! Κυτταρική γήρανση των οστών. Μηχανισμοί και προοπτικές Μαρία Π. Γιαβροπούλου Ενδοκρινολόγος Τμήμα κλινικής και Μοριακής Ενδοκρινολογίας ΠΓΝΘ ΑΧΕΠΑ Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! O ομιλητής (προσωπικά ή ως μέλος εργασιακής/ερευνητικής ομάδας) ή μέλος της οικογένειάς του δεν έχει οποιοδήποτε οικονομικό ή άλλου είδους όφελος από την εταιρία / επιχείρηση που διοργανώνει / χρηματοδοτεί την ως άνω εκδήλωση κατά τη διάρκεια των τελευταίων 4 ετών Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! Κύκλος οστικής ανακατασκευής pOC pOB Σκληροστίνη RANKL OCs OBs Οστεοκύτταρα ; Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! Ο σκελετός γερνάει.. Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! Τα χαρακτηριστικά του γηράσκοντος σκελετού Μείωση της οστικής αντοχής Μείωση της οστικής πυκνότητας σε φλοιώδες και σπογγώδες οστούν Αύξηση της πόρωσης του φλοιώδους οστού ευθύνεται για το 76% της μείωσης της οστικής αντοχής του φλοιώδους οστού. Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! Μεταβολές στον οστίτη ιστό που συμβαίνουν λόγω ηλικίας Μορφολογικές μεταβολές Κυτταρικές μεταβολές Μοριακές μεταβολές Μείωση οστικής πυκνότητας φλοιώδους και σπογγώδους οστού Μείωση οστικής ανακατασκευής στο σπογγώδες οστούν Αύξηση του οξειδωτικού στρες Αύξηση της πόρωσης του φλοιώδους οστού Αύξηση της οστικής ανακατασκευής στο φλοιώδες οστούν Μείωση της σηματοδοτικής οδού Wnt Μείωση του wall width Αυξημένη απόπτωση οστεοβλαστών και οστεοκυττάρων Αύξηση των επιπέδων του PPAR -γ Μείωση πυκνότητας οστεοκυττάρων Μείωση των αυξητικών παραγόντων Αύξηση λίπους στο μυελό των οστών οστεοκυττάρων Μεταβολές των επιπέδων RANKL Δυσλειτουργικά μεσεγχυματικά κύτταρα Μεταβολές των επιπέδων της σκληροστίνης Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! Μεταβολές στον οστίτη ιστό που συμβαίνουν λόγω ηλικίας Μορφολογικές μεταβολές Κυτταρικές μεταβολές Μοριακές μεταβολές Μείωση οστικής πυκνότητας φλοιώδους και σπογγώδους οστού Μείωση οστικής ανακατασκευής στο σπογγώδες οστούν Αύξηση του οξειδωτικού στρες Αύξηση της πόρωσης του φλοιώδους οστού Αύξηση της οστικής ανακατασκευής στο φλοιώδες οστούν Μείωση της σηματοδοτικής οδού Wnt Μείωση του wall width Αυξημένη απόπτωση οστεοβλαστών και οστεοκυττάρων Αύξηση των επιπέδων του PPAR -γ Μείωση πυκνότητας οστεοκυττάρων Μείωση των αυξητικών παραγόντων Αύξηση λίπους στο μυελό των οστών οστεοκυττάρων Μεταβολές των επιπέδων RANKL Δυσλειτουργικά μεσεγχυματικά κύτταρα Μεταβολές των επιπέδων της σκληροστίνης Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! Μεταβολές στον οστίτη ιστό που συμβαίνουν λόγω ηλικίας Μορφολογικές μεταβολές Κυτταρικές μεταβολές Μοριακές μεταβολές Μείωση οστικής πυκνότητας φλοιώδους και σπογγώδους οστού Μείωση οστικής ανακατασκευής στο σπογγώδες οστούν Αύξηση του οξειδωτικού στρες Αύξηση της πόρωσης του φλοιώδους οστού Αύξηση της οστικής ανακατασκευής στο φλοιώδες οστούν Μείωση της σηματοδοτικής οδού Wnt Μείωση του wall width Αυξημένη απόπτωση οστεοβλαστών και οστεοκυττάρων Αύξηση των επιπέδων του PPAR -γ Μείωση πυκνότητας οστεοκυττάρων Μείωση των αυξητικών παραγόντων Αύξηση λίπους στο μυελό των οστών οστεοκυττάρων Μεταβολές των επιπέδων RANKL Δυσλειτουργικά μεσεγχυματικά κύτταρα Μεταβολές των επιπέδων της σκληροστίνης Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! Μεταβολές στον οστίτη ιστό που συμβαίνουν λόγω ηλικίας Μορφολογικές μεταβολές Κυτταρικές μεταβολές Μοριακές μεταβολές Μείωση οστικής πυκνότητας φλοιώδους και σπογγώδους οστού Μείωση οστικής ανακατασκευής στο σπογγώδες οστούν Αύξηση του οξειδωτικού στρες Αύξηση της πόρωσης του φλοιώδους οστού Αύξηση της οστικής ανακατασκευής στο φλοιώδες οστούν Μείωση της σηματοδοτικής οδού Wnt Μείωση του wall width Αυξημένη απόπτωση οστεοβλαστών και οστεοκυττάρων Αύξηση των επιπέδων του PPAR -γ Μείωση πυκνότητας οστεοκυττάρων Μείωση των αυξητικών παραγόντων Αύξηση λίπους στο μυελό των οστών οστεοκυττάρων Μεταβολές των επιπέδων RANKL Δυσλειτουργικά μεσεγχυματικά κύτταρα Μεταβολές των επιπέδων της σκληροστίνης Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! Κυτταρική γήρανση Ως κυτταρική γήρανση ορίζεται η μείωση της λειτουργικότητας των κυττάρων με την πάροδο της ηλικίας λόγω συσσώρευσης κατεστραμμένων λιπιδίων, πρωτεϊνών και DNA Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! Ποιά οστικά κύτταρα γηράσκουν Οστεοβλάστες Οστεοκλάστες Οστεοκύτταρα Μεσεγχυματικά κύτταρα Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! Μεσεγχυματικά κύτταρα Εντόπιση: μυελό των οστών και στον περιαγγειακό χώρο πολλών οργανικών συστημάτων. Ειδικοί δείκτες των μεσεγχυματικών κυττάρων: smooth muscle a-actin, mixovirus resistance 1 Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! Η επίδραση της γήρανσης στα μεσεγχυματικά κύτταρα Απώλεια ικανότητας πολλαπλασιαμού και διαφοροποίησης Απώλεια ικανότητας για οστική κατασκευή in vivo Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! Οστεοκύτταρα H ηλικία των οστεοκυττάρων εξαρτάται από την ηλικία της θεμελίου ουσίας του οστίτη ιστού στην οποία είναι θαμμένα, η οποία με τη σειρά της εξαρτάται από το ρυθμό της οστικής ανακατασκευής σε εκάστοτε θέση. Manolagas et al , J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2013 October;68(10): 1195–1196 Ανάλογα με τη σκελετική θέση η ηλικία των οστεοκυττάρων μπορεί να κυμαίνεται από μερικούς μήνες μέχρι δεκαετίες. Marotti G et al , Ann Anat. 1998;180:449–453. Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! Η επίδραση της γήρανσης στα οστεοκύτταρα Συσσώρευσ η της χρωσ τι κής λι πο φ ου σ κίνης ενδοκυττάρια με την πάροδο της ηλικίας Μείωση της επιβίωσης και του αριθμού των οστεοκυττάρων Μείωση των επιπέδων RANKL και σκληροστίνης στο μυελό των οστών Tonna EA et al J Gerontol. 1975;30:3–8, Busse B, et al. Aging Cell. 2010;9:1065–1075, Qiu S, et al Bone. 2002;31:313–318, Shahnazari M, et al. Bone. 2012;50:628–637 Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! Ενδοκυττάριοι μηχανισμοί σκελετικής γήρανσης Οξειδωτικό στρες Αυτοφαγία Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! Οξειδωτικό στρες Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! Οξειδωτικό στρες Μηχανισμοί παραγωγής ελευθέρων ριζών οξυγόνου Μηχανισμοί άμυνας Οξειδωτική φωσφορυλίωση από τα μιτοχόνδρια Αντι-οξειδωτικά ένζυμα Καταλάσες, Δισμουτάσες υπεροξειδίου Οξειδάσες (νικοτινάμινο-αδενινο δινουκλεοτιδικές φωσφορική οξειδάση) ως απάντηση σε κυτοκίνες και αυξητικούς παράγοντες Λιποοξυγενάσες Κυκλοοξυγενάσες Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 Αντι-οξειδωτικά ολιγοπεπτίδια Γλουταθειόνη, Thioredoxin Μεταγραφκοί παράγοντες FOXOS, p53 ! O ρόλος του οξειδωτικού στρες στη σκελετική γήρανση-Δεδομένα από γενετικές και φαρμακολογικές μελέτες Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! Φαρμακολογικές μελέτες Η χορήγηση ασκορβικού οξέως ώς αντι-οξειδωτικού παράγοντα αναστέλλει την οστική απώλεια που προκαλείται από την ωοθηκεκτομή Lean JM, Davies JT, Fuller K, et al. A crucial role for thiol antioxidants in estrogen-deficiency bone loss. J Clin Invest. 2003;112: 915–923. Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! Φαρμακολογικές μελέτες Η χορήγηση buthiomide sulfoximine ως προ-οξειδωτικού παράγοντα μιμείται την οστική απώλεια που προκαλείται από την ωοθηκεκτομή Jagger CJ, Lean JM, Davies JT, Chambers TJ. Tumor necrosis factor- alpha mediates osteopenia caused by depletion of antioxidants. Endocrinology. 2005;146:113– 118. Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! Γενετικές μελέτες Η γενετική έλλειψη του υπεροξειδίου της δισμουτάσης (SOD-1) προκαλεί μείωση της οστικής μαζας τόσο στο σπογγώδες όσο και στο φλοιώδες οστούν Nojiri H, Saita Y, Morikawa D, et al. Cytoplasmic superoxide causes bone fragility owing to low-turnover osteoporosis and impaired collagen cross-linking. J Bone Miner Res. 2011;26:2682–2694. Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! Γενετικές μελέτες Η γενετική έλλειψη των FOXOS 1,2,3 προκαλεί •αύξηση του οξειδωτικού στρες στα οστικά κύτταρα •μείωση του αριθμού των οστεοβλαστών •μείωση της οστική μάζας Ambrogini E, A Cell Metab. 2010;11:136–146. Rached MT, et al. Cell Metab2010;11:147–160. Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! Οξειδωτικό στρες-Foxos Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! Οξειδωτικό στρες-Αυτοφαγία Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! Αυτοφαγία Ορισμός: Αποδόμηση κυτταρικών οργανυλίων από τα λυσοσώματα με στόχο τη διατήρηση της λειτουργικής ακεραιότητας των κυττάρων Είδη αυτοφαγίας 1. Chaperone mediated 2. Microautophagy 3. Macroautophagy Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 Αυτοφαγία ΛΥΣΟΣΩΜΑ ΜΕΜΒΡΑΝΗ ΑΠΟΜΟΝΩΣΗΣ ΕΜΠΥΡΗΝΩΣΗ ΚΥΣΤΙΔΙΟΥ Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ΑΥΤΟΦΑΓΟΣΩΜΑ ΕΠΙΜΗΚΥΝΣΗ ΚΥΣΤΙΔΙΟΥ ΑΥΤΟΛΥΣΟΣΩΜΑ ΠΡΟΣΔΕΣΗ ΚΑΙ ΣΥΝΤΗΞΗ ΑΠΟΔΟΜΗΣΗ ! O ρόλος της αυτοφαγίας στη σκελετική γήρανση Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! Η αναστολή της αυτοφαγίας στα οστεοκύταρα μιμείται την οστική απώλεια που προκαλείται λόγω γήρανσης Onal M, et al Suppression of Autophagy in Osteocytes Mimics Skeletal Aging. J Biol Chem. 2013. doi:10.1074/ jbc.M112.444190 Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! Εξωκυττάριοι μηχανισμοί σκελετικοί γήρανσης Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! Κυτταρική γήρανση Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! Συμπεράσματα Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ΝΕΑΡΟ ΟΣΤΟΥΝ ΕΝΔΟΓΕΝΕΙΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΕΞΩΓΕΝΕΙΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΦΥΛΟΥ ΝΑDPH Οξειδάσες λιποξυγενάσες ΕΝΔΟΓΕΝΗ ΓΛΥΚΟΚΟΡΤ. Μιτοχόνδρια Αυτοφαγία Αντιοξειδωτικοί μηχανισμοί (GSH, SOD, FoxO) ΟΞΕΙΔΩΣΗ ΛΙΠΙΔΙΩΝ ΜΕΣΕΓΧΥΜΑΤΙΚΑ ΒΛΑΣΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΟΣΤΙΚΗ ΜΑΖΑ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΛΙΠΟΚΥΤΤΑΡΑ ΠΡΟΔΡΟΜΟΙ ΟΣΤΕΟΒΛΑΣΤΩΝ ΑΥΞΗΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΟΣΤΕΟΒΛΑΣΤΕΣ ΝΕΟ ΟΣΤΟΥΝ Oξειδοαναγωγική Ισορροπία ΟΣΤΕΟΚΥΤΤΑΡΑ (π.χ MSCs & Oστεοκύτταρα) ΠΑΛΑΙΟ ΟΣΤΟΥΝ ΜΕΣΕΓΧΥΜΑΤΙΚΑ ΒΛΑΣΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΧΑΜΗΛΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΦΥΛΟΥ ΝΑDPH Οξειδάσες λιποξυγενάσες ΕΝΔΟΓΕΝΗ ΓΛΥΚΟΚΟΡΤ. Μιτοχόνδρια Αυτοφαγία Αντιοξειδωτικοί μηχανισμοί ΟΞΕΙΔΩΣΗ ΛΙΠΙΔΙΩΝ ΑΥΞΗΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΟΣΤΕΟΒΛΑΣΤΕΣ ΛΙΠΟΚΥΤΤΑΡΑ ΠΡΟΔΡΟΜΟΙ ΟΣΤΕΟΒΛΑΣΤΩΝ ΑΠΟΠΤΩΣΗ Οξειδωτικό Στρές (διαταραχή διακομιδής σήματος κυτταρική κάκωση, απόπτωση) ΟΣΤΕΟΚΥΤΤΑΡΑ Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! Το οξειδωτικό στρες εχει κεντρικό ρόλο στην κυτταρική γήρανση των οστικών κυττάρων και όχι μόνο Ο ρόλος των προ-και αντι-οξειδωτικών παραγοντων αποτελεί αντικείμενο εντατικής έρευνας Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14 ! Η Οστεοπόρωση ως εκφυλιστική πάθηση κυτταρικής γήρανσης Η κατανόηση των υποκείμενων μοριακών μηχανισμών της γήρανσης του οστίτη ιστού αποτελεί αντικείμενο εντατικής έρευνας και αναμένεται να αποτελέσει αφετηρία για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στόχων για την αντιμετώπιση όχι μόνο της οστεοπόρωσης αλλά και άλλων εκφυλιστικών παθήσεων που σχετίζονται με την αύξηση της ηλικίας. Κυριακή, 2 Νοεμβρίου 14
© Copyright 2024 Paperzz
