Καρδιολογική Γνώμη (2010) 5(2):70-78 Δυσλιπιδαιμία σε διαβητικούς ασθενείς Μαρία Κατή1, Αλκιβιάδης Γουλής2, Παρασκευή Γαβρά3, Στυλιανή Ηρακλειανού4 Παθολογικό Τμήμα Γ.Ν. Πειραιά «Τζάνειο», 2Α’ Καρδιολογικό Τμήμα «Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο», Διαβητολογικό Κέντρο Γ.Ν. Πειραιά «Τζάνειο», 4Γ’ Παθολογικό Τμήμα, Διαβητολογικό Κέντρο Γ.Ν. Πειραιά «Τζάνειο» 1 3 Λέξεις ευρετηρίου: Σακχαρώδης Διαβήτης, Δυσλιπιδαιμία, Απολιποπρωτεΐνες, Στατίνες, Νικοτινικό Οξύ Ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) αποτελεί ένα ιδιαίτερα συχνό και μείζον πρόβλημα υγείας στις αναπτυσσόμενες χώρες και σε πληθυσμούς που ακολουθούν το δυτικό πρότυπο τρόπου ζωής παρατηρώντας ότι η αύξηση της συχνότητάς του συνδυάζεται με την παράλληλη εξάπλωση της παχυσαρκίας. Η τελευταία, κυρίως όταν οφείλεται σε κεντρική εναπόθεση της περίσσειας λίπους, σε συνδυασμό με τη μείωση της φυσικής άσκησης αλλά και με γενετικούς παράγοντες, συμβάλλει καθοριστικά στην παθογένεια του ΣΔ τύπου 2 με την εμφάνιση αντίστασης στην ινσουλίνη. Όταν τα β-κύτταρα αδυνατούν πλέον να αντιρροπήσουν την ινσουλινοαντίσταση εμφανίζεται ο κλινικός ΣΔ με συνακόλουθες μακροπρόθεσμες μικροαγγειακές επιπλοκές. Ένας από τους κυριότερους παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου είναι οι δυσλιπιδαιμίες. Η αντίσταση στην ινσουλίνη προκαλεί χαρακτηριστικές διαταραχές των λιπιδίων στα άτομα με ΣΔ τύπου 2. Η διαβητική δυσλιπιδαιμία χαρακτηρίζεται κυρίως από την αύξηση των τριγλυκεριδίων, τη μείωση της HDL, την παρουσία μικρών και πυκνών σωματιδίων LDL και τη μεταγευματική υπερτριγλυκεριδαιμία. Ο κεντρικός παράγοντας που φαίνεται να ευθύνεται για το σύνολο των παραπάνω διαταραχών είναι η αύξηση της παραγωγής της VLDL στο ήπαρ. Στην ανασκόπηση αυτή θα προσπαθήσουμε να αναλύσουμε τις επιδράσεις του ΣΔ στο μεταβολισμό των λιπιδίων σημειώνοντας παράλληλα τις ειδικές διαταραχές που υφίστανται και να παρουσιάσουμε τα νεότερα δεδομένα στη θεραπευτική αντιμετώπιση της διαβητικής δυσλιπιδαιμίας, αφού πρώτα αναφερθούμε στη σύγχρονη διάγνωση και ταξινόμηση τόσο του ΣΔ όσο και των δυσλιπιδαιμιών. Εισαγωγή Ο ΣΔ θεωρείται σήμερα ισοδύναμο στεφανιαίας νόσου. Η διαπίστωση αυτή έθεσε τις αρχές της προσέγγισης των παραγόντων του καρδιαγγειακού κινδύνου στους ασθενείς με ΣΔ γενικά και της δυσλιπιδαιμίας ειδικά τόσο σε διαβητικούς όσο και σε μη διαβητικούς ασθενείς. Α. Σακχαρώδης Διαβήτης (ΣΔ) Ο ΣΔ είναι μία μεταβολική διαταραχή πολυπαραγοντικής αιτιολογίας και χαρακτηρίζεται από χρόνια υπεργλυκαιμία συνδεόμενη με παθολογικό μεταβολισμό των υδατανθράκων, των λιπών και των πρωτεϊνών. Οι διαταραχές αυτές συνδέονται με ανεπαρκή έκκριση ινσουλίνης, αντίσταση στην ινσουλίνη ή και τα δύο1-4. Ο ΣΔ έχει ταξινομηθεί σε τέσσερις διαφορετικούς τύπους: * Διεύθυνση Επικοινωνίας: Μαρία Κατή, Γ. Ν. "ΤΖΑΝΕΙΟ", Ζαννή και Αφεντούλη, Τ.Κ. 18536, Πειραιάς E-mail: [email protected] α) ΣΔ τύπου 1 που χαρακτηρίζεται από μία κυτταρικά μεσολαβούμενη αυτοάνοση καταστροφή των παγκρεατικών β-κυττάρων η οποία οδηγεί σε μερική ή ολική αδυναμία έκκρισης ινσουλίνης από τα κύτταρα αυτά, β) ΣΔ τύπου 2 που χαρακτηρίζεται από διαταραχές της δράσης της ινσουλίνης (που συχνά αποκαλούνται ινσουλινοαντίσταση) και της έκκρισης της ινσουλίνης, γ) Άλλες ειδικές μορφές ΣΔ (γενετικές διαταραχές της λειτουργείας των β-κυττάρων, γενετικές διαταραχές της δράσης της ινσουλίνης, παθήσεις της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος, ενδοκρινοπάθειες, προκαλούμενος από φάρμακα ή χημικές ουσίες, λοιμώξεις), και δ) ΣΔ της εγκυμοσύνης που ορίζεται ως οποιουδήποτε βαθμού δυσανεξία στη γλυκόζη, με έναρξη ή πρώτη διάγνωση, στη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Ο ΣΔ τύπου 2 αφορά το 85%-95% όλων των περιπτώσεων διαβήτη με επίπτωση που εκτιμάται σε ποσοστό 2-6% του γενικού πληθυσμού. Η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας (World Health Organization, WHO) έχει προβλέψει ότι η παγκόσμια επίπτωση του ΣΔ τύπου 2 θα έχει υπερδιπλασιασθεί ως το έτος 2025 συγκριτικά με το 1995, εκτιμώντας Δυσλιπιδαιμία σε διαβητικούς ασθενείς αύξηση από 35 εκατομμύρια σε 300 εκατομμύρια ασθενείς. Οι μακροπρόθεσμες μικροαγγειακές επιπλοκές του ΣΔ τύπου 1 και 2 περιλαμβάνουν: α) Αμφιβληστροειδοπάθεια με πιθανή απώλεια όρασης, β) Νεφροπάθεια που οδηγεί σε νεφρική ανεπάρκεια, γ) Περιφερική νευροπάθεια με κίνδυνο εξελκώσεων στα πόδια, και δ) Αυτόνομη νευροπάθεια η οποία συμβάλλει στην εμφάνιση καρδιακών αρρυθμιών και στυτικής δυσλειτουργίας. Το μεγαλύτερο, όμως, μέρος της συνδεόμενης με το ΣΔ νοσηρότητας και θνητότητας αποδίδεται σε μακροαγγειακές βλάβες που οφείλονται στην αθηροσκλήρωση, όπως έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΕΜ), το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) και η περιφερική αγγειοπάθεια. Μερικές επιπλοκές, όπως η καρδιακή ανεπάρκεια (ΚΑ) ενδέχεται να είναι προϊόν αλληλεπίδρασης της μικροαγγειακής και της μακροαγγειακής νόσου. Β. Δυσλιπιδαιμίες Οι δυσλιπιδαιμίες είναι λιπιδικές διαταραχές όπου υπάρχουν παθολογικές συγκεντρώσεις της LDL (low density lipoprotein, χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη), της VLDL (very low density lipoprotein, πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη) ή της HDL (high density lipoprotein, υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη) μόνα ή σε συνδυασμό5-9. Στα λιπίδια του αίματος συμπεριλαμβάνονται: α) Η χοληστερόλη που αποτελεί κύριο δομικό συστατικό των κυτταρικών μεμβρανών και είναι πρόδρομη ουσία σύνθεσης των στεροειδών ορμονών. Η σύνθεσή της γίνεται στους περισσότερους ιστούς του οργανισμού. β) Τα τριγλυκερίδια που αποτελούν την κύρια μορφή αποθηκευμένης ενέργειας στον οργανισμό. Η σύνθεσή τους γίνεται στο ήπαρ και στο έντερο. γ) Τα φωσφολιπίδια που είναι δομικά στοιχεία των κυτταρικών μεμβρανών και των λιποπρωτεϊνών. Τα λιπίδια είναι αδιάλυτα στα υδατικά διαλύματα. Για να μπορούν να μεταφέρονται μέσα στο αίμα και να αποδίδονται στους ιστούς, συνδέονται με ειδικές λιποδιαλυτές πρωτεΐνες τις αποπρωτεΐνες ή απολιποπρωτεΐνες. Έτσι προκύπτουν ενώσεις που λέγονται λιποπρωτεΐνες οι οποίες διευκολύνουν τη μεταφορά των λιπιδίων από τα όργανα σύνθεσής τους (ήπαρ και έντερο) στα όργανα χρησιμοποίησής τους που είναι μυς. Οι λιποπρωτεΐνες αποτελούνται από δύο βασικά συστατικά μέρη: τον εσωτερικό πυρήνα (περιέχει τριγλυκερίδια και εστεροποιημένη χοληστερόλη) και την εξωτερική στοιβάδα (αποτελείται από πρωτεΐνες, ελεύθερη χοληστερόλη και φωσφολιπίδια). Οι λιποπρωτεΐνες ταξινομούνται στις παρακάτω κατηγορίες με βάση την πυκνότητα: α) Τα χυλομικρά που η σύνθεσή τους γίνεται στο έντερο. Αποτελούνται κατά 85-90% από τριγλυκερίδια, ενώ περιέχουν και μικρά ποσά χοληστερόλης και φωσφολιπιδίων. Σκοπός τους είναι η μεταφορά των τριγλυκεριδίων στους ιστούς7. 71 β) Οι λιποπρωτεΐνες VLDL ή προ-β-λιποπρωτεΐνες που παράγονται στο ήπαρ και έπειτα εκκρίνονται στο αίμα. Περιέχουν κυρίως τριγλυκερίδια κατά 80% και είναι το μέσο μεταφοράς των τριγλυκεριδίων από το ήπαρ προς τους εξωηπατικούς ιστούς. γ) Οι λιποπρωτεΐνες ενδιάμεσης πυκνότητας (intermediate density lipoprotein, ΙDL) προέρχονται από τις VLDL μετά την απομάκρυνση των τριγλυκεριδίων από τις τελευταίες και αποτελούν πρόδρομη μορφή των LDL. δ) Οι LDL ή β-λιποπρωτεΐνες που προέρχονται από τον μεταβολισμό των VLDL. Αντιπροσωπεύουν το 50-60% των λιποπρωτεϊνών και περιέχουν χοληστερόλη με τη μορφή εστέρων κυρίως του λινολεϊκού οξέος. Ο ρόλος τους είναι η μεταφορά της χοληστερόλης στα κύτταρα των ιστών8. ε) Οι ΗDL ή α-λιποπρωτεΐνες συντίθενται στο ήπαρ και το έντερο, ενώ μικρότερες πηγές προέλευσης θεωρούνται τα χυλομικρά, οι VLDL και οι LDL λιποπρωτεΐνες. Κατά 50% αποτελούνται από πρωτεΐνες και λιπίδια (φωσφολιπίδια και εστέες χοληστερόλης), ενώ αντιπροσωπεύουν το 30-35% των λιποπρωτεϊνών. Η ιδιότητά τους είναι η μεταφορά της χοληστερόλης από τους ιστούς στο ήπαρ για απέκκριση. στ) Η λιποπρωτεΐνη (α) [lipoprotein (a), Lp(α)] πιθανόν παράγεται στο ήπαρ και αποτελείται από δύο ενότητες την LDL και την αποπρωτεΐνη (α). Ο ρόλος της δεν είναι ακόμα γνωστός9. ζ) Η λιποπρωτεΐνη-Χ (lipoprotein X, LpΧ) έχει την ιδιαιτερότητα να παρουσιάζεται μόνο στην έλλειψη του ενζύμου ακυλοτρανσφεράση της λεκιθίνης - χοληστερόλης (lecithin:cholesterol acyl transferase, LCAT) και στην πρωτοπαθή κίρρωση του ήπατος. Οι απολιποπρωτεΐνες (apolipoprotein, apo) αποτελούν δομικά στοιχεία των λιποπρωτεϊνών και παίζουν σημαντικό ρόλο στη μεταφορά των λιπιδίων στο πλάσμα, στην ενεργοποίηση των ενζύμων που αποδομούν τα λιπίδια του πλάσματος καθώς επίσης στη σταθεροποίηση της σύνδεσης των λιποπρωτεϊνών με τους υποδοχείς που βρίσκονται στις βιολογικές μεμβράνες. Διακρίνονται σε δύο κατηγορίες: 1) Ανταλασσόμενες απολιποπρωτεΐνες που ανταλλάσσονται μεταξύ των λιποπρωτεϊνών κατά τη διάρκεια του μεταβολισμού α) Apo Α. Η σύνθεσή της γίνεται στο ήπαρ και στο έντερο και αποτελεί την κύρια δομική πρωτεΐνη στην ΗDL. Η ομάδα αυτή συμπεριλαμβάνει τρεις υποομάδες: την apo ΑΙ, την apo ΑΙΙ και την apo ΑΙV10,11. Η apo ΑΙ ρυθμίζει τη συγκέντρωση της apo C στις HDL, ενεργοποιεί τις LCAT και σταθεροποιεί την πρωτεΐνη ABCA1 (ΑΤΡbinding cassette transporter 1, member 1 of human transporter subfamily ABCA). Η έλλειψη της LCAT οδηγεί σε μαζική δυσλιποπρωτεϊναιμία με υψηλά επίπεδα λιπιδίων και παθολογικές λιποπρωτεΐνες. H apo AII αναστέλλει τη δράση της πρωτεΐνης CETP (cholesteryl 72 ester transfer protein) και της LCAT, ρυθμίζει τη συγκέντρωση της apo AI και μειώνει τον καταβολισμό των HDL μέσω SRB1 (scavenger receptor class B type I). Η CETP μεταφέρει τους χοληστερολικούς εστέρες από την HDL στις πλούσιες σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεΐνες, οδηγώντας στη δημιουργία μικρότερων σωματιδίων HDL. Αύξηση της CETP παρατηρείται στο ΣΔ και οδηγεί σε χαμηλά επίπεδα HDL. Η apo AIV ενεργοποιεί της LCAT, συμμετέχει στην εντερική απορρόφηση του λίπους, στην εντερική έκκριση των χυλομικρών και την πρόσληψη ΗDL από το ήπαρ. β) Apo C. Βρίσκεται στις VLDL, HDL και χυλομικρά. Η ομάδα αυτή συμπεριλαμβάνει τρεις υποομάδες: την CΙ, την CΙΙ και την CΙΙΙ12. Η apo CΙ ενεργοποιεί την LCAT, συντελεί στη χωροδιάταξη της apo Ε και παρεμποδίζει την κυτταρική σύνδεση των πλούσιων σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεϊνών μέσω του ειδικού υποδοχέα LRP-R. Η apo CΙΙ είναι ο ενεργοποιητής της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης, του ενζύμου που είναι υπεύθυνο για την απομάκρυνση των τριγλυκεριδίων με λιπόλυση των πλούσιων σε τριγλυκερίδια χυλομικρών και των VLDL. Η έλλειψη της apo CΙΙ οδηγεί σε σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία. Η apo CΙΙΙ δρα σαν αποστολέας της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης και αναστολέας της δράσης της LCAT. γ) Αpo D. Η απολιποπρωτεΐνη αυτή συμμετέχει στη μεταφορά, δέσμευση ή/και αποθήκευση διαφόρων ουσιών όπως αραχιδονικό οξύ, προγεστερόνη, και ταμοξιφένη στο κυτταρόπλασμα. Επίσης, συμμετέχει στην μεταγωγή σήματος στο κύτταρο και την μεταφορά χοληστερόλης μέσω του εγκεφαλονωτιαίου φραγμού. δ) Apo Ε. Συντίθεται στο ήπαρ και στα κύτταρα των ιστών συμπεριλαμβανομένων και εκείνων του εγκεφάλου. Εντοπίζεται σε όλες τις λιποπρωτεΐνες εκτός από τις LDL και συμμετέχει στον καταβολισμό των χυλομικρών και των VLDL13. ε) Apo F. Ονομάζεται και αναστολέας της πρωτεΐνης μεταφοράς λιπιδίων (LTIP) και εντοπίζεται στις HDL. Αναστέλλει τη δράση της CETP με προτίμηση την αναστολή της μεταφοράς των λιπιδίων στις LDL και λιγότερο στις ΗDL14. στ) Apo G. Εντοπίζεται στις ΗDL και VLDL, ενώ ο ρόλος της είναι ακόμα συζητήσιμος. ζ) Apo H. Εντοπίζεται στις ΗDL και VLDL και ενεργοποιεί τη δράση της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης15. η) Apo J. Εντοπίζεται στις ΗDL και συμμετέχει στις ανταλλαγές μεταξύ των κυττάρων, ενώ η βιολογική της λειτουργία είναι ακόμα συζητήσιμη. θ) Apo L. Εντοπίζεται στις ΗDL και πιστεύεται ότι συμμετέχει στη μεταφορά των λιπιδίων και στο μεταβολισμό τους16. ι) Apo M. Εντοπίζεται στις ΗDL και φαίνεται να βοηθάει την ΗDL στην αντιαθηρογόνο λειτουργία17. κ) Apo (α) αποτελεί την κύρια απολιποπρωτεΐνη της Lp(α). Η Lp(α) είναι μια ειδική, μοναδική οικογένεια λιποπρωτεϊνικών σωματιδίων που περιέχουν ένα μόριο apo (α) και ένα μόριο apo B. Μ. Κατή και συν. 2) Μη ανταλλασσόμενες απολιποπρωτεΐνες που δεν ανταλλάσσονται μεταξύ των λιποπρωτεϊνών κατά τη διάρκεια του μεταβολισμού α) Apo B. Η ομάδα αυτή συμπεριλαμβάνει δύο υποομάδες: την apo Β-100 η οποία συντίθεται στο ήπαρ και η apo Β48 που συντίθεται στο έντερο11. Η apo Β-100 εντοπίζεται στις VLDL και LDL, ενώ η apo Β-48 στα χυλομικρά. Η apo Β-100 υφίσταται οξείδωση και θεωρείται αθηρωματική, ενώ η apo Β-48 συμβάλλει στην ταχύτερη απομάκρυνση των χυλομικρών μέσω των Apo Ε υποδοχέων. Οι δυσλιπιδαιμίες αποτελούν μια πολύπλοκη ομάδα ασθενειών που μπορούν να χαρακτηριστούν, ανάλογα με την αιτία τους, ως πρωτοπαθείς ή δευτεροπαθείς. Οι πρωτοπαθείς οφείλονται σε νοσήματα που κληρονομούνται ενώ οι δευτεροπαθείς οφείλονται σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις (υπερθυρεοειδισμός, νεφρωσικό σύνδρομο, ΣΔ, παχυσαρκία, χολολιθίαση, εγκυμοσύνη, υπερβολική λήψη αλκοόλ). Η ταξινόμηση των δυσλιπιδαιμιών βασίστηκε σε έξι παθολογικά λιποπρωτεϊνικά χαρακτηριστικά. Η ταξινόμηση αυτή αναπτύχθηκε από τον Fredrickson και τους συνεργάτες του και τροποποιήθηκε αργότερα από τη WHO. Οι δυσλιπιδαιμίες κατατάσσονται σε πέντε τύπους: α) Τύπου Ι. Χαρακτηρίζεται από αύξηση των χυλομικρών και των τριγλυκεριδίων ενώ η χοληστερόλη είναι φυσιολογική. Οι ασθενείς εμφανίζουν συχνά κοιλιακά άλγη, ξανθώματα στο δέρμα, διόγκωση του ήπατος και πυρετό. β) Τύπου ΙΙ. Χωρίζεται σε δύο κατηγορίες: ΙΙα και ΙΙβ. Ο τύπος ΙΙα χαρακτηρίζεται από αύξηση της LDL. Τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων και η HDL είναι φυσιολογική ή ελαττωμένη. Ο τύπος ΙΙβ χαρακτηρίζεται από αύξηση της LDL και της VLDL. Οι ασθενείς με τη διαταραχή αυτή παρουσιάζουν συχνά ξανθελάσματα, ξανθώματα οζώδη ή των τενόντων, πρώιμο τόξο κερατοειδούς και πρώιμη αθηρωμάτωση. γ) Τύπου ΙΙΙ. Στο τύπο αυτό οι συγκεντρώσεις της ΙDL στον ορό είναι αυξημένες οδηγώντας σε αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων και χοληστερόλης. Οι ασθενείς παρουσιάζουν συχνά ξανθώματα στους αγκώνες, στο γόνατο, στις αρθρώσεις, στα δάκτυλα και τα πόδια, στους τένοντες και τις παλάμες. δ) Τύπου ΙV. Χαρακτηρίζεται από αύξηση της VLDL, ενώ τα επίπεδα της LDL είναι φυσιολογικά ή ελαττωμένα οδηγώντας σε φυσιολογική ή αυξημένη χοληστερόλη και αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων. Οι ασθενείς με τη διαταραχή αυτή είναι συχνά παχύσαρκοι, διαβητικοί και υπερουριχαιμικοί. Επίσης, εμφανίζεται σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με οιστρογόνα ή σε γυναίκες που βρίσκονται στο 3ο μήνα της κύησης ή σε αλκοολικούς. ε) Τύπου V. Υπάρχει αύξηση των χυλομικρών και της VLDL. Επίσης αυξημένα είναι τα τριγλυκερίδια 1000-6000 mg/dl και η χοληστερόλη. Οι ασθενείς εμφανίζουν συχνά κοιλιακά άλγη, υπεργλυκαιμία και υπερουριχαιμία. Συχνά εμφανίζεται ως δευτεροπαθή εκδήλωση του αλκοολισμού, μη καλά ρυθμιζόμενου ΣΔ, παγκρεατίτιδας και νέφρωσης. 73 Δυσλιπιδαιμία σε διαβητικούς ασθενείς Οι δυσλιπιδαιμίες είναι δύο φορές συχνότερες από ότι ο ΣΔ. Στατιστικά δεδομένα δείχνουν ότι 29% των ενηλίκων στις Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής έχουν διαταραχές λιπιδίων και από αυτό το ποσοστό το 7% χρειάζεται υπολιπιδαιμική αγωγή. ΣΔ και Δυσλιπιδαιμίες – Επιδημιολογικά Στοιχεία Τα άτομα με ΣΔ έχουν 2-4 φορές υψηλότερο κίνδυνο καρδιαγγειακής πάθησης, συμπεριλαμβανομένων των στεφανιαίων καρδιακών παθήσεων και της περιφερικής αγγειακής νόσου σε σύγκριση με τα μη διαβητικά άτομα. Οι παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή πάθηση είναι κοινοί στους διαβητικούς ασθενείς όσο και στα μη διαβητικά άτομα και είναι: α) Η υψηλή αρτηριακή πίεση β) Η παχυσαρκία γ) Η δυσλιπιδαιμία δ) Η έλλειψη άσκησης ε) Το κάπνισμα στ) Οι γενετικοί παράγοντες ζ) Το φύλο η) Το κληρονομικό ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου Αυτοί οι παράγοντες συνδέονται με την αντίσταση ινσουλίνης και είναι παρόντες ακόμη και πριν την αρχή του ΣΔ. Συνολικά το 30-40% των διαβητικών ασθενών έχουν επίπεδα τριγλυκριδίων >200 mg/dl και 10% >400 mg/dl. Το 62% των διαβητικών συμμετεχόντων στη μελέτη National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) ηλικίας 50 ετών και άνω είχαν επίπεδα τριγλυκεριδίων >150 mg/dl και το 60% είχε χαμηλά επίπεδα HDL (<40 mg/dl στους άνδρες και <50 mg/dl στις γυναίκες). Στη μελέτη United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) τα επίπεδα της HDL ήταν 9% χαμηλότερα στους διαβητικούς άνδρες και 23% χαμηλότερα στις διαβητικές γυναίκες έναντι των μη διαβητικών. Μελέτες έχουν δείξει ότι η επίπτωση της υπερτριγλυκεριδαιμίας στο ΣΔ ήταν 20-50%. Η μελέτη Framingham έδειξε ότι το 38% των ανδρών και το 27% των γυναικών εμφάνιζε υπερτριγλυκεριδαιμία. Ενώ το ποσοστό επίπτωσης της υπερχοληστερολαιμίας ήταν 28% στους άνδρες και 28% στις γυναίκες. Το 40% των διαβητικών ασθενών τύπου ΙΙ πεθαίνουν από ισχαιμική ανεπάρκεια, το 15% από ΚΑ και το 10% από ΕΜ. Η μελέτη Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) σε 347.978 άνδρες ηλικίας 35-57 ετών, τεκμηρίωσε 603 καρδιαγγειακούς θανάτους μεταξύ 5.163 ασθενών με ΣΔ (ποσοστό 11,7%) σε 12 χρόνια, έναντι 8.965 θανάτων σε 342.815 άνδρες χωρίς ΣΔ (ποσοστό 2,6%). Το ποσοστό της απόλυτης καρδιαγγειακής θνησιμότητας ήταν τρεις φορές υψηλότερο για τους άνδρες με ΣΔ σε σχέση με τους άνδρες χωρίς ΣΔ. Οι Επιδράσεις του ΣΔ στο Μεταβολισμό των Λιποπρωτεϊνών Α. Αιτίες διαταραχών των λιποπρωτεϊνών στο ΣΔ Η υπεργλυκαιμία διαταράσσει το μεταβολισμό όλων των κυττάρων με αποτέλεσμα την ελάττωση του χρόνου ζωής η οποία οδηγεί σε αύξηση της ταχύτητας ανακύκλωσής τους. Αν η διαταραχή αφορά τα ενδοθηλιακά και λεία μυϊκά κύτταρα του αρτηριακού τοιχώματος η αθηρογένεση επιταχύνεται. Η σορβιτόλη, προϊόν μεταβολισμού της γλυκόζης, η οποία συσσωρεύεται στο αρτηριακό τοίχωμα λόγω της αυξημένης συγκέντρωσης της γλυκόζης, έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της οσμωτικής πίεσης, την αύξηση του ενδοκυττάριου ύδατος και την ελαττωμένη οξυγόνωση των κυττάρων, διαταραχές οι οποίες συντείνουν στη βλάβη ή δυσλειτουργία των κυττάρων. Οι διαταραχές του μεταβολισμού των λιποπρωτεϊνών, η γλυκοζυλίωση των απολιποπρωτεϊνών, η οποία στο ΣΔ μεγιστοποιείται, η επαυξανόμενη οξειδωτική μετατροπή των LDL, η δυσλειτουργία των αιμοπεταλίων, η αντίσταση στην ινσουλίνη και η παχυσαρκία που παρατηρούνται στο ΣΔ παίζουν θετικό ρόλο στην αθηρογένεση. Στο ΣΔ ο μεταβολισμός των λιποπρωτεϊνών διαταράσσεται λόγω υπερπαραγωγής, ενώ η πλασματοκάθαρση τους παρεμποδίζεται. Η υπεργλυκαιμία καθώς και η αντίσταση στην ινσουλίνη ευνοούν το σχηματισμό των VLDL και την ανάπτυξη τριγλυκεριδαιμίας. Η υπεργλυκαιμία ευνοεί τη μη ενζυμική γλυκοζυλίωση των LDL, ελαττώνει την πρόσληψή τους από τους κυτταρικούς υποδοχείς, αυξάνει την ευαισθησία τους στο οξειδωτικό stress και επιταχύνει το σχηματισμό των ελεύθερων ριζών. Η αντίσταση στην ινσουλίνη εκτός από την επίδρασή της στο σχηματισμό των VLDL επιδρώντας άμεσα στα κύτταρα του αρτηριακού τοιχώματος, συσσώρευση λιπιδίων, πολλαπλασιασμό λείων μυϊκών κυττάρων, ευνοεί το σχηματισμό της πλάκας. Η διαβητική δυσλιπιδαιμία χαρακτηρίζεται από την παρουσία της απoκαλούμενης «λιπιδικής τριάδας»: α) υψηλά τριγλυκερίδια, β) χαμηλή HDL χοληστερόλη, και γ) περίσσεια μικρών, πυκνών LDL. Είναι αξιοσημείωτο ότι το επίπεδο της LDL χοληστερόλης είναι συνήθως φυσιολογικό στους διαβητικούς ασθενείς. Τα υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων οφείλονται σε αυξημένες ποσότητες των πλούσιων σε τριγλυκερίδια VLDL. Επιπλέον, παρατηρείται παρατεταμένη μεταγευματική υπερτριγλυκεριδαιμία. Μεγάλες αλλαγές των λιπιδίων του πλάσματος δεν υπάρχουν στον καλά ρυθμιζόμενο ΣΔ. Β. Ειδικές διαταραχές λιποπρωτεϊνών Μεταγευματική λιπαιμία Οι ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 έχουν μικρότερη απομάκρυνση των χυλομικρών από το αίμα18-20. Η απομάκρυνση των χυλομικρών απαιτεί διάφορα στάδια. Αφού τα χυλομικρά εισέλθουν στο αίμα αpo CII, ενεργοποιητής της λιποπρωτεϊ- 74 νικής λιπάσης (LpL, lipoprotein lipase) μεταφέρεται σε αυτά κυρίως από την HDL. Τα σωματίδια αντιδρούν με την LpL σε τριχοειδείς κοιλότητες των ενδοθηλιακών κυττάρων του καρδιακού και σκελετικού μυ και του λιπώδη ιστού. Αυτοί οι ιστοί προσλαμβάνουν τα απελευθερωμένα λιπαρά οξέα, μέσω του μεταφορέα του λιπαρού οξέος CD36 δημιουργείται ένα μικρότερο τριγλυκερίδιο. Όπως έχει ήδη αναφερθεί τα χυλομικρά περιέχουν την αpo Β48 που στερείται το τμήμα της αpo Β που αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα της LDL. Πολλές κλινικές μελέτες συσχέτισαν τη λιπαιμία με την αθηρωμάτωση21-27. Είναι κοινώς αποδεκτό ότι τα υπολείμματα ή κατάλοιπα (remnants) των λιποπρωτεϊνών σε σχέση με την LDL έχουν αθηρωματική δράση26. Τα υπολείμματα ή κατάλοιπα των λιποπρωτεϊνών απομακρύνονται από το αίμα μέσω διάφορων τρόπων, οι οποίοι προσαρμόζονται-καθορίζονται από το ΣΔ. Το ήπαρ είναι ο κυριότερος αλλά όχι ο μοναδικός χώρος κάθαρσής τους. Καθώς από τα σωματίδια φιλτράρονται μέσα από το ήπαρ, εγκλωβίζονται κυρίως από τις αρνητικά φορτισμένες πρωτεογλυκάνες. Αυξημένη συγκέντρωση VLDL στο πλάσμα Οι ασθενείς με ΣΔ κυρίως τύπου 2 έχουν αυξημένη παραγωγή VLDL21-27. Η έγχυση ινσουλίνης διορθώνει αυτή τη διαταραχή είτε με τη σταδιακή μείωση των λιπαρών οξέων στο πλάσμα, είτε επιδρώντας άμεσα στα επίπεδα της ινσουλίνης στο ήπαρ. Η σύσταση και το μέγεθος της VLDL καθορίζουν το μεταβολισμό της. Στο ΣΔ μεγάλες ποσότητες λιπαρών οξέων επιστρέφουν στο ήπαρ επανασυγκροτούνται στα τριγλυκερίδια και εκκρίνονται στη VLDL. Φυσικά, το υψηλό περιεχόμενο σε τριγλυκερίδια οδηγεί στην παραγωγή μεγαλύτερων σωματιδίων και όλη η ποσότητα της VLDL δε μετατρέπεται ισότιμα σε LDL. Ένα μεγάλο ποσοστό VLDL επιστρέφει στο ήπαρ χωρίς να έχει μετατραπεί πλήρως σε LDL. Στο μεταβολισμό της VLDL εμπεριέχεται και η ενδοτριχοειδής λιπόλυση, μια διαδικασία που ολοκληρώνει τη μετατροπή της VLDL σε πολλά στάδια. Η LDL χοληστερόλη δεν αυξάνεται συνήθως στο ΣΔ γεγονός που μπορεί να δηλώνει μια ισορροπία των παραγόντων που επηρεάζουν την παραγωγή της LDL και το μεταβολισμό. Βασικό στάδιο στην παραγωγή της LDL είναι η υδρόλυσή του πρόδρομου της από την LpL. Μεταβολές σε αυτό το στάδιο λόγω ανεπάρκειας της LpL ή πλεονασμού των αποπρωτεϊνών περιορίζει τη σύνθεση της LDL. Αντίθετα, αυξήσεις σε αυτό το λιπολυτικό στάδιο μετά από απώλεια βάρους ή φαρμακευτική αγωγή για το ΣΔ μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της LDL. Στο ΣΔ η μείωση της παραγωγής της LDL μπορεί να εξισορροπηθεί από μειώσεις των υποδοχέων της LDL ή λόγω της σχέσης/συγγένειας της LDL με αυτούς. Η γλυκοζυλιωμένη LDL και η μικρή, πυκνή LDL συνδέεται με τους υποδοχείς της LDL με μικρότερο βαθμό συγγένειας από ότι η κανονική LDL. Περιστασιακά, οι διαβητικοί ασθενείς μπορεί να έχουν αυξημένη LDL που περιορίζεται με την αγωγή που λαμβάνουν, εξαιτίας των επιδράσεων είτε στην LDL είτε στον υποδοχέα. Μ. Κατή και συν. Αύξηση LDL μικρής πυκνότητας Η ετερογένεια υπάρχει ανάλογα με το μέγεθος και τη σύσταση σε όλες τις κατηγορίες των λιποπρωτεϊνών21-25. Η αναλογία λιπιδίου πυκνής πρωτεΐνης ποικίλλει και αυτή η αναλογία είναι που καθορίζει την άνωση και το μέγεθος του σωματιδίου, καθώς τα λιπίδια βρίσκονται κυρίως στον πυρήνα. Στην περίπτωση της VLDL και της ΗDL, τα σωματίδια διαφέρουν επίσης στις περιεχόμενες απολιποπρωτεΐνες, ιδίως στις ποσότητες αpo C και αpo E στο σωματίδιο. Ο πυρήνας όλων των λιποπρωτεϊνών περιέχει υδρόφοβους εστέρες χοληστερόλης και τριγλυκερίδια. Οι αναλογίες αυτών των λιπιδίων καθορίζονται από τις λιπάσες που μετακινούν τα τριγλυκερίδια μετατρέποντάς τα σε μονογλυκερίδια, γλυκερόλη και ελεύθερα λιπαρά οξέα. Οι πλούσιες σε τριγλυκερίδια λιποπρωτεΐνες μετατρέπονται σε μικρότερες, πυκνότερης μορφής, δηλαδή ΗDL και LDL. Η μείωση στο μέγεθος και η αύξηση στην πυκνότητα της LDL είναι ενδεικτικά στο ΣΔ. Οπότε, η μικρής πυκνότητας LDL θεωρείται από πολλούς προδρόμους της διαβητικής δυσλιπιδαιμίας, περισσότερο από το συνδυασμό μειωμένων επιπέδων ΗDL και αυξημένων τριγλυκεριδίων αντίστοιχα. Η βαρύτητα που δίνεται στο μέγεθος της LDL σε σύγκριση με της ΗDL και VLDL αντίστοιχα, απορρέει από πολυάριθμες έρευνες και κλινικές μελέτες, που απέδειξαν ότι αυτά τα σωματίδια αυξάνουν τον αθηρωματικό δείκτη. Η μικρής πυκνότητας LDL μπορεί να οξειδωθεί περισσότερο εύκολα τα σωματίδιά της δεν αλληλεπιδρούν με τους υποδοχείς της LDL και μπορεί να συσχετιστούν εύκολα με πρωτεογλυκάνες στην επιφάνεια των κυττάρων. Η διαπίστωση αυτή δεν ισχύει για τους ασθενείς με υψηλές συγκεντρώσεις Apo B και ελαττωμένες ΗDL αντίστοιχα. Επίσης, ας σημειωθεί ότι η παχυσαρκία και η αντίσταση στην ινσουλίνη συνδέονται άμεσα με LDL μικρής πυκνότητας. Μειωμένη ΗDL Έχει αποδειχθεί ότι η λιπόλυση της ΗDL που είναι εμπλουτισμένη με τριγλυκερίδια από την ηπατική λιπάση (HL, hepatic lipase) απαιτείται για την προαγωγή του ρυθμού κάθαρσης της HDL27. Επίσης, η δραστηριότητα της LpL σχετίζεται αντιστρόφως ανάλογα με τις συγκεντρώσεις της ΗDL και έτσι συμβάλλει στις συνθετικές αλλαγές της ΗDL συνεπώς και στο ρυθμό κάθαρσης των μορίων. Τα επίπεδα της ΗDL εξαρτώνται από το φυσιολογικό ή όχι καταβολισμό της VLDL. Όταν ο καταβολισμός της VLDL είναι μειωμένος λόγω μειωμένης δραστικότητας της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης, είναι μειωμένη και η παραγωγή της ΗDL. Επίσης, στα μειωμένα επίπεδα της ΗDL συμβάλλει και ο καταβολισμός της HDL2 στο ήπαρ μέσω της ηπατικής λιπάσης. Μια άλλη αιτία μπορεί να είναι η αυξημένη μεταφορά εστεροποιημένης χοληστερόλης μέσω πρωτεΐνης μεταφοράς από το μόριο της ΗDL προς την VLDL και LDL. Αντιμετώπιση της Διαβητικής Δυσλιπιδαιμίας Βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου Η θεραπεία των διαβητικών ασθενών αποβλέπει όχι μόνο στην ύφεση των συμπτωμάτων της υπεργλυκαιμίας, αλλά, Δυσλιπιδαιμία σε διαβητικούς ασθενείς επίσης, και στην πρόληψη των μακροπρόθεσμων επιπλοκών του ΣΔ. Είναι πολύ σημαντικό να προσεγγίζονται τα επίπεδα της γλυκόζης του αίματος, όσο το δυνατόν πλησιέστερα προς τη φυσιολογική τιμή. Όταν η άριστη ρύθμιση της γλυκόζης του αίματος δεν επιτυγχάνεται με υγιεινοδιαιτητικές παρεμβάσεις του τρόπου ζωής σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2, θα πρέπει να προστίθενται υπογλυκαιμικά φάρμακα. Όταν επιλέγεται ποια φάρμακα θα χρησιμοποιηθούν είναι σημαντικό να έχουμε υπόψη μας τόσο τα πιθανά οφέλη όσο και τη πιθανότητα ανεπιθύμητων δράσεων. Θα πρέπει, επίσης, να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα υποκειμενικής διαταραχής που προκαλεί την υπεργλυκαιμία του ασθενούς. Για παράδειγμα, οι περισσότεροι ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 παρουσιάζουν αντίσταση στην ινσουλίνη και επομένως αναμένεται μεγαλύτερη πιθανότητα επιτυχίας με ένα φάρμακο που επηρεάζει την έκκριση της ινσουλίνης (π.χ. μετφορμίνη και/ή θειαζολιδινεδιόνη). Από την άλλη, αν παρατηρείται έλλειψη ινσουλίνης θα μπορούσε κανείς να χορηγήσει ένα διεγερτικό παράγοντα της έκκρισης και αν είναι πολύ σημαντική η έλλειψη θα μπορούσε να γίνει χορήγηση ινσουλίνης. Οι ανεπιθύμητες δράσεις διαφέρουν σε κάθε φάρμακο και κατά τη λήψη των θεραπευτικών αποφάσεων θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η γενική κατάσταση υγείας του κάθε ατόμου (δηλαδή ενδεχόμενη καρδιακή, νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια). Λιπιδικοί στόχοι Η ADA (American Diabetes Association) έχει δημοσιεύσει αρκετές κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία της διαβητικής δυσλιπιδαιμίας28. Οι συστάσεις και οι θεραπευτικοί στόχοι της δυσλιπιδαιμίας στους διαβητικούς ασθενείς της ESC (Task Force on Diabetes and Cardiovascular diseases της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας) και της Ευρωπαϊκής Ένωσης για τη Μελέτη του Διαβήτη (EASD) είναι σχεδόν ταυτόσημες της ADA, εκτός από το γεγονός ότι οι Ευρωπαίοι προτείνουν μια κάπως περισσότερο επιθετική αντιμετώπιση της υπερτριγλυκεριδαιμίας που παραμένει μετά την επίτευξη του στόχου της LDL29. Το κλειδί για την πρόληψη και τη θεραπεία της διαβητικής δυσλιπιδαιμίας είναι ένα ζήτημα σχετιζόμενο με τον τρόπο ζωής. Το NCEP ATP III αναφέρεται στη προσέγγιση αυτή με υγειονομικές παρεμβάσεις (δηλαδή, δίαιτα, αερόβια φυσική άσκηση μέτριας έντασης καθημερινή ή τουλάχιστον 4 φορές/εβδομάδα, μειωμένη κατανάλωση αλκοόλ, διακοπή καπνίσματος)30. Σύμφωνα, λοιπόν, με τις οδηγίες της ADA οι υδατάνθρακες πρέπει να αποτελούν το 50-60% της καθημερινής ενέργειας, οι πρωτεΐνες το 15-20%, τα λίπη το 25-35% και οι φυτικές ίνες 20-35g. Η κατάλληλη διαιτητική αγωγή και σωματική άσκηση μπορεί να ελαττώσει κατά 10-25% τη συγκέντρωση της ολικής χοληστερόλης στο πλάσμα και να αυξήσει την HDL. Αν οι στόχοι αυτοί δεν επιτυγχάνονται με τις μεταβολές του τρόπου ζωής και τον έλεγχο της γλυκαιμικής κατάστασης, τότε πρέπει να γίνεται σκέψη για φαρμακολογική θεραπεία31-38. Η επιλογή του κατάλληλου υπολιπιδαιμικού φαρ- 75 μάκου θα πρέπει να βασίζεται κύρια στο εξατομικευμένο λιπιδικό προφίλ κάθε ασθενούς, λαμβάνοντας υπόψη ότι η θεραπεία ενδέχεται, σε μερικές περιπτώσεις, να απαιτεί περισσότερο από ένα φάρμακο. Όπως έχει ήδη αναφερθεί, ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα της διαβητικής δυσλιπιδαιμίας είναι ο συνδυασμός χαμηλών επιπέδων HDL-C και υπερτριγλυκεριδαιμίας. Οι φιμπράτες και το νικοτινικό οξύ είναι δύο υπολιπιδαιμικοί παράγοντες κατάλληλοι για την αντιμετώπιση της διαβητικής δυσλιπιδαιμίας , καθώς μειώνουν τα τριγλυκερίδια και αυξάνουν την HDL. Οι φιμπράτες έχουν το πλεονέκτημα να είναι καλά ανεκτές, ενώ το νικοτινικό οξύ προκαλεί δυσάρεστο αίσθημα ερυθρότητας, αν και αυτό έχει μειωθεί με ένα πρόσφατης εμφάνισης τροποποιημένο παρασκεύασμα. Οι επιδράσεις μείωσης των τριγλυκεριδίων είναι παρόμοιες στη συνήθη δοσολογία. Οι φιβράτες είναι κατάλληλες γιατί ασκούν ωφέλιμες επιδράσεις και στις τρεις κύριες συνιστώσες της «λιπιδικής τριάδας» στη διαβητική δυσλιπιδαιμία39-41. Οι φιβράτες παρουσιάζουν εξαίρετη επίδραση μείωση των τριγλυκεριδίων και προκαλούν μέτρια αύξηση της HDL. Τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων ενδέχεται να μειωθούν κατά 20-50%, ενώ η αύξηση της HDL κυμαίνεται μεταξύ 5-20%. Μια μέτρια μείωση της LDL είναι συχνά το αποτέλεσμα της θεραπείας με φιβράτες, αλλά μπορεί να εμφανισθούν και πολύ ήπιες αυξήσεις. Μελέτες έχουν υποστηρίξει ότι η φαινοφιβράτη ενδέχεται να μειώνει την LDL χοληστερόλη περισσότερο αποτελεσματικά από τη γεμφιβροζίλη και τη κλοφιβράτη. Οι φιβράτες επηρεάζουν αρκετά γονίδια που ρυθμίζουν το μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών, ενεργοποιώντας τους πυρηνικούς υποδοχείς PPAR-a. Αυτό έχει αρκετές επιδράσεις στην οξείδωση των λιπιδίων και το μεταβολισμό των λιποπρωτεϊνών, μειώνοντας τα τριγλυκερίδια του πλάσματος. Επιπλέον, οι φιβράτες μειώνουν τη σύνθεση της αpo CIII, η οποία δρα σαν αναστολέας της λιοπρωτεϊνικής λιπάσης, επαυξάνοντας έτσι τη λιπόλυση των τριγλυκεριδίων της VLDL. Σχετικά με την επίδραση των φιβράτων στην HDL, η ενεργοποίηση των PPAR-a προκαλεί διέγερση της σύνθεσης των αpo AI/AII,των κύριων πρωτεϊνών HDL. Επιπρόσθετα, η αυξημένη δραστηριότητα της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης οδηγεί στην απελευθέρωση επιφανειακού υλικού από τα συρρικνωμένα σωματίδια VLDL, το οποίο μπορεί να χρησιμοποιηθεί σαν δομικός λίθος για την HDL. Το νικοτινικό οξύ φαίνεται να έχει καλύτερη επίδραση στην αύξηση της HDL χοληστερόλης, ιδιαίτερα σε μεγαλύτερες δόσεις42,43. Η πρόσφατη εισαγωγή της νέας μορφής νικοτινικού οξέος παρατεινόμενης αποδέσμευσης που χορηγείται μια φορά την ημέρα πριν την κατάκλιση φαίνεται να ασκεί μόνο ελάχιστες, αν ασκεί κάποιες, αρνητικές επιδράσεις στο μεταβολισμό της γλυκόζης σε διαβητικούς ασθενείς και παρουσιάζει παρόμοια επίδραση στη λιπιδική εικόνα, με εκείνη του νικοτινικού οξέος άμεσης απελευθέρωσης. Οι ιδιότητες μείωσης της VLDL και της LDL του νικοτινικού οξέος πιστεύεται ότι οφείλονται στην ικανότητα του φαρμάκου να μειώνει τη κινητοποίηση των ελεύθερων λι- 76 παρών οξέων (FFA, free fatty acids) από το λιπώδη ιστό, αναστέλλοντας τη λιπολυτική διαδικασία. Η μείωση της ροής των FFA στο ήπαρ, επομένως, μειώνει την έκκριση VLDL στο πλάσμα οδηγώντας σε χαμηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων και συνεπακόλουθα μειώνει επίσης τη συγκέντρωση της LDL. Η μείωση των FFA στο πλάσμα ενδέχεται, επίσης, να έχει και άλλες ωφέλιμες επιδράσεις στο ΣΔ. Η περιφερική πρόσληψη γλυκόζης επαυξάνεται και ενδέχεται να υπάρξει βελτίωση της αντίστασης στην ινσουλίνη. Επιπλέον, η τάση για κέτωση μειώνεται όταν τα επίπεδα των FFA είναι χαμηλά. Αν οποιαδήποτε από τις λιπιδικές παρεμβάσεις δεν έχει μειώσει την LDL χοληστερόλης στο στόχο των 100 mg/dl συνιστάται η προσθήκη μιας στατίνης44-48. Σήμερα, υπάρχουν διάφορες στατίνες όπως η ατορβαστατίνη (10-80 mg/dl), η φλουβοστατίνη (10-40 mg/dl), η λοβαστατίνη (20-80 mg/dl), η πραβαστατίνη (20-40 mg/dl), η ροσουβαστατίνη (10-40 mg/dl) και η σιμβαστατίνη (10-80 mg/dl). Οι στατίνες μειώνουν τη σύνθεση χοληστερόλης στο ήπαρ, αναστέλλοντας ειδικά το ένζυμο HMG-CoA αναγωγάση που είναι υπεύθυνο για τη σύνθεση χοληστερόλης. Η κύρια λιπιδική επίδραση των στατινών είναι η μείωση της LDL χοληστερόλης, η οποία είναι δοσοεξαρτώμενη και ποικίλει στις διάφορες στατίνες. Η μείωση μπορεί να κυμανθεί μεταξύ 10-60%, ανάλογα με τη δόση και τη χρησιμοποιούμενη στατίνη, όπως και με το τύπο της δυσλιπιδαιμίας. Η κύρια αιτία της μείωση της LDL χοληστερόλης είναι η αντιρροπιστική αύξηση του αριθμού των υποδοχέων LDL που συμβαίνει όταν καταστέλλεται η σύνθεση χοληστερόλης και μειώνεται η ηπατική δεξαμενή χοληστερόλης. Αυτό οδηγεί σε αύξηση της πρόσληψης LDL από το αίμα στο ήπαρ και συνακόλουθα σε μείωση της συγκέντρωσης της LDL. Εκτός από τις υπολιπιδαιμικές τους δραστηριότητες, οι στατίνες παρουσιάζουν έναν αριθμό πλειοτροπικών επιδράσεων, συμπεριλαμβανομένων αντι-φλεγμονώδους και αντιοξειδωτικής δραστηριότητας, βελτίωσης της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας και επιδράσεων στο ανοσολογικό σύστημα. Όλες αυτές οι δράσεις μπορεί να είναι επωφελείς για την πρόληψη της κλινικής αθηροσκλήρωσης, αλλά είναι δύσκολο να εκτιμηθεί η κλινική τους σημασία σε ξεχωριστή βάση (από το όφελος της μείωσης της LDL). Η παραπάνω αποτελεσματικότητα των στατινών στη μείωση της LDL χοληστερόλης με την επακόλουθη μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων έχει παρατηρηθεί σε διάφορες μελέτες σε άτομα με μη κανονικά επίπεδα λιπιδίων συμπεριλαμβανομένων των συμμετεχόντων με ΣΔ.Η μελέτη Heart Protection Study (HPS) που περιλάμβανε 5.348 διαβητικούς ασθενείς έδειξε ότι η σιμβαστατίνη ελάττωσε τα αγγειακά συμβάματα κατά 24% ανεξάρτητα από τη μειωμένη τιμή της LDL. Στη μελέτη Scandinavian Simvastatin Study (4S) η θεραπεία συμβαστατίνης οδήγησε σε μείωση 55% των στεφανιαίων καρδιακών επεισοδίων έναντι placebo σε 202 ασθενείς με ΣΔ. Η Cholesterol and Recurrent Events Trial (CARE) κατέδειξε μια μείωση 25% των στεφανιαίων επεισοδίων με τη θεραπεία προβαστατίνης μεταξύ 586 δια- Μ. Κατή και συν. βητικών ασθενών με προϋπάρχουσα καρδιακή ασθένεια και με LDL χοληστερόλης 136 mg/dl. Μακροπρόθεσμα η μελέτη Intrevention with Pravastatin ischemic Disease (LIPID) έδειξε ότι η θεραπεία με πραβαστατίνη έναντι εικονικού φαρμάκου οδήγησε σε μείωση 21% των καρδιαγγειακών επεισοδίων σε 1.077 ασθενείς. Η Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) μελέτησε την επίδραση 10 mg ατορβαστατίνης σε 10.305 υπερτασικά άτομα με τουλάχιστον άλλους τρεις παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο, 2.532 των συμμετεχόντων ήταν διαβητικοί, 10% είχε ιστορικό ΑΕΕ και 5% είχε περιφερική αγγειακή νόσο. Η θεραπεία συνδέθηκε με μείωση 23% των καρδιακών επεισοδίων. Η μελέτη Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) είναι η πρώτη δοκιμή στατίνης που πραγματοποιήθηκε μόνο σε διαβητικούς ασθενείς και περιέλαβε 2.383 άτομα με ΣΔ χωρίς καρδιαγγειακή νόσος και τουλάχιστον έναν παράγοντα κινδύνου (υπέρταση, κάπνισμα, νεφροπάθεια και μικρο ή μακροαλβουμινουρία). Η χορήγηση 10 mg ατορβαστατίνης οδήγησε σε μείωση 36% της στεφανιαίας νόσου και 48% του ΑΕΕ. Η εζετιμίμπη αναστέλλει εκλεκτικά την απορρόφηση χοληστερόλης στο λεπτό έντερο αναστέλλοντας ειδικά τη μεταφορά της χοληστερόλης κατά μήκος της ψηκτρώδους μεμβράνης των εντεροκυττάρων του εντέρου, δράση που οφείλεται στην αναστολή του τύπου πρωτεΐνης μεταφορέα της χοληστερόλης Nieman-Pick για την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης49. Το ένα τρίτο της χοληστερόλης στο έντερο προέρχεται από την τροφή και το υπόλοιπο από τη χολή, όπως έχει αναφερθεί σε παλαιότερες μελέτες. Η παραπάνω λειτουργία οδηγεί σε μείωση της ροής χοληστερόλης προς το ήπαρ, η οποία συνακόλουθα μειώνει τη χοληστερόλη στο ήπαρ. Προκειμένου να αντιρροπηθεί η δράση αυτή παρατηρείται αύξηση της σύνθεσης της χοληστερόλης, όπως επίσης και αναβάθμιση των ηπατικών LDL υποδοχέων η οποία με τη σειρά της αυξάνει την πρόληψη LDL από το αίμα και μειώνει τη συγκέντρωση της LDL. Η εζετιμίμπη σε δόσεις 5-10 mg ημερησίως μειώνει την LDL χοληστερόλη κατά 15-20%, χωρίς να ασκεί ιδιαίτερη δράση στα άλλα λιπίδια του πλάσματος. Η μονοθεραπεία με εζετιμίμπη εφαρμόζεται κατά κύριο λόγο μόνο σε διαβητικούς ασθενείς που δεν ανέχονται τις στατίνες. Αντιθέτως, παρουσιάζει εξαιρετικές επιδράσεις σε συνδυασμό με άλλα υπολιπιδαιμικά φάρμακα. Όπως έχει ήδη αναφερθεί, η καλύτερη χρήση της εζετιμίμπης είναι σε συνδυασμό με στατίνες. Έχει αποδειχθεί ότι η προσθήκη εζετιμίμπης σε τρέχουσα θεραπεία με στατίνη μειώνει την LDL χοληστερόλη κατά 25% παραπάνω. Η προσθήκη της στατίνης η οποία αναστέλλει τη σύνθεση της χοληστερόλης διεγείρει περαιτέρω τους υποδοχείς LDL και μειώνει την LDL χοληστερόλη. Στη συνδυασμένη υπερλιπιδαιμία όπου τόσο τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης όσο και των τριγλυκεριδίων είναι αυξημένα ο συνδυασμός της εζετιμίμπης με μια φιβράτη μειώνει τόσο τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης όσο και εκείνα των τριγλυκεριδίων. Δεύτερον, αν η μονοθεραπεία δεν πιάνει τους στόχους της LDL, προτείνεται η συνδυασμένη 77 Δυσλιπιδαιμία σε διαβητικούς ασθενείς θεραπεία με άλλα σκευάσματα 2ης γραμμής που μειώνουν LDL50. Η λιπιδική ανταπόκριση, εκτός από τις στατίνες, είναι δοσοεξαρτώμενη και στο νικοτινικό οξύ και στις ρητίνες. Προκειμένου να επιτευχθούν οι στόχοι για την LDL χοληστερόλης, η δόση του υπολιπιδιμικού φαρμάκου μπορεί να τιτλοποιείται στις ακόλουθες δοσολογίες: α) Σε ανθεκτικές περιπτώσεις, μπορεί κανείς να μεταπηδήσει από μία ασθενέστερη σε μια ισχυρότερη στατίνη και να χρησιμοποιήσει ακόμα και τις μέγιστες δόσεις. β) Αν τα μέτρα αυτά δεν επιτύχουν τη τιμή-στόχο της LDL χοληστερόλης μπορεί να προστεθεί η εζετιμίμπη σε δόση 10 mg το πρωί. γ) Το παρατεινόμενης αποδέσμευσης νικοτινικό οξύ χορηγείται σε δόση 1-2 g μια φορά την ημέρα με τη κατάκλιση. δ) Οι φιμπράτες συνιστώνται αρχικά σε μεμονωμένα δοσολογικά επίπεδα για τη διόρθωση των επιπέδων της non-HDL-C και των τριγλυκεριδίων. ε) Οι ρητίνες, όπως η χολεστυραμίνη (διαθέσιμη σε συσκευασία των 4 g) μπορεί να τιτλοποιηθούν από 1-6 φακελίσκους/ημέρα. Όπως έχει ήδη αναφερθεί, αν οι στόχοι δεν επιτυγχάνονται με τη μονοθεραπεία θα πρέπει να γίνεται σκέψη για συνδυασμένη θεραπεία (π.χ., μια στατίνη με μια φιμπράτη, μια στατίνη συν νικοτινικό οξύ, ή μια στατίνη συν εζετιμίμπη. Συμπεράσματα Ο ΣΔ αποτελεί ένα σημαντικό πρόβλημα υγείας με πολλές επιπτώσεις στο γενικό πληθυσμό. Ο συνολικός αριθμός των ατόμων με ΣΔ μελετάται ότι θα ανέλθει από 171 εκατομμύρια που ήταν το έτος 2000 σε 336 εκατομμύρια το 2030. Τα άτομα με ΣΔ εμφανίζουν 2-4 φορές υψηλότερο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου, συμπεριλαμβανομένου των στεφανιαίων επεισοδίων, των ΑΕΕ και της περιφερικής αγγειακής νόσου σε σύγκριση με τα μη διαβητικά άτομα. Ένας από τους κυριότερους παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση στεφανιαίας νόσου είναι οι δυσλιπιδαιμίες. Η κυριότερη μορφή δυσλιπιδαιμίας στο ΣΔ είναι η αύξηση της VLDL και των τριγλυκεριδίων καθώς και η μείωση της HDL. Σκοπός της θεραπευτικής παρέμβασης είναι η πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων και η μείωση της νοσηρότητας και της θνητότητας που οφείλεται στην πρώιμη αθηρωμάτωση. Οι κατευθυντήριες οδηγίες αντιμετώπισης της διαβητικής δυσλιπιδαιμίας έχουν διαμορθωθεί περιληπτικά ως εξής: α) Σε όλα τα άτομα με ΣΔ συνιστάται υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση που περιλαμβάνει ισορροπημένη δίαιτα και σωματική δραστηριότητα με συνοδό απώλεια βάρους στα υπέρβαρα και παχύσαρκα άτομα. β) Πρέπει να χορηγείται στατίνη σε όλα τα άτομα με ΣΔ τύπου 2 άνω των 40 ετών με έναν τουλάχιστον επιπλέον παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα και σε όλα τα άτομα με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο. γ) Στα άτομα χωρίς συνυπάρχουσα καρδιαγγειακή νόσο, ο στόχος για την LDL χοληστερόλη είναι <100 mg/dl. δ) Στα άτομα με συνυπάρχουσα καρδιαγγειακή νόσο, ο στόχος για την LDL χοληστερόλη μπορεί ενδεχομένως να είναι <70 mg/dl. ε) Οι επιθυμητοί στόχοι για τα τριγλυκερίδια και την ΗDL χοληστερόλη είναι <150 mg/dl και >40 mg/dl (άνδρες) και >50 mg/dl (γυναίκες) αντίστοιχα. στ) Ο συνδυασμός στατίνης με άλλα υπολιπιδαιμικά φάρμακα (φιβράτες, νικοτινικό οξύ, ω-3 λιπαρά οξέα) αποτελεί ενδεχομένως μια επιλογή για την αντιμετώπιση περιπτώσεων μικτής δυσλιπιδαιμίας, ωστόσο δεν έχει προς το παρόν μελετηθεί επαρκώς. Βιβλιογραφία 1. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2006; (Suppl.1):S43-48. 2. Genuth A, Alberti KG, Bennett P, et al. Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care 2003; 26:3160-3167. 3. Makrilakis K, Katsilambros N. Prediction and Prevention of type 2 diabetes. Hormones (Athens) 2003; 2(1):22-34. 4. Boyle PJ. Diabetes mellitus and macrovascular disease: mechanisms and mediators. Am J Med 2007; 120(Suppl.2):S12-S17. 5. Durrington P. Dyslipidemia. Lancet 2003; 362:717-731. 6. Lewis GF. Lipid Metabolism. Curr Opin Lipidol 2002; 13:97-99. 7. Redgrave TG. Chylomicron metabolism. Biochem Soc Trans 2004; 23(Pt1):79-82. 8. Berneis KK, Krauss RM. Metabolic origins and clinical significance of LDL heterogeneity. J Lipid Res 2002; 43(9):1363-1379. 9. Koschinsky ML. Novel insights into Lp(a) physiology and pathogenicity: more questions than answers? Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets 2006; 6(4):276-278. 10. Wong K, Ryan RO. Characterization of apolipoprotein A-V structure and mode of plasma triacylglycerol regulation. Curr Opin Lipidol 2007; 18(3):319-324. 11. Sniderman AD, Marcovina SM. Apolipoprotein A1 and B. Clin Lab Med 2006; 26(4):733-750. 12. Van Dijk KW, Rensen PC, Voshol PJ, et al. The role and mode of action of apolipoproteins CIII and AV: synergic actors and in trigyceride metabolism? Curr Opin Lipidol 2004; 15(3):239-246. 13. Hatters DM, Peters-Libeu CA, Weisgraber KH. Apolipoprotein E structure: insights into function. Trends Biochem Sci 2006; 31(8):445-454. 14. Morton RE, Gnizak HM, Greene DJ, et al. Lipid transfer inhibitor protein (Apolipoprotein F) concentration in normolipidemic and hyperlipidemic subjects. J Lipid Res 2007; 21(4):543-567. 15. Gambino R, Ruiu G, Cassader M, et al. Apolipoprotein H: a two-step isolation method. J Lipid 1996; 37(4):902-904. 16. Vanhollebeke B, Pays E. The function of apolipoproteins L. Cell Mol Life Sci 2006; 63(17):1937-1944. 17. DaHlback B, Nielsen LB. Apolipoprotein M – a novel player in highdensity lipoprotein metabolism and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2006; 17(3):291-295. 18. Kolovou GD, Daskalova D, Iraklianou SA, et al. Postprandial lipemia in hypertension. J Am Col Nutr 2003; 22(1):80-87. 19. Kolovou GD, Anagnostopoulou KK, Pavlidis AN, et al. Postprandial lipemia in men with metabolic syndrome, hypertensives and healthy subjects. Lipids Health Dis 2005; 4:21. 20. Kolovou GD, Anagnostopoulou KK, Pavlidis AN et al. Postprandial lipemia in menopausal women with metabolic syndrome. Maturitas 2006; 55(1):19-26. 21. Adiels M, Olofsson SO, Taskinen, et al. Diabetic dyslipidaemia. Curr Opin Lipidol 2006; 17:238-246. 22. Betteridge DJ. Diabetic dyslipidaemia. Diabetes Obes Metab 2000; 2(Suppl.1):S31-S36. 78 23. Goldberg I. Diabetic dyslipidemia: causes and consequences. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2001; 86(3):3965-3971. 24. Farmer JA. Diabetic dyslipidemia and atherosclerosis: evidence from clinical trials. Curr Diab Rep 2008; 8:71-77. 25. Krauss RΜ. Lipid and lipoproteins in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27:1496-1504. 26. Nakamura T, Kugiyama K. Triglycerides and remnant particles as risk factors in coronary artery disease. Curr Opin Lipidol 2006; 17:412-417. 27. Borggreve SΕ, de Vries R, Dullart RPF. Alterations in high-density lipoprotein metabolism and reverse cholesterol transport in insulin resistance and type 2 diabetes mellitus: role of lypolytic enzymes, lecithin: cholesterol acyltransferase and lipid transfer proteins. Eur J Clin Invest 2003; 33:1051-1069. 28. American Diabetes Association. Dyslipidemia management in adults with diabetes. Diabetes Care 2004; 27(Suppl.1):S68-S73. 29. Guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular disease: executive summary: The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2007; 28:88-136. 30. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert Panel on Detection, Evaluation and treatment of High blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285:2486-2497. 31. Solano M, Golderg R. Management of dyslipidemia in diabetes. Cardiology in Review 2006; 14:125-135. 32. Moon YS, Kashyap ML. Pharmacological treatment of type 2 diabetic dyslipidemia. Pharmacotherapy 2004; 24:1547-1554. 33. Ali YS, Linton MF, Fazio S. Targeting cardiovascular risk in patients with diabetes: management of dyslipidemia. Curr Opin Endocrino Diabetes Obes 2008; 15:142-146. 34. Tomkin GH. Targets for intervention in dyslipidemia in diabetes. Diabetes Care 2008; 31(Suppl.2):S241-248. 35. Kolovou GD, Fostinis YP, Athanasopoulos G, et al. Differential response of high-density lipoproteins to first-step lipid-lowering diet according to their initial level. Coron Artery Dis 1994; 5(4):359-364. 36. Kolovou GD, Cokkinos DV. Low serum levels of high-density lipoprotein cholesterol and hypolipidaemic treatment. Curr Med Res Opin Μ. Κατή και συν. 2002; 18(5):265-268. 37. Kolovou GD, Daskalova DC, Petropoulos A, et al. Effect of baseline levels on response of high-density lipoprotein cholesterol to hypolipidemic treatment. Am J Cardiol 2003; 92(11):1339-1342. 38. Kolovou GD, Fostinis YP, Billianou HI, et al. Response of high-density lipoproteins to hypolipidemic drugs according to their initial level. Am J Cardiol 1995; 75(4):293-295. 39. Steiner G. A new perspective in the treatment of dyslipidemia: can fenofibrate offer unique benefits in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Treat Endocrinol 2005; 4:311-317. 40. Chinetti-Cbaquidi G, Fruchart JC, Staels B. Pleiotropic effects of fibrates. Curr Athero Rep 2005; 7:396-401. 41. Dayspring T, Pokrywka G. Fibrate therapy in patients with metabolic syndrome and diabetes mellitus. Diabetes Vasc Dis Res 2006; 8:356-364. 42. Carlson LA. Nicotinic acid and other therapies for raising high-density lipoprotein. Curr Opin Cardiol 2006; 21:336-344. 43. Kolovou GD, Mikhailidis DP, Adamopoulou EN, et al. The effect of nicotinic acid and alcohol co-administration in Wistar rats. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2005; 27(1):17-23. 44. Ginsberg HN. Efficacy and mechanisms od action of statins in the treatment of diabetic dyslipidemia [Review]. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:383-392. 45. Garcia PJ. Pleiotropic effects of statins: moving beyond cholesterol control. Curr Athero Rep 2005; 7: 34-39. 46. Schaefer EJ, Asztalos BF. The effects of statins on high-density lipoproteins. Curr Athero Rep 2006; 8:41-49. 47. Kolovou GD, Anagnostopoulou KK, Scalpea KD, et al. The effect of statins on postprandial lipemia. Curr Drug Targets 2007; 8(4):551-560. 48. Guan JZ, Tamasawa N, Murakami H, et al. HMG-CoA redutase inhibitor, simvastatin improves reverse cholesterol transport in type 2diabetic patients with hyperlipidemia. J Atheroscler Thromb 2008; 15:20-25. 49. Benke M, Pearson T, McBride P, et al. Ezetimibe added to ongoing statin therapy improves LDL-C goal attainment and lipid profile in patients with diabetes or metabolic syndrome. Diabetes Vasc Dis Res 2006; 91:383-392. 50. Vasudevan AR, Jones PH. Effective use of combination lipid therapy. Curr Athero Rep 2006; 8:76-84.
© Copyright 2024 Paperzz
