APOPTOSI NECROSI: PROCESSO PASSIVO NECROSI: APOPTOSI:: PROCESSO ATTIVO APOPTOSI HORWITZ E SULSTAN NOBEL 2002 CED = Caenorhabditis Elegans Death genes CASPASI = Cistein istein--proteasi caratterizzate da un residuo Cys,, necessario per la catalisi. Cys I substarti vengono tagliati a Livello di residui Asp Asp!! CASPASI ATTIVA E’ UN TETRAMERO! DUE GRANDI GRUPPI DI CASP: -RISPOSTA APOPTOTICA -RISPOSTA INFIAMMATORIA ATTUALMENTE IDENTIFICATIO CA CA.. 300 SUBSTRATI DELLE CASPASI. TRA QUESTI: -PROTEINE DEL CITOSCHELETRO; -PROTEINE REGOLATIVE (Es.: β-CATENINA); -INIBITORI DELLE DNasi (ICAD); -PROTEINE CHE CONTROLLANO LA TRADUZIONE; -ALCUNI TFs TFs;; -ALCUNE CHINASI. DUE PRINCIPALI VIE: -VIA INTRINSECA -VIA ESTRINSECA Nota:: ENTRAMBE LE VIE SONO COLLEGATE Nota TRA LORO IN TERMINI DI EFFETTORI FINALI! VIA ESTRINSECA (Famiglia di recettori TNFTNF-R) -DOMINIO EXTRACELLULARE; -DOMINIO TRANSMEMBRANA; -DOMINIO CITOPLASMATICO (DI (DI MORTE). Nota: RECETTORE Fas ESPRESSO SULLA SUPERFICIE DI TUTTE LE CELLULE. IL SUO LIGANDO FasL PRODOTTO SOLO DA SPECIFICI CITOTIPI. FasL E’ UN OMOTRIMERO CHE, UNA VOLTA CHE INTERAGISCE CON FasR FasR,, NE DETERMINA L’AGGREGAZIONE. A SEGUITO DEL LEGAME DI FasL A FasR FasR,, FADD (F (Fas Associated Death Domain) INTERAGISCE CON IL DOMINIO DI MORTE (DD) DI FasR (INTERAZIONE OMOTIPICA). OMOTIPICA ). A SUA VOLTA FADD (TRAMITE IL SUO DOMINIO DED) INTERAGISCE CON LA CASPASI 8 (CASPASI REGOLATIVA). LE CASPASI REGOLATIVE A LORO VOLTA ATTIVANO LE CASPASI ATTIVATRICI! ALCUNE MALATTIE AUTOIMMUNI (ES: ALPS – AUTOIMMUNE LYMPHOPROLIFERATIVE SYNDROME)) SONO DOVUTE A MUTAZIONI A SYNDROME CARICO DEI GENI CHE CODIFICANO PER FasR O FasL VIA INTRINSECA (O MITOCONDRIALE) NEL CASO DELLA VIA INTRINSECA LA CASPASI REGOLATIVA E’ LA CASP 9 (NON LA 8). CASP 9 E’ CARATTERIZZATO DA UN DOMINIO CARD (Caspase Activation and Recruitment Domain) CHE INTERAGISCE CON UN DOMINIO OMOLOGO PRESENTE NELLA PROTEINA Apaf Apaf--1 (Apoptotic Protease Activating Factor 1). L’EVENTO CHE INNESCA LA FORMAZIONE DELL’APOPTOSOMA E’ IL RILASCIO DEL CytC DA PARTE DELLO SPAZIO INTERMEMBRANA DEL MITOCONDRIO! 3 DOMINI IN PROTEINA APAF: 1) DOMINIO WD (RICCO IN Trp Trp(W) (W) E Asp (D)) – PERMETTE INTERAZIONE CON Cyt C; 2) DOMINIO ATPasico ATPasico;; 3) DOMINIO CARD – PERMETTE INTERAZIONE CON CASP 9 APOPTOSOMA FORMATO DA 7 DIMETI DI CASP 9 CHE INTERAGISCONO CON 7 MONOMERI DI APAF1. CASP 9 ATTIVA ALTRE PROCASPASI ATTIVATRICI (COME CASP 3 E CASP 7) BCL--2 RISIEDE SULLA MEMBRANA ESTERNA DEL MITOCONDRIO! BCL TUTTI E 4 I DOMINI BH (Es.: BCL2) DOMINI BH 1,2,3 (Es.: BAX E BAK) DOMINIO BH3 ONLY (Es.: NOXA, BID, BAD) BCL2 SI OPPONE ALLA FUORIUSCITA DEL CytC DAL MITOCONDRIO; BAX E BAK FAVORISCONO LA FUORIUSCITA DI CytC DAL MITOCONDRIO; LE PROTEINE BH3BH3-ONLY TENDONO A LEGARE E BLOCCARE L’ATTIVITA’ DI PROTEINE ANTIANTI-APO (COME BCL2) REGOLAZIONE DELL’APOPTOSI MEDIANTE INTERAZIONE DELLE DIVERSE PROTEINE “BH” A SEGUITO DI STIMOLI ESTERNI 1) INTERAZIONE BCL2/BAD – BAD FOSFORILATO DA AKT (ATTIVATO DA FATTORI DI CREASCITA = SOPRAVVIVENZA) BAD QUANDO E’ DEFOSFORILATO INTERAGISCE CON BCL2 BLOC= CANDOLO! 2. INTERAZIONE BCL2/NOXA (BH3 ONLY PROTEIN) P53 ATTIVA LA TRASCRIZIONE DI NOXA NOXA BLOCCA BCL2 FUORIUSCITA DEL CytC DAL MITOCONDRIO! 3. INTERAZIONE BCL2/BID (BH3 ONLY PROTEIN) A SEGUITO DELL’ATTIVAZIONE DI RECETTORI DI MORTE (VIA ESTRINSECA) BID SI LEGA ALLA MEMBRANA ESTERNA DEL MITOCONDRIO INIBENDO BCL2 A SEGUITO DI TAGLIO PROTEOLITICO MEDIATO DA CASP8! (CLASSICO ESEMPIO DI INTEGRAZIONE DI APOPTOSI MEDIATA DA VIA ESTRINSECA E VIA INTRINSECA) INTRINSECA) LE PROTEINE IAP LEGANO LE CASPASI OCCUPANDO I LORO SITI CATALITICI ED IMPEDENDO LORO DI INTERAGIRE CON I SUBSTRATI! IN PARTICOLARE LE IAP INIBISCONO LE CASPASI ATTIVATE DA VIA INTRINSECA! UNA PROTEINA (SMAC) QUANDO SI ACCUMULA IN SEGUITO AD ATTIVAZIONE VIA INTRINSECA BLOCCA LE IAP
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