ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Συγγραφείς IV Πρόλογος ΧΙ ΜΕΡΟΣ ΤΡΙΤΟ Συνέπειες της Υπέρτασης Bασικές Θεωρήσεις 12 Καρδιά 3 15 27 13 Νεφρός 141 14 Εγκέφαλος 155 Κ. Βέμος, Ε. Kορομπόκη Ε. Νασοθύμιου, Γ. Στεργίου, Ν. Ζακόπουλος 4 Τεχνικές Μέτρησης της Αρτηριακής Πίεσης Λ. Ε. Πουλημένος, Ε. Σ. Καλλίστρατος, Ρ. Γ. Καλαϊτζίδης, Σ. Ε. Ζιάκα, Κ. Σιαμόπουλος Ν. Β. Καρατζάς 3 Μεταβλητότητα της Αρτηριακής Πίεσης 133 Α. Ι. Μανώλης Ν. Β. Καρατζάς 2 Επιδημιολογία της Υπέρτασης 125 Ν. Β. Καρατζάς, Α. Σ. Μπενέτος ΜΕΡΟΣ ΠΡΩΤΟ 1 Εξέλιξη Γνώσεων και Αντιλήψεων 11 Αγγεία 37 Ε. Νασοθύμιου, Ν. Ζακόπουλος, Γ. Στεργίου ΜΕΡΟΣ ΤΕΤΑΡΤΟ Διαγνωστική Προσέγγιση ΜΕΡΟΣ ΔΕΥΤΕΡΟ 15 Κλινική Aξιολόγηση Παθοφυσιολογία της Υπέρτασης 5 Συμπαθητικό Σύστημα και Υπέρταση Δ. Παπαδογιάννης 51 Ν. Β. Καρατζάς, Χ. Ζαμπούλης 6 Νάτριο και Νεφρός 59 175 Θ. Δ. Μουντοκαλάκης 17 Διάγνωση Βλάβης Οργάνων Στόχων 75 Χ. Βλαχόπουλος, Π. Πιέτρη 8 Ενδοκρινικοί Παράγοντες 16 Εκτίμηση Ολικού Καρδιαγγειακού Κινδύνου Π. Α. Σαραφίδης, Α. Ν. Λαζαρίδης 7 Αιμοδυναμικοί Παράγοντες 171 Κ. Τσιούφης, Δ. Τσιαχρής, Κ. Δημητριάδης 18 Δευτεροπαθής Υπέρταση 91 187 199 Σ. Δούμα Δ. Β. Βλαχάκος, Κ. Π. Μαραθιά 9 Γενετική της Υπέρτασης 109 ΜΕΡΟΣ ΠΕΜΠΤΟ Α. Γ. Μωραΐτης, Χ. Π. Λυσίκατος, Θεραπεία της Υπέρτασης Κ. Α. Στρατάκης 19 Μελέτες Έκβασης 10 Ψυχοκοινωνικό Στρες Θ. Παππά, Γ. Καλτσάς, Γ. Πιαδίτης, Γ. Π. Χρούσος 115 219 Μ. Δούμας, Α. Τριανταφύλλου 20 Απόφαση για Θεραπεία και Πίεση-Στόχος Θ. Δ. Μουντοκαλάκης 235 VII ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ 243 26 Υπέρταση Ηλικιωμένων T. D. Vagaonescu, Ι. Β. Κωστής 305 22 Αντιυπερτασικά Φάρμακα Η. Αβραμόπουλος, Γ. Στεργίου 257 27 Υπέρταση στην Κύηση Θ. Κ. Μακρής, Π. Γ. Κρέσπη 329 23 Επιλογές και Συνδυασμοί Φαρμάκων 275 28 Υπέρταση στα Παιδιά και τους Εφήβους Α. Κόλλιας, Γ. Στεργίου 343 24 Προσήλωση στη Θεραπεία Ν. Β. Καρατζάς 287 29 Επείγουσα και Υπερεπείγουσα Υπέρταση Η. Αβραμοπουλος, Δ. Παπαδογιάννης 349 25 Υπέρταση και Διαβήτης 293 30 Ανθεκτική Υπέρταση 365 21 Μη Φαρμακευτικά Μέτρα Η. Αβραμόπουλος Δ. Τζαμουράνης, Α. Αχείμαστος Ρ. Γ. Καλαϊτζίδης, Δ. Καρασαββίδου, G. L. Bakris Β. Παπαδημητρίου, Μ. Δούμας, Κ. Τσιούφης Ευρετήριο VII I 379 MEΡΟΣ ΔΕΥΤΕΡΟ Παθοφυσιολογία της Υπέρτασης 5 Κεφάλαιο Συμπαθητικό Σύστημα και Υπέρταση Ν. Β. Καρατζάς Χ. Ζαμπούλης Η ΓΕΝΝΗΣΗ ΤΗΣ ΝΕΥΡΟΓΕΝΟΥΣ ΘΕΩΡΙΑΣ ΤΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ Ο ρόλος του αυτονόμου νευρικού συστήματος στην υπέρταση αναγνωρίστηκε ενωρίς. Η ανακάλυψη στα μέσα του 19ου αιώνα ότι η διατομή των συμπαθητικών νεύρων προκαλεί αγγειοδιαστολή οδήγησε στη διασύνδεση του συμπαθητικού με την αρτηριακή πίεση. Στις αρχές του 20ου αιώνα έγιναν δημοφιλείς χειρουργικές επεμβάσεις διατομής των συμπαθητικών νεύρων σε περιπτώσεις βαριάς υπέρτασης με άμεσα, τουλάχιστον, επιτυχή αποτελέσματα. Ακολούθησε η χρήση γαγγλιοπληγικών φαρμάκων για την αναστολή της λειτουργίας του συμπαθητικού, τα οποία εγκαταλείφθηκαν εξαιτίας των παρενεργειών τους (βλ. Kεφ. 1). Καθώς το συμπαθητικό σύστημα αποδείχθηκε ότι μεσολαβεί στις άμεσες και μεγάλες αυξομειώσεις της αρτηριακής πίεσης, αναπτύχθηκε η θεωρία ότι μία διαρκής δυστονία του αυτονόμου νευρικού συστήματος (ΑΝΣ) ενέχεται στη διατήρηση της αυξημένης αρτηριακής πίεσης στην υπέρταση. Η υπόθεση αυτή συνιστά τη νευρογενή θεωρία της υπέρτασης. ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΟΥ ΑΥΤΟΝΟΜΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Μία σύντομη μόνο αναδρομή στη δομή και λειτουργία του ΑΝΣ είναι αναγκαία για την κατανόηση των επιδράσεών του στην αρτηριακή πίεση.1 Το ΑΝΣ είναι ευρύτατα αναπτυγμένο στον οργανισμό και εξασφαλίζει την ομοιοστασία του εσωτερικού περιβάλλοντος, όπως σταθερή θερμοκρασία, αρτηριακή πίεση, καρδιακή συχνότητα και συγκέντρωση άλατος καθώς και τον συντονισμό των απαραίτητων προσαρμογών για την επιβίωση και την απάντηση σε στρεσογόνες συνθήκες. Το ΑΝΣ λειτουργεί αντανακλαστικά, ρυθμίζεται και συντονίζεται από το ΚΝΣ. Το ΑΝΣ διακρίνεται σε δύο σκέλη, συμπαθητικό και παρασυμπαθητικό. Η οργάνωσή του περιλαμβάνει περιοχές της φαιάς ουσίας του ΚΝΣ, γάγγλια, κεντρομόλες και φυγόκεντρες ίνες και κυτταρικούς υποδοχείς. Νευρώνει λείες μυϊκές ίνες, το μυοκάρδιο και τους αδένες. Συνήθως περιγράφουμε ξεχωριστά το κεντρικό και το περιφερικό τμήμα του κάθε σκέλους, ωστόσο τα δύο αυτά είναι διασυνδεδεμένα. Θεωρούμε επίσης ότι τα δύο σκέλη, συμπαθητικό και παρασυμπαθητικό, λειτουργούν ανταγωνιστικά, με το συμπαθητικό να ενεργοποιείται κυρίως σε συνθήκες αστάθειας και το παρασυμπαθητικό κυρίως στην ηρεμία. Ο έλεγχος του αγγειακού τόνου ανήκει αποκλειστικά στο συμπαθητικό. Τα κυτταρικά σώματα των φυγόκεντρων (κινητικών) συμπαθητικών και παρασυμπαθητικών νεύρων βρίσκονται στα γάγγλια. Τα συμπαθητικά βρίσκονται στις παρασπονδυλικές αλύσους και στα προσπονδυλικά γάγγλια (που κυρίως νευρώνουν τα σπλάχνα) και συνάπτονται με τον συμπαθητικό πυρήνα της θωρακοϊσχιακής μοίρας του νωτιαίου μυελού. Τα παρασυμπαθητικά γάγγλια εντοπίζονται κοντά στους ιστούς που νευρώνουν και συνάπτονται με πυρήνες στον προμήκη 51 Παθοφυσιολογία της Υπέρτασης ΜΕΡΟΣ ΔΕΥΤΕΡΟ μυελό και στο ιερό τμήμα του νωτιαίου μυελού. Οι κεντρομόλες-αισθητικές ίνες του μεν συμπαθητικού φέρνουν στο κεντρικό νευρικό σύστημα αισθητικές πληροφορίες από τα νευρούμενα όργανα, του δε παρασυμπαθητικού μεταφέρουν ερεθίσματα από τους μηχανοϋποδοχείς και χημειοϋποδοχείς κυρίως. Ειδικότερα το συμπαθητικό λειτουργεί με τρείς νευρώνες: τον κεντρομόλο- αισθητικό- νευρώνα, του οποίου το κυτταρικό σώμα βρίσκεται στα νωτιαία γάγγλια, με περιφερικό άξονα που φέρεται προς το όργανο που νευρώνει και κεντρική αποφυάδα προς τη φαιά συµπαθητικό στέλεχος ουσία του νωτιαίου μυελού. Στα πλάγια κέρατα της θωρακοοσφυϊκός πυρήνας φαιάς ουσίας των θωρακικών και των δύο πρώτων οσφυϊκών νευροτομίων (θωρακοοσφυϊκός πυρήνας), νωτιαίο νεύρο ο κεντρομόλος νευρώνας συναντά τον συνδετικό νευρώνα. Ο άξονας του δεύτερου αυτού νευρώνα αποτελεί την προγαγγλιακή ίνα, η οποία μαζί με την πρόσθια µεταγαγγλιακός νευρώνας ρίζα των νωτιαίων νεύρων βγαίνει από το νωτιαίο προγαγγλιακός νευρώνας μυελό και καταλήγει στα συμπαθητικά γάγγλια της σπονδυλικής αλύσου ή τα προσπονδυλικά της κοιλίας ! γάγγλια ξεκικαι του τραχήλου. Από τα συμπαθητικά νάει ο τρίτος νευρώνας, ο φυγόκεντρος, με άξονα τη μεταγαγγλιακή ίνα που φέρεται προς το νευρούμενο στόχος Κ ύ τ τ α ρ ο1). όργανο (Eικόνα β Συνοπτ ικό διάστηµ α ροπεπτίδιο Υ, ΑΤP, χρωμογρανίνη, β-υδροξυλάση της ντοπαμίνης. Η βιοσύνθεση της νοραδρεναλίνης γίνεται μέσα στο νευρικό άξονα και κυρίως στις απολήξεις, όπου η τυροσίνη που εισέρχεται από την κυκλοφορία μετατρέπεται σε DOPA και αυτή σε ντοπαμίνη, που με τη δράση της ντοπαμινο-β-υδροξυλάσης μετατρέπεται σε νοραδρεναλίνη μέσα στα αποθηκευτικά κυστίδια (Eικόνα 2). τυροσίνη 1 τυροσίνη τυροσινουδροξυλάση ∆ΟΠΑ δοπα-αποκαρβοξυλάση δοπαµίνη 2 ∆Υ NA Εικόνα 2. Βιοσύνθεση της νοραδρεναλίνης. 1=Τριχοειδές αιμοφόρο αγγείο, 2 = Ανεύρυνση απολήξεως, ΝΑ = Νοραδρεναλίνη, ΔΥ = Δοπαμινο-β-υδροξυλάση (Καρατζάς Ν Β , Χρούσος Γ Π, 1974). ηπατική COMT α1 κυ κλο φο ρία MAO Στο μυελό των επινεφριδινών, που θεωρείται ένα α β 2 προσπονδυλικό συμπαθητικό γάγγλιο, ακολουθεί άλλη COMT NA τυροσίνη συµπαθητικό μία βαθμίδα, χάρη στην ύπαρξη ειδικού ενζύμου, για στέλεχος MAO NA NA τη μετατροπή της νοραδρεναλίνης σε αδρεναλίνη σε NA θωρακοοσφυϊκός κύτταρο στόχος πυρήνας αναλογία περίπου 80%. NA Ο ρυθμός σύνθεσης της νοραδρεναλίνης στιςτυροσίνη νευ-τυροσινονωτιαίο η ρικές απολήξεις εξαρτάται κυρίως από τη ροή των δυυδροξυλάση ξ Σ υµπαθητ νεύρο ική απ όλ η ∆ΟΠΑ ναμικών ενέργειας, στη μεταγαγγλιακή ίνα. Ωστόσο,δοπα-αποκαρβοξυλάση εμπλουτισμός των συμπαθητικών απολήξεων με νοραδοπαµίνη δρεναλίνη γίνεται και με την ενεργό επαναπρόσληψη MAO µεταγαγγλιακός της απελευθερωμένης ουσίας.2 ν ε υ ρ ι κ ή α πό λ η ξ η νευρώνας σ υ µ π α θ η τ ι κ ο ύ ∆Υ προγαγγλιακός Η απελευθέρωση της νοραδρεναλίνης από τα απονευρώνας NA θηκευτικά κυστίδια των συμπαθητικών απολήξεων στον εξωκυττάριο χώρο γίνεται με την άφιξη του δυΕικόνα 1. Ο προ- και ο μεταγαγγλιακός νευρώνας του συμπαθητικού (Καρατζάς Ν Β , Χρούσος Γ Π, 1974). ! ναμικού ενεργείας, με τη μεσολάβηση ιόντων ασβεστίου. Η δράση της απελευθερωμένης νοραδρεναλίνης εξαρτάται από τη διαθεσιμότητα και το είδος των αδρεΤο τελικό άκρο του νευρικού άξονα διακλαδίζεται 800 800 810 820 830 810 830 νεργικών υποδοχέων των κυττάρων στα οποία απευσε πολλές απολήξεις πουτέχουν κιρσοειδείς ανευρύνΚύτ αρο στόχος ηπατική θύνεται. σεις, οι οποίες βρίσκονται σε146 στενή συνάφεια με τα κύτ148 COMT 146 144 147 144 146 Η νοραδρεναλίνη που απελευθερώνεται, εκτός από ταρα των ιστών Μέσα στις 1ανευβ πουυ ν νευρώνουν. πτικό διάστηµα Σ οκυστίδια, MAO τη σύνδεσή της με τους αδρενεργικούς υποδοχείς, επαρύνσεις αυτές υπάρχουν που περιέχουν αποναπροσλαμβάνεται σε ποσοστό 50-80% στις τελικές θηκευμένη νοραδρεναλίνη και άλλες ουσίες, όπως νευβ 2 NA α α 830 147 820 146 NA 148 820 NA 149 830 825 149 815 150 855 150 NA 150 ρία 52 τυροσινουδροξυλάση ∆ΟΠΑ δοπα-αποκαρβοξυλάση νωτιαίο νεύρο δοπαµίνη µεταγαγγλιακός νευρώνας 2 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 ∆Υ προγαγγλιακός νευρώνας NA Συμπαθητικό Σύστημα και Υπέρταση ! Ο ρόλος του παρασυμπαθητικού, που ενδιαφέρει ηπατική το θέμα μας, αφορά κυρίως τις κεντρομόλες οδούς, που COMT α β υνοπτικό διάστηµ 1 της πίεσης από τους μεταφέρουν ερεθίσματα μεταβολής α Σ MAO τασεοϋποδοχείς των καρωτιδικών κόλπων και του αορα2 β COMT NA τικού τόξου, από τους χαμηλής πίεσης μηχανοϋποδοχείς της καρδιάς και των πνευμονικών αγγείων, που NA NA NA ανταποκρίνονται στις μεταβολές όγκου και από τους χηNA μειοϋποδοχείς που έχουν σχέση με μεταβολικές παραμέτρους.5 ξη Σ υµπαθητ ική απ όλ η Αύξηση της πίεσης στις αρτηρίες διεγείρει τους τασεοϋποδοχείς με αποτέλεσμα αντανακλαστική επιβράΕικόνα 3. Η απελευθερούμεννη νοραδρέναλίνη (ΝΑ) από τις συμπαδυνση του καρδιακού ρυθμού. Το αντανακλαστικό θητικές απολήξεις συνδέεται με τους αδρενεργικούς υποδοχείς β και α του κυττάρου στόχος αλλά και αυτούς τις συμπαθητικής απόληείναι ταχύτατο και η αντίδραση συμβαίνει μέσα σε κλά-M A O νευρική απόληξη ξης,όπου ο β προάγει την επαναπρόσληψη και ο α2 την αναστέλλει συµπαθητικού σμα του δευτερολέπτου. Έτσι, άνοδος της συστολικής την παραπέρα απελευθέρωση. πίεσης ενός παλμού, οδηγεί σε επιβράδυνση του επομένου καρδιακού κύκλου. Το φαινόμενο αυτό έχει χρηαπολήξεις. Οι απολήξεις φέρουν και αυτές αδρενεργισιμοποιηθεί για την εκτίμηση της ευαισθησίας των κούς υποδοχείς, τους προσυναπτικούς υποδοχείς, από τασεοϋποδοχέων. Μετά τη χορήγηση ώσης μικρής ποτους οποίους ο α2 αναστέλλει την απελευθέρωση της σότητας αγγειοσυσπαστικής ουσίας, όπως φαινυλεφρίνοραδρεναλίνης δράση),810 ενώ ο β800 (αρνητική ανάδρομη 800 820 830 810 830 νης, συσχετίζεται η αύξηση της πίεσης του κάθε σφυγμι3 τυροσίνη ευνοεί την επαναπρόσληψη. Η ελεύθερη νοραδρενακού κύματος, καταγραφή, 148από την ενδοαρτηριακή 146 146 με 144 146 1 είτε μεταβολίζεται147 λίνη 144 που δεν επαναπροσλαμβάνεται, το RR διάστημα στο ηλεκτροκαρδιογράφημα του εποτοπικά είτε περνάει στην κυκλοφορία και διασπάται στο τυροσίνη μένου κύκλου. Η κλίση της γραμμής πάνω στην οποία τυροσινο- 4). Ελάχιστες μόνο ποσότητες απομακρύήπαρ (Eικόνα υδροξυλάση βρίσκονται οι σχέσεις αυτές αποτελεί μέτρο ευαισθη∆ΟΠΑ νονται δοπα-αποκαρβοξυλάση από τους νεφρούς. σίας των τασεοϋποδοχέων (Eικόνα 5).6 Η αδρεναλίνη που εκκρίνεται από το μυελό των επιδοπαµίνη 830 μεταφέρεται820 820κυκλοφορία 830 Το αγγειοκινητικό 825 815εντοπιστεί στον855 κέντρο έχει προνεφριδίων στα όργανα2με την μήκη μυελό. Είναι ένας πυρήνας στην πλαγιοκοιλιακή ∆Υ του αίματος. Έχει, ωστόσο, δειχθεί148 ότι και αυτή μπορεί 147 150 150 149 να 149 146 150 NA περιοχή του ρύγχους του προμήκη (Rostral Ventrolatπροσληφθεί από τις τελικές συμπαθητικές απολήξεις, να eral Medulla Nucleus, RVLM), από τον οποίο οδεύουν αποθηκευθεί στα κυστίδια και να λειτουργήσει ως συνομέσω αξόνων που διατρέχουν τον νωτιαίο μυελό συμ4 δός διαβιβαστής της νοραδρεναλίνης (co-transmitter). παθητικά ερεθίσματα, που προάγουν την αγγειοσύσπαση. Πλησίον του βρίσκεται ο πυρήνας της μονήρους 850 η π α τ ι κ ή 820 795 805 840 865 860 COMT δεσμίδας (Nucleus Tractus Solitarius, NTS) που δέχεται 151 κεντρομόλα ερεθίσματα 153 από την καρδιά, τους πνεύμοMAO 152 150 150 νες και τους καρωτιδικούς και αορτικούς τασεοϋποδοCOMT χείς. Από τον πυρήνα αυτό εκπορεύονται τα επιβραMAO δυντικά της καρδιάς παρασυμπαθητικά ερεθίσματα NA κύτταρο στόχος αλλά κυρίως τα ερεθίσματα που δρουν ανασταλτικά NA στον RVLM.7 Ένα άλλο προμηκικό κέντρο, που έχει σημασία, βρίσκεται σε επικοινωνία με τον NTS. Είναι η έσχατη πτέρυγα (area postrema, ΑΡ), που βρίσκεται εκτός του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, και δέχεται επιδράσεις MAO νευρική απόληξη από ουσίες της κυκλοφορίας όπως η αγγειοτασίνη ΙΙ.8 συµπαθητικού Τα κέντρα αυτά του προμήκη συντονίζονται από την Εικόνα 4. Ο μεταβολισμός και η τύχη της νοραδρεναλίνης μετα την ενοποιητική λειτουργία του υποθαλάμου, ο οποίος απελευθέρωση από τις συμπαθητικες απολήξεις (Καρατζάς Ν Β και ελέγχει και τη λειτουργία της υποφύσεως. Ο υποθάλαΧρούσος Γ Π 1974). MAO κύτταρο στόχος κυ κλο φο ρία κυ κλο φο ρία Κύτταρο στόχος 830 148 1300810 146 830 146 53 Κύτταρο στόχος α2 NA NA ρία φο β ξη MAO COMT MAO NA NA Παθοφυσιολογία της Υπέρτασης NA φο MAO νευρική απόληξη συµπαθητικού 800 820 148 146 850 820 820 151 Β 830 825 149 805 805 150 146 855 150 150 815 840 150 865 855 150 860 150 153 152 150 830 815 150 149 825 795 150 795 150 149 830 146 146 146 149 830 151 850 820 820 810 810 148 148 148 146 820 830 830 147 147 830 147 820 820 146 146 144 147 810 810 144 144 830 ξη MAO νευρική απόληξη συµπαθητικού 800 144 ική απ όλ η κλο Σ υµπαθητ 800 800 κύτταρο στόχος NA κυ ΜΕΡΟΣ ΔΕΥΤΕΡΟ Α κύτταρο στόχος ηπατική COMT α1 α ρ ία ική απ όλ η NA ικό διάστηµ κυ Σ υµπαθητ Συνοπτ κλο β 840 865 860 153 152 1300 1200 1300 R-R ∆ιάστηµα (msec) β = 14.975 r = 0.913 p < 0.05 1100 1000 1200 900 β = 2.856 p < 0.05 r = 0.935 R-R ∆ιάστηµα (msec) β = 14.975 r = 0.913 1100 800 p < 0.05 120 130 140 150 160 Συστολική Αρτηριακή Πίεση (mm Hg) Εικόνα 5. Μέθοδος προσδιορισμού της ευαισθησίας των τασεοϋποδοχέων. A. Συνεχής καταγραφή ηλεκροκαρδιογραφήματος και ενδοαρτηριακής πιέσεως μετά χορήγηση ώσης φαινυλεφρίνης. RR διαστήματα σε msec. Συστολική πίεση σε mmHg. B. Σχέση συστολικής πίεσης κάθε σφυγμού με το RR του επομένου κύκλου.Οι γραμμές εξαρτήσεως που παράγονται αποτελούν τον δείκτη ευαισθησίας. Η πάνω γραμμή ειναι υγιούς ατόμου και η κάτω ατόμου με σοβαρή μείωση της ευαισθησίας. Από: Παπαδογιάννης 1000 ΝΗ και Καρατζάς ΝΒ 1977). ΔΕ, Παπαδόδημος 54 μος με τη σειρά του δέχεται επιδράσεις από τον εγκεΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΥΠΕΡΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑΣ φαλικό φλοιό και το μεταιχμιακό σύστημα (limbic sysΤΟΥ ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΥ ΣΤΗΝ ΥΠΕΡΤΑΣΗ tem), που περιλαμβάνει την αμυγδαλή, τον ιππόκαμπο ΣΤΟΝ ΑΝΘΡΩΠΟ και άλλες περιοχές 900 που συμμετέχουν σε αντιδράσεις β = 2.856 Η πρώτη σημαντική ένδειξη προήλθε από την επιδησυμπεριφοράς. (Συνέπειες από τις ανώτερες αυτές επιp < διαπίστωση 0.05 r = 0.935 μιολογική ότι η αύξηση της αρτηριακής πίεδράσεις αναλύονται διεξοδικά στο Kεφάλαιο 10). 800 120 130 140 150 160 Συστολική Αρτηριακή Πίεση (mm Hg) ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 Μία άλλη ένδειξη αυξημένης δραστηριότητας του συμπαθητικού στην υπέρταση προέρχεται από τη μελέτη των αιμοδυναμικών χαρακτηριστικών. Από τη δεκαετία του ’50 άρχισαν να αθροίζονται παρατηρήσεις ότι στην «αρχόμενη» και ιδιαίτερα στην «ασταθή» υπέρταση και κυρίως σε νεαρά άτομα, αντί για την αναμενόμενη αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων, κυριαρχούσε η αύξηση της καρδιακής παροχής και συγκεκριμένα, η αύξηση της καρδιακής συχνότητας και του καρδιακού όγκου παλμού, που αποδόθηκε σε αυξημένη καρδιακή συμπαθητική διέγερση.15 Τέλος, μελέτες της μεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας σε υπερτασικούς υποδηλώνουν αύξηση του συμπαθητικού τόνου και καταστολή του τόνου του παρασυμπαθητικού. Οι μελέτες αυτές βασίζονται στην ανάλυση του φάσματος των διαφορών των διαστημάτων RR μεταξύ διαδοχικών καρδιακών παλμών, σε συνεχείς καταγραφές του ηλεκτροκαρδιογραφήματος 24 ωρών.16 ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΥΠΕΡΤΟΝΙΑΣ ΤΟΥ ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΥ ΣΕ ΠΕΙΡΑΜΑΤΟΖΩΑ Ένα είδος που θεωρείται το καλύτερο πειραματικό μοντέλο υπέρτασης είναι ο αρουραίος με αυτόματη υπέρταση (spontaneous hypertensive rat). Στο ζώο αυτό έχει διαπιστωθεί με πολλούς τρόπους υπερδραστηριότητα του συμπαθητικού και αγγειοσυσπαστική υπεραντιδραστικότητα σε διάφορα ερεθίσματα καθώς και αυξημένη παραγωγή νοραδρεναλίνης στις περιοχές του εγκεφάλου που ελέγχουν την αγγειοκίνηση.17 Επιπλέον, η νεφρική απονεύρωση και η συμπαθεκτομή προκαλούν μείωση της αρτηριακής πίεσης στα πειραματόζωα αυτά. Σε διάφορα άλλα πειραματικά μοντέλα υπέρτασης, η διέγερση εγκεφαλικών κέντρων που έχουν σχέση με το αυτόνομο νευρικό σύστημα, όπως ο πυρήνας NTS, προκαλεί παραπέρα αύξηση της πίεσης, ενώ πρόκληση βλάβης στον πρόσθιο υποθάλαμο στην περιοχή της τρίτης κοιλίας διορθώνει την υπέρταση.18 Επίσης, σε πειραματόζωα η απευθείας διέγερση των νεύρων του νεφρού προκαλεί αύξηση της επαναρρόφησης νατρίου και ύδατος, που αυξάνει τον όγκο υγρών της κυκλοφορίας με αποτέλεσμα αύξηση της αρτηριακής πίεσης, ενώ η νεφρική απονεύρωση προλαμβάνει την πρόκληση πειραματικής υπέρτασης, όπως μετά από χορήγηση αλατοκορτικοστεροειδών.19 Συμπαθητικό Σύστημα και Υπέρταση σης τείνει να συνοδεύεται από αύξηση της καρδιακής συχνότητας.9 Καθώς η καρδιακή συχνότητα επηρεάζεται σημαντικά από τις συνθήκες μέτρησης, από το σωματικό βάρος και τη δίαιτα, τα αποτελέσματα διαφόρων μελετών δεν ήταν ομοιόμορφα.10 Ωστόσο, από ένα μεγάλο αριθμό αυτών των μελετών φάνηκε ότι υπάρχει συσχέτιση της καρδιακής συχνότητας με το ύψος της πίεσης, ιδίως σε πρώιμα στάδια υπέρτασης αλλά και ότι η αυξημένη καρδιακή συχνότητα είναι ένας επιπλέον παράγοντας καρδιαγγειακού κινδύνου.11 Διαπιστώθηκε, επίσης, ότι σε σύγκριση με τα νορμοτασικά άτομα, τα επίπεδα της νοραδρεναλίνης του πλάσματος είναι αυξημένα στα υπερτασικά άτομα όλων των ηλικιών αλλά ιδίως σε αυτά νεαρής ηλικίας. Ήδη από το 1983 ο Goldstein συγκέντρωσε 78 συγκριτικές μελέτες μέτρησης των κατεχολαμινών σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση και σε νορμοτασικά άτομα ελέγχου, από τις οποίες το 40% έδειξε στατιστικά σημαντική αύξηση των επιπέδων κατεχολαμινών στους υπερτασικούς. Από αυτές τις μελέτες, εκείνες που αφορούσαν νεαρά άτομα με εγκατεστημένη υπέρταση όλες έδειξαν αύξηση των κατεχολαμινών. Στην ίδια ανασκόπηση παρατηρήθηκε αυξημένη καρδιακή συχνότητα στην υπέρταση.12 Νεώτερες, ωστόσο, μελέτες έχουν δείξει αυξημένα επίπεδα κατεχολαμινών πλάσματος και σε υπερτασικούς κάθε ηλικίας. Τα αυξημένα επίπεδα νοραδρεναλίνης πλάσματος δεν προσδιορίζουν βέβαια το όργανο ή τον ιστό προέλευσης ούτε εάν η αύξηση οφείλεται σε αυξημένη ροή ερεθισμάτων στα συμπαθητικά νεύρα ή σε αυξημένη απελευθέρωση στις απολήξεις, πέραν του ότι η αύξηση αυτή μπορεί να εξαρτάται από το ρυθμό επαναπρόσληψης και από το μεταβολισμό. Αναπτύχθηκαν στη συνέχεια ραδιοϊσοτοπικές μέθοδοι προσδιορισμού της υπερχείλισης νοραδρεναλίνης (spillover) από συγκεκριμένα όργανα.13 Διαπιστώθηκε ότι στα υπερτασικά άτομα παρατηρείται αυξημένη υπερχείλιση νοραδρεναλίνης, που προέρχεται από την καρδιά και το νεφρό, δύο όργανα με κρίσιμο ρόλο στην ομοιοστασία της αρτηριακής πίεσης. Αναπτύχθηκαν επίσης τεχνικές μικρονευρογραφίας, που επέτρεψαν τον προσδιορισμό της ροής των νευρικών δυναμικών στις συμπαθητικές ίνες προς τους σκελετικούς μύς. Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι η ροή των συμπαθητικών δυναμικών αυτών είναι αυξημένη στην υπέρταση και μάλιστα αυξάνει όσο αυξάνει το στάδιο της υπέρτασης.14 55 Παθοφυσιολογία της Υπέρτασης ΜΕΡΟΣ ΔΕΥΤΕΡΟ 56 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΗΣ ΥΠΕΡΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑΣ ΣΤΗΝ ΥΠΕΡΤΑΣΗ Η συμπαθητική υπερδιέγερση που έχει παρατηρηθεί στην υπέρταση, όπως αναπτύχθηκε παραπάνω, μπορεί να οφείλεται σε διαφόρους παράγοντες, κεντρικούς και περιφερικούς.14 Το συμπαθητικό σύστημα αποτελεί τον κυρίαρχο μηχανισμό διασύνδεσης του εγκεφάλου με την αρτηριακή πίεση. Άλλοι μηχανισμοί που σχετίζονται με τον εγκέφαλο και έχουν επίδραση στην αρτηριακή πίεση περιλαμβάνουν την έκκριση βασοπρεσίνης από τον οπίσθιο λοβό της υποφύσεως, που σχετίζεται με την αλατοεξαρτώμενη υπέρταση. Περιλαμβάνουν επίσης την έκκριση από τον πρόσθιο λοβό της υπoφύσεως της ACTH, που διεγείρει την παραγωγή της κορτιζόλης από το φλοιό των επινεφριδίων. Τα γλυκοκορτικοειδή, εκτός από τις άμεσες επιδράσεις στα αγγεία, δρουν και στον εγκέφαλο διεγείροντας το συμπαθητικό σύστημα. Ανάλογη διεγερτική δράση έχουν και η αγγειοτασίνη ΙΙ, το νάτριο αλλά και νευρικά κεντρομόλα ερεθίσματα όπως αυτά που ξεκινούν από τους τασεοϋποδοχείς.20 Η επικρατέστερη εξήγηση για τη συμπαθητική υπερτονία στην υπέρταση έχει σχέση με το κεντρικό νευρικό σύστημα. Σύμφωνα με την άποψη αυτή, η αυξημένη συμπαθητική δραστηριότητα στην υπέρταση είναι αποτέλεσμα δυσρυθμίας στον έλεγχο της απάντησης του κεντρικού νευρικού συστήματος σε αυξημένα επίπεδα στρες (βλ. Κεφ. 9) το οποίο προκαλεί επίσης αύξηση της έκκρισης αδρεναλίνης από τα επινεφρίδια. Η αδρεναλίνη έχει βρεθεί να συνυπάρχει ως νευρομεταβιβαστής στην καρδιά ατόμων με ιδιοπαθή υπέρταση.21 Κατά άλλη άποψη, η συμπαθητική υπερτονία στην υπέρταση μπορεί να οφείλεται σε εγγενή, κληρονομούμενη, τάση υπεραντίδρασης του συμπαθητικού ή σε ανεπαρκή δράση των ανασταλτικών αντανακλαστικών μηχανισμών μέσω τασεοϋποδοχέων και χημειοϋποδοχέων.22 Σε πειραματόζωα με αυτόματη υπέρταση έχει βρεθεί αύξηση της πυκνότητας της συμπαθητικής νεύρωσης, εύρημα που συζητείται ως πιθανότητα και για τον άνθρωπο.23 Τέλος, μεταβολικοί και ενδοκρινικοί παράγοντες μπορεί επίσης να ενέχονται καθώς έχει αποδειχθεί ότι η ινσουλίνη, η λεπτίνη και η αγγειοτασίνη ΙΙ προκαλούν, με κεντρική δράση, μεγάλες αυξήσεις της συμπαθητι- κής εκροής ερεθισμάτων. Τέτοιοι μεταβολικοί παράγοντες εξηγούν τη συμπαθητικοτονία της υπέρτασης των παχύσαρκων. ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΠΡΟΚΛΗΣΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ ΑΠΟ ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΗ ΥΠΕΡΔΙΕΓΕΡΣΗ Ο πιο πρόδηλος μηχανισμός είναι ο ίδιος που προκαλεί οξείες μεταβολές της αρτηριακής πίεσης μέσω αγγειοσύσπασης και αύξησης των περιφερικών αντιστάσεων. Η συνεχής αγγειοσύσπαση συνεπάγεται αναδιαμόρφωση του τοιχώματος των αρτηριδίων με αύξηση της σχέσης πάχους τοιχώματος προς τη διάμετρο του αυλού και μονιμοποίηση της αύξησης των περιφερικών αντιστάσεων. Επειδή η αύξηση της πίεσης διεγείρει τους τασεοϋποδοχείς με αντανακλαστική διέγερση του παρασυμπαθητικού και μείωση της τάσης του συμπαθητικού, σταθερή αύξηση της πίεσης προϋποθέτει καταστολή της ευαισθησίας των τασεοϋποδοχέων ή μείωση της αντανακλαστικής απάντησης. Μείωση της ευαισθησίας των τασεοϋποδοχέων έχει βρεθεί στην υπέρταση στον άνθρωπο.24 Η συμπαθητική υπερδιέγερση επιδρά απευθείας και στο τοίχωμα των μεγάλων αρτηριών αυξάνοντας τη σκληρία που είναι συνεπακόλουθο της ενηλικίωσης αλλά και της υπέρτασης. Η αρτηριακή σκληρία συνεπάγεται αύξηση κυρίως της συστολικής πίεσης (βλ. Kεφ. 7). Πιθανώς η σημαντικότερη οδός πρόκλησης υπέρτασης μέσω συμπαθητικής υπερτονίας είναι ο νεφρός. Διέγερση των νεφρικών νεύρων προκαλεί αύξηση της παραγωγής ρενίνης, αντινατριούρηση και νεφρική αγγειοσύσπαση.19 Τελικά το αυτόνομο νευρικό σύστημα, οι ποικίλοι ενδοκρινικοί μηχανισμοί και η νατριούρηση διαπλέκονται και διαμεσολαβούν σε πολλαπλά επίπεδα επικυρώνοντας το υπόδειγμα του μωσαϊκού στην παθογένεια της υπέρτασης και την πολυπαραγοντική φύση της. ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ Πολλά από τα αντιυπερτασικά φάρμακα καταστέλλουν τη δραστηριότητα του συμπαθητικού έμμεσα ή άμεσα, επίδραση που είναι επιθυμητή, όχι μόνο για τη μείωση της αρτηριακής πίεσης αλλά για την πρόληψη επιπλοκών όπως η καρδιακή υπερτροφία, οι αρρυθμίες, οι αθηροθρομβωτικές επιπλοκές και άλλες. ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5 ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΗ ΥΠΕΡΤΟΝΙΑ ΩΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ Έχει φανεί πειραματικά, αλλά και σε ανθρώπους, ότι η συμπαθητική υπερτονία προάγει την καρδιακή υπερτροφία η οποία είναι από τις σημαντικότερες, από προ- γνωστική άποψη, οργανικές βλάβες στην υπέρταση. Από ενωρίς φάνηκε ότι η μείωση της αρτηριακής πίεσης, όπως με ορισμένα αγγειοδιασταλτικά άμεσης δράσης, όταν δεν συνοδεύεται από συμπαθητική καταστολή δεν οδηγεί σε υποστροφή της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας στην υπέρταση. Η συμπαθητική υπερτονία επίσης προάγει καρδιακές αρρυθμίες ιδίως σε συνδυασμό με καρδιακή υπερτροφία ή στεφανιαία καρδιοπάθεια.25 Επίσης έχει δειχθεί ότι η συμπαθητική υπερτονία οδηγεί σε υπερτροφία του μέσου χιτώνα, αναδιαμόρφωση των μικρών αρτηριών και αύξηση της σκληρίας των μεγάλων. Εξάλλου, μεταβολικά και άλλα βιολογικά συνεπακόλουθα της συμπαθητικής υπερτονίας οδηγούν σε προαγωγή αθηροθρομβωτικών επιπλοκών.26 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Καρατζάς Ν Β, Χρούσος Γ Π. Η μεταβίβαση της αδρενεργικής συμπαθητικής διεγέρσεως και τα φάρμακα που την επηρεάζουν. Ιατρική 1976;30:311-325. Cryer PE. Physiology and pathophysiology of the human sympathoadrenal neuroendocrine system. N Engl J Med 1980;303:436-444. Adler-Graschinsky E, Langer SZ. Possible role of βadrenoceptor in the regulation of noradrenaline release by nerve stimulation through a positive feedback mechanism. Br J Pharmacol 1975;53:4350. Majewski H, Rand MJ, Tung LH. Activation of prejunctional β-adrenoceptors in rat atria by adrenaline applied exogenously or released as a co-transmitter. Br J Pharmacol 1983;73:669-679. Cowley AW, Liard JF, Guyton AC. Role of baroreceptor reflex in daily control of arterial blood pressure and other variables in dogs. Cir Res 1973;32:564-576. Παπαδογιάννης ΔΕ, Παπαδόδημας ΝΗ, Καρατζάς ΝΒ. Ευαισθησία των αντανακλαστικών των τασεοϋποδοχέων σε χρονίους ουραιμικούς ασθενείς. Minerva Medica Greca 1977;5:175-180. Reis DJ. The brain and hypertension: reflections on 35 years of inquiry into the neurobiology of the circulation. Circulation 1984;70(Suppl III):3145. Fink GD, Bruner CA,Mangiapane ML. Area postrema is critical for angiotensin-induced hyper- 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. tension in rats. Hypertension 1987;9:355-361. Kim JR, Kiefe CI, Liu K, Williams OD, Jacobs DR Jr, Oberman A. Heart rate and subsequent blood pressure in young adults: the CARDIA study. Hypertension 1999; 33:640-646. Julius S. Tachycardia in hypertension: a saga of progress despite prejudice, confusion, and inertia. Prog Cardiovasc Dis 2009; 52:26-30. Palatini P, Julius S. Heart rate and the cardiovascular risk. J Hypertens 1997;15:1-15. Goldstein D S. Plasma catecholamines and essential hypertension. An analytical review. Hypertension 1983; 5:86-99. Esler M, Lambert G, Jennings G. Regional norepinephrine turnover in human hypertension. Clin Exp Hypertens 1989; 1:75-89. Grassi G, Seravalle G, Quarti-Trevano F. The «neuroadrenergic hypothesis» in hypertension: current evidence. Exp Physiol 2010;95:581-586. Julius S, Conway J. Hemodynamic studies in patients with borderline blood pressure elevation. Circulation 1968;38:282-288. Mancia G, Ferrari A, Gregorini L, Parati G, Pomidossi G, Bertinieri G et al. Blood pressure and heart rate variabilities in normotensive and hypertensive human beings. Circ Res 1983;53:96104. Judy WJ, Watanabe AM, Murphy WR, Aprison BS, Yu PL. Sympathetic nerve activity and blood pressure in normotensive backcross rats genetically re- Συμπαθητικό Σύστημα και Υπέρταση Τελευταία, είναι σε εξέλιξη προσπάθειες επεμβατικών παρεμβάσεων με τη διαυλική κατάλυση των νεύρων του νεφρού που οδεύουν στον έξω χιτώνα της νεφρικής αρτηρίας και με την ηλεκτρική διέγερση των καρωτιδικών τασεοϋποδοχέων, δυο τεχνικές που αναλυτικότερα περιγράφονται στο Kεφ. 30. 57 Παθοφυσιολογία της Υπέρτασης ΜΕΡΟΣ ΔΕΥΤΕΡΟ 58 18. 19. 20. 21. lated to the spontaneously hypertensive rat. Hypertension 1979;1:598-604. Reis DJ. The brain and hypertension: reflections on 35 years of inquiry into the neurobiology of the circulation. Circulation 1984;70 (Suppl III):3145. DiBona GF. Neural control of the kidney: past, present and future. Hypertension 2003;41:621624. Oparil S, Zaman MA, Calhoun DA. Pathogenesis of hypertension. Ann Intern Med 2003;139:761-776. Esler M, Rumantir M, Kaye D, Jennings G, Hastings J, Socratous F, Lambert G. Sympathetic nerve biology in essential hypertension. Clin Exp Pharmacol Physiol 2001;28:986-989. 22. 23. 24. 25. 26. Grassi G, Cattaneo BM, Seravalle G, Lanfranchi A, Mancia G. Baroreflex control of sympathetic nerve activity in essential and secondary hypertension. Hypertension 1998a;31:68-72. Abboud FM. The sympathetic system in hypertension: state-of-the-art review. Hypertension 1982;4:208-225. Bristow JD, Honour AJ, Pickering GW, Sleight P, Smyth HS : Diminished baroreflex sensitivity in high blood pressure. Circulation 1969;39: 48-57. Esler M. Τhe sympathetic system and hypertension. Am J Hypertens 2000;13:S99-S105. Brook RD, Julius S. Autonomic imbalance, hypertension, and cardiovascular risk. Am J Hypertens 2000;13:112S-122S.