CLINICA DERMATOLOGICA DI PADOVA DIPARTIMENTO DI MEDICINA DIMED UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PADOVA “Quelle strane macchie” Alterazioni della pigmentazione con interessamento sistemico Padova, 27 febbraio 2014 Dr. Haik Zarian Dr.ssa Elena Marinello Prof. Mauro Alaibac Caso clinico •  Donna, 46 anni •  Da qualche mese macule ipercromiche mucosa geniena e gengivale •  Perdita di appetito •  Calo ponderale •  Astenia persistente e debolezza muscolare (talvolta mialgie) •  Riduzione del tono dell’umore Caso clinico • Anamnesi fisiologica: stipsi cronica • Anamnesi familiare: storia familiare materna di tiroidite di Hashimoto e diabete mellito (sorella). • Anamnesi patologica remota: malattia da reflusso • Anamnesi farmacologica: Lansoprazolo, BDZ. FANS e lassativi al bisogno Caso clinico Esami di laboratorio •  Emocromo: Leucociti 11,30x10^9/L, Eritrociti 4,55x10^12/L, Hb 11,9 g/L. Pts 241x10^9/L •  Creatinina: 70 umol/L •  Urea: 6,5 mmol/L •  AST: 13 U/L •  ALT: 16 U/L •  G-GT 21 U/L •  Cl: 101 mmol/L •  Na+ 131 mmol/L •  K+: 4,9 mmol/L •  Ca+: 2,60 mmol/L Ipotesi diagnostiche Insufficienza corticosurrenalica? ↓ Consulenza endocrinologica Insufficienza corticosurrenalica (Malattia di Addison) •  Pigmentazioni diffuse nero-bluastre principalmente localizzate in sedi sottoposte a frizione •  Le pigmentazioni sono il primo segno di malattia in 1/3 dei casi il coinvolgimento delle membrane mucose è presente nell’82% dei casi e può̀ precedere quello cutaneo. •  Iposurrenalismo secondario a deficit di ACTH “Addison bianco” non presenta pigmentazioni. Malatta di Addison Eziologia: • Autoimmune: 50% dei casi sindrome poliendocrina autoimmune Patogenesi: ↓ cortisolemia ↓ ↑ ACTH e MSH Segni clinici: • astenia • pigmentazioni cutanee • calo ponderale • anoressia, nausea • ipotensione Criteri diagnostici: • ↓ cortisolemia • ↑ ACTH plasmatico • ↓ cortisolo libero urinario • mancata risposta a stimolazione con ACTH BIOLOGIA DELLA PIGMENTAZIONE •  La melanina → principale determinante pigmentazione → 5 colori base della cute e dei capelli: nero, bruno, rosso, giallo e bianco (assenza di melanina → albinismo) •  La melanina: colore bruno, spettro assorbimento UV e luce visibile BIOLOGIA DELLA PIGMENTAZIONE Altre sostanze che contribuiscono al colore cutaneo sono: •  carotenoidi: pigmenti vegetali di natura lipidica. •  ossiemoglobina: rosso vivo, arteriole e capillari •  emoglobina ridotta: rosso-bluastro, plesso venoso, se > 5g/dL, cianosi Melanogenesi La formazione di melanina è influenzata da diversi ormoni: il α-MSH, il β-MSH, il β-LPH l'ACTH, il BFGF, gli estrogeni e il testosterone BIOLOGIA DELLA PIGMENTAZIONE •  Eumelanina: nera/bruna, insolubile. Responsabile colore scuro dei capelli •  Feomelanina: rosso-bruna, solubili in alcali, derivanti dall’addizione della cisteina al dopachinone. Si trovano nei capelli biondi e rossi. Iperpigmentazione in quali altre patologie sistemiche? IPERPIGMENTAZIONI GENETICHE Sindrome. Peutz-Jeghers Sindrome di Laegier-Hunziker Sindrome di Carney Neurofibromatosi Sindrome di Albright Acanthosis nigricans Xeroderma Pigmentosum IPERPIGMENTAZIONI ACQUISITE MALATTIE SISTEMICHE FARMACI ENDOCRINOPATIE AGENTI FISICI Cirrosi epatica Porfiria Sclerodermia Emocromatosi Malattia di Wilson Neoplasie varie Minociclina Psoraleni Metalli pesanti Bleomicina Idantoina Capecitabina (Xeloda®) Sdr. Fanconi Malattia di Addison Cushing Ipertiroidismo Acromegalia Gravidanza Contraccettivi orali Raggi ultravioletti Traumi Crioterapia Ustioni Sindrome di Peutz-Jeghers •  Poliposi familiare trasmessa con modalità AD •  Pigmentazioni mucocutanee brunastre orali e periorali associate a poliposi gastrointestinale. •  Polipi localizzati prevalentemente a livello del digiuno con potenziale neoplastico molto limitato (2-3%). •  Le pigmentazioni sono istologicamente sovrapponibili ad una macula melanotica. Sindrome di Peutz-Jeghers Sindrome di Peutz-Jeghers Altre patologie sistemiche: S. di Laugier Hunziker •  Lentigginosi mucocutanea benigna •  Presenza di pigmentazioni brune su labbra, mucose geniene, palato e gengiva •  Associate a pigmentazioni ungueali longitudinali •  Il significato della sindrome è ancora oscuro. Altre patologie sistemiche: S. di Laugier Hunziker Sindrome di Laugier Hunziker Laugier–Hunziker Syndrome: A Rare Cause of Oral and Acral Pigmentation. Silonie Sachdeva, Shabina Sachdeva,1 and Pranav Kapoor. Cutan Aesthet Surg. 2011 Jan-Apr; 4(1): 58–60. doi: 10.4103/0974-2077.79199 PMCID: PMC3081490 Altre patologie sistemiche: Sindrome di Carney •  Malattia AD: gene responsabile (PRKAR1A) cromosoma 17 (17q22-24) •  Lentiggini tipicamente periodo peripuberale; tendono a sbiadirsi dopo i 40 anni. •  Sedi tipiche: labbra, congiuntiva, la mucosa genitale •  Nevi blu o macchie caffelatte •  Mixomi cardiaci •  Tumori endocrini (displasia surrenalica nodulare pigmentata, tumori dell’ipofisi, tumori testicolari Typical clinical features of Carney complex. Casey M et al. Circulation. 1998;98:2560-2566 Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved. Melanosi da fumo •  Il fumo causa un aumento della sintesi di melanina che esita in una presenza di pigmentazioni significativamente maggiore in soggetti fumatori rispetto ai non fumatori (dal 21% al 49%) •  Le lesioni compaiono durante il primo anno di esposizione e tendono a regredire, anche se parzialmente, entro 3 anni dalla sospensione del fumo. Axel T et al. Scand J Dent Res 1982;90:432-42. Unsal E et al. Community Dent Oral Epidemiol 2001;29:272-7. Altre patologie sistemiche: Emocromatosi •  Patologia ereditaria AR caratterizzata da un aumentato assorbimento di Fe da parte della mucosa intestinale con conseguente progressivo accumulo di Fe in vari organi e tessuti •  L'accumulo di ferro conferisce alla cute un aspetto bronzeo. Cutaneous Manifestations of Idiopathic Hemochromatosis. Study of 100 Cases. Jacqueline Chevrant-Breton, MD; Marcel Simon, MD; Michel Bourel, MD; Bernard Ferrand, MD. Arch Dermatol. 1977;113(2):161-165. doi:10.1001/ archderm.1977.01640020033004 Altre patologie sistemiche: Morbo di Wilson •  Malattia ereditaria AR •  difetto del metabolismo del rame (Cu): difetto di una metallo-proteina epatica responsabile del trasporto trans mebranario del Cu (ATP7B, identificate 200 mutazioni); •  Ridotta escrezione biliare del Cu con accumulo fegato, SNC, cornea, cute (arti inferiori) •  Incidenza 1:50.000 Wilson’s Disease. Ronald F. Pfeiffer, M.D.1. Semin Neurol. 2007 April;27(2):123-132) Homepage at www.thieme.com Leucomelanodermia dei vagabondi •  Spesso generalizzata, più spiccata nelle zone sottoposte a pressione o a grattamento •  Tipiche dei soggetti denutriti, etilisti cronici e i soggetti in generale con scarsa cura dell’igiene •  Spesso associata ad ectoparassitosi croniche → melanodermie infettive/ parassitarie Leucomelanodermia dei vagabondi Un primato poco invidiabile che gli è valso in ogni caso la celebrità. Pelle squamosa e dura, occhi che a malapena riescono ancora ad aprirsi: non si tratta di una malattia rara ma di uno stile di vita pigro e selvaggio. In queste immagini diffuse dall'agenzia di stampa della Repubblica Islamica (IRNA) un eremita in Iran che non fa un bagno da 60 anni. L’uomo vive in modo piuttosto semplice con pochi oggetti: una pipa nella quale fuma escrementi di animali e pacchetti di sigarette (5 alla volta). Amoo Hadji, questo il nome dell'uomo, vive nel villaggio di Dezhgah nel distretto Dehram della provincia di Fars in Iran, ha 80 anni e gode di una salute di ferro.. www.lareppublica.it MELASMA •  Più frequente condizione d’ipermelanosi acquisita della cute •  Soprattutto ♀ •  Iperpigmentazione facciale localizzata: fronte, tempie, guance, labbro superiore •  Occasionalmente bluastro •  Risparmia in genere il bordo del capillizio •  Generalmente bilaterale e mai perfettamente simmetrica MELASMA MELASMA MELASMA MELASMA: due tipologie •  melasma superficiale o epidermico la macchia cutanea appare scura ma brillante e la luce di Wood ne esalta il contrasto rispetto alla cute circostante •  melasma profondo o dermico la macchia appare di colore opaco grigio-ardesia e sotto la luce di Wood non risalta rispetto alla cute circostante MELASMA •  gravidanza (durante la quale l’ipofisi produce in maggior misura uno specifico ormone iperpigmentante, l’MSH o Melanocyte Stimulating Hormone) •  disturbi ormonali •  uso di ormoni (per esempio la pillola contraccettiva) •  farmaci : diuretici, antipertensivi, vitaminici ecc. (che possono agire o per fototossicità o per fotosensibilizzazione allergica) •  idiopatica Neurofibromatosi Neurofibromatosi Le neurofibromatosi sono un gruppo eterogeneo di malattie genetiche rare di tipo neurocutaneo con coinvolgimento multisistemico. NF-1 (Sindrome di Von Recklinghausen) §  È la più frequente delle neurofibromatosi §  Trasmessa a modalità AD con incidenza 1:3000. Circa il 50% dei casi è dovuto a nuove mutazioni. §  E’ causata da mutazioni in un antioncogene localizzato sul cromosoma 17 codificante per la neurofibromina, proteina implicata nel controllo della proliferazione e differenziazione cellulare NF-2 (Acustica o centrale) §  Trasmessa a modalità AD, incidenza 1:50000 §  Manifestazioni cutanee non costanti, e per lo più contenute §  Neurinoma acustico bilaterale (raro e unilaterale nella NF-1) NF-1: Segni cutanei •  Macchie caffelatte: -  -  -  -  -  Macule non rilevate tonde o ovalari di colorito variabile dal camoscio al marrone chiaro, a margini netti Presenti nell’85% dei pazienti, sono il segno più precoce della malattia Spesso presenti alla nascita o compaiono nei primi mesi di vita Non esiste correlazione tra il numero di lesioni e la severità della sindrome Sono risparmiati palmo delle mani e pianta dei piedi, genitali Criteri diagnostici: - Almeno 6 macchie caffelatte con diametro ≥ 1,5 cm negli adulti e almeno 5 con diametro ≥ 0,5 cm nei bambini fino ai 5 anni NF-1: Segni cutanei •  Lentiggini multiple ai cavi ascellari e pieghe inguinali - simili a macchie caffelatte di piccole dimensioni (1-3 mm di diametro) - raramente presenti sotto i 2 anni, si sviluppano dopo le macchie caffelatte durante la pubertà, presenti in circa il 70% dei pazienti in età adulta - La presenza di lentigginosi ascellare o inguinale rientra tra i criteri diagnostici per la diagnosi di NF-1 ed è conosciuta come segno di Crowe NF-1: Segni cutanei •  Neurofibromi - papule o noduli di consistenza soffice, di colorito roseo o violaceo, sessili o peduncolati - si manifestano nell’adolescenza e aumentano in numero e dimensioni con l’età - quasi tutti i pazienti hanno almeno qualche neurofibroma; alcuni soggetti appaiono sfigurati dalla presenza di centinaia di tumori - sono tumori a decorso generalmente benigno, in rari casi è stata descritta la trasformazione in neurofibrosarcomi Neurofibromi Manifestazioni extracutanee •  Oculari: Noduli di Lisch (amartomi melanocitici giallo-brunastri dell’iride) presenti nella quasi totalità dei pazienti adulti con NF-1; NON presenti nella NF-2. Noduli asintomatici difficili da vedere ad occhio nudo, richiedono esame oculistico con lampada a fessura. Muscoloscheletriche: scoliosi, spesso con notevoli limitazioni funzionali; pseudoartrosi e curvature ossee patologiche in età precoce (specie a livello tibiale); displasia dell’ala dello sfenoide Sistema endocrino: pubertà precoce/tardiva da tumore endocrino secernente (spesso adenoma ipofisario), Feocromocitoma (1%) Apparato vascolare: ipertensione arteriosa di tipo renale, alterazioni dei vasi cerebrali/gastrointestinali SNC: glioma ottico, neurinoma dell’acustico (raro e unilaterale nella NF-1, bilaterale nella NF-2), astrocitoma, meningioma, ritardo mentale, disturbi dell’apprendimento. Sindromi lentigginose Sindrome di LEOPARD: acronimo che riassume le caratteristiche -  -  -  -  -  -  -  principali Lentigginosi anomalie Elettrocardiografiche (blocco di branca) ipertelorismo Oculare (che si accompagna a bassa attaccatura delle orecchie e prognatismo) stenosi Polmonare Anomalie genitali (ipospadia, criptorchidismo/agenesia o ipolasia ovarica) Ritardo di crescita (peso normale alla nascita,lo sviluppo rallenta dopo l'anno di vita) Difetti di udito (sordità neurosensoriale) •  Gene mutato: PTPN11 è responsabile della sintesi dell‘enzima tirosinfosfatasi •  Malattia estremamente rara: un centinaio di casi descritti in letteratura Sindrome di Leopard •  Le lentiggini sono più diffuse al collo, tronco e addome. La mucosa orale è risparmiata. •  Sono numerosissime e possono arrivare a coprire, senza una distribuzione particolare, fino all'80% della superficie corporea, interessando sia le aree esposte al sole che quelle non esposte. •  Il contorno è irregolare e la loro grandezza varia da pochi millimetri a 1-1,5 centimetri di diametro. Sindrome di Leopard Frammisti alle migliaia di piccole lentigini si trovano: - lentigini più grandi (spot caffelatte di Gorlin) -  macchie caffelatte - nevi melanocitici Acanthosis Nigricans - Caratterizzata da zone iperpigmentate, mal delimitate, che compaiono tipicamente a livello delle pieghe cutanee. - La pelle sembra sporca, si presenta ispessita e vellutata, di colore più scuro (dal brunastro al nero) rispetto alle zone circostanti. - Sul fondo nerastro si notano accentuazione delle pieghe e dei solchi e papille ipertrofiche, che conferiscono un aspetto corrugato Classificazione Tipo 1: AN Benigna ereditaria, non associata a disendocrinopatie Tipo 2: AN Benigna, associata a disordini endocrini con insulino-resistenza (Diabete Mellito Tipo2, stati di iperandrogenismo, Acromegalia/gigantismo, Cushing etc) Tipo 3: Pseudo-AN associata a obesità e sdr metabolica, comune in soggetti di fototipo scuro Tipo 4: AN farmaco-indotta (niacina,corticosteroidi,estroprogestinici) Tipo 5: AN Maligna Paraneoplastica, da adenocarcinoma gastrointestinale o genitourinario Acanthosis Nigricans AN Maligna Paraneoplastica: §  Ipercheratosi e iperpigmentazione più pronunciate §  coinvolgimento più frequente di palmo delle mani, pianta dei piedi, mucosa orale e vermiglio delle labbra Pellagra Causata dalla carenza o dal mancato assorbimento di vitamine del gruppo B, in particolare la niacina; può anche esser dovuta a un deficit di triptofano, aminoacido utilizzato nella sintesi di niacina. Una volta assai comune nella popolazione contadina, oggi si ritrova negli alcolisti cronici. Il quadro classico comprende: •  diarrea, demenza e dermatite (malattia delle 3D) → eritema intenso “a carne arrostita”simmetrico in aree fotoesposte, che diventa scarlatto o iperpigmentato con desquamazione e croste. → la fotosensibilità (da mediatore endogeno sconosciuto) determina la formazione di una larga banda iperpigmentata intorno al collo, definita “collana di Casal”. Porfiria cutanea tarda •  Porfiria più comune, provocata da un difetto dell’enzima uroporfirinogeno decarbossilasi, che provoca un accumulo di porfirine a livello epatico e circolante. •  Dorso delle mani: importante fragilità cutanea con formazione di bolle di varie dimensioni. Quando vanno incontro a rottura possono dare luogo a cicatrici ipo- e iperpigmentate e grani di miglio, producendo un quadro clinico variabile. • Volto: caratteristica iperpigmentazione che ricorda il melasma, che si accompagna a ipertricosi in sede malare AMILOIDOSI Gruppo di rare affezioni caratterizzate dalla deposizione in sede extracellulare di materiale proteico insolubile detto amiloide 1 . AMILOIDOSI CUTANEA ASSOCIATA AD AMILOIDOSI SISTEMICA - amiloidosi AL con proliferazione monoclonale di catene leggere Ig (mieloma multiplo, macroglobulinemia di Waldenström, etc) - amiloidosi AA da consumo in malattie sistemiche di tipo reattivo (AR, collagenopatie, TBC, carcinomi…); il precursore è la proteina sierica dell’amiloide A (SAA), una proteina della fase acuta 2. AMILOIDOSI CUTANEA PRIMITIVA - Lichen amiloidosico - Amiloidosi maculare o intrascapolare - Amiloidosi nodulare AMILOIDOSI SISTEMICA PRIMITIVA •  MANIFESTAZIONI CUTANEE NEL 30-50% DEI PAZIENTI - petecchie, porpora, ecchimosi: fragilità capillare da depositi di amiloide; spontanee o per traumi minori specialmente nelle regioni di piega (palpebre, lati del collo, ascelle, ombelico…) - tipica la porpora palpebrale da pizzicotto; manovra di Valsava ↑stravaso - papule/placche liscie, di colore giallo-arancio o a componente emorragica si trovano soprattutto nelle regioni di piega LICHEN AMILOIDOSICO CLINICA: numerose papule piccole e dure, con una lucentezza che ricorda quella del lichen e colore variabile dal rosa al rosso-brunastro, strettamente adese tra loro. Le lesioni sono tipicamente pruriginose, contrariamente alla maggior parte delle altre forme di amiloidosi. SEDE: creste tibiali. Anche polpaccio, caviglia, dorso del piede, superfici estensorie degli arti superiori. AMILOIDOSI MACULARE O INTERSCAPOLARE CLINICA: piccole macule pigmentate, di 2-3 mm di diametro, che possono confluire a formare aree iperpigmentate con una lucentezza blu-grigia o brunastra. SEDE:le lesioni possono essere confinate all’area interscapolare, ma più spesso si distribuiscono estesamente al dorso e al torace L’amiloidosi cutanea maculare è stata associata alla frizione localizzata cronica e prolungata, forse per un meccanismo di danno cutaneo indotto Descritta l’associazione con MEN 2A (Neoplasia Multiendocrina con carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma e iperplasia delle paratiroidi) Ipermelanosi diffusa da Melanoma • L’ipermelanosi diffusa generalizzata associata a melanoma metastatico è un evento raro ma ben documentato • È caratterizzata da una colorazione blugrigiastra della cute • Sono stati individuati melanosomi circolanti nel sangue, supportando l’ipotesi che l’ipermelanosi sia sostenuta da lisi tumorale, con rilascio dei melanosomi in circolo e conseguente deposito a livello cutaneo IPERPIGMENTAZIONI ACQUISITE FARMACI •  •  •  •  •  •  •  Tetracicline (in particolare Minociclina) Amiodarone Metalli pesanti Bleomicina Idantoina Capecitabina ……. - La lista di medicamenti che causano iperpigmentazioni cutanee è lunga - Meccanismo complesso: spesso avviene un’interazione complessa tra il farmaco, i suoi metaboliti, la melanina, il ferro e i macrofagi del derma Iperpigmentazione da Minociclina •  Può causare una colorazione grigio-blu circoscritta di alcune aree infiammate (es. cicatrici da acne volgare) oppure diffusa nelle zone fotoesposte, reversibili con il tempo •  Sono descritte anche pigmentazioni delle sclere e delle mucose, e una colorazione bluastra del sudore •  Nella maggior parte dei casi, il pigmento sembra risultare dalla chelazione della tetraciclina con i prodotti dell’eme. Iperpigmentazione da amiodarone •  L’amiodarone a una posologia media di 300 mg/die per diversi mesi induce in circa il 10% dei pazienti la comparsa di un’iperpigmentazione diffusa di colore blugrigiastro predominante sulle zone fotoesposte: volto, dorso delle mani •  La pigmentazione evolve spontaneamente, anche se lentamente, verso la guarigione totale dopo la sospensione del trattamento •  La principale fonte di tale reazione è un metabolita dell’amiodarone che si accumula a livello lisosomiale Amiodarone-induced skin hyperpigmentation. Stähli BE, Schwab S. Q J Med 2011;104(8): 723-4. Iperpigmentazione da amiodarone Bleomicina •  Dermatite flagellata: è una forma di iperpigmentazione cutanea localizzata che si verifica nell'8-38% dei pazienti trattati con bleomicina. •  Il termine flagellato si riferisce al tipico aspetto a frustata delle lesioni Clinica: - inizialmente lesioni eritematose-orticarioidi, evoluzione in lesioni lineari iperpigmentate - comparsa da 24 ore a 6 mesi dalla somministrazione della bleomicina - regressione spontanea dopo 3-4 mesi dalla sospensione del farmaco Iperpigmentazione da capecitabina •  Pz F, 76 anni, in terapia con Capecitabina per Adenocarcinoma colon-retto in stadio IIB •  Recente comparsa di melanosi a livello palmoplantare e labbro inferiore Nevo melanocitico plantare: riferito di nuova insorgenza, rapida crescita in 2 mesi Capecitabina: - Effetto avverso cutaneo più comune: HFS hand-foot syndrome o eritrodisestesia palmoplantare caratterizzata da eritema doloroso, iperpigmentazione, disestesia con progressione allo stadio di desquamazione essudativa e ulcerazione 1.  Lokich JJ, Moore C. Chemotherapy-associated palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome. Ann Intern Med 1984;101:798-9. 2.  Sanghi S, Grewal RS, Vasudevan B, Nagure A. Capecitabine induced Hand-Foot Syndrome: Report of two cases. Med J Armed Forces India. 2013 Jan;69(1):65-7. Capecitabina: - può indurre la comparsa di nevi melanocitari normali o displastici sia a livello cutaneo che della lingua, iperplasia melanocitaria lentigginosa → È necessario un attento follow-up, poiché il rischio di sviluppo di melanoma in questi casi è incerto Asportazione chirurgica …. in attesa dell’esame istologico 1.  Villalon G et al. Focal acral hyperpigmentation in a patient undergoing chemotherapy with capecitabine. Am J Clin Dermatol 2009;10(4):261-3. 2.  Biju Vasudevan. An unusual case of capecitabine hyperpigmentation: is hyperpigmentation a part of hand-foot syndrome or a separate entity?Indian J Pharmacol. 2010 October; 42(5): 326–328 Grazie per l’attenzione