Παιδική Οξεία Λευχαιµία : Ιάσιµη Νόσος ? ΙΩΑΝΝΗΣ Π. ΠΑΝΑΓΙΩΤΟΥ ΠΑΙ∆ΙΑΤΡΟΣ – ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΟΣ ΕΠΙΜΕΛΗΤΗΣ Α’ ΤΜΗΜΑΤΟΣ ΠΑΙ∆ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΑΣΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΑΣΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΠΑΙ∆ΩΝ «Η ΑΓΙΑ ΣΟΦΙΑ» ΝΑΙ Σε σηµαντικό ποσοστό παιδιατρικών ασθενών και µε προοπτική περαιτέρω βελτίωσης ∆ιαχρονική Επιβίωση Της Ο.Λ.Λ. (Από Την Οµάδα CCG Των ΗΠΑ) ΗΠΑ) 100 ? 80 60 40 20 2 5 8 3 9 3 5 7 '7 0 -'7 '7 2 -'7 '7 5 -'7 '7 8 -'8 '8 3 -'8 '8 9 -'9 '9 3 - '9 '9 5 - '9 20 00+ 0 '6 8 - '7 0 1 ∆ιαχρονική 5ετης Επιβίωση Στην Ο.Μ.Λ. (Blood 1998, 90:4243) 100 80 ? 60 40 20 0 '50-΄60 '70 '80 '90 '00 '10 Λευχαιµογένεση Στα Παιδιά Φυσιολογικός Μυελός Οστών λεµφοκύτταρα µυελοκύτταρα παθολογικός µυελός οστών Λευχαιµική Εκτροπή λεµφοβλάστες µυελοβλάστες Οξεία Λευχαιµία (Ο.Λ.) Στα Παιδιά • Η οξεία λευχαιµία της παιδικής ηλικίας είναι ετερογενής οµάδα νοσηµάτων και διακρίνεται σε δύο µείζονες κατηγορίες την : Οξεία λεµφοβλαστική λευχαιµία (Ο.Λ.Λ.) ≅ 75% ¾ Β-κυτταρικής προέλευσης ¾ Τ-κυτταρικής προέλευσης Οξεία µυελογενή λευχαιµία (Ο.Μ.Λ.) ≅ 25% ¾ Μ0 – Μ7 2 ∆ιάγνωση Της Ο.Λ. ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ Μορφολογική Ιστοχηµική Ανοσολογική Κυτταρογενετική Μοριακή ∆υσµενείς Προγνωστικοί ∆είκτες Της Ο.Λ. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Ο.Λ.Λ. Άρρεν φύλο Ηλικία <2 και >10 ετών Αριθµός λευκών>50.000/mm λευκών>50.000/mm3 Μεταθέσεις t(9;22) και t(4;11) Τ-Ο.Λ.Λ. Μεγάλο λευχαιµικό φορτίο Παρουσία εξωµυελικής νόσου ? Κακή ανταπόκριση στην ΧΜΘ 1. 2. 3. 4. 5. 6. Ο.Μ.Λ Αριθµός λευκών>100.000/mm λευκών>100.000/mm3 Νόσος στο ΚΝΣ Μετάθεση t(9;22), t(9;22), µονοσωµία 7, ανωµαλίες στη περιοχή 11q 11q23 Παρουσία ή µεταλλάξεις γονιδίων σχετιζοµένων µε τον πολλαπλασιασµό και τον αποπτωτικό θάνατο του λευχαιµικού κυττάρου Κακή ανταπόκριση στην ΧΜΘ ∆ευτεροπαθής νόσος Φάσεις Θεραπείας Στην Ο.Λ. Φάση θεραπείας Έφοδος Επίτευξη ύφεσης Θεραπεία σταθεροποίησης Θεραπεία συντήρησης Στόχος Ύφεση της νόσου στο µυελό των οστών και τις εξωµυελικές εστίες (Βλάστες<1010) Ο.Λ.Λ. = 95% Ο.Μ.Λ. = 7070-90% Κατά το δυνατόν µεγαλύτερη µείωση της λευχαιµικής µάζας Συντήρηση του επιτεύγµατος των προηγηθέντων φάσεων και περαιτέρω µείωση της λευχαιµικής µάζας 3 Πλανο Θεραπειας Της Οµαδος BFM ΕΦΟ∆ΟΣ ΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗ Ο.Λ.Λ. PDN, VCR, DNM, LL-ASP, MTXερ HDMTX, HDARAC, Κορτικοειδή, VCR, DNM, ADM, IFO, CP, κ.ά. + MTXερ 6MP, MTX, VCR, DOXO, ±XRT ΚΝΣ Ο.Μ.Λ. ARAC, DNM, VP16 HDARAC, VP16, MITOXANDRONE, ±XRT ΚΝΣ 6TG, ARAC Υποτροπη Ο.Λ.Λ. ΟΜΑ∆Α ΚΙΝ∆ΥΝΟΥ Υψηλή (25%) ΤΥΠΟΣ ΥΠΟΤΡΟΠΗΣ Πρώιµη ΜΟ ή ΜΟ+ Πρώιµη ΚΝΣ Πρώιµη όρχεων ? Ενδιαµέσου (65%) Όψιµη ΜΟ (2(2-4 έτη) Συνδυασµένη Χαµηλού (10%) Πολύ όψιµη ΜΟ EFS 5 – 15% ΠΙΘΑΝΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Εντατική ΧΜΘ Νέοι παράγοντες o ΆλλοΆλλο-ΜΜΟ o Τροποποίηση του προπρο-ΜΜΟ σχήµατος o o 2020-25% 4040-60% 4040-60% 6060-70% ? o ΜΜΟ µε αδελφόαδελφόδότη o Ανάλογα µε τη πορεία της MRD o Εντατική ΧΜΘ o o Όψιµη εξωµυελική Εντατική ΧΜΘ Τοπική ακτινοβολία 6060-80% Υποτροπη Ο.Μ.Λ. (Περίπου 50% Των Σθενών) Θεραπεία Μειονεκτήµατα ΧΜΘ (HDARAC +) o Μειωµένη ανταπόκριση o Τοξικότητα ΜΜΟ Συµβατή o o Μη συµβατή Αυτόλογη Ανεύρεση δότη Τοξικότητα Αυξηµένη νοσηρότητα και θνητότητα o Βαρύ GVHD o Απόρριψη µοσχεύµατος o o o Έλλειψη GVL Έγχυση βλαστών Πλεονεκτήµατα o Ευχερής χορήγηση o Αντίδραση µοσχεύµατος κατά «Λ» - GVL o Αντίδραση µοσχεύµατος κατά «Λ» - GVL o Μικρή τοξικότητα o Ευχερής χορήγηση Αποτελέσµατα o CCR2 ≅ 70% DFS < 30% o DFS = 3030-50% o DFS (M3) ≅ 70% o ? 4 Νεωτερες Θεραπευτικες Προσεγγισεις Στόχος η βελτίωση των θεραπευτικών αποτελεσµάτων Αναποτελεσµατική δράση των φαρµάκων Επίκτητη ή ενδογενής αντίσταση των κακοηθών κυττάρων στα φάρµακα Ενδογενής Και Επίκτητη Φαρµακοαντοχή Βλαστών ∆ιαµεµβρανική µεταφορά MDR-1 MRP,LRP Ενδοκυττάρια παγίδευση Λευχαιµικό κύτταρο Μεταβολή στην απόπτωση Τοποϊσοµεράση ΙΙ p-53,bcl-2 GS Αλλαγή του πυρηνικού στόχου Εξουδετέρωση φαρµάκου Υπάρχουν Νέες Θεραπευτικές Προσεγγίσεις Των Οξείων Λευχαιµιών ? Ναι 5 Αλλες Νεωτερες Θεραπειες ¾ ¾ ¾ Γονίδιο πολυαντοχής (MDR 1) o Κυκλοσπορίνη o PSC 833 o VXVX-710κ.ά. 710κ.ά. Απόπτωση o Παράγοντες κατά bclbcl-2 o Αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης Kινάση της τυροσίνης o STI 571 ………………. Μονοκλωνικα Αντισωµατα Στην Ολ (I) Ασύζευκτα (πχ CD10, CD5, CD25, CD33) Λεµφοβλάστες Συζευγµένα µε : Χηµειοθεραπευτικά Ανοσοτοξίνες Pαδιοϊσότοπα Μυελοβλάστες Μονοκλωνικά Αντισώµατα Στην ΟΛ (IΙ (IΙ) Κυτταροτοξικός Κυτταροτοξικός παράγοντας παράγοντας Υποδοχέας Υποδοχέας κυττάρου κυττάρου Μονοκλωνικό Μονοκλωνικό αντίσωµα αντίσωµα Προβλήµατα Προβλήµαταµεθόδου µεθόδου ••Ειδικότητα Ειδικότητααντισωµάτων αντισωµάτων ••Επαρκής Επαρκήςποσότητα ποσότηταχορήγησης χορήγησης Κακόηθες Κακόηθες κύτταρο κύτταρο 6 Γονιδιακη Θεραπεια Εισαγωγή γενετικού υλικού σε σωµατικά κύτταρα Ενσωµάτωση στο γονιδίωµα του κυττάρουκυττάρουξενιστή ενός λειτουργικού γονιδίου ∆ιόρθωση γενετικού ελλείµµατος Απόκτηση νέων ιδιοτήτων Νοσήµατα – Στόχοι Γονιδιακής Θεραπείας Χρονία κοκκιωµατώδης νόσος Ινοκυστική νόσος Μυϊκή δυστροφία Εµφύσηµα Υπερχοληστεριναιµία Νόσος Gaucher Αιµορροφιλία Φαινυλκετονουρία …….. Κακόηθες Κακόηθεςκύτταρο κύτταρο µε µεµεταλλαγµένη µεταλλαγµένηp53 p53 ΟΞΕΙΑ ΛΕΥΧΑΙΜΙΑ ? Εισαγωγή Ογκοκατασταλτικών Γονίδιων P21 P21 Επιδιόρθωση ΕπιδιόρθωσηDNA DNA στην στηνG1 G1φάση φάση p53 Επαγωγική δράση BAX BAX Αποπτωτικός Αποπτωτικόςθάνατος θάνατος µεταλλαγµένων µεταλλαγµένωνκυττάρων κυττάρων Αναστροφή Αναστροφή κακοήθους κακοήθουςφαινοτύπου φαινοτύπου 7 Εισαγωγή Γονίδιων «Αυτοκτονίας» Γονίδιο Γονίδιοκινάσης κινάσηςθυµιδίνης θυµιδίνης Γκανσικλοβίρη Γκανσικλοβίρη Τοξικό Τοξικόπαράγωγο παράγωγο Φωσφορυλίωση Φωσφορυλίωση Γονιδίωµα Γονιδίωµα κυττάρου κυττάρου + Γκανσικλοβίρη Γκανσικλοβίρη Κακόηθες Κακόηθεςκύτταρο κύτταρο ΘΑΝΑΤΟΣ ΘΑΝΑΤΟΣΚΥΤΤΑΡΟΥ ΚΥΤΤΑΡΟΥ Αύξηση Αντιγονικότητας Κακοήθους Κύτταρου Μακροφάγο Κύτταρο µε IL2 CD8 NK NK LAK LAK Κακόηθες κύτταρο CTL Επίλογος Θεραπείας Παιδικής ΟΛ ∆ιαχρονική εξέλιξη ∆εκαετίες ∆εκαετίες’60-΄70 ’60-΄70 ∆εκαετίες ∆εκαετίες’80-‘90 ’80-‘90 21ος 21οςαιώνας αιώνας Ριζική Ριζικήθεραπεία θεραπεία?? •Συνδυασµένη ΧΜΘ •Προφύλαξη ΚΝΣ •Αναγνώριση επιπλοκών •Εντατικοποίηση ΧΜΘ •ΜΜΟ - GVL •Μοντέρνες θεραπείες •Πολυκεντρικές µελέτες 8 ∆ιαχρονική Εξέλιξη Θεραπείας Ο.Λ. ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ Μονοθεραπεία Συνδυασµένη χηµειοθεραπεία (ΧΜΘ) Συστηµατική προφύλαξη του ΚΝΣ Εντατικοποίηση της χηµειοθεραπείας Αλλογενής και αυτόλογη µεταµόσχευση αρχέγονων αιµοποιητικών κυττάρων Αντίδραση µοσχεύµατος κατά λευχαιµικών κυττάρων Γονιδιακή θεραπεία Παράγοντες Βελτίωσης Στην Έκβαση Της Ο.Λ. Καλύτερη γνώση της αιτιοπαθογένειας του νοσήµατος Αναγνώριση των άµεσων και απώτερων επιπλοκών της ΧΜΘ Βελτίωση της υποστηρικτικής αγωγής Κατά το δυνατόν «εξατοµίκευση» της θεραπείας Κλινική Και Εργαστηριακή Προβολή Νόσου 9 9 9 9 9 9 9 Πυρετός Ωχρότητα Αιµορραγικές εκδηλώσεις Καταβολή δυνάµεων Ανορεξία Οστικά άλγη ∆ιόγκωση : o o o Ήπατος Σπληνός Λεµφαδένων 9 9 9 9 9 9 9 9 Χαµηλή τιµή αιµοσφαιρίνης Χαµηλή τιµή αιµοπεταλίων ∆ιακυµάνσεις στη τιµή των λευκών αιµοσφαιρίων Ανεύρεση αώρων κυττάρων στο αίµα ∆ιαταραχές πήξης Υπερουριχαιµία Υπερτρανσαµιναιµία ∆ιαταραχές νεφρικής λειτουργίας κ.ά. 9 ΛΕΥΧΑΙΜΟΓΟΝΟΣ ∆ΡΑΣΗ ΤΩΝ ΧΡΩΜΟΣΩΜΙΚΩΝ ΒΛΑΒΩΝ (Ι) Α) ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΓΟΝΙ∆ΙΑΚΗ ΕΚΦΡΑΣΗ MYC MYC Χρ.8 Χρ.8 IgH Χρ.14 Χρ.14 t(8;14) MYC IgH Β) ΣΥΝΤΗΞΗ ΓΟΝΙ∆ΙΩΝ ΜΕΤΑΓΡΑΦΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ PBX1 Χρ.1 Χρ.1 ΗD E2A - PBX1 t(1;19) A D E2A ΑD AD HLH AD H D Χρ.19 Χρ.19 ΛΕΥΧΑΙΜΟΓΟΝΟΣ ∆ΡΑΣΗ ΤΩΝ ΧΡΩΜΟΣΩΜΙΚΩΝ ΒΛΑΒΩΝ (Ι) Α) ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΓΟΝΙ∆ΙΑΚΗ ΕΚΦΡΑΣΗ MYC MYC Χρ.8 Χρ.8 IgH Χρ.14 Χρ.14 t(8;14) MYC IgH Β) ΣΥΝΤΗΞΗ ΓΟΝΙ∆ΙΩΝ ΜΕΤΑΓΡΑΦΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ PBX1 Χρ.1 Χρ.1 ΗD E2A - PBX1 t(1;19) A D E2A ΑD AD HLH AD H D Χρ.19 Χρ.19 Προγνωστική Άξια Των Καρυοτυπικών Ευρηµάτων Της Αρχικής ∆ιάγνωσης Στην Παιδική ΌΛΛ Καρυοτυπικό εύρηµα Υπερδιπλοειδία Υποδιπλοειδία t(4;11) t(1;19) t(12;21) t(9;22) t(8;14) Ανοσοφαινότυπος Κοινή ΟΛΛ ΠροΠρο-Β ΟΛΛ ΠροΠρο-προπρο-Β ΟΛΛ ΠροΠρο-Β ΟΛΛ ΠροΠρο-Β ΟΛΛ ΠροΠρο-προπρο-Β ΟΛΛ Β-ΟΛΛ Κλινικά χαρακτηριστικά 22-10χρ.10χρ.-Καλή πρόγνωση Φτωχή πρόγνωση ΝεογνάΝεογνά-Αύξηση λευκώνλευκών-ΚΝΣΚΝΣΠολύ φτωχή πρόγνωση Ενδιάµεση πρόγνωση Ηλικία 11-10χρ.10χρ.-Καλή πρόγνωση Πολύ φτωχή πρόγνωση Ενδοκοιλιακή + νόσος στο ΚΝΣΚΝΣ- Σύνδροµο λύσης όγκουόγκουΚαλή πρόγνωση 10 Προγνωστική Άξια Των Καρυοτυπικών Ευρηµάτων Της Παιδικής ΟΜΛ Στην Αρχική ∆ιάγνωση Καρυοτυπικό εύρηµα t(8;21) FAB υπότυπος Κλινικά χαρακτηριστικά M2 Μεγάλη ηλικίαηλικία-Άρρενα άτοµαάτοµαΕξωµυελική νόσος νόσος--Ενδιάµεση πρόγνωση Μεγάλη ηλικίαM3 ηλικία-Θήλεα άτοµαάτοµα-∆ιαταραχές πήξηςπήξης-Καλή πρόγνωση Νόσος ΚΝΣM4Eo ΚΝΣ-Αύξηση λευκώνλευκών-Καλή πρόγνωση Μικρή ηλικίαM5 ηλικία-Ανταπόκριση στο VP16VP16Καλή πρόγνωση ΝεογνάM4/M5 Νεογνά-Νόσος ΚΝΣΚΝΣ-∆ερµατικό εξάνθηµαεξάνθηµαΑπογοητευτική Απογοητευτική πορεία Νεογνά χωρίς τρισωµία 21M7 21-∆ιόγκωση ήπατος,σπληνόςήπατος,σπληνός-Φτωχή πρόγνωση ΟΜΛ Προηγείται Μ∆ΣΜ∆Σ-Ευαισθησία στις λοιµώξειςλοιµώξεις-Φτωχή πρόγνωση Νεογνά ή νεαροί ενήλικεςM4/M5 ενήλικες-∆ιόγκωση ήπατος,σπληνόςήπατος,σπληνός-Φτωχή πρόγνωση t(15;17) t(16;16) t(9;11) t(11q23) t(1;22) del 7q t(8;16) ∆ιαδικασία Απόπτωσης Κύτταρο σε συστολή Φυσιολογικό κύτταρο Αποπτωτικά σωµάτια Νέοι Θεραπευτικοί Στόχοι Στην ΟΛ Αντιγόνα επιφανείας Γονίδιο πολυαντοχής (MDR (MDR 1) ΑντιΑντι-αγγειογενετική θεραπεία ? Ανασύσταση χρωµατίνης Απόπτωση Ένζυµο κινάση της τυροσίνης 11 Γονιδιακη Θεραπεια Γονιδιακή σήµανση Ενίσχυση απάντησης κατά κακοήθων κυττάρων Τροποποίηση νεοπλασµατικών κυττάρων Χηµειοπροφύλαξη φυσιολογικών ιστών 12