relation to any hypotheses made in the Introduction. Any unexpected
or contradictory results should be explained or defended, for example, evaluation of methodology and
the relationship of new information to the existing
knowledge in the topic. Speculation should be kept
to a minimum. The results must not be simply reiterated. New research data should not appear in the Discussion. No specific refer once to figures and tables is
made in the Discussion.
• Standard journal article: Bouros D, Antoniou KM, Light
RW. Intrapleural streptokinase for pleural infection.
BMJ 2006; 332:133-4.
Acknowledgements
Acknowledge the persons who made a true contribution and who endorse the data and conclusions. Acknowledge any funding sources.
Figures. Figures may be inserted in the text file or in
a separate file (JPEG, TIFF, EPS). Legends for all figures
should be included in the file with the text and should
not appear on the figures. If photographs of patients
are used, either they should not be identifiable or the
photographs should be accompanied by written permission to use them.
References
Only published works may be cited as references;
manuscripts accepted but not yet published may be
cited designating the accepting journal, followed by
(in press), and providing copies of the in-press articles for reviewer inspection. References should be
cited in the text with superscript numerals in the order
that references are first cited. On the reference page,
cited works in numerical order should be made of, in
the Journal’s style for references, abbreviating journal
names as in Index Medicus (see: http://www.nlm.nih.
gov) and listing all authors when there are six or fewer;
when there are seven or more, list the first three, followed by “et al.” The following are sample references:
• Books and other monographs: Siafakas NM, Anthonisen N, Georgopoulos D. Acute exacerbations of COPD.
Marcel Dekker, New York, 2004
• Chapter in a book: Kyriakou D, Alexandrakis M, Bouros
D. Pleural effusions in blood diseases. In: Bouros D. (editor). Pleural Disease. Marcel Dekker, New York, 2004,
pp. 621-638.
Numbered references to personal communications,
unpublished data, or manuscripts either “in preparation” or “submitted for publication” are unacceptable.
If essential, such material can be incorporated at the
appropriate place in the text.
Tables. Double-space tables (including any footnotes)
should be presented on separate pages providing a
title for each.
Permission. The manuscript must be accompanied
by copies of permission to reproduce previously published material (figures or tables); to use illustrations
of, or report sensitive personal information about,
identifiable persons; and to name persons in the Acknowledgments section.
Manuscripts concerning research supported in whole
or in part by tobacco companies and associated institutes and organisations will not be considered for
publication.
SUBMISSION:
Editor-in-Chief:
Professor Demosthenes Bouros MD, FCCP
PNEUMON Journal, Hospital for Diseases of the
Chest “SOTIRIA”,
152 Messogeion Ave, 11527, Athens, GREECE
Tel/Fax: +30-210-74.87.723
www.pneumon.org
www.hts.org.gr
e-mail: [email protected]

ΣΤΟΧΟΙ ΕΚΜΑΘΗΣΗΣ ΣΤΗΝ ΕΝΟΤΗΤΑ Ι

Ζωικά πρότυπα κακόηθους υπεζωκοτικής συλλογής

Αναπνευστική Φυσιολογία

null

Σοβαρό άσθμα:

Κατεβάστε την αναλυτική προσφορά σε PDF

Ιωάννης Α Πουλής, Καθ - Τμήμα Φυσικοθεραπείας

Νοσηλευτική Εργασία στις Μονάδες Εντατικής Θεραπείας