TUMORI NEONATALI Aspetti generali Gaetano Magro Dipartimeno G.F. Ingrassia Anatomia Patologica Policlinico G. Rodolico Università di Catania Tumori neonatali Per definizione: Insorgenza entro i primi 28 giorni di vita Possibile origine connatale in tutte le neoplasie del primo anno di vita Tumori neonatali Poco comuni Incidenza in UK e USA: 1:12,500-27,500 1,5-2% di tutti i tumori pediatrici Tumori solidi Caratteristiche peculiari delle neoplasie congenite Meccanismi patogenetici Profilo citogenetico Associazione con malformazioni e sindromi genetiche Comportamento clinico e prognosi Meccanismi patogenetici Ipotesi Patogenetiche • Modello di studio di neoplasie con minima o assente implicazione ambientale • Fattori che regolano la proliferazione, maturazione e/o apoptosi cellulare Meccanismi patogenetici Ipotesi Patogenetiche Coinvolgimento dei fattori di trascrizione nelle interazioni cellula-cellula e cellula-matrice e maturazione e sviluppo di organi (es.:HNF-3beta, TTF-1, VEGF nel polmone) Insorgenza di malformazioni (Ernia diaframmatica, fistola esofagotracheale, Malformazione cistica adenomatoide) Associazione tra tumori neonatali e anomalie genetiche: 15% dei casi Trisomie 13,18,21 Sindrome di Down: aumentato rischio di leucemie e teratomi (retroperitoneo) Teratomi: associazione con malformazioni (cloaca; ipoplasia arti; spina bifida) Neoplasie congenite, sindromi e malformazioni •Sindrome di Beckwith Wiedemann, Emi-ipertrofia •Aniridia •Sindrome di Denys-Drash •Sindrome di Perlman • Neurocristopatie Più frequenti nei mesi di vita successivi Sindrome di Beckwith Wiedemann Rischio di neoplasia: alterazioni del gene H19/IGF2 Espresso nei tessuti embrionali, non nell’adulto Riattivato nelle neoplasie derivanti dai tessuti che lo esprimono durante l’ embriogenesi Funzione putativa di gene oncosoppressore Probabile ruolo di regolazione dell’ espressione di IGF2 Istotipi dei tumori congeniti Isaacs,1997 Tipo di Neoplasia Numero di casi Neuroblastoma Ter atoma Leucemia Sarcoma Tumori Cerebrali Tumori Renali Tumori Epatici Retinoblastoma Totale 219 (27,5%) 196 (24,7%) 93 (11,7%) 82 (10,3%) 74 (9,3%) 45 (5,7%) 41 (5,1%) 45 (5,7%) 795 (100%) Distribuzione dei tumori congeniti Padova 1990-2001 Tipo di Neoplasia Numero di casi Sarcoma TCG Neuroblastoma Tumori Renali Tumori Epatici Tumori cerebrali Loc. Leucemie Altri* 28 (41,1%) 16 (23,5%) 9 (13,2%) 4 (5,9%) 3 (4,4%) 2 (3%) 2 (3%) 4 (5,9%) Totale 68 (100%) * T. dello stroma gonadico e Blastomi PP Carcinomi e Linfomi sono molto rari nel periodo neonatale Comportamento clinico e prognosi L’istologia (benigno vs maligno) non sempre correla con la prognosi Tumori benigni Teratomi cervicali Pericolo di vita per sede e dimensioni Teratomi sacrococcigei Possibilità di trasformazione maligna Tumori istologicamente aggressivi Fibrosarcoma congenito-infantile Fibromatosi/lipofibromatosi Invasione locale; no metastasi Tumori maligni comportamento variabile •simile a quello dei tumori pediatrici •migliore rispetto a quello dei tumori pediatrici (neuroblastoma; epatoblastoma) •peggiore rispetto a quello dei tumori pediatrici (rabdomiosarcoma alveolare congenito; leucemia) •Incerto Neuroblastoma neonatale • Talora in associazione con M. di Hirschprung, S. di Ondina, Nesidioblastosi (Neurocristopatia) • Frequente Stadio IV-S e quadro del “blueberry muffin baby” • Non rara regressione spontanea • Possibili varianti cistiche NB in situ, peculiare del feto .Gigliotti et al. Neuroblastoma in the newborn. A study of the Italian Neuroblastoma Registry.. Eur J Cancer. 2009 ;18:3220-7. 134 newborns 20% were detected prenatally Localised disease prevailed (65.7%)) Disseminated disease (34.3% of tumours) 1 case: stage 4 45 cases: stage 4S .Gigliotti et al. Neuroblastoma in the newborn. A study of the Italian Neuroblastoma Registry.. Eur J Cancer. 2009 ;18:3220-7 Five-year overall survival of the entire cohort was 88.3% 24,4% stage 4S patients died, including 7/18 symptomatic and 4/27 asymptomatic (OS, 74.1%). CONCLUSION: The outcome of neuroblastoma in newborns is excellent In localised tumours, surgery-related deaths outnumbered deaths due to disease Symptomatic stage 4S patients were at greater risk of dying. Neuroblastoma in “situ” Nidi vestigiali ??? Tumori a cellule germinali • I TCG più frequenti congeniti sono teratomi immaturi, a sede sacro-coccigea • Prognosi correlata con l’ età gestazionale (peggiore se la diagnosi ecografica < 30sett.), dimensioni e composizione (più precoce diagnosi, maggiore componente neurale, maggiore proliferazione Teratomi immaturi congeniti a sede: •sacro-coccigea •mediastino anteriore •cervicali/cranio- faciali •retroperitoneali •intracranici •gastrici •altre sedi CLINICA •Massa isolata •Massa associata ad altre anomalie: triade di Currarino (malformazione anorettale, anomalia del sacro, massa presacrale), anomali urogenitali (ipospadia, rerlusso vescico-ureterale, utero doppio o vagina doppia), •Lesioni del SNC (anencefalia, malformazioni Dandy-Walker), •sindrome di klinefelter; trisomia 13, 21. TERATOMA Età: Tumore costituito da un insieme di tessuti derivati dai tre foglietti embrionali (endoderma, mesoderma ed ectoderma) Sede: Teratoma gonadico (testicolare, ovarico) Teratoma extragonadico (sacrococcigeo, mediastinico) Istologia: Teratoma maturo (tessuti maturi) Teratoma immaturo (tessuto neuroepiteliale e mesenchimale immaturo) TERATOMA IMMATURO: NEUROEPITELIO Lakhoo – Neonatal Teratomas (Early Human Development 2010; 86:643-647) Il grading istologico (G1-G3) nei teratomi immaturi non ha valore prognostico I teratomi possono contenere o sviluppare focolai di malignità (yolk sac tumor) in > 75% dei casi dopo 1 anno Un teratoma maturo dopo chirurgia può recidivare (dopo mesi o anni) come yolk sac tumor Lo Curto et al. Pediatr Surg Int. 2007;23:315-22. •7 Mature Teratomas (5.5%) relapsed •5 sacrococcygeal, 1 retroperitoneal, 1 mediastinic • surgery at diagnosis had been complete in 5 and with residual in 2 •the relapse was malignant in 2 patients with sacrococcygeal tumours, who had a complete resection and a partial resection respectively. Lo Curto et al. Pediatr Surg Int. 2007;23:315-22. Incomplete resection Female gender are important risk factors for relapse or death, more so than histology (IMMATURE TERATOMAS) Tumori dei tessuti molli Istotipo Rabdomiosarcomi Fibrosarcomi congeniti Fibromatosi Infantili Miofibromatosi PNET T. Rabdoide Emangiopericitomi Condrosarcoma T. Misto delle p.m. Miogenina DESMINA Rabdomiosarcomi Connatali •Istotipo più frequente: ERMS •ARMS molto rari, a prognosi sfavorevole • Probabile entità separata rispetto agli ARMS pediatrici: con localizzazioni cutanee e cerebrali •Controversa la presenza delle t(2;13) e t(1;13): Solo in un caso su 6 analizzati: t(2;13) •Negli ARMS associati a S. di BeckwithWiedemann: non riportate traslocazioni Rodriguez-Galindo C et al.Cancer 2001;92:1613-20 Grundy R et al. Cancer 2001, 91: 606-12 Rabdomiosarcomi Connatali • IRS 86: prognosi identica ai RMS non congeniti • IRS 94: – Ruolo prognostico della sede (sede caudale favorevole); – Sfavorevoli: Necrosi e aspetti a piccole cellule – Stadio, dimensioni ed istotipo non significativi Fibrosarcoma congenito-infantile Età: congenito (36%); primi tre mesi di vita (50%); Sesso: più frequente nel sesso maschile Sede: estremità (piede, caviglia, mano, polso, avambraccio); (tronco, testa-collo; retroperitoneo, mesentere, ovaio, intestino). Clinica: massa non dolente, di dimensioni variabili da 1 cm a 20 cm. ISTOLOGIA •Cellule fusate •Fascetti intersecantesi: pattern “a spina di pesce”(herringbone) ISTOLOGIA Lieve pleomorfismo nucleare Mitosi: presenti (numero variabile) Cellule mesenchimali più immature Componente a piccole cellule d.d. con altri SRCT Aspetto simil-emangiopericitoma •Immunoistochimica: α-actina muscolare liscia (variabile) Microscopia elettronica: fibroblastica, focale miofibroblastica WT1: diffusa positività citoplasmatica nel fibrosarcoma congenito-infantile Genetic and Cytogenetic studies t(12;15) (p13; q25) translocation ETV6-NTRK3 fusion protein in IFS (FISH; RT-PCR) ETV6-NTRK3 fusion protein • CIFS • Congenital Mesoblastic Nephroma (cellular and mixed variants ); absent in classic form • Acute Leukemias and Myeloproliferative disorders • Absent in Adult Fibrosarcomas and Infantile Fibromatosis Matrice mixoide e delicata rete vascolare Pattern di crescita infiltrativo Ultrastruttura: fibroblasti primitivi Aspetti pseudocistici RT-PCR Assenza del trascritto ETV6-NTRK3 classico del CIFS Tumore mesenchimale primitivo mixoide dell’infanzia Alaggio et al. Am J Surg Pathol, 2006, 30: 388-394 Alcuni tumori precedentemente classificati come: •Fibrosarcoma congenito-infantile •Fibromatosi infantile Il tumore mesenchimale primitivo mixoide dell’infanzia è diverso dal fibrosarcoma congenito-infantile Entità nello stesso spettro di lesioni fibro-miofibroblastiche dell’infanzia? jojl Neoplasie Renali • Nefroma Mesoblastico – Classico – Cellulare • • • • Tumore di Wilms’ Nefroblastomatosi Tumore Rabdoide Sarcoma a Cellule chiare Neoplasie Renali Nefroma Mesoblastico Cellulare • Considerato la controparte renale del Fibrosarcoma Congenito • Profilo Citogenetico:t(12;15) • Prognosi Favorevole, raro potenziale metastatico Bambina di 9 mesi Massa renale sinistra Tumore rabdoide renale Cellule rabdoidi con globulo eosinofilo intracitoplasmatico Immunoistochimica: tumore polifenotipico DESMINA CAM 5.2 + 63% EMA + 60% VIMENTINA * + 94% SMA + 42% CD34 CD99 + 75% HMB-45 NSE + 54% sInaptofisina + 66% CK + 79% CD57 + 56% S100 + 31% (focale) INI-1 Negativa MIOGLOBINA CROMOGRANINA GFAP BER-EP4 miogenina J. C. Fanburg-Smith et al,Annals of Diagnostic Pathology 1998 - INI-1: negatività nuclei cellule tumorali Monosomie o delezioni nel gene hSNF5/INI situato nel locus 22q11.2 MORFOLOGIA Diagnosi differenziale: Rabdomiosarcoma con aspetti rabdoidi INMUNOFENOTIPO INI-1+ CAM 5.2 DESMINA + + + AE1-3 Tumore Rabdoide Congenito Disseminato (White FV et al, Am J Surg Pathol,1999) •Neoplasia disseminata alla nascita con decorso rapidamente fatale •Primitività renale o cerebrale o epatica non dimostrabile •Delezione del cr 22q11 (6/9 casi descritti): correlazione con il rabdoide renale e cerebrale “Sindrome da predisposizione al tumore rabdoide” Nuova sindrome correlata al gene hSNF5/INI, situato nel locus 22q11.2 che mostra mutazioni “germ-line” nella sindrome e somatiche nelle neoplasie in accordo con il modello di cancerogenesi “two-hit” di Knudson Bambino di sei mesi Neoformazione epatica lobo destro Metastasi polmonari e cerebrali Anti-epatociti EMA Vimentina Citocheratine INI-1 Aspetto a piccole cellule INI-1 CD99+ S-100+ ASMA+ Cytokeratins+ L ipotesi del “Periodo di grazia dell’oncogenesi” (Boland 1971) è valida solo per alcuni istotipi: CIFS, NB IV-S, TCG, CCSK Altri tumori sono estremamente aggressivi Mi moltiplico d’ontogenesi