ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΩΝ ΠΡΩΤΟΠΑΘΩΝ ΑΝΟΣΟΑΝΕΠΑΡΚΕΙΩΝ Οι Πρωτοπαθείς Ανοσοανεπάρκειες (ΠΑ) αποτελούν µια µεγάλη και ετερογενή οµάδα διαταραχών που επηρεάζουν την ανάπτυξη , λειτουργία ή και τα δύο του ανοσιακού συστήµατος. Κλινικά έχουν περιγραφεί περισσότερες από 200 ΠΑ. Γενετικά έχουν αιτιολογηθεί 167. Μ.ΛΙΑΤΣΗΣ ΤΜ. ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑΣ & ΙΣΤΟΣΥΜΒΑΤΟΤΗΤΑΣ ΝΟΣ. ΠΑΙ∆ΩΝ ‘ H ΑΓΙΑ ΣΟΦΙΑ’ Οι περισσότερες ΠΑ µονογονιδιακές, απλή Μενδέλια κληρονοµικότητα Μερικές ακολουθούν σύνθετη πολυγονιδιακή κληρονοµικότητα Με εξαίρεση την IgAD 1:700 Η φαινοτυπική πολυµορφία των ΠΑ επηρεάζεται από -∆ιεισδυτικότητα -Ποικιλότητα έκφρασης -Αλληλεπίδραση µεταξύ γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων Οι υπόλοιπες έχουν συχνότητα >1:10.000 Οι ΠΑ χαρακτηρίζονται : Η τελευταία δηµοσίευση από αυτή την οµάδα- ∆ουβλίνο Ιούνιος2009- περιλαµβάνει οκτώ πίνακες µε καταγραφή νοσηµάτων µε αναφορά στο: -Aύξηση της ευαισθησίας σε υποτροπιάζουσες λοιµώξεις -Σοβαρές λοιµώξεις µε ευαισθησία σε ποικίλους µικροοργανισµούς εξαρτάται από τη φύση του ανοσιακού ελλείµµατος. που -Κάποιοι τύποι ΠΑ παρουσιάζουν δυσλειτουργία του ανοσιακού συστήµατος -Αλλοι έχουν ένα πιο σύνθετο φαινότυπο στον οποίο η ανοσοανεπάρκεια αποτελεί ένα από τα συστατικά που δοµούν το φαινότυπο του νοσήµατος. - Όνοµα, - Προσβεβληµένοι λεµφοκυτταρικοί υποπληθυσµοί - Λειτουργίες - Επίπεδα ανοσοσφαιρινών - Κλινικά χαρακτηριστικά -Τρόπος κληρονοµικότητας - Προσβεβληµένοι γόνοι 1 Οι ΠΑ ταξινοµούνται σύµφωνα µε τα στοιχεία του ανοσιακού συστήµατος που πρωτοπαθώς προσβάλλονται . Οµάδα Ι : Συνδυασµένες Τ και Β ανοσοανεπάρκειες Οµάδα ΙΙ : Κύρια αντισωµατικές ανοσοανεπάρκειες Οµάδα ΙΙΙ : Άλλα καλά καθορισµένα σύνδροµα ανοσοανεπάρκειας Ανεπάρκειες της ειδικής: Σύνδροµα Συνδυασµένης και Αντισωµατικής ανεπάρκειας Οµάδα IV : Νοσήµατα ανοσιακής δυσλειτουργίας Οµάδα V : Συγγενή ελλείµµατα των φαγοκυττάρων (Αριθµός, λειτουργία) Ελλείµµατα της µη ειδικής ανοσίας: ∆ιαταραχές των φαγοκυττάρων Των υποδοχέων Τoll-like (TLR) Tου Συµπληρώµατος Οµάδα VI : Ελλείµµατα της µη ειδικής ανοσίας Οµάδα VII : Αυτοφλεγµονώδεις ∆ιαταραχές Οµάδα VIII : Ελλείµµατα των πρωτεϊνών του Συµπληρώµατος Πίνακας Ι. Ανοσοανεπάρκειες των Τ- και Β- κυττάρων ΝΟΣΗΜΑ Τ κύτταρα Β κύτταρα Ανοσοσφαιρίνες Συνοδά ευρήµατα Κληρονοµικότητ α Μοριακές διαταραχές πιθανή παθογένεια Εµφανώς µειωµένα Φυσιολογικά ή αυξηµένα Μειωµένες Εµφανώς µειωµένα ΝΚ XL Μεταλλάξεις στην γ κοινή άλυσο των υποδοχέων των IL2, IL-4, IL-7, IL-9, IL15 και IL-21 Μετάλλαξη στο Jak3 γονίδιο Τ-Β+ Βαρειά Μικτή Ανοσοανεπάρκεια* α.ανεπάρκεια της γ κοινής αλύσου (γ-common/γc)* Οµάδα Ι : Συνδυασµένες Τ και Β ανοσοανεπάρκειες β. Ανεπάρκεια της JAK3* Εµφανώς µειωµένα Φυσιολογικά ή αυξηµένα Μειωµένες Εµφανώς µειωµένα ΝΚ AR γ. Ανεπάρκεια του υποδοχέα α της ιντερλευκίνης 7 (IL7Rα) Εµφανώς µειωµένα Φυσιολογικά ή αυξηµένα Μειωµένες Φυσιολογικά ΝΚ AR Μετάλλαξη στο IL7Rα γονιδίο δ. Ανεπάρκεια του CD45 Εµφανώς µειωµένα Φυσιολογικά Μειωµένες Φυσιολογικά Τγ/δ κύτταρα AR Μετάλλαξη στο CD45 γονιδίο ε. Ανεπάρκεια του CD3δ Μειωµένα Φυσιολογικά Μειωµένες AR Μετάλλαξη στο CD3D γονιδίο Εµφανώς µειωµένα Εµφανώς µειωµένα Μειωµένες Ελλιπής VDJ ανασυνδυασµός AR Μετάλλαξη στα γονίδια RAG1 ή RAG2 Ελλιπής VDJ ανασυνδυασµός, ευαισθησία στην ακτινοβολία AR Μετάλλαξη στο γονίδιο Artemis AR Μετάλλαξη στο ADA γονίδιο, διαταραχές των Τ- και Βκυττάρων από τοξικούς µεταβολίτες λόγω του ενζυµικού ελλείµµατος AR ∆ιαταραχή ωρίµανσης Τ και Β και µυελοειδών κυττάρων Τ-Β- Βαρειά Μικτή Ανοσοανεπάρκεια α. Ανεπάρκεια των µορίων RAG1, RAG2 β. Ανεπάρκεια Artemis** γ. Ανεπάρκεια του ενζύµου ADA δ. ∆ικτυωτή δυσγενεσία Μειωµένα Μειωµένα Μειωµένες Προοδευτική ελάττωση Προοδευτική ελάττωση Μειωµένες Εµφανώς µειωµένα Εµφανώς µειωµένα Μειωµένες Πίνακας Ι Ανοσοανεπάρκειες των Τ- και Β- κυττάρων Πίνακας Ι Ανοσοανεπάρκειες των Τ- και Β- κυττάρων ΝΟΣΗΜΑ Σύνδροµο Omenn DNA ligase IV** Φυλοσύνδετο Υπερ-IgM Σύνδροµο Υπερ-IgM σύνδροµο λόγω ανεπάρκειας του CD40 µορίου PNP ανεπάρκεια MHC τάξης ΙΙ ανεπάρκεια Τ κύτταρα Παρόντα, Περιορισµένη ετερογένεια Β κύτταρα Φυσιολογικά ή µειωµένα Ανοσοσφαιρίνες Συνοδά ευρήµατα Κληρονοµικότ ητα Μοριακές διαταραχές πιθανή παθογένεια Μειωµένες, αυξηµένη IgE Ερυθροδερµία, ηωσινοφιλία, ηπατοσπληνοµεγα λία AR Μετάλλαξεις που µερικώς επηρεάζουν τα γονίδια RAG1 ή RAG2 AR Μετάλλαξη στο γονίδιο DNΑ ligase VI: ελλατωµατική NHEJ DNA επιδιόρθωση Μεταλλάξεις sto CD40L γονίδιο, µειονεκτική µεταφορά µηνυµάτων / σηµατοδότηση στα Β κύτταρα και DC Μειωµένα Μειωµένα Μειωµένα Μικροκεφαλία µε δυστροφικό προσωπικό κρανίο, ευαισθησία στην ακτινοβολία Φυσιολογικά Παρουσία ή όχι IgM- και IgDλεµφοκυττάρων Αυξηµένη ή φυσιολογική IgΜ, άλλοι ισότυποι ανοσοσφαιρινών µειωµένοι Ουδετεροπενία, θροµβοκυτοπενία, αιµολυτική αναιµία, επιπλοκές από το ήπαρ και το γαστρεντερικό, ευκαιρικές λοιµώξεις XL Παρουσία IgM+ και IgD+ B κυττάρων, αλλά όχι των φερόντων τις άλλες ανοσοσφαιρίνες Αυξηµένη ή φυσιολογική IgΜ, αλλά οι άλλες ανοσοσφαιρίνες µειωµένες Ουδετεροπενία, εκδηλώσεις από ήπαρ και γαστρεντερικό, ευκαιριακές λοιµώξεις AR Φυσιολογικά Προοδευτική ελάττωση Φυσιολογικά, µειωµένα ποσοστά CD4 Φυσιολογικά Φυσιολογικά Φυσιολογικές ή µειωµένες Φυσιολογικές ή µειωµένες Αυτοάνοση αιµολυτική αναιµία, νευρολογικά συµπτώµατα Ουδετεροπενία, θροµβοκυτταροπενί α, κώφωση AR AR Μεταλλάξεις του CD40 γονιδίου, διαταραχές στη µεταφορά του µηνύµατος στα Β κύτταρα και DC Μετάλλαξη του γονιδίου NP, διαταραχή του Τ κυττάρου από τοξικούς µεταβολίτες λόγω του ενζυµικού ελλείµµατος Μετάλλαξη στους παράγοντες µεταφοράς µηνύµατoς για για τα µόρια MHC τάξης II (CIITA ή RFX5 RFXAP και RFXANK γονίδια) ΝΟΣΗΜΑ Ανεπάρκεια του CD3 Τ κύτταρα Β κύτταρα Ανοσοσφαιρίνες Φυσιολογικά Φυσιολογικά Φυσιολογικές Συνοδά ευρήµατα Κληρονοµικότη τα Μοριακές διαταραχές πιθανή παθογένεια AR ∆ιαταραχές των CD3γ και CD3ε, ελλατωµατική µετάφραση των CD3γ και CD3ε αλύσων Ανεπάρκεια του CD8 Απουσία CD8, φυσιολογικά CD4 Φυσιολογικά Φυσιολογικές AR Μεταλλάξεις στο CD8A γονίδιο ZAP-70 ανεπάρκεια Μειωµένα CD8, φυσιολογικά CD4 Φυσιολογικά Φυσιολογικές AR Μεταλλάξεις στο γονίδιο ZAP-70 TAP-1 ανεπάρκεια Μειωµένα CD8, φυσιολογικά CD4 Φυσιολογικά Φυσιολογικές Αγγειϊτιδα AR Μεταλλάξεις στο γονίδιο TAP1 TAP-2 ανεπάρκεια Μειωµένα CD8, φυσιολογικά CD4 Φυσιολογικά Φυσιολογικές Αγγειϊτιδα AR Μεταλλάξεις στο γονίδιο TAP2 Μειωµένες Αλωπεκία, ανωµαλία στο επιθήλιο του θύµου AR Μεταλλάξεις στο γονίδιο WHN WHN ανεπάρκεια Εµφανώς µειωµένα Φυσιολογικά SCID: severe combined immune deficiency (Βαρειά Συνδυασµένη Ανοσοανεπάρκεια), ΝΚ: Φυσικά κυτταροκτόνα, ΧL: Φυλοσύνδετη κληρονοµικότητα, AR: αυτόσωµη υπολειπόµµενη κληρονοµικότητα, RAG: γονίδιο ενεργοποίησης ανασυνδυασµού, ADA: διαµινάση της αδενοσίνης, dATP: τριφωσφορική δεόξη αδενοσίνη, NHEJ: µη-οµόλογου τέλους σύνδεση, DC: δενδριτικό κύτταρο, ΡΝΡ: πουρινική νουκλεοσιδική φωσφοριλάση, dGTP: τριφωσφορική δεόξη ουανοσίνη, ZAP: σχεζόµενη µε τη ζ-αλυσίδα πρωτεϊνη, TAP: πρωτεϊνη µεταφοράς, WHN: ..... * Άτυπες µορφές της γc ή της Jak3 ανεπάρκειας µπορεί να έχουν Τ κύτταρα. ** Αυτά τα σύνδροµα κατατάσσονται και στα καλώς διευκρινισµένα σύνδροµα ανοσοανεπάρκειας 2 Ετερογενή οµάδα διαταραχών µε διαταραγµένη διαφοροποίηση , λειτουργία ή και τα δύο των Τ λεµφοκυττάρων σε συνδυασµό µε ανεπαρκή αντισωµατική απάντηση Tαξινοµούνται σύµφωνα µε τον ανοσολογικό φαινότυπο και διακρίνονται : SCID T-B+ Η ανεπάρκεια της αντισωµατικής απάντησης µπορεί να είναι έµφυτο έλλειµµα των Β λεµφοκυττάρων ή µπορεί να αντανακλά την ανεπαρκή δραστηριότητα των Τ βοηθητικών λεµφοκυττάρων (Τh) -Εµφανής έλλειψη λειτουργικών Τ λεµφοκυττάρων στη περιφέρεια, στις πιο βαριές µορφές των CID ή SCID - Μειωµένος αριθµός ή λειτουργία ή και τα δύο στις άλλες µορφές . SCID T-B- Oι δύο αυτές οµάδες περιλαµβάνουν µορφές µε ή χωρίς NK λεµφοκύτταρα Kλινικά χαρακτηριστικά, παρόµοια, ανεξάρτητα από τον ανοσολογικό φαινότυπο Συχνότητα 1:50.000 γεννήσεις Πιο συχνά στα αγόρια αντανακλώντας το φυλοσύνδετο SCID (SCIDXl) που είναι η πιο συχνή µορφή. Λοιµώξεις πολύ νωρίς από µικρόβια ιούς η µύκητες Η Παθογένεια του SCID αντανακλά ξεχωριστούς µηχανισµούς που επηρεάζουν ποικίλα στάδια της διαφοροποίησης του Τ κυττάρου. ∆ιαταραχή της επιβίωσης των προδρόµων λεµφοκυττάρων παρατηρείται στη δικτυωτή δυσγενεσία (RD) και στη ADA. Χαρακτηρίζονται από µεγάλη λεµφοπενία. Αυτόσωµος υπολειπόµενος χαρακτήρας -RD: Λεµφοπενία,ουδετεροπενία και νευροαισθητική κώφωση, Μετάλλαξη του γόνου της adenyl kinase 2(AK2). Επί έλλειψης αυξάνεται η απόπτωση των προδρόµων κυττάρων τόσο της µυελικής όσο και της λεµφικής σειράς. Η πλειονότητα των SCID παρουσιάζει διαταραχές της σηµατοδότησης µέσω των κυτταροκινών. Φυλοσύνδετη µορφή-SCIDXl :40% όλων των SCID οφείλεται σε µεταλλάξεις του γ γόνου του υποδοχέα της IL-2, (IL2RG) ο οποίος είναι υπεύθυνος για τη κωδικοποίηση της γ αλυσίδας (γc) και των υποδοχέων των κυτταροκινών IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 και IL-21 -ADA: Eνζυµο της οδού διάσωσης της πυρίνης. Επί απουσίας της, µεγάλες ποσότητες τοξικών µεταβολιτών προκαλούν απόπτωση των προδρόµων κυττάρων της λεµφικής σειράς στο ΜΟ και Θύµο. 10-15% των SCID. -PNP : 1-2% Οι ανωµαλίες εκδηλώνονται προοδευτικά εντός µερικών χρόνων από τη γέννηση και επηρεάζονται τα Τ περισσότερο από τα Β κύτταρα. -IL-7 µετέχει στην εξάπλωση των προδρόµων θυµοκυττάρων στην πρώιµη φάση, -IL-15 παίζει ρόλο στη διαφοροποίηση των ΝΚ λεµφοκυττάρων. Οι ασθενείς µε τη φυλοσύνδετη µορφή SCID Στερούνται Τ και ΝΚ λεµφοκύτταρα Εκφράζουν φυσιολογικό αριθµό κυκλοφορούντων Β λεµφοκυττάρων Η γc φυσιολογικά και λειτουργικά συνδέεται µε την ενδοκυττάρια τυροσινική κινάση Janus kinase (JAK)3, η οποία παραλαµβάνει το ενδοκυττάριο σήµα της γc. Ελλείµµατα στη JAK3 οδηγούν στην αυτόσωµη υπολειπόµενη µορφή του SCID µε ανοσολογικό φαινότυπο απαράλλακτο αυτού του φυλοσύνδετου. Μετάλλαξη του γόνου του υποδοχέα της IL7R- υπεύθυνου για τη κωδικοποίηση της αλυσίδας α του υποδοχέα της IL-7 εµποδίζει τη διαφοροποίηση των Τ λεµφοκυττάρων αλλά αφήνουν ακέραια των Β και ΝΚ. 3 Ελλείµµατα στην έκφραση του pre-TCR και pre-BCR ενοχοποιούνται για σηµαντική µερίδα του αυτόσωµου υπολειπόµενου SCID T-BΑντανακλά µεταλλάξεις -Γόνων του RAG1 και RAG2 (4% - 20% των SCID) -Γόνων που κωδικοποιούν πρωτεϊνες που εµπλέκονται στην ένωση τελικών µη οµολόγων τµηµάτων DNA(NHEJ-nonhomologous end-joining) και επιδιόρθωση του DNA, - Artemis, - DNA καταλυτική υποµονάδα της πρωτεϊνικής κινάσης, - Cernunnos/XLF και - DNA ligase IV. Σε όλες αυτές τις περιπτώσεις η ανάπτυξη των ΝΚ κυττάρων εξελίσσεται φυσιολογικά µε αποτέλεσµα στην περιφέρεια να συναντάµαι µόνο ΝΚ και σχεδόν καθόλου Τ και Β -Μεταλλάξεις στα συστατικά CD3δ,CD3ε καιCD3ζ του συµπλέγµατος CD3 επηρεάζουν τη σηµατοδότηση δια µέσου του pre-TCR και εµφανίζουν SCID. -Μεταλλάξεις στη ζ αλυσίδα που σχετίζεται µε τη πρωτεϊνη 70 kDa (ZAP-70) της τυροσινικής κινάσης εµποδίζει τη θετική επιλογή στο θύµο των CD8+ T λεµφοκυττάρων , µε συνέπεια σοβαρή ανεπάρκεια στη περιφέρεια των CD8+ T. Τα υπάρχοντα CD4+ δεν ανταποκρίνονται επαρκώς µέσω του TCR. -Η θετική επιλογή των CD8+ θυµοκυττάρων εξαρτώνται από τη χαµηλού βαθµού συγγένεια µε τις αυτόλογες πρωτεϊνες στα πλαισια των µορίων του MHC I. Οι µεταφορείς των αντιγονικών πεπτιδίων TAP1/TAP2 και tapasin µεταφέρουν τις νέες πρωτεϊνες µέσω του ενδοπλασµατικού δικτύου όπου φορτώνονται στα µορια HLA ταξης Ι και µεταφέρονται στη µεµβράνη. Μεταλλάξεις αυτών οδηγούν ανεπάρκεια της θετικής επιλογής τωνCD8+. Ο κλινικός φαινότυπος εκφράζεται µε κοκκιώµατα της µέσης γραµµής και αγγειίτιδες . Υπόµορφη µετάλλαξη σε γόνους που τυπικά σχετίζονται µε SCID µπορεί να επιτρέψουν υπολειπόµενη ανάπτυξη των Τ κυττάρων. Ανεπάρκεια CD40ligand (CD40L) κληρονοµείται ως φυλοσύνδετη γόνος. Το CD40L εκφράζεται από τα CD4+ T λεµφοκύτταρα και αλληλεπιδρά µε το µόριο CD40 που εκφράζεται στα Β λεµφοκύτταρα, µονοπύρηνα και δενδριτικά κύτταρα. - ∆ιαταραχή επικοινωνίας µεταξύ θυµοκυττάρων και επιθηλιακών κυττάρων -∆ιαταραχή µηχανισµών κεντρικής ανοσολογικής ανοχής -Αποτυχία εξάλειψης των αυτοδραστικών Τ κυττάρων και παραγωγής ρυθµιστικών Τ κυττάρων ( Treg). Αυτοάνοσες ή φλεγµονώδεις εκδηλώσεις είναι συχνές µε διήθηση των οργάνων στόχων µε ενεργοποιηµένα και ολιγοκλωνικά Τ λεµφοκύτταρα. CD40L-CD40 αλληλεπίδραση είναι το σήµα κλειδί για την ενεργοποίηση του Β κυττάρου και µε τη βοήθεια του σήµατος των ινερλευκινών προάγεται η µεταστροφή τάξης Τα αγόρια µε ανεπάρκεια του µορίου CD40Lπαρουσιάζουν σοβαρή ανεπάρκεια όλων των τάξεων των ανοσοσφαιρινών, εκτός της IgM. Omenn συνδροµο που οφείλεται σε µεταλλάξεις των RAG1/2 ή άλλων γόνων αποτελεί το πρωτότυπο αυτών των διαταραχών Χαρακτηρίζεται από ερυθρόδερµα, λεµφαδενοπάθεια, και φλεγµονώδη νόσο του εντέρου. Παράλληλα η CD40L-CD40 αλληλεπίδραση επίσης προάγει την ωρίµανση των δενδριτικών κυττάρων και την έκκριση της IL-12, ενεργοποιώντας τα Τ κύτταρα να παράγουν IFN-γ που είναι απαραίτητη στην αµυνα των ενδοκυτταρίων παθογόνων. Οι ασθενείς παρουσιάζουν ευκαιριακές λοιµώξεις και στο 65% ουδετεροπενία Η ανεπάρκεια CD40 αυτόσωµη υπολειπόµενη παρουσιάζει πανοµοιότυπο φαινότυπο. Πίνακας ΙΙ. Αντισωµατικές Ανεπάρκειες ΝΟΣΗΜΑ Οµάδα ΙΙ : Κύρια αντισωµατικές ανοσοανεπάρκειες Μοριακές διαταραχές πιθανή παθογένεια Β κύτταρα Ανοσοσφαιρίνες Συνοδά ευρήµατα Κληρονοµικότητα Φυλοσύνδετη αγαµµασφαιριναιµία Εντόνως µειωµένα Όλοι ισότυποι µειωµένοι Σοβαρές βακτηριακές λοιµώξεις XL Μεταλλάξεις στο Btk Αυτόσωµη υπολειπόµµενη αγαµµασφαιριναιµία Εντόνως µειωµένα Όλοι ισότυποι µειωµένοι Σοβαρές βακτηριακές λοιµώξεις AR Μεταλλάξεις στα γονίδια µ, Igα, λ5, στα BLNK ή LRRC8 γονίδια Ελλείµµατα στα γονίδια των βαριών αλύσων των ανοσοσφαιρινών Φυσιολογικά ή µειωµένα Απουσία των IgG1, IgG2, IgG4, απουσία IgE και IgA1 ή IgA2 σε ορισµένες περιπτώσεις Όχι πάντα συµπτωµατική AR Χρωµοσωµατικό έλλειµµα στο 14q32 Ανεπάρκεια της κ ελαφράς αλύσου Φυσιολογικά ή µειωµένα κύτταρα φέροντα κ άλυσο Ig(κ): µειωµένες: αντισωµατκή απάντηση φυσιολογική ή µειωµένη AR Σηµειακές µετάλλαξεις στο 2p11 χρωµόσωµα σε ορισµένους ασθενείς AID ανεπάρκεια φυσιολογικά Μειωµένες IgG και IgA ∆ιογκωµένοι λεµφαδένες και λεµφικά κέντρα AR Μετάλλαξη στο γονίδιο AID UNG ανεπάρκεια Φυσιολογικά Μειωµένες IgG και IgA ∆ιογκωµένοι λεµφαδένες και λεµφικά κέντρα AR Μετάλλαξη στο γονίδιο UNG ICOS ανεπάρκεια Φυσιολογικά Όλοι οι ισότυποι µειωµένοι Επαναλαµβανόµενες βακτηριακές λοιµώξεις AR Μετάλλαξη στο γονίδιο ICOS Κοινή Ποικίλη Ανοσοανεπάρκεια Μειωµένα Μειωµένη IgG και συχνά IgA, φυσιολογική ή αυξηµένη IgM AR Ποικίλες, αδιευκρίνιστες Φυσιολογικά ή ανώριµα Μείωση σε ένα ή περισσότερους IgG ισότυπους Όχι πάντα συµπτωµατική Άγνωστη Ελείµµατα στη διαφοροποίηση των ισοτύπων των ανοσοσφαιρινών Ποικίλη Αποτυχία της τελικής διαφοροποίησης των B κυττάρων σε εκφράζοντα IgA λεµφοκύτταρα Άγνωστη Άγνωστη Άγνωστη Αναστολή της διαφοροποίησης, καθυστερηµένη ωρίµανση της βοηθητικής λειτουργίας Εκλεκτική Ig ανεπάρκειa α. Ανεπάρκεια των υποτάξεων της ανοσοσφαιρίνης G Φυσιολογικά ή µειωµένα sIgA+ κύτταρα Μειωµένη IgA1 και IgA2 Αυτοάνοσες ή αλλεργικές διαταραχές, Μερικές περιπτώσεις συχνές λοιµώξεις Ειδική αντισωµατική ανεπάρκεια Φυσιολογικά Φυσιολογικές Ανικανότητα αντισωµατικής απάντησης σε συγκεκριµένα αντιγόνα Παροδική υπογαµµασφαιριναιµία της νηπιακής ηλικίας Φυσιολογικά Μειωµένες IgG και IgA β. Ανεπάρκεια της ανοσοσφαιρίνης A XL: φυλοσύνδετη κληρονοµικότητα, AR: αυτόσωµη υπολειπόµµενη κληρονοµικότητα, AID: ενεργοποίηση επάγουσα διαµινάση της κυτιδίνης, UNG: γλυκοζυλάση της DNA ουρακίλης, ICOS: συνδιεγέρτης επαγωγής, Ig(κ): ανοσοσφαιρίνη τύου της κ ελαφράς αλύσου, BTK: Bruton τυροσινική κινάση 4 Σηµατοδότηση διά µέσου του pre-BCR είναι βασικό στάδιο για τη εξέλιξη του Β κυττάρου. Οι αντισωµατικές ανεπάρκειες µπορεί να οφείλονται σε ποικιλία ελλειµµάτων που παρεµβαίνουν στην εξέλιξη, ωρίµανση και/ή λειτουργία του Β λεµφοκυττάρου. Ανεπαρκής παραγωγή αντισωµάτων προκαλεί αυξηµένη ευαισθησία : Kύρια βακτηριακές λοιµώξεις- ανώτερη και κατώτερη αναπνευστική οδό (ωτίτιδες, παραρρινοκολπίτιδες, και πνευµονίες), Aποστήµατα στο δέρµα και σε άλλα όργανα, Mηνιγγίτιδα, ουρολοιµώξεις και αρθρίτιδες. Υποτροπιάζουσες ιογενείς λοιµώξεις είναι συνήθεις Λοιµώξεις του εντέρου από Λάµβλιες µπορεί να προκαλέσουν παρατεινόµενες διάρροιες. Το pre-BCR αποτελείται από µια βαριά µ αλυσίδα, µια παρένθετη ελαφριά αλυσίδα (V-pre και λ5) και υποµονάδες που µεταφέρουν το µήνυµα Igα (CD79a) και Igβ (CD79b). Αυτό το σύµπλεγµα στρατολογεί έναν αριθµό από ενδοκυτταροπλασµατικές πρωτεΐνες µεταξύ των οποίων ο adaptor molecule B cell linker protein (BLNK) και η Bruton τυροσινική κινάση (BTK). Ελλείµµατα στη BTK ενοχοποιούνται για τη φυλοσύνδετη α-γ-σφαιριναιµία (XLA), τη πιο συχνή (85%) της βρεφικής ηλικίας. Μετάλλαξη στη βαριά αλυσίδα της ανοσοσφαιρίνης µ (IGHM) είναι η δεύτερη πιο συχνή αιτία (5%). Σε όλες τις περιπτώσεις υπάρχει ένα εµπόδιο στο στάδιο διαφοροποίησης pro-B , pre-B στον Μ.Ο, µε αποτέλεσµα την απουσία (<1%) των Β κυττάρων στην περιφέρεια. Ωρίµανση της αντισωµατικής απάντησης χαρακτηρίζεται από δύο στάδια : αναδιάταξη µεταστροφής τάξης και σωµατική υπερµετάλλαξη. Mεταστροφή τάξης: H µ αλυσίδα αντικαθίσταται από άλλες βαριές αλυσίδες των ανοσοσφαιρινών, µε αποτέλεσµα τη παραγωγή των IgG, IgA και IgE που έχουν διαφορετικές φυσικοχηµικές και βιολογικές ιδιότητες. Σωµατική υπερµετάλλαξη:Mια διεργασία όπου η µία σηµειακή µετάλλαξη εισάγεται στη µεταβλητή περιοχή των γόνων των ανοσοσφαιρινών και αυξάνεται η δεσµευτική ικανότητα προς το αντιγόνο. Αν και οι δύο διεργασίες είναι ξεχωριστές και ανεξάρτητες, συµβαίνουν στα βλαστικά κέντρα και πυροδοτούνται από παρόµοια σήµατα, όπως CD40LCD40 αλληλεπίδραση και µε τη βοήθεια των υποδοχέων TLR. Οι περισσότερες περιπτώσεις ΚΠ παραµένουν γενετικά αδιάγνωστες και µάλλον φαίνεται ότι είναι πολυγονιδιακές. Μερικές µελέτες οικογενών περιπτώσεων ΚΠ φαίνεται ότι σχετίζονται µε την περιοχή MHC. - Μεταλλάξεις του Tumor Necrosis Factor Receptor Soluble Factor 13B(TNRFSF13B) γόνου, που κωδικοποιεί τον Transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor (TACI) , ένα µέλος της οικογένειας των υποδοχέων του TNF, έχει διαπιστωθεί σε 15% των ασθενών κύρια ετερόζυγα. Ο παράγοντας TACI εµφανίζεται στον γενικό πληθυσµό στα Β λεµφοκύτταρα και αλλελεπιδρά µε δύο µόρια σύνδεσης (ligands), Bcell activating factor (BAFF) και proliferation inducing ligand (APRIL). APRIC /TACI αλληλεπιδραση προάγουν την ενεργοποίηση του Β κυττάρου και τη µεταστροφή τάξης. -Εννέα ασθενείς έχουν ταυτοποιηθεί µε µετάλλαξη στο Inducible T-cell costimulator gene (ICOS). To ICOS εκφράζεται στα ενεργοποιηµένα Τ λεµφοκύτταρα και αλληλεπιδρά µε το µοριο σύνδεσης ICOS πάνω στα Β κύτταρα. Αυτή η σύνδεση προάγει την ενεργοποίηση του Β κυττάρου και τη παραγωγή αντισωµάτων. - Λίγες περιπτώσεις CVID οφείλονται σε µεταλλάξεις του CD19 γόνου Κοινή ποικίλη ανοσοανεπάρκεια (CVID). Ετερογενής οµάδα µε σποραδική παρουσία αλλά και αυτόσωµη κυρίαρχη ή υπολειπόµενη κληρονοµικότητα. -Οι περισσότεροι ασθενείς µε CVID έχουν φυσιολογικό αριθµό Β κυττάρων. Mερικές (12%) εν τούτοις, παρουσιάζουν διαταραχές διαφοροποίησης. -Χαρακτηριστικό οι χαµηλές ανοσοσφαιρίνες ή ανεπαρκή παραγωγή αντισωµάτων -∆ιαγιγνώσκεται εξ αποκλεισµού των άλλων γνωστών αιτίων Μεταξύ αυτών που έχουν Β κύτταρα , µερικά έχουν χαµηλά µνηµονικά Β κύττ. (CD27+IgD-) και ένα χαµηλό ρυθµό σωµατικής υπερµετάλλαξης γεγονός που µπορεί να αποδίδεται η ανεπάρκεια Β και Τ κυττάρων. Η πιο κοινή ανοσοανεπάρκεια είναι IgAD είναι, µε συχνότητα 1/700. Υπαρχει πλήρης και µερική ανεπάρκεια. Παθοφυσιολογία αδιευκρίνιστη Σχετίζεται µε MHC αλλήλια Η συχνότητα είναι µεγαλύτερη ανάµεσα σε οικογένειες µε CVID. Τα 2/3 των ενηλίκων µε IgAD είναι ασυµπτωµατικοί, Το υπόλοιπο ποσοστό παρουσιάζει υποτροπιάζουσες λοιµώξεις, αυτοανοσία και αλλεργία. Ενήλικες µε IgAD και ιστορικό λοιµώξεων παρουσιάζουν συχνά έλλειµµα στις υποτάξεις των ανοσοσφαιρινών και κύρια στην IgG2. Τα παιδιά πιο πιθανόν είναι να παρουσιάσουν µια καθυστέρηση στην ωρίµανση σύνθεσης των ανοσοσφαιρινών και δεν προχωρά σε σοβαρή ανοσοανεπάρκεια. 5 Η ανεπάρκεια των IgGs/c µπορεί να υπάρχει χωρίς ανωµαλίες σε άλλους ισοτόπους. Η παθοφυσιολογια IgGs/c παραµένει άγνωστη στις περισσότερες περιπτώσεις Ασθενείς µε παροδική υπο-γ-σφαιριναιµία της βρεφικής ηλικίας έχουν χαµηλά επίπεδα ανοσοσφαιρινών που επιστρέφουν στα φυσιολογικά κοντά στην ηλικία των 2 χρόνων. Αν και οι περισσότεροι ασθενείς παραµένουν ασυµπτωµατικοί, αυτή η κατάσταση σχετίζεται µε µεγαλυτερη συχνότητα λοιµώξεων του ανώτερου αναπνευστικού και κύρια ιογενών. Ειδική αντισωµατική ανεπάρκεια χαρακτηρίζεται από διαταραχή στη παραγωγή αντισωµάτων ( ειδικά στα πολυσακχαριδικά) χωρις διαταραχές στα συνολικά επίπεδα των ανοσοσφαιρινών και στον αριθµό των Β κυττάρων. Η παθοφυσιολογία αυτών των διαταραχών παραµένει αδιευκρίνιστη και η σχετίζονται µε υποτροπιάζουσες λοιµώξεις του ανώτερου και κατώτερου αναπνευστικού Σε προοπτική µελέτη παιδιά που παρουσιάζουν υπο-γ-σφαιριναιµία , χαµηλά µνήµονα Β κύτταρα και αδυναµία παραγωγής IgG in vitro σχετίζονται µε παραµονή της διαταραχής και αυξηµένο κίνδυνο για λοιµώξεις µετά τα 2 χρόνια. Πίνακας ΙΙΙ. Άλλα καλώς διευκρινισµένα σύνδροµα ανοσοανεπαρκειών Β κύτταρα Ανοσοσφαιρίνες Συνοδά ευρήµατα Κληρονοµικ ότητα Μοριακές διαταραχές πιθανή παθογένεια Προοδευτική µείωση Φυσιολογικά Μειωµένη IgM, ιδιαίτερη µείωση της αντισωµατικής απάντησης στους πολυσακχαρίτες. Συχνά αυξηµένες IgA, IgE Θροµβοπενία, µικρά µηλειτουργικά αιµοπετάλια, έκζεµα, λεµφώµατα, αυτοάνοσα νοσήµατα XL Μεταλλάξεις στο γονίδιο WASP, διαταραχές του κυτταροσκελετού που επηρεάζουν την εξέλιξη των αρχέγονων αιµοποιητικών κυττάρων Αταξία - Τηλεαγγειεκτασία Μειωµένα Φυσιολογικά Συχνά µειωµένες IgA, IgE, υποτάξεις IgG. Αύξηση των µονοµερών IgM. Ποικίλη µείωση των αντισωµάτων Αταξία-τελανγκιεκτασία. Αύξηση α-φετοπρωτεϊνης, νεοπλασίες λεµφικής ή άλλης προέλευσης,αυξηµένη ευαισθησία στη γακτινοβολία AR Μετάλλαξη στο ATM, διαταραχή στο µονοπάτι ελέγχου του κυτταρικού κύκλου µε αποτέλεσµα την ευθραυστότητα των χρωµοσωµάτων Οµοιάζον µε Αταξία Σύνδροµο Μειωµένα Φυσιολογικά Συχνά µειωµένες IgA, IgE, υποτάξεις IgG. Αύξηση των µονοµερών IgM. Ποικίλη µείωση των αντισωµάτων Μετρίου βαθµού αταξία, ιδιαίτερη αύξηση της ευαισθησίας στη γακτινοβολία AR Μετάλλαξη στο Mre 11 Μικροκεφαλία, λεµφώµατα, ευαισθησία στην ιονίζουσα ακτινοβολία, ευθραυστότητα των χρωµοσωµάτων AR Μετάλλαξη στο NBS1 (Nibrin), διαταραχή στον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου και επιδιόρθωσης της διπλής έλικος του DNA ΝΟΣΗΜΑ Σύνδροµο Wiskott-Aldrich (WAS) Τ κύτταρα ∆ιαταραχές επιδιόρθωσης του DNA Οµάδα ΙΙΙ : Άλλα καλά καθορισµένα σύνδροµα ανοσοανεπάρκειας Σύνδροµο Nijmegen Μειωµένα Φυσιολογικά Συχνά µειωµένες IgA, IgE, υποτάξεις IgG. Αύξηση των µονοµερών IgM. Ποικίλη µείωση των αντισωµάτων Σύνδροµο Bloom Μειωµένα Μειωµένα Μειωµένες Ευθραυστότητα χρωµοσωµάτων, µυελική ανεπάρκεια, λευχαιµία, λέµφωµα, χαµηλό ανάστηµα, προσωπείο δίκην πτηνού, τηλαγγιεκτασίες µετά την έκθεση στο ηλιακό φως AR Μετάλλαξη στην BLM Μειωµένα ή φυσιολογικά Μειωµένα ή φυσιολογικά Φυσιολογικές ή µειωµένες Υποπαραθυροειδισµός, conotruncal δυσπλασία, προσωπείο, ελλειµµα του 22q11.2 ή του 10p σε ορισµένους ασθενείς De novo µετάλλαξη ή AD συνδυαστικό γονιδιακό έλλειµµα στο 90% των περιπτώσεων, επηρεάζον την ανάπτυξη του θύµου ∆ιαταραχές θύµου Σύνδροµο Di George XL: φυλοσύνδετη κληρονοµικότητα, AR: αυτόσωµη υπολειπόµµενη κληρονοµικότητα, NHEJ: µη-οµόλογο τέλος και σύνδεση, WHN:…… Πίνακας ΙΙΙ. Άλλα καλώς διευκρινισµένα σύνδροµα ανοσοανεπαρκειών ΝΟΣΗΜΑ Τ κύτταρα Β κύτταρα Ανοσοσφαιρίνες Συνοδά ευρήµατα Κληρονοµικ ότητα Μοριακές διαταραχές πιθανή παθογένεια Μειωµένα ή φυσιολογικά Φυσιολογικά Φυσιολογικές ή µειωµένες Νανισµός µε µεταφυσιακή δυσόστωση, αραιή τριχοφυία, αυτοανοσία , λεµφώµατα AR Μετάλλαξη στο RMRP., διαταραχή στο µονοπάτι ελέγχου του κυτταρικού κύκλου Χαµηλό ανάστηµα σπονδυλοεπιφυσιακή δυσπλασία , νεφροπάθεια, συχνές ιογενείς,µυκητιασικές λοιµώξεις AR Μετάλλαξη στο SMARCALI, διαταραχή στον επανασχηµατισµό της χρωµατίνης AR Μετάλλαξη στο SPINK5 ανεπάρκεια του αναστολέ ατης πρωτεάσης της σερίνης που εκφράζεται στα επιθηλιακά κύτταρα. Ανοσιακή- Οστική ∆υσπλασία Υποπλασία χόνδρων τριχών Schimke σύνδροµο Πίνακας ΙΙΙ. Άλλα καλώς διευκρινισµένα σύνδροµα ανοσοανεπαρκειών Μειωµένα Φυσιολογικά Φυσιολογικές Φυσιολογικά Μειωµένα Αυξηµένες IgA, IgE. Ποικίλη µείωση των αντισωµάτων Σύνδροµο Camel-Netherton Συγγενής ιχθύαση, ατοπική προδιάθεση, αυξηµένες βακτηριακές λοιµώξεις. Ανεπαρανεπαρκής ανάπτυξης Υπερ IgE Σύνδροµα (HIES) AD-HIES (Συνδροµο Job) Φυσιολογικά Μειωµένα Th17 λεµφοκ. Φυσιολογικά Αυξηµένη IgE Ελαττωµένη παραγωγή ειδικών αντισωµάτων AR-HIES Φυσιολογικά Μειωµένα Φυσιολογικά Φυσιολογικά Μειωµένα Φυσιολογικά Αυξηµένη IgE Χρόνια βλεννοδερµατική καντιτίαση Ηπατική απόφραξη πυλαίας µε ανοσοανεπάρκεια (VODI) Φυλοσύνδετη συγγενής δυσκεράτωση (HoyeraalHreidarsson σύνδροµο) Χαρακτηριστικά προσώπου, εκζεµα, οστεοπόρωση, καθυστέρηση αλλαγής νεογιλών ,,βακτηριακές λοιµώξεις –δερµατος και πνευµόνων- Staph. Aureus, Candida AD Απουσία ανωµαλιών οστών και συνδετικού ιστού AR Ενδοκυττάρια βακτήρια (µυκοβακτήρια , σαλµονέλλα) µύκητες ,ιοί ΝΟΣΗΜΑ Μετάλλαξη στο STAT3 Τ κύτταρα Φυσιολογικά Ελλαττωµένα Th17 κυτ. στην CARD19 στην CARD9 ανεπαρκεια Φυσιολογικά (ελαττωµένα µνηµονοκά Τ κύτταρα) Προοδευτική ελάττωση Β κύτταρα Φυσιολογικά Φυσιολογικά (ελαττωµένα µνηµονοκά Β κύτταρα) Προοδευτική ελάττωση Κληρονοµι κότητα Μοριακές διαταραχές πιθανή παθογένεια AD, AR Σποραδική Μεταλλάξεις στο CARD9 , AR. Αγνωστη στις άλλες περιπτώσεις Ηπατική απόφραξη πυλαίας , πνευµονοκύστης jiroveci πνευµονία,θροµβοπενία , ηπατοσπληνοµεγαλία. AR Μετάλλαξη στο SP10 Ενδοµήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης, µικροκεφαλία,δυστροφία νυχιών, υποτροπιάζουσες λοιµώξεις, πανκυτταροπενία , µείωση αριθµού και λειτουργίας ΝΚ XL Μετάλλαξη στο DKC!dyskerin Ανοσοσφαιρίνες Συνοδά ευρήµατα Φυσιολογικά Χρόνια βλεννοδερµατική καντιτίαση, διαταραχή επιβραδυνόµενης υπερευαισθησίας στη Κάντιτα, αυτοανοσία Μειωµένες IgG, IgA, IgM ποικίλη XL: φυλοσύνδετη κληρονοµικότητα, AR: αυτόσωµη υπολειπόµµενη κληρονοµικότητα, NHEJ: µη-οµόλογο τέλος και σύνδεση, WHN:…… Μετάλλαξη στο TYK2 Αυξηµένη IgE, µειωµένη IgM Συχνές λοιµώξεις αναπνευστικού, εκτεταµένες ιογενείς και σταφυλοκοκκικές λοιµώξεις δέρµατος, βαριά ατοπία, κακοήθειες Μετάλλαξη στο DOCK8 Αυξηµένη IgE Αιµορραγίια ΚΝΣ, µυκητιασικές και ιογενείς λοιµώξεις. Αγνωστη 6 Wiskott-Aldrich (WAS) Φυλοσύνδετη διαταραχή Χαρακτηρίζεται από : -Eκζεµα, -Aνοσοανεπάρκεια, ( αύξηση της ευαισθησίας των λοιµώξεων, αυτοανοσία και κακοήθειες του λεµφικού συστήµατος) -Συγγενή θροµβοπενία µε χαρακτηριστικά µικρά αιµοπετάλια. Μόνο το1/3 των ασθενών παρουσιάζει και τα τρία χαρακτηριστικά. WAS οφείλεται σε µετάλλαξη του WASP γόνου που κωδικοποιεί ένα ρυθµιστή του κυτταροσκελετού της ακτίνης και εκφράζεται µόνο στα αίµοποιητικά κύτταρα NIjmegen syndrome (Nibrin gene) Σχετίζεται µε ανοσολογικές διαταραχές µε µικροκεφαλία , πρόσωπο ‘πτηνού’, χαµηλό ανάστηµα και αυξηµενο κίνδυνο για κακοήθειες. LιgaseIV (LIG4) εµπλέκεται στην επιδιόρθωση του DNA στη διαδικασία NMEJ Οι ασθενείς παρουσιάζουν µικροκεφαλία δυσµορφία και αυξηµένο κίνδυνο για κακοήθειες. Ο βαθµός της ανοσοανεπάρκειας ποικίλει από SCID/ Omenn έως υπο-γσφαιριναιµίαµε διαταραχές στη µεταστροφή τάξης. Μερικές ανοσοανεπάρκειες οφείλονται σε ελλείµµατα στους µηχανισµούς ανίχνευσης ή επιδιόρθωσης ή και τα δύο των ρηγµάτων του DNA. Αταξία τηλαγγειεκτασία Αυτόσωµη υπολειπόµενη διαταραχή Μετάλλαξη του γόνου της αταξίας τηλαγγειεκτασίας (ATM). Οι ασθενείς παρουσιάζουν αταξία. τηλαγγειεκτασίες στους οφθαλµούς , αυξηµένο κίνδυνο λοιµώξεων και κακοηθειών. Ανοσολογικά χαρακτηρίζεται από προοδευτική εκπτωση των Τ λεµφοκυττάρων σε αριθµό και λειτουργία και υπο-γ-σφαιριναιµία. Τα επιπεδα της α-φετοπρωτείνης είναι αυξηµένα. Υπερ IgE σύνδροµο (HIES) Χαρακτηρίζεται: Έκζεµα Αυξηµένη συχνότητα δερµατικών και αναπνευστικών λοιµώξεων κύρια από Σταφυλόκκοκο και και Καντιτα Αυξηµένα επίπεδα IgE. Γνωστές µορφές είναι αυτόσωµη κυρίαρχη και αυτόσωµη υπολειπόµενη. ΗIES αυτόσωµη κυρίαρχη H αυτόσωµη υπολειπόµενη µορφή HIES διαφέρει. -Aδυναµία αλλαγής των νεογιλών οδόντων, -Σκολίωση, -Μεγαλύτερο κίνδυνο για κατάγµατα , -Υπερελαστικότητα των αρθρώσεων και -Χαρακτηριστικό προσωπείο. Οφείλεται σε µετάλλαξη του γόνου STAT3. O STAT 3 είναι µεταγραφικός παράγοντας που ενεργοποιείται σε απάντηση της ενεργοποίησης της οδού σηµατοδότησης JAK-STAT. Οι βιολογικές απαντήσεις στις IL-6 και IL-10 είναι ελαττωµένες και η ανάπτυξη των TH17 κυττάρων διαταραγµένη µε αποτέλεσµα πτωχή έκκριση IL-17, IL-21,IL-22. Οι ασθενείς παρουσιάζουν και ιογενείς λοιµώξεις αλλά δεν έχουν προβλήµατα από τον σκελετό και τα δόντια. Αγγειίτιδες και αυτοάνοσες εκδηλώσεις είναι συχνότερες. Οι περισσότερς περιπτώσεις είναι γενετικά αταυτοποίητες αν και καποιες έχει βρεθεί ότι οφείλονται σε µετάλλαξη του γόνου tyrosine kinase2 (TYK2).’ 7 Πίνακας IV. Νοσήµατα ανοσιακής δυσλειτουργίας Τ κύτταρα Β κύτταρα Ανοσοσφαιρίνες Συνοδά ευρήµατα Κληρονοµικότητα Μοριακές διαταραχές πιθανή παθογένεια Σύνδροµο Chediak Higashi Φυσιολογικά Φυσιολογικά Φυσιολογικές Μερικός αλφισµός, µειωµένη αντίδραση οξείας φάσης, ελλατωµένη δραστηριότητα των NK και Τ κυτταροτοξικών λεµφοκυττάρων (CTL), γιγάντια λυσοσώµατα, ταχέως επιδεινούµενη εγκεφαλοπάθεια AR ∆ιαταραχή στο LYST, µειονεκτική λυσοσωµµατική κυκλοφορία Σύνδροµο Griscelli τύπου 2 Φυσιολογικά Φυσιολογικά Φυσιολογικές Μερικός αλφισµός, µειωµένη αντίδραση οξείας φάσης, ελλατωµένη δραστηριότητα των NK και Τ κυτταροτοξικών λεµφοκυττάρων (CTL), προοδευτική εγκεφαλοπάθεια στις σοβαρές περιπτώσεις AR ∆ιαταραχή στο RAB27A: secretory vescicle GTPαση (µειονεκτική GTPase εκκριτικού κυστιδίου) Φυσιολογικά Φυσιολογικά Φυσιολογικές Ελλατωµένη λειτουργικότητα των CTL και NK κυττάρων AR PRF1: περφορίνη, µείζουσα κυτταρολυτική πρωτεϊνη Φυσιολογικές Ελλατωµένη λειτουργικότητα των CTL και NK κυττάρων AR MUNC 13-4: έναρξη σύντηξης των κυστιδίων παρόµοια µε εκείνη της Unc Φυσιολογικά, σπάνια υπογαµµασφαιριναιµία Κλινικές και ανοσολογικές εκδηλώσεις που προκαλούνται από EBV λοίµωξη, ηπατίτιδα, απλαστική αναιµία, λεµφώµατα Φυλοσύνδετο ∆ιαταραχή στα SAP/SH2D1A: συνδετική πρωτεϊνη ρυθµίζουσα τα ενδοκυττάρια µηνύµατα ΝΟΣΗΜΑ Ανοσοανεπάρκειες µε αλφισµό Οµάδα IV : Νοσήµατα ανοσιακής δυσλειτουργίας Οικογενειακή αιµοφαγοκυττική λεµφοιστοκύττωση Ανεπάρκεια Perforin Ανεπάρκεια Munc Φυλοσύνδετο Λεµφουπερπλαστικό Σύνδροµο (XLP) Φυσιολογικά Φυσιολογικά Φυσιολογικά Φυσιολογικά ή µειωµένα Αυτοάνοσα Λεµφουπερπλαστικά Σύνδροµα (ALPS) ΠίνακαςIV. Νοσήµατα ανοσιακής δυσλειτουργίας ΝΟΣΗΜΑ ∆ιαταραχές του CD95 (Fas) τύπου 1α ∆ιαταραχές του CD95L (Fas ligand) τύπου 1β ∆ιαταραχές της κασπάσης 10, ALPS τύπου 2α ∆ιαταραχές της κασπάσης 8, ALPS τύπου 2β APECED autoimmune, polyendicrinopathy with candidiasis and ectodermal dystrophy IPEX immune dysregulation polyendicrinopathy, enterophathy (X-linked) Τ κύτταρα Φυσιολογικά, αυξηµένα τα διπλά αρνητικά T κύτταρα (CD4-CD8-), φαινότυπος ενεργοποιηµένων λεµφοκυττάρων Φυσιολογικά, αυξηµένα CD4-CD8-T κύτταρα Φυσιολογικά, αυξηµένα CD4-CD8-T κύτταρα Φυσιολογικά, ελαφρώς αυξηµένα CD4-CD8-T κύτταρα Β κύτταρα Φυσιολογικά Φυσιολογικά Φυσιολογικά Φυσιολογικά Κληρονοµικότητα Μοριακές διαταραχές πιθανή παθογένεια AR ∆ιαταραχή στο TNFRSF6: κωδικοποιεί τον υποδοχέα απόπτωσης CD95, µέλος της οικογένειας των υποδοχέων TNF Φυσιολογικές Αδενοπάθεια, διαταραχή στην µεσολαβούµενη από το Fas ligand απόπτωση, αυτοανοσία, λύκος AR ∆ιαταραχή στο TNFSF6: κωδικοποιεί τον συνδέτη για τον υποδοχέα απόπτωσης CD95 Φυσιολογικές Αδενοπάθεια, σπληνοµεγαλία, αυξηµένα δενδριτικά κύτταρα, διαταραχή στην απόπτωση των λεµφοκυττάρων, αυτοανοσία AR ∆ιαταραχή στο CASP10: ενδοκυττάριo µονοπάτι απόπτωσης Φυσιολογικές ή µειωµένες Αδενοπάθεια, σπληνοµεγαλία, διαταραχή στην απόπτωση και ενεργοποίηση των λεµφοκυττάρων, συχνές βακτηριακές και ιογενείς λοιµώξεις AR ∆ιαταραχή στο CASP8: επηρεάζει ενδοκυττάρια µονοπάτια απόπτωσης και ενεργοποίησης Ανοσοσφαιρίνες Συνοδά ευρήµατα Φυσιολογικές ή αυξηµένες Αδενοπάθεια, σπληνοµεγαλία, διαταραχή στην απόπτωση των λεµφοκυττάρων, αυτοάνοσες κυτταροπενίες, αυξηµένος κίνδυνος λεµφώµατος Φυσιολογικά Φυσιολογικά Φυσιολογικά Φυσιολογικά έλλειψηCD4+CD25+ FOXP3+ρυθµιστικά κύτταρα Αυξηµένες IgA, IgE Αυτοάνοσα νοσήµατα κύρια παραθυροειδείς και επινεφρίδια. Καντιτίαση, υποπλασία σµάλτου των δοντιών Αυτοάνοση διάρροια, πρώιµος διαβήτης, θυρεοειδίτιδα, αιµολυτική αναιµία, θροµβοπενία, έκζεµα Η κυτταροτοξική δράση των Τ και ΝΚ λεµφοκυττάρων εξαρτάται από την έκφραση των κυτταρολυτικών πρωτεϊνών που συγκεντρώνονται σε κοκκία και µεταφέρονται µέσω µικροσωληναρίων στη λυτική σύναψη που σχηµατίζεται µε την επαφή µε το κύτταρο στόχος. Μερικές µορφές ανοσοανεπάρκειας χαρακτηρίζονται από διαταραχή στους µηχανισµούς µεταφοράς, αποθήκευσης και απελευθέρωσης από τα λυτικά κοκκία. Αυτές οι διαταραχές συχνά σχετίζονται µε µειωµένη ενδοκυττάρια µεταφορά µελανίνης , µε αποτέλεσµα ανοσοανεπάρκεια µε διαταραχές της χρωστικής. AR ∆ιαταραχή στο AIRE XL ∆ιαταραχή στο FOXP3 XL: φυλοσύνδετη κληρονοµικότητα, AR: αυτόσωµη υπολειπόµµενη κληρονοµικότητα, CTL: δερµατικά λεµφοκύτταρα XLP: Φυλοσύνδετο Λεµφοϋπερπλαστικό Σύνδροµο, ALPS: Αυτοάνοσο Λεµφοϋπερπλαστικό Σύνδροµο Σύνδροµο Chediak-Higashi Αυτόσωµη υπολειπόµενη νόσος Οφείλεται σε µετάλλαξη του Lysosomal Trafficking regulator (LYST) γόνου. Εκτός από την διαταραγµένη κυτταροτοξικότητα , ο φαινότυπος περιλαµβάνει γιγντιαία λυσοσώµατα στα λεµφοκύτταρα, γκρίζοασηµί τρίχες, και νευροπάθεια . Κυτταροτοξικά ελλείµµατα χαρακτηρίζουν και το αυτόσωµο υπολειπόµενο τυπο του Αιµοφαγοκυτταρικού συνδρόµου, λόγω έλλειψης της περφορίνης (άνοιγµα πόρων στο κύτταρο στόχος) και συνταξίνης (συντηξη µεταξύ κυτταροτοξικού και κυτταρου στόχου). Σε αυτές τις διαταραχές λόγω αδυναµίας να εκδηλωθούν φλεγµονώδεις αντιδράσεις παράγεται υπερβολική ποσότητα κυτταροκινών TH1 και IFN-γ. 8 Φυλοσύνδετο λεµφουπερπλαστικό συνδροµο (XLF) Κυρια παρουσιάζεται από λοίµωξη µε EBV, Οφείλεται σε τρις διαφορετικούς γόνους που επηρεάζουν την ενδοκυττάρια σηµατοδότηση των Τ και ΝΚ κυττάρων και αναστολείς της απόπτωσης. Ολες όµως οι περιπτώσεις του XLF παρουσιάζουν έλλειψη των ΝΚ και Τ κυττάρων µε αποτέλεσµα την αδυναµία ελέγχου των EBV λοιµώξεων. Μερικές διαταραχές του ανοσιακού συστήµατος χαρακτηρίζονται από σηµαντικές αυτοάνοσες εκδηλώσεις , που αντανακλούν διαταραχές στην οµοιόσταση του ανοσιακού συστήµατος. Κεντρική ανοσιακή ανοχή επιτυγχάνεται από την απάλειψη των αυτοδραστικών Τ κυτταρικών κλώνων στον θύµο. Η autoimmune regulatory protein (AIRE) είναι ένας µεταγραφικός παράγοντας που εκφράζεται στα µυελικά επιθηλιακά κύτταρα του θύµου. Μετάλλαξη του γόνου AIRE καταστρέφει αυτή τη πρωτείνη προκαλώντας , πολυενδοκρινοπάθεια, καντιντίαση, εξωδερµικη δυστροφία. APECED (Autoimmune plyendocrinopathy with candidiasis and ectodermal dystrophy). Υποπαραθυρεοειδισµός και επινεφριδιακή ανεπάρκεια είναι προεξέχουσες αυτοάνοσες εκδηλώσεις αυτής της αυτόσωµης υπολειποµένης διαταραχής. Περιφερική οµοιόσταση στηρίζεται στην απόπτωση των αυτοαντιδρώντων λεµφοκυττάρων. Αλληλεπιδραση µεταξύ Fas ligand που εκφράζεται στα ενεργοποιηµένα λεµφοκύτταρα και του Fas (CD95) πυροδοτεί ενδοκυττάρια µονοπάτια µε αποτέλεσµα την ενεργοποίηση των κασπασών και τελικά τον θάνατο του κυττάρου. Μετάλλαξη του µορίου Fas αποτελεί την κύρια αιτία του αυτοάνοσου λεµφουπερπλαστικού συνδρόµου (ALPS), µε λεµφαδενοπάθεια, ηπατοσπληνοµεγαλία και αύτοάνοση κυτταροπενία . Υπάρχει αυξηµένος κινδυνος κακοηθειών ( ειδικά Β –κυτταρικό λέµφωµα ) και απαντάται σε 10% των ασθενών µε Fas µετάλλαξη. Τα Τ ρυθµιστικά κύτταρα(Treg) προκαλούν καταστολή της ανοσιακής απάντησης από αυτοαντιγόνα στη περιφέρεια . Η παραγωγή των Τreg κυττάρων στον θύµο ρυθµίζεται από τον µεταγραφικό παράγοντα Forkhead Box Protein 3 (FOXP3). Μετάλλαξη του FOXP3 γόνου προκαλεί ανοσιακή δυσλειτουργία – πολυενδοκρινοπάθεια-εντεροπάθεια- φυλοσύνδετη- Immune Dysregulationpolyendocrinopathy-enteropathy-X-linked (IPEX) συνδροµο, µε σοβαρή και πρώιµη έναρξη αυτοάνοσης εντεροπάθειας, ινσουλινοεξαρτώµενο διαβήτη και εκζεµα. Στις τυπικές περιπτώσεις η νόσος εξελίσσεται γρήγορα εκτός και αν θεραπευθεί µε µεταµόσχευση αιµοποιητικών κυττάρων.. Πίνακας V Συγγενείς ανωµαλίες των φαγοκυττάρων ως προς τον αριθµό, τη λειτουργία, ή και των δύο Επηρεαζόµενα κύτταρα Επηρεαζόµενη λειτουργία Συνοδά ευρήµατα Κληρονοµικότητα Μοριακές διαταραχές πιθανή παθογένεια Βαριές συγγενείς ουδετεροπενίες N Μυελική διαφοροποίηση Υποοµάδα µε µυελοδυσπλασία AD ELA2: διαταραχή της µετακίνησης της ελαστάσης Σύνδροµο Kostmann N Μυελική διαφοροποίηση Β/Τ λεµφοπενία AD GFI1:καταστολή της ελαστάστης Κυκλική ουδετεροπενία N ? ∆ιακύµανση των άλλων λευοκκυττάρων και αιµοπεταλίων AD ELA2: διαταραχή της µετακίνησης της ελαστάσης Φυλοσύνδετη ουδετεροπενία/ µυελοδυσπλασία N+M ? - XL WASP: ρυθµιστής της ακτίνης του κυτταροσκελετού (απώλεια της αυτοαναστολής) ∆ιαταραχή της προσκόλησης των λευκοκυττάρων (τύπου 1) N+M L+NK Προσκόλληση χηµειοταξία Ενδοκύττωση Τ κυττάρων/κυτταροτοξικότη τα ΝΚ κυττάρων Καθυστερηµµένη απόπτωση οµφαλίου λώρου, δερµατικά έλκη, περιοοδοντίτιδα, λευκοκυττάρωση AR INTG2: Πρωτεϊνη προσκόλλησης ΝΟΣΗΜΑ Οµάδα V : Συγγενή ελλείµµατα των φαγοκυττάρων (Αριθµός, λειτουργία) ∆ιαταραχή της προσκόλησης των λευκοκυττάρων (τύπου 2) N+M χηµειοταξία Χαρακτηριστικά LAD τύπου 1 + hh-οµάδα αίµατος και πνευµατική καθυστέρηση AR FUCT1: µεταφορέας της GDP- φουκόζης ∆ιαταραχή της προσκόλησης των λευκοκυττάρων (τύπου 3) N+M L+NK Προσκόλληση Χαρακτηριστικά LAD τύπου 1 + αιµορραγική διάθεση AR ?Rap-1 ενεργοποίηση των ιντεγκρινών Ανεπάρκεια της Rac 2 N Προσκόλληση Χηµειοταξία παραγωγή Ο2- Κακή επούλωση των πληγών, λευκοκυττάρωση AD RAC2: ρύθµιση της ακρίνης του κυτταροσκελετού N+M Κινητικότητα Πνευµατική καθυστέρηση, χαµηλό ανάστηµα AD ACTB: κυτταροπλασµατική ακτίνη N χηµειοταξία που επάγεται από φορµυλοπεπτίδιο Περιοδοντίτιδα AD FPR1: υποδοχέας χηµειοκινών N+M Χηµειοταξία Περιοδοντίτιδα, υπερκεράτωση παλαµών και πελµάτων AR CTSC: ενεργοποίηση της προετάσης σερίνης από την καθεψίνη C Ανεπάρκεια της β ακτίνης Εντοπισµένη νεανική περιοδοντίτιδα Σύνδροµο PapillonLefevre Ανεπάρκεια των ειδικών κοκκίων N Χηµειοταξία Ν κύτταρα µε δίλοβο πυρήνα AR C/EBPE: µυελικός παράγοντας µεταγραφής Σύνδροµο ShwachmanDiamond N Χηµειοταξία Πανκυτταροπενία, ανεπάρκεια εξωκρινούς µοίρας παγκρέατος, χονδροδυσπλασία AR SBDS 9 Πίνακας V. Συγγενείς ανωµαλίες των φαγοκυττάρων ως προς τον αριθµό, τη λειτουργία, ή και των δύο ΝΟΣΗΜΑ Χρόνιες κοκκιωµατώδεις νόσοι Φυλοσύνδετες - Αυτόσωµατικές Επηρεαζόµενα κύτταρα Επηρεαζόµενη λειτουργία N+M Ενδοκυττάρια καταστροφή (ελλατωµατική παραγωγή Ο2-) Κληρονοµικότητα Μοριακές διαταραχές πιθανή παθογένεια Υποοµάδα: φαινότυπος McLeod XLAR CyBA: πρωτεϊνη µεταφοράς ηλεκτρονίων (gp91phox), CYBB πρωτεϊνη µεταφοράς ηλεκτρονίων (p22phox), NCF1πρωτεϊνη σύνδεσης (p47phox), NCF2 πρωτεϊνη ενεργοποίησης (p67phox) Συνοδά ευρήµατα N+M ∆ιαταραχή στη G-6PD: Μειονεκτική λειτουργία της NADPH ∆ιαταραχή στη MPO: µειονεκτική αντιοξειδωτική προστασία N+M Ενδοκυττάρια καταστροφή µικροοργανισµών (ελλατωµατική παραγωγή Ο2-) Αιµολυτική αναιµία XL N Ενδοκυττπαρια καταστροφή της candida Απαντάται σε Φυσιολογικά άτοµα AR L+NK Έκρριση της IFN…. Ευαισθησία σε λοιµώξεις από µυκοβακτηρίδια και σαλµονέλλα AR IL-12R…1:....1 αλυσίδα του υποδοχέα της IL12 και IL23 M Έκρριση της IFN…. Ευαισθησία σε λοιµώξεις από µυκοβακτηρίδια και σαλµονέλλα AR Il-12p40 υποµονάδα της IL12/IL-23: παραγωγή IL12/1L-23 Ανεπάρκειες του υποδοχέα της IFN-γ M+L Σύνδεση ή µεταβίβαση σήµατος της IFN…. Ευαισθησία σε λοιµώξεις από µυκοβακτηρίδια και σαλµονέλλα AR, AD, AR IFN-…R1: αλυσίδα σύνδεσης IFN-…R IFN-…R2:αλυσίδα µεταβίβασης µηνύµατος της IFN-…R Ανεπάρκεια της STAT1 (2 τύποι) M+L Μεταβίβαση σήµατος IFN…../… Ευαισθησία σε λοιµώξεις από µυκοβακτηρίδια, σαλµονέλλα και ιούς Ευαισθησία σε λοιµώξεις από µυκοβακτηρίδια, σαλµονέλλα AR AD STAT1: STAT1 Ανεπάρκεια της G-6PD των ουδετεροφίλων Ανεπάρκεια της µυελοϋπεροξειδάσης Ανεπάρκεια των υποδοχέων της IL-12 και της IL-23 Ανεπάρκεια της IL-12p40 Τα φαγοκύτταρα παίζουν σηµαντικό ρόλο στην άµυνα έναντι των βακτηριδίων και µυκήτων. Ασθενείς µε φαγοκυτταρικά ελλείµµατα όσον αφορά τον αριθµό , την λειτουργία ή και τα δύο παρουσιάζουν υποτροπιάζουσες σοβαρές λοιµώξεις από µύκητες (Candida και Aspergillus) ή βακτήρια. Κυριαρχούν οι λοιµώξεις του αναπνευστικού και του δέρµατος , αλλά και εν τω βάθει αποστήµατα είναι συχνά. Σε πολλές περιπτώσεις οι υποτροπιάζουσες στοµατίτιδες είναι συχνές AD: η κληρονοµούµενη µορφή της ανεπάρκειας της IFN-R...1 ή της ανεπάρκειας της STAT1οφείλεται σε µεταλλάξεις µε επικρατών χαρακτήρα που δεν οδηγούν στην παραγωγή πρωτεϊνης, XL: φυλοσύνδετη κληρονοµικότητα, AR: αυτόσωµη υπολειπόµµενη κληρονοµικότητα, Ν: ουδετερόφιλα, M: Μονοκύτταρα µακροφάγα, L: λεµφοκύτταρα, NK: φυσικά κυτταροκτόνα, STAT1: µεταγραφικός παράγοντας Βαριά συγγενής ουδετεροπενία (SCN) ορίζεται αριθµός ουδετεροφίλων που επιµένει σταθερά κάτω από 0.5χ109 κυττ/L. Η πιο κοινή αιτία είναι µια µετάλλαξη στο γόνο ELA2, που κωδικοποιεί την ελαστάση των πολυµορφοπυρήνων. Αυτόσωµη ή κυρίαρχη κληρονοµικότητα σχετίζεται µε αποκλεισµό από προ-µυελοκύτταρο σε µυελοκύτταρο στον ΜΟ. Μερικές µεταλλάξεις της ELA2 προκαλούν κυκλική ουδετεροπενία. Χρονια κοκκιωµατώδης νόσος (CGD) Οµάδα διαταραχών που εντοπίζεται στη φάση της αναπνευστικής έκρηξης της φαγοκυτταρικής λειτουργίας. Η βλάβη οφείλεται στη µετάλλαξη ενός εκ των γονιδίων που κωδικοποιούν την οξειδάση των µονοκυττάρων και πολυµορφοπυρήνων NADPH και οδηγεί στη ανεπαρκή παραγωγή H2O2 και άλλων οξειδωτικών παραγώγων βασικής σηµασίας για την ενδοκυτταρική εξόντωση των βακτηριδίων και των µυκήτων. Μεταλλάξεις της ELA2 παρουσιάζουν αυξηµένο κίνδυνο µυελοδυσπλασίας και µυελογενή λευχαιµία. Το ένζυµο των φαγοκυττάρων που παράγει υπεροξείδια (NADPH οξειδάση) αποτελεί ένα πολυπαραγοντικό σύστηµα. Στη µεµβράνη των φαγοκυττάρων υπάρχει το κυττόχρωµα B558 που αποτελείται από µία µεγάλη υποοµάδα την gp91phox και µία µικρότερη την p22phox. Τουλάχιστον δύο άλλοι κυτταροπλασµατικοί παράγοντες συµµετέχουν στη διαδικασία ενεργοποίησης του ενζύµου Ο υπότυπος gp91phox ( όπου gp γλυκοπρωτεϊνη, 91: µοριακό βάρος 91 KD και phox:οξειδάση των φαγοκυττάρων- phagocyte oxidase) κωδικοποιείται από γονίδιο που βρίσκεται στο Xp21.1 και οι µεταλλάξεις του αντιπροσωπεύουν το 62% των περιπτώσεων που αντιστοιχούν στους ασθενείς µε φυλοσύνδετη CGD. Ο υπότυπος gp22phox κωδικοποιείται από γονίδιο που βρίσκεται στο χρωµόσωµα 16q24 και οι υπότυποι gp47phox και gp67phox κωδικοποιούνται από γονίδια που βρίσκονται στα χρωµοσώµατα 7q 11.23 και 1q25 αντίστοιχα. 10 Ανεπάρκεια µορίωνπροσκόλλησης των φαγοκυττάρων ( Leucocyte Adhesion Defect/ LAD1,2,3) Τα µόρια gp91phox και p22phox.βρίσκονται στη µεµβράνη των φαγοσώµων , ενώ τα κυτταροπλασµατικά gp47phox και gp67phox µεταφέρονται στη µεµβράνη µετά από ενεργοποίηση των φαγοκυττάρων. Συναρµολόγηση του συµπλέγµατος NADPH ρυθµίζεται από δισφοσφωρικές γλουταθειόνες Rac1 και Rac2 . Έλλειψη της Rac2 προκαλεί νόσο που µοιάζει στη ΧΚΝ.. Σύνδροµα που χαρακτηρίζονται από διαταραχές στη κυκλοφορία των λευκοκυττάρων.. Και οι τρις τύποι κληρονοµούνται µε τον αυτόσωµο υπολειπόµενο τρόπο, παρουσιάζονται ενωρίς στη ζωή µε πολύ σοβαρές λοιµώξεις χωρίς σχηµατισµό πύου. ∆ιαταραχή στην επούλωση των πληγών ( ακόµη και µετά από µικρό τραυµατισµό) και βαριά περιοδοντίτιδα. Οι ασθενείς µε LAD2 έχουν χαµηλό ανάστηµα , δυσµορφίες και νοητική υστέρηση. Οι ασθενείς µε LAD3 παρουσιάζουν και αυξηµένη τάση αιµορραγιών λόγω λειτουργικών διαταραχών των αιµοπεταλίων. LAD 1 Μετάλλαξη του ITGB2 γόνου( Χρωµόσωµα 21q22.3), που κωδικοποιεί τη β2-integrin(CD18). Η β2-ιντεγκρίνη (CD18) αποτελεί αλυσίδα και τριών ετεροδιµερών που αποτελούν τα µόρια προσκόλλησης των φαγοκυττάρων (LFA). LAD2 Μετάλλαξη στον µεταφορέα GDP-fucose µε αποτέλεσµα την έλλειψη έκφρασης της πρωτεϊνης Sialyl-Lewis X που αποτελεί το µόριο σύνδεσης για τη Ε-σελεκτίνη στο ενδοθήλιο των φαγοκυττάρων Η β2ιντεγκρίνη µετέχει στη σταθερή προσκόλληση µεταξύ των λευκοκυττάρων και ενδοθηλιακών κυττάρων, επιτρέποντας τη δίοδο των λευκοκυττάρων δια µέσου του ενδοθηλίου ώστε να φτάσουν στη περιοχή της φλεγµονής. LAD3 Μετάλλαξη του µορίου Kindlin -3 που εµπλέκεται στη εντός και εκτός του κυττάρου σηµατοδότηση των ιντεγκρινών. Η ανοσιακή απάντηση έναντι των µυκοβακτηριδίων βασίζεται στην έκκριση της IL-12 από τα µακροφάγα . Η IL-12 συνδέεται µε ένα ειδικό υποδοχέα που εκφράζεται από τα Τ και ΝΚ λεµφοκύτταρα και επάγει έκκριση IFN- γ η οποία πυροδοτεί την µικροβιοκτόνο δράση των µακροφάγων µόλις συνδεθεί µε τον υποδοχέα της IFN-γ. Ελλείµµατα στον άξονα IL-12/IFN-γ προκαλούν ευαισθησία σε νόσο από µυκοβακτηρίδια Μεταλλάξεις στους γόνους της IFN1 (IFNGR1 και IFNGR2) και STAT1 προκαλούν διαταραχές µε ευαισθησία στα µυκοβακτήρια Μετάλλαξη στο γόνο IKBKG που κωδικοποιεί το µόριο IKK-γ( γνωστη ως NEMO- NF-κB essential modulator) που αποτελει ρυθµιστικό παράγοντα της οδού σηµατοδότησης του NF-κΒ παράγοντα, προκαλεί αυξηµένη ευαισθησία στα µυκοβακτηρίδια, σχετίζεται µε CID, διαταραχή µεταστροφής τάξης και εξωδερµική δυστροφία. ΝΕΜΟ κληρονοµείται ως φυλοσύνδετος γόνος. 11 Πίνακας VI. Ελλείµµατα της φυσικής ανοσίας ΝΟΣΗΜΑ Οµάδα VI : Ελλείµµατα της µη ειδικής ανοσίας Επηρεαζόµενα κύτταρα Επηρεαζόµενη λειτουργία Συνοδά ευρήµατα Κληρονοµικότητα Μοριακές διαταραχές πιθανή παθογένεια XL NEMO Ανιδρωτική εκτοδερµική δυσπλασία µε ανοσοανεπάρκεια (EDAID) Λεµφοκύτταρα + Μονοκύτταρα Οδός µεταβίβασης σήµατος ΝF-κB Ανιδρωτική εκτοδερµική δυσπλασία + ανεπάρκεια ειδικής αντισωµατικής απάντησης (έλλειψη αντισωµατικής απάντησης έναντι των πολυσακχαριδικών αντιγόνων)+ διάφορες λοιµώξεις (από Μυκοβακτηρίδια και πυογόνους µικροοργανισµούς) Ανιδρωτική εκτοδερµική δυσπλασία µε ανοσοανεπάρκεια (EDAID) Λεµφοκύτταρα + Μονοκύτταρα Οδός µεταβίβασης σήµατος ΝF-κB Ανιδρωτική εκτοδερµική δυσπλασία + διαταραχή των Τ-λεµφοκυττάρων + διάφορες λοιµώξεις AD IKBA Ανεπάρκεια της σχετιζόµενης µε τον υποδοχέα της IL-1 κινάσης 4 (ΙΡΑΚ4) Λεµφοκύτταρα + Μονοκύτταρα Οδός µεταβίβασης σήµατος TIR-IRAK Βακτηριακές λοιµώξεις (πυογόνες) AR IRAK4 Σύνδροµο WHIM (κονδυλώµατα, υπογαµµασφαιριναιµία, λοιµώξεις, µυελοκαθεξία) Κοκκιοκύτταρα +? Λεµφοκύτταρα Αυξηµένη ευαισθησία του υποδοχέα χηµειοκινών CXCR4 στον συνδέτη του CXCL14 (SDF-1) Υπογαµµασφαιριναιµία, µειωµένος αριθµός των Βλεµφοκυττάρων, σηµαντική µείωση των ουδετεροφίλων, κονδυλώµατα/ HPV λοίµωξη AD CXCR4 ? Λοιµώξεις από HPV(οµάδα Β1), και νεοπλασίες του δέρµατος AR EVER1, EVER2 Επιδερµοδυσπλασία µυρµηκιόµορφη Κερατινοκύτταρα NFκB: πυρηνικός παράγοντας..Β, TIR: toll και IL1-R, HPV: ιός των κονδυλωµάτων, MBP: πρωτεϊνη που συνδέεται µε τη µανόζη, SLE: Συστηµατικός Ερυθηµατώδης Λύκος Ελλείµµατα των TLRs Οι TLRs αποτελούν σειρά µορίων που εκφράζονται στην επιφάνεια των κυττάρων και µεσολαβούν στην αναγνώριση δοµών πανω στους µικροοργανισµούς PAMPs (pathogen-associated molecular patterns), όπως LPS, γλυκολιπίδια , και διπλής ή µονής έλικας RNA. Οµάδα VII : Αυτοφλεγµονώδεις ∆ιαταραχές Η κλασσική οδός ενεργοποίησης των TLR εµπλέκει το µόριο MyD88 και τις ενδοκυττάριες κινάσες ( IL-1 receptor associated kinase ) IRAK-4 και IRAK-1 και ουσιαστικά συντελεί στην επαγωγή του παράγοντα του πυρήνα κΒ και στη παραγωγή των φλεγµονωδών κυτταροκινών (IL-1, IL-6, TNF-a και IL-12) Μεταλλάξεις των γονων MyD88 και IRAK-4 οδηγούν σε σοβαρές πυογόνες λοιµώξεις στη µικρή ηλικία µε υφεση σε µεγαλύτερη Κληρονοµικότητα αυτόσωµη υπολειπόµενη Πίνακας VII. Αυτο φλεγµονώδεις διαταραχές Επηρεαζόµενα κύτταρα Επηρεαζόµενη λειτουργία Συνοδά ευρήµατα Κληρονοµικότητα Μοριακές διαταραχές - πιθανή παθογένεια Οικογενής µεσογειακός πυρετός Ώριµα κοκκιοκύτταρα, ενεργοποιηµένα από κυτταροκίνες µονοκύτταρα Η µειωµέη παραγωγή πυρίνης επιτρέπει την επαγόµενη από την ASC … της IL-1 και τη φλεγµονή, µετά από υποκλινική βλάβη των ορογόνων Συχνά εµπύρετα, ορογονίτιδα και φλεγµονή που ανταποκρίνεται στην κολχικίνη. Προδιάθεση σε αγειϊτιδα και φλεγµονώδη νόσο του εντέρου AR MEFV Περιοδικό σύνδροµο σχετιζόµενο µε τον υποδοχέα του TNF (TRAPS) Πολυµορφοπύρην α, Μονοκύτταρα Μεταλλάξεις της υποοµάδας 55kD του υποδοχέα του TNF, που έχει ως αποτέλεσµα τη µείωση του διαλυτού υποδοχέα των κυτταροκινών που µπορεί να δεσµεύει τον TNF Συχνά εµπύρετα, ορογονίτιδα, εξάνθηµα, και οφθαλµική ή αρθρική φλεγµονή AD TNFRSF1A Σύνδροµο Υπερ-IgD Ανεπάρκεια της µεβαλονικής κινάσης, που επηρεάζει τη σύνθεση της χοληστερόλης. ∆εν είναι διευκρινισµένη η παθογένεια της νόσου Περιοδικός πυρετός και λευκοκυττάρωση µε αυξηµένα επίπεδα IgD AR MVK Σύνδροµο Muckle-Wells ∆ιαταραχή της κρυοπυρίνης, η οποία εµπλέκεται στην απόπτωση των λευκοκυττάρων και στην µεταβίβαση µηνύµατος µέσω NFκΒ και στην … της IL-1 Κνίδωση, SNHL, αµυλοείδωση AD CIAS1 (επίσης ονοµάζεται PYRAF1 ή NALP3) Όπως παραπάνω Κνίδωση χωρίς κνησµό, αρθρίτιδα, ρίγη, πυρετός, λευκοκυττάρωση µετά από έκθεση σε ψύχος AD CIAS1 Εξάνθηµα µε έναρξη στη νεογνική ηλικία, χρόνια µηνιγγίτιδα, αρθροπάθεια µε πυρετό και φλεγµονή που ανταποκρίνεται στον ανταγονιστή της IL-1R (anakinra) AD CIAS1 ΝΟΣΗΜΑ Οικογενές ψυχρό αυτοφλεγµονώδες σύνδροµο. Λευκοκύτταρα του περιφερικού αίµατος Πολυµορφοπύρην α, Μονοκύτταρα Πολυσυστηµατική φλεγµονώδης νόσος µε έναρξη στη νεογνική ηλικία (NOMID) ή Χρόνιο νευρολογικό, δερµατικό και αρθρικό σύνδροµο των βρεφών (CINCA) Πολυµορφοπύρην α, Χονδροκύτταρα Όπως παραπάνω Σύνδροµο πυογενούς άσηπτης αρθρίτιδας - γαγγραινώδους πυοδέρµατος - ακµής Αιµοποιητικά όργανα, αυξηµένη έκφραση σε ενεγοποιηµένα Τλεµφοκύτταρα ∆ιαταραχή της αναδιοργάνωσης της ακτίνης, που επηρεάχειτη µεταβίβαση µηνυµάτων κατά τη φλεγµονώδη απάντηση Παραµορφωτική αρθρίτιδα, φλεγµονώδες εξάνθηµα δέρµατος, µυοσίτιδα AD PSTPIP1, επίσης ονοµάζεται C2BP1 Μονοκύτταρα Μεταλλάξεις στην νουκλεοτιδική θέση σύνδεσης της CARD 15, οι οποίες πιθανόδιαταράσσουν τις αλληλεπιδράσεις µεταξύ LPS και NF-κΒ Ραγοειδίτιδα, κοκκιοµατώδες αρθροϋµενίτιδα, καµτοδακτυλία, εξάνθηµα και κρανιακή νευροπάθεια, 30% παρουσιάζεται νόσος του Crohn AD NOD2 (επίσης ονοµάζεται CARD15) Σύνδροµο Blau Τα σύνδροµα του περιοδικού πυρετού αποτελούν στοιχεία διαφορικής διάγνωσης των ΠΑ TRAPS ( TNF Receptor Associated Periodic Fever Syndrome) O παράγοντας TNF προκαλεί παρατεινόµενη φλεγµονή γιατί ο υποδοχέας µε τον οποίο συνδέεται και αναστέλλει τη δράση του δεν λειτουργεί φυσιολογικά. Παρουσιάζεται στη δεύτερη παιδική ηλικία η και αργότερα µε υποτροπιάζοντα εµπύρετα που διαρκούν 2-3 βδοµάδες, ρίγος, µυικούς πόνους. Επί πλέον εµφανίζονται εξάνθηµα, πόνοι στο στοµάχι, διάρροιες ναυτία , οίδηµα περιοφθαλµικό και κόκκινα µάτια. Σε µικρό ποσοστό ασθενών παρουσιάζεται αµυλοείδωση που µπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια. Επιπεδα TNF<1ng/ml Ανεπάρκεια του γόνου TNFRSF1A στο χρωµόσωµα 12(12p13). Κληρονοµικότητα αυτόσωµη κυρίαρχη. ACS: πρωτεϊνη συνδεόµενη µε την απόπτωση µε δράση κασπάσης, AD: η κληρονοµούµενη µορφή της ανεπάρκειας της IFN-R...1 ή της ανεπάρκειας της STAT1οφείλεται σε µεταλλάξεις µε επικρατών χαρακτήρα που δεν οδηγούν στην παραγωγή πρωτεϊνης, AR: αυτόσωµη υπολειπόµµενη κληρονοµικότητα, NF...B: Πυρηνικός παράγοντας ..Β , CIAS1: επαγώµενο από το κρύο σύνδροµο αυτοανόσου αιτιολογίας PSTPIP1: προλίνη/σερίνη/θρεονίνη φωσφατάση που αλληλεπιδρά µε την πρωτεϊνη 1, CARD: τοµέας ενεργοποίησης της κασπάσης CD2BP1: πρωτεϊνη 1 που συνδέεται µε το CD2 12 Οικογενής Μεσογειακός πυρετός (FMF) Είναι η πιο καλά µελετηµένη διαταραχή περιοδικού πυρετού και εµφανίζεται κατά την παιδική ηλικία. Παρουσιάζεται µε υποτροπιάζοντα εµπύρετα 12-72 ωρών µε κοιλιακό άλγος, φλεγµονή στους πνεύµονες και αρθρώσεις. Αυτόσωµη υπολειπόµενη διαταραχή Μετάλλαξη του γόνου MEFV που κωδικοποιεί την πυρίνη (marenostrin)που φυσιολογικά ελέγχει την φλεγµολώδη αντίδραση των λευκοκυττάρων. Συχνή στους λαούς της ανατολικής Μεσογείου 100-500/100.000 Υπερ IgD σύνδροµο Αιτία άγνωστη -80% συνοδεύεται µε αύξηση της IgA. Υποτροπιάζοντα επεισόδια πυρετού που αρχίζουν πριν το τέλος του πρώτου χρόνου χωρίς να εντοπίζεται συγκεκριµένος λοιµογόνος παράγοντας µε περιοδικότητα 4-5 µέρες µία φορά τον µήνα. ∆ιογκωµένοι τραχηλικοί λεµφαδένες , κοιλιακά άλγη, εξανθήµατα στο δέρµα και αρθρώσεις. Επίπεδα της IgD > 100iu/ml σε δύο διαδοχικές µετρήσεις µε διαφορά ένα µήνα η µία από την άλλη. Μεταλλάξεις στο γόνο MVK (Mevalonate Kinase) Αύξηση του Μεβαλονικού οξέος στα ούρα κατά τη διάρκεια των εµπυρέτων επεισοδίων PFAPA(Periodic Fever, Aphthous, Stomatitis and Adenitis) Ο πιο συχνός τύπος διαταραχής µε περιοδικό πυρετό Η αιτία άγνωστη Παρουσιάζεται µε εµπύρετα επεισόδια που υποτροπιάζουν σε κανονικά διαστήµατα. Παράλληλα εµφανίζεται στοµατίτιδα µε ερεθισµένα παρίσθµια και διόγκωση τραχηλικών λεµφαδένων. Ο εργαστηριακός έλεγχος δεν είναι διαφωτιστικός Οι ασθενείς παρουσιάζουν λιγότερες λοιµώξεις του αναπνευστικού από τα συνοµήλικά τους. Η νόσος δεν φαίνεται να είναι κληρονοµική Οµάδα VIII : Ελλείµµατα των πρωτεϊνών του Συµπληρώµατος Πίνακας VII. Ανεπάρκειες του συµπληρώµατος Πίνακας VIII. Ανεπάρκειες του συµπληρώµατος Επηρεαζόµενη λειτουργία Συνοδά ευρήµατα Κληρονοµικότητα Μοριακές διαταραχές πιθανή παθογένεια Ανεπάρκεια C Απουσία λειτουργία του παράγοντα αιµόλυσης C - Ελαττωµατική αντιβακτηριδιακή δράση Λοιµώξεις από ναϊσσέριες AR C9 Ανεπάρκεια του αναστολέα C1 Αυθόρµητη ενεργο[ποίηση του συµπληρώµατος µε κατανάλωση της C4/C2 εναλλακτικής οδού Κληρονοµικό αγγειοοίδηµα AR C1 Ανεπάρκεια Παράγοντα Ι Αυθόρµητη ενεργοποίηση του συµπληρώµατος µε κατανάλωση της C3 εναλλακτικής οδού Επαναλαµβανόµενες πυογενείς λοιµώξεις AR Παράγοντας Ι Ανεπάρκεια Παράγοντα H Αυθόρµητη ενεργο[ποίηση του συµπληρώµατος µε κατανάλωση της C3 εναλλακτικής οδού Επαναλαµβανόµενες πυογενείς λοιµώξεις AR Παράγοντας Η Ανεπάρκεια Παράγοντα D Απούσα αιµολυτική δραστηριότητα από την εναλλακτική οδό Λοιµώξεις από ναϊσσέριες AR Παράγοντας D Ανεπάρκεια Προπερδίνης Απούσα αιµολυτική δραστηριότητα από την εναλλακτική οδό Λοιµώξεις από ναϊσσέριες XL Προπερδίνη Ελαττωµατική αναγνώριση της µανόζης - Ελαττωµένη αιµολυτική δραστηριότητα από την οδό της λεκτίνης Πυογενείς λοιµώξεις µε πολύ χαµηλή διεισδυτικότητα AR MBP Απούσα αιµολυτική δραστηριότητα από την οδό της λεκτίνης Σύνδροµο ΣΕΛ, πυογενείς λοιµώξεις AR MASP2 ΝΟΣΗΜΑ ΝΟΣΗΜΑ Επηρεαζόµενη λειτουργία Συνοδά ευρήµατα Κληρονοµικότητα Μοριακές διαταραχές πιθανή παθογένεια Ανεπάρκεια C1q Απουσία λειτουργία του παράγοντα αιµόλυσης C - Eναπόθεση ανοσοσυµπλεγµάτων Ανεπάρκεια C1r Απουσία λειτουργία του παράγοντα αιµόλυσης C - Eναπόθεση ανοσοσυµπλεγµάτων Σύνδροµο ΣΕΛ, Ρευµατοειδής αρθρίτιδα, λοίµωξη AR C1r Ανεπάρκεια C4 Απουσία λειτουργία του παράγοντα αιµόλυσης C - Eναπόθεση ανοσοσυµπλεγµάτων Σύνδροµο ΣΕΛ, Ρευµατοειδής αρθρίτιδα, λοίµωξη AR C4 Ανεπάρκεια C2 Απουσία λειτουργία του παράγοντα αιµόλυσης C - Eναπόθεση ανοσοσυµπλεγµάτων Σύνδροµο ΣΕΛ, Αγγειϊτιδα, Πολυµυοσίτιδα, Πυογενείς λοιµώξεις AR C2 Ανεπάρκεια C3 Απουσία λειτουργία του παράγοντα αιµόλυσης C - Ελαττωµατική αντιβακτηριδιακή δράση Επαναλαµβανόµενες πυογενείς λοιµώξεις AR C3 Ανεπάρκεια C5 Απουσία λειτουργία του παράγοντα αιµόλυσης C - Ελαττωµατική αντιβακτηριδιακή δράση Λοιµώξεις από ναϊσσέριες, ΣΕΛ AR C5 Ανεπάρκεια C6 Απουσία λειτουργία του παράγοντα αιµόλυσης C - Ελαττωµατική αντιβακτηριδιακή δράση Λοιµώξεις από ναϊσσέριες, ΣΕΛ AR C6 Ανεπάρκεια MBP Ανεπάρκεια C7 Απουσία λειτουργία του παράγοντα αιµόλυσης C - Ελαττωµατική αντιβακτηριδιακή δράση Λοιµώξεις από ναϊσσέριες, ΣΕΛ, αγγειϊτιδα AR C7 Ανεπάρκεια MASP2 Σύνδροµο ΣΕΛ, Ρευµατοειδής αρθρίτιδα, λοίµωξη AR C1q ΣΕΛ: Συστηµατικός ερυθηµατώδης λύκος, AR: αυτοσωµατική υπολειπόµενη κληρονοµικότητα, AD: αυτοσωµική επικρατούσα κληρονοµικότητα, XL: φυλοσύνδετη κληρονοµικότητα, MBP: πρωτεϊνη συνδέουσα µε τη µανόζη, MASP-2: σερινοπρωτεάση 2 που σχετίζεται µε την ΜΒΡ 13 Γενετικές διαταραχές έχουν περιγραφεί για όλα σχεδόν τα κλάσµατα του συµπληρώµατος . Σε ολες σχεδόν τις περιπτώσεις η διαταραχή µεταβιβάζεται µε τον αυτόσωµο υπολειπόµενο χαρακτήρα, εκτός από τη προπερδίνη που µεταβιβάζεται µε το φυλοσύνδετο. Τα χαρακτηριστικά των λοιµώξεων που οφείλονται σε ανεπάρκεια των διαφόρων παραγόντων του συµπληρώµατος αποτελούν συνδυασµό των χαρακτηριστικών των λοιµώξεων από ανεπάρκεια της χυµικής ανοσίας και των φαγοκυττάρων. Ελλείµµατα της MBL (manose binding lectin) ενός συστατικού της οδού της λεκτίνης έχει ενοχοποιηθεί για υποτροπιάζουσες µικροβιακές λοιµώξεις , ειδικά κατά τη διάρκεια των πρώτων χρόνων ζωής. Μετάλλαξη στην MBL- associated serine protease 2 (MASP2) ενοχοποιείται για αύξηση των λοιµώξεων. Ελλείµµατα των αρχικών κλασµάτων του συµπληρώµατος της κλασσικής οδού (C1q, C1r, C1s,C4,C2 και C3) προκαλούν αυτοάνοσες εκδηλώσεις που µoιάζουν µε συστηµατικό ερυθηµατώδη λύκο. Επι πλέον ελλείµµατα των C2 και C3 προκαλούν και αύξηση του κινδύνου των λοιµώξεων από βακτηρίδια µε κάψα. Ελλείµµατα των τελικών κλασµάτων του συµπληρώµατος (C5-C9) σχετίζονται µε υποτροπιάζουσες λοιµώξεις από ναϊσεριες. Ανεπάρκειες του αναστολέα του C1 H ανεπάρκεια του C1-inh ευθύνεται για το 10% του συνόλου των αγγειοοιδηµάτων και ως επί το πλείστον είναι κληρονοµική. Το κληρονοµικό αγγειοοίδηµα οφείλεται είτε σε ανεπαρκή σύνθεση C1-inh (ΚΑΟ τύπου Ι) είτε σε σύνθεση δυσλειτουργικού C1-inh (ΚΑΟ τύπου ΙΙ ). Η νόσος µεταβιβάζεται µε τον επικρατούντα σωµατικό χαρακτήρα και εποµένως οι πάσχοντες είναι ετεροζυγώτες ως προς την ανεπάρκεια του C1inh. Χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζοντα επεισόδια οιδήµατος που µπορεί να εµπλέκουν λαρυγγα, έντερο, πρόσωπο και άκρα. Αυτές οι εκδηλώσεις αντανακλούν µια ανεξέλεγκτη απελευθέρωση βραδυκινίνης που προκαλείται από την έλλειψη αναστολής από τον C1inh του συστήµατος Καλλικρείνης-κινίνης. Είναι βέβαιο ότι συνεχώς νέες ΠΑ προστίθενται στις υπάρχουσες VIIΙ οµάδεs και κλινικά γνωστές ΠΑ αιτιολογούνται γενετικά. Η κατανόηση αυτών των ετερογενών νοσηµάτων γίνεται καλύτερη µε συνακόλουθο την σωστότερη θεραπευτική και προγενετική παρέµβασή τους. 14
© Copyright 2024 Paperzz
