RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse. 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE MuscoRil 4 mg capsule rigide MuscoRil 8 mg capsule rigide MuscoRil 8 mg compresse orodispersibili MuscoRil 4 mg/2 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA MuscoRil 4 mg capsule rigide Ogni capsula contiene: Principio attivo: tiocolchicoside 4 mg Eccipienti con effetti noti: lattosio 218,3 mg MuscoRil 8 mg capsule rigide Ogni capsula contiene: Principio attivo: tiocolchicoside 8 mg Eccipienti con effetti noti: lattosio 214,3 mg MuscoRil 8mg compresse orodispersibli Ogni compressa contiene: Principio attivo: tiocolchicoside 8mg Eccipienti con effetti noti: aspartame 7,6 mg MuscoRil 4 mg/2ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare Ogni fiala contiene: Principio attivo: tiocolchicoside 4 mg Eccipienti con effetti noti: sodio cloruro 16,8 mg pari a 6.66 mg di sodio (0,3 mmol) Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1 3. FORMA FARMACEUTICA Capsule rigide: Capsule trasparenti contenenti il granulato da 4 mg Capsule bianco-gialle contenenti il granulato da 8 mg Compresse orodispersibli: Compresse piatte, rotonde, bisellate, leggermente gialle. Soluzione iniettabile per uso intramuscolare. Fiale di vetro da 2 ml contenenti una soluzione limpida, di colore giallo. 4. 4.1 INFORMAZIONI CLINICHE Indicazioni terapeutiche Trattamento adiuvante di contratture muscolari dolorose nelle patologie acute della colonna vertebrale negli adulti e negli adolescenti dai 16 anni in poi. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia Per la forma orale di 4 mg e 8 mg: La dose raccomandata e massima è di 8 mg ogni 12 ore (16 mg al giorno). La durata del trattamento è limitata a 7 giorni consecutivi. Per la forma intramuscolare: La dose raccomandata e massima è di 4 mg ogni 12 ore (8 mg al giorno). La durata del trattamento è limitata a 5 giorni consecutivi. Per entrambe le forme orale e intramuscolare: 1/6 Dosi superiori a quelle raccomandate o l'uso a lungo termine devono essere evitati (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Muscoril non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti sotto 16 anni di età a causa di problematiche di sicurezza (vedere paragrafo 5.3). Modo di somministrazione MuscoRil 8mg compresse orodispersibili: Sciogliere la compressa orodispersibile in bocca con o senza assunzione di acqua, 4.3 Controindicazioni Tiocolchicoside non deve essere utilizzato - nei pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - nei pazienti con paralisi flaccida, ipotonie muscolari. - durante tutto il periodo di gravidanza - durante l'allattamento - nelle donne in età fertile che non usano contraccettivi. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego La posologia va opportunamente ridotta in caso di comparsa di diarrea a seguito di somministrazione orale. Dopo somministrazione per via intramuscolare sono stati osservati episodi di sincope vasovagale, pertanto il paziente deve essere monitorato dopo l’iniezione (vedere paragrafo 4.8) Casi post-marketing di epatite citolitica e colestatica sono stati riportati con tiocolchicoside. I casi gravi (ad esempio epatite fulminante) sono stati osservati in pazienti che avevano assunto contemporaneamente FANS o paracetamolo. I pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi segno di tossicità epatica (vedere paragrafo 4.8) Tiocolchicoside può far precipitare crisi epilettiche specialmente in pazienti con epilessia o in quelli a rischio di convulsioni (vedere paragrafo 4.8). La dose orale massima giornaliera di 16 mg non deve essere superata e deve essere ripartita in due somministrazioni ad intervalli di 12 ore. Nel caso si dimenticasse di assumere una dose passare alla successiva evitando di assumere dosi ravvicinate. Studi preclinici hanno dimostrato che uno dei metaboliti della tiocolchicoside (SL59.0955) ha indotto aneuploidia (alterazione del numero dei cromosomi nelle cellule in divisione) a concentrazioni vicine all'esposizione umana osservata con dosi di 8 mg due volte al giorno per os (vedere paragrafo 5.3). L’aneuploidia viene considerata come un fattore di rischio per teratogenicità, tossicità dell’embrione/feto, aborto spontaneo, alterazione della fertilità maschile e un potenziale fattore di rischio per il cancro. Come misura precauzionale, l'uso del medicinale a dosi superiori alla dose raccomandata o l'uso a lungo termine devono essere evitati (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere accuratamente informati circa il potenziale rischio di una possibile gravidanza e sulle misure di contraccezione efficaci da seguire. Informazioni importanti su alcuni eccipienti MuscoRil 4 mg capsule rigide e MuscoRil 8 mg capsule rigide contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio/galattosio, non devono assumere questo medicinale. MuscoRil 8mg compresse orodispersibili contiene aspartame. Questo medicinale contiene una fonte di fenilalanina. Può essere dannoso in pazienti affetti da fenilchetonuria. MuscoRil 4 mg/2 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare contiene meno di 1 mmol (23 mg), di sodio per dose, cioè è praticamente “senza sodio” 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Non sono stati effettuati studi di interazione. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento 2/6 Gravidanza I dati relativi all'uso di tiocolchicoside in donne in gravidanza sono limitati. Pertanto, i potenziali rischi per l'embrione e il feto sono sconosciuti. Gli studi su animali hanno mostrato effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3). Muscoril è controindicato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano contraccettivi (vedere paragrafo 4.3). Allattamento L'uso di tiocolchicoside è controindicato durante l'allattamento poiché è secreto nel latte materno (vedere paragrafo 4.3). Fertilità In uno studio sulla fertilità condotto sui ratti, nessuna alterazione della fertilità è stata osservata a dosi fino a 12 mg/kg, cioè a livelli di dose che non inducono alcun effetto clinico. Tiocolchicoside e i suoi metaboliti esercitano attività aneugenica a diversi livelli di concentrazione, il che è un fattore di rischio di alterazione della fertilità umana (vedere paragrafo 5.3). 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Poiché la comparsa di sonnolenza è una evenienza comune, occorre tenerne conto quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche quali: Non comuni: prurito, Rari: orticaria, Molto rari: ipotensione, Non noti: angioedema e shock anafilattico dopo somministrazione intramuscolare. Patologie del sistema nervoso Comuni: sonnolenza (vedere paragrafo 4.7). Rari: agitazione e obnubilamento passeggero, Non noti: malessere associato o meno a sincope vasovagale nei minuti successivi a somministrazione intramuscolare, convulsioni (vedere paragrafo 4.4). Patologie gastrointestinali Comuni: diarrea (vedere paragrafo. 4.4), gastralgia Non comuni: nausea, vomito Rari: pirosi dopo somministrazione orale Patologie epatobiliari Non noti: epatite citolitica e colestatica (vedere paragrafo 4.4) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comuni: reazioni cutanee allergiche. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili”. 4.9 Sovradosaggio Non sono noti o sono stati riportati in letteratura casi di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio si raccomandano comunque una attenta sorveglianza medica e la messa in atto di misure sintomatiche (vedere paragrafo 5.3). 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Altri miorilassanti ad azione centrale. Codice ATC: M03BX05. Tiocolchicoside è un derivato semisintetico solforato del colchicoside, dotato di attività farmacologica miorilassante. In vitro tiocolchicoside si lega unicamente ai recettori gabaergici e glicinergici stricnino-sensibili. Dal momento che tiocolchicoside agisce quale antagonista del recettore gabaergico, il suo effetto miorilassante potrebbe esercitarsi a livello sopraspinale, attraverso un meccanismo di regolazione complesso, anche se il meccanismo d’azione glicinergico non può essere escluso. Le caratteristiche 3/6 dell’interazione con i recettori gabaergici sono qualitativamente e quantitativamente condivise tra il tiocolchicoside e il suo metabolita principale in circolo, il derivato glucuronidato (vedere paragrafo 5.2). In vivo le proprietà miorilassanti di tiocolchicoside e del suo metabolita principale sono state dimostrate in vari modelli predittivi nel ratto e nel coniglio. La mancanza di effetto miorilassante di tiocolchicoside nel ratto spinalizzato suggerisce una attività predominante sopraspinale. Inoltre studi elettroencefalografici hanno dimostrato che tiocolchicoside e il suo metabolita principale sono privi di qualsiasi effetto sedativo. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento - Dopo somministrazione per via intramuscolare, la Cmax di Tiocolchicoside si verifica in 30 minuti e raggiunge i valori di 113 ng/ml dopo una dose di 4 mg, e di 175 ng/ml dopo una dose di 8 mg. I corrispondenti valori di AUC sono rispettivamente 283 e 417 ng.h/ml. Il metabolita farmacologicamente attivo SL18.0740 si osserva anche a concentrazioni più basse, con una Cmax di 11,7 ng/ml che si ottiene 5 ore dopo la dose e una AUC di 83 ng.h/ml. Non sono disponibili dati per il metabolita inattivo SL59.0955. - Dopo somministrazione orale, tiocolchicoside non viene rilevato nel plasma. Si osservano solo due metaboliti: il metabolita farmacologicamente attivo SL18.0740 e un metabolita inattivo SL59.0955. Per entrambi i metaboliti, le concentrazioni plasmatiche massime si verificano 1 ora dopo la somministrazione di tiocolchicoside. Dopo una singola dose orale di 8 mg di tiocolchicoside la Cmax e l'AUC di SL18.0740 sono rispettivamente circa 60 ng/ml e 130 ng.h/ml. Per SL59.0955 questi valori sono molto più bassi: Cmax circa 13 ng/ml e i valori di AUC sono compresi tra 15,5 ng.h/ml (fino a 3h) e 39,7 ng.h/ml (fino a 24h). Distribuzione Il volume apparente di distribuzione di tiocolchicoside è stimato intorno a 42,7 L dopo somministrazione intramuscolare di 8 mg. Non sono disponibili dati per entrambi i metaboliti. Biotrasformazione Dopo somministrazione orale, tiocolchicoside viene prima metabolizzato in aglicone 3-demetiltiocolchicina o SL59.0955. Questa trasformazione avviene principalmente mediante metabolismo intestinale e spiega la mancanza di tiocolchicoside circolante immodificata con questa via di somministrazione. Il metabolita SL59.0955 viene poi glucuroconiugato in SL18.0740 che ha attività farmacologica equipotente a tiocolchicoside e supporta quindi l'attività farmacologica dopo somministrazione orale di tiocolchicoside. Il metabolita SL59.0955 è inoltre demetilato a didemetil-tiocolchicina. Eliminazione - Dopo somministrazione intramuscolare il t1/2 apparente di tiocolchicoside è 1,5 ore e la clearance plasmatica 19,2 l/h. - Dopo somministrazione orale, la radioattività totale viene escreta principalmente nelle feci (79%), mentre l'escrezione urinaria rappresenta solo il 20%. Tiocolchicoside immodificato non viene escreto né nelle urine né nelle feci. I metaboliti SL18.0740 e SL59.0955 si trovano nelle urine e nelle feci, mentre il didemetil-tiocolchicina viene recuperato solo nelle feci. Dopo somministrazione orale di tiocolchicoside, il metabolita SL18.0740 viene eliminato con un t1/2 apparente compreso tra 3,2 e 7 ore e il metabolita SL59.0955 ha un t1/2 medio di 0.8 ore. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Il profilo di tiocolchicoside è stato valutato in vitro e in vivo dopo somministrazione parenterale ed orale. Tiocolchicoside è stato ben tollerato dopo somministrazione orale per periodi fino a 6 mesi sia nel ratto che nel primate non umano quando somministrato a dosi ripetute inferiori o uguali a 2 mg/kg/die nel ratto e inferiori o uguale a 2,5 mg/kg/die nel primate non umano, e per via intramuscolare nel primate a dosi ripetute fino a 0,5 mg/kg/die per 4 settimane. A dosi elevate, dopo somministrazione acuta per via orale, tiocolchicoside ha indotto emesi nel cane, diarrea nel ratto e convulsioni sia nei roditori che nei non roditori. Dopo somministrazioni ripetute, tiocolchicoside ha indotto disturbi gastro-intestinali (enteriti, emesi) per via orale ed emesi per via intramuscolare. Thiocolchicoside non ha indotto di per sé mutazione genica nei batteri (Ames test), danno cromosomico in vitro (test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani) e danno cromosomico in vivo (test del micronucleo nel midollo osseo del topo dopo somministrazione intraperitoneale). Il principale metabolita glucuroconiugato SL18.0740 non ha indotto mutazione genica nei batteri (Ames test), tuttavia ha indotto un danno cromosomico in vitro (test del micronucleo sui linfociti umani) e un danno cromosomico in vivo (test del micronucleo nel midollo osseo del topo dopo somministrazione orale). 4/6 I micronuclei provenivano prevalentemente dalla perdita cromosomica (micronuclei centromero positivi dopo colorazione FISH del centromero), suggerendo proprietà aneugeniche. L'effetto aneugenico del metabolita SL18.0740 è stato osservato a concentrazioni nel test in vitro e a esposizioni plasmatiche (AUC) nel test in vivo, più elevate (maggiori di 10 volte in base alla AUC) rispetto a quelle osservati nel plasma umano a dosi terapeutiche. Il metabolita aglicone (3-demetilthiocolchicina-SL59.0955), che si forma principalmente dopo somministrazione orale, ha indotto un danno cromosomico in vitro (test del micronucleo sui linfociti umani) e un danno cromosomico in vivo (test del micronucleo nel midollo osseo del ratto dopo somministrazione orale). I micronuclei provenivano prevalentemente dalla perdita cromosomica (micronuclei centromero positivi dopo colorazione FISH o CREST del centromero), suggerendo proprietà aneugeniche. L'effetto aneugenico di SL59.0955 è stato osservato a concentrazioni nel test in vitro e ad esposizioni nel test in vivo vicine a quelle osservate nel plasma umano a dosi terapeutiche di 8 mg due volte al giorno per os. L’effetto aneugenico nelle cellule in divisione può causare cellule aneuploidi. L’aneuploidia è una alterazione nel numero dei cromosomi e perdita della eterozigosi, che è riconosciuta come un fattore di rischio per teratogenicità, tossicità dell’embrione/aborto spontaneo, alterata fertilità maschile, quando riguarda le cellule germinali, e un potenziale fattore di rischio per il tumore quando riguarda le cellule somatiche. La presenza del metabolita aglicone (3-demetilthiocolchicina-SL59.0955) dopo somministrazione intramuscolare non è mai stata valutata, quindi la sua formazione attraverso questa via di somministrazione non può essere esclusa. Nel ratto, una dose orale di 12 mg/kg/giorno di tiocolchicoside ha provocato malformazioni maggiori insieme a tossicità fetale (ritardo nella crescita, morte dell'embrione, alterazione del tasso di distribuzione del sesso). La dose senza effetto tossico è stata di 3 mg/kg/giorno. Nel coniglio, tiocolchicoside ha mostrato tossicità materna a partire da 24 mg/kg/giorno. Inoltre, sono state osservate anomalie minori (costole soprannumerarie, ossificazione ritardata). In uno studio sulla fertilità condotto sui ratti, nessuna alterazione della fertilità è stata osservata a dosi fino a 12 mg/kg/giorno, cioè livelli di dose che non inducono alcun effetto clinico. Tiocolchicoside e i suoi metaboliti esercitano attività aneugenica a diversi livelli di concentrazione, ciò è riconosciuto come fattore di rischio di alterazione della fertilità umana. Il potenziale cancerogeno non è stato valutato. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti MuscoRil 4 mg capsule rigide lattosio monoidrato, amido di mais, magnesio stearato, eccipiente dell'involucro: gelatina (capsula trasparente). MuscoRil 8 mg capsule rigide lattosio monoidrato, amido di mais, magnesio stearato, eccipienti dell'involucro: gelatina, titanio diossido, ferro ossido giallo (capsula bianco-gialla n.2). MuscoRil 8 mg compresse orodispersibili: Crospovidone, aspartame, mannitolo, magnesio stearato. MuscoRil 4 mg/2 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare sodio cloruro, acido cloridrico 1M, acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Non pertimente. È possibile l’associazione estemporanea in siringa di MuscoRil fiale con specialità per somministrazione parenterale contenenti: tenoxicam, piroxicam, ketoprofene, ketorolac trometamina, diclofenac sodico, acetilsalicilato di lisina, betametasone disodico fosfato, cianocobalamina (vitamina B12) e complessi vitaminici B1, B6 e B12. 6.3 Periodo di Validità MuscoRil 4 mg capsule rigide: 5 anni. MuscoRil 8 mg capsule rigide: 2 anni. MuscoRil 8 mg compresse orodispersibili: 3 anni MuscoRil 4 mg/2ml soluzione iniettabile: 3 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione MuscoRil 4 mg capsule rigide e MuscoRil 8mg capsule rigide: Conservare a temperatura non superiore a 30°C. MuscoRil 8 mg compresse orodispersibili e MuscoRil 4mg/2ml soluzione iniettabile: Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. 5/6 6.5 Natura e contenuto del contenitore MuscoRil 4 mg capsule rigide: Astuccio di cartone contenente 2 blister di PVC/Alluminio di 10 capsule ciascuno. MuscoRil 8mg capsule rigide: Astuccio di cartone contenente 1 blister di PVC/Alluminio di 10 capsule. MuscoRil 8 mg compresse orodispersibili: Astuccio di cartone contenente 1 blister di Poliammide,alluminio, PVC /Alluminio di 10 compresse MuscoRil 4 mg/2ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare: Astuccio di cartone contenente 6 fiale di vetro bianco di tipo I da 2 ml. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO. sanofi-aventis S.p.A. – Viale L. Bodio, 37/B - Milano 8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO MuscoRil 4 mg capsule rigide - 20 capsule ..................................................................... AIC n. 015896020 MuscoRil 8 mg capsule rigide - 10 capsule ...................................................................... AIC n. 015896083 MuscoRil 8 mg compresse orodispersibili – 10 compresse ............................................. AIC n.015896095 MuscoRil 4 mg/2 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare - 6 fiale da 2 ml .......... AIC n. 015896018 9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE MuscoRil 4 mg capsule rigide -20 capsule rigide e MuscoRil 4 mg/2 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare – 6 fiale da 2 ml Rinnovo: 01.06.2005 Muscoril 8 mg capsule rigide – 10 capsule rigide: Autorizzazione: 27.02.2008 Muscoril 8 mg compresse orodispersibili – 10 compresse: Autorizzazione: 05.05.2010 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO: Determinazione AIFA del Marzo 2014 11. CLASSE DI RIMBORSABILITÀ: MuscoRil 4 mg capsule rigide - 20 capsule: C MuscoRil 8mg capsule rigide – 10 capsule: C MuscoRil 8 mg compresse orodispersibili – 10 compresse: C MuscoRil 4 mg/2 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare - 6 fiale da 2 ml: C 12. PREZZO AL PUBBLICO: MuscoRil 4 mg capsule rigide - 20 capsule: 10,50€ MuscoRil 8mg capsule rigide – 10 capsule: 9,40€ MuscoRil 8 mg compresse orodispersibili – 10 compresse: 10,50€ MuscoRil 4 mg/2 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare - 6 fiale da 2 ml: 11,50€ 13. DISPENSAZIONE: MuscoRil 4 mg capsule rigide - 20 capsule: RR MuscoRil 8mg capsule rigide – 10 capsule: RR MuscoRil 8 mg compresse orodispersibili – 10 compresse: RR MuscoRil 4 mg/2 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare - 6 fiale da 2 ml: RR 6/6 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE ORUDIS 100 mg/2,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare ORUDIS 100 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso ORUDIS 100mg/2ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Una fiala da 100 mg polvere contiene: - Principio attivo: ketoprofene 100 Un flacone da 100 mg polvere contiene: - Principio attivo: ketoprofene 100 Una fiala di soluzione contiene: - Principio attivo: ketoprofene 100 mg mg mg Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare; polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso; soluzione iniettabile per uso intramuscolare. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento sintomatico degli episodi dolorosi acuti in atto in corso di affezioni infiammatorie dell'apparato muscolo-scheletrico. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Uso intramuscolare; - 50/100 mg 1 - 2 volte al giorno. Uso endovenoso: - 50/100 mg 1 - 2 volte al giorno per iniezione endovenosa diretta oppure per fleboclisi in soluzione fisiologica salina. La dose massima giornaliera è 200 mg. Il rapporto rischio e beneficio deve essere attentamente considerato prima di iniziare il trattamento con la dose giornaliera di 200 mg, e dosi più alte non sono raccomandate (vedere anche paragrafo 4.4). Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4). Popolazioni particolari Pazienti con insufficienza renale e pazienti anziani Si consiglia di ridurre la dose iniziale e praticare una terapia di mantenimento con la dose minima efficace. Si possono considerare aggiustamenti individualizzati solo dopo aver stabilito la buona tollerabilità del farmaco (vedere paragrafo 5.2) Pazienti con insufficienza epatica Tali pazienti devono essere seguiti attentamente e trattati con la dose giornaliera minima efficace (vedere sezioni 4.4 e 5.2 ). Bambini La sicurezza e l’efficacia di ketoprofene non sono state studiate nei bambini. 4.3 Controindicazioni Orudis è controindicato nei pazienti con anamnesi positiva per reazioni di ipersensibilità, quali broncospasmo, attacchi asmatici, riniti, orticaria o altre reazioni di tipo allergico, al ketoprofene, all’acido acetilsalicilico (ASA) o ad altri antinfiammatori non steroidei (FANS). In questi pazienti sono state segnalate reazioni anafilattiche gravi, raramente fatali (vedere paragrafo 4.8 ). Orudis è controindicato anche nei seguenti casi: - ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti; - durante il terzo trimestre di gravidanza - in corso di terapia diuretica intensiva; - insufficienza renale grave; - leucopenia e piastrinopenia, soggetti con emorragie in atto e diatesi emorragica; - in corso di trattamento con anticoagulanti, in quanto ne sinergizza l’azione; - forme gravi di insufficienza epatica (cirrosi epatica, epatiti gravi); - insufficienza cardiaca grave; - ulcera peptica attiva, o precedenti anamnestici di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione . 1/8 Orudis è controindicato in caso di emorragie cerebrovascolari o di qualsiasi altro sanguinamento in corso. Orudis IM è controindicato in pazienti con disordini emostatici o durante una terapia anticoagulante. Orudis è inoltre generalmente controindicato in gravidanza, durante l’allattamento (vedere anche paragrafo 4.6) ed in età pediatrica. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Avvertenze Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della più bassa dose efficace per la più breve durata possibile di trattamento che occorre per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2 e seguenti). L’uso concomitante di Orudis con altri FANS, inclusi gli inibitori selettivi delle cicloossigenasi-2, deve essere evitato. Emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione: durante il trattamento con tutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia di gravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione, che possono essere fatali. Negli anziani e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedere paragrafo 4.3), il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione è più alto con dosi aumentate di FANS. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile. L’uso concomitante di agenti protettori (misoprostolo o inibitori di pompa protonica) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti che assumono basse dosi di aspirina o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventi gastrointestinali (vedere sotto e paragrafo 4.5). Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare gli anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale (soprattutto emorragia gastrointestinale) in particolare nelle fasi iniziali del trattamento. Cautela deve essere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che potrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l’aspirina (vedere paragrafo 4.5). Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti che assumono Orudis il trattamento deve essere sospeso. I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una storia di malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) poiché tali condizioni possono essere esacerbate (vedere paragrafo 4.8). Anziani: i pazienti anziani hanno una frequenza aumentata di reazioni avverse ai FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.2). Gravi reazioni cutanee alcune delle quali fatali, includenti dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, sono state riportate molto raramente in associazione con l’uso dei FANS (vedere paragrafo 4.8). Nelle prime fasi di terapia i pazienti sembrano essere a più alto rischio: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Orudis deve essere interrotto alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (per es. infarto del miocardio o ictus). Non ci sono dati sufficienti per escludere un rischio simile per ketoprofene. Alcune evidenze epidemiologiche suggeriscono che ketoprofene può essere associato ad un elevato rischio di grave tossicità gastrointestinale rispetto ad altri FANS, soprattutto ad alte dosi (vedere anche paragrafi 4.2 e 4.3). Precauzioni Si deve monitorare attentamente la funzione renale all’inizio del trattamento nei pazienti con insufficienza cardiaca, cirrosi e nefrosi, nei pazienti in terapia diuretica, con insufficienza renale cronica particolarmente se anziani. In tali pazienti la somministrazione di ketoprofene può causare una riduzione del flusso ematico renale, causato dall’inibizione delle prostaglandine, e portare ad alterazioni renali. Cautela è richiesta nei pazienti con anamnesi positiva per ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata poiché in associazione al trattamento con i FANS sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edema. Come per altri antinfiammatori non steroidei, in presenza di infezione, gli effetti antinfiammatori, analgesici ed 2/8 antipiretici del ketoprofene possono mascherare i sintomi di progressione dell’infezione come ad esempio febbre. Nei pazienti con test di funzionalità epatica compromessa o con precedenti patologie epatiche, si devono valutare regolarmente le transaminasi particolarmente durante terapie a lungo termine. Durante la terapia a lungo termine devono essere condotti test di funzionalità epatica e renale e controllato l’emocromo. L’uso dei FANS può compromettere la fertilità femminile e non è raccomandato nelle donne che intendano iniziare una gravidanza. Nelle donne che hanno problemi di fertilità o che sono sottoposte a indagini sulla fertilità deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento. Pazienti con asma associata a riniti croniche, sinusiti croniche e/o polipi nasali presentano un rischio più elevato di allergie all’aspirina e/o ai FANS del resto della popolazione. La somministrazione di questa specialità medicinale può causare attacchi d’asma o broncospasmo, in particolare in soggetti allergici all’aspirina o ai FANS (vedere paragrafo 4.3). Il rischio di emorragia gastrointestinale è aumentato nei pazienti con basso peso corporeo. Se si verificano emorragia gastrointestinale o un’ulcera, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Iperpotassiemia causata da diabete o da un trattamento concomitante con agenti risparmiatori di potassio (vedere Interazioni). I livelli di potassio devono essere monitorati regolarmente in queste circostanze. Orudis EV può essere usato in combinazione con derivati della morfina per il trattamento del dolore grave. Le soluzioni devono essere impiegate immediatamente e le iniezioni devono essere eseguite secondo rigorose norme di sterilizzazione, asepsi, ed antisepsi. Le soluzioni per uso intramuscolare non devono essere iniettate endovena. Durante l'infusione per fleboclisi delle soluzioni per uso endovenoso, il flacone deve essere mantenuto al riparo della luce. Orudis per uso intramuscolare: sia la fila precostituita, sia la fiala solvente della formulazione in polvere contiene una soluzione acquosa al 2% di alcol benzilico che può provocare reazioni anafilattiche. I pazienti con ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con ketoprofene soltanto dopo attenta valutazione. Analoghe considerazioni devono essere effettuate prima di iniziare un trattamento di lunga durata in pazienti con fattori di rischio per malattia cardiovascolare (es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). Effetti renali ed epatici Il trattamento deve essere interrotto in caso di comparsa di disturbi visivi quali visione offuscata. Per l’interazione del farmaco con il metabolismo dell’acido arachidonico, in asmatici e soggetti predisposti può insorgere crisi di broncospasmo ed eventualmente shock ed altri fenomeni allergici. Le forme iniettabili di ORUDIS non possono essere considerate un semplice antidolorifico e richiedono di essere impiegate sotto lo stretto controllo del medico. Inoltre, superato l'episodio doloroso acuto, è prudente passare all'impiego di preparazioni per uso non parenterale che, pur dando qualitativamente gli stessi effetti collaterali, sono meno inclini a indurre reazioni gravi. Si raccomanda che un eventuale impiego di Orudis per uso intramuscolare per periodi prolungati avvenga solo negli ospedali e case di cura, sotto il controllo del medico. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione ASSOCIAZIONI SCONSIGLIATE Altri antinfiammatori non steroidei (inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2) e salicilati ad alte dosi: aumento del rischio di ulcere e sanguinamento gastroenterici. Anticoagulanti (eparina e warfarin), antiaggreganti (ad esempio ticlopidina e clopidogrel): aumento del rischio di sanguinamento. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, i pazienti devono essere seguiti attentamente (vedi paragrafo 4.4). Litio: rischio di aumentati livelli plasmatici di litio, che a volte possono raggiungere livelli tossici per via di una ridotta escrezione renale di litio. Dove necessario i livelli plasmatici di litio dovrebbero essere monitorati con eventuale aggiustamento del dosaggio durante e dopo la terapia con FANS. 3/8 Metotrexate a dosi superiori a 15 mg/settimana: aumento del rischio di tossicità ematologica da metotrexate, particolarmente se somministrato ad alte dosi (> 15 mg/ settimana); probabilmente dovuto a spostamento del metotrexate dal legame proteico e a ridotta clearance renale. Nei pazienti già in trattamento con ketoprofene è necessario interrompere la terapia almeno 12 ore prima della somministrazione di metotrexate. Se ketoprofene deve essere somministrato alla fine della terapia con metotrexate, è necessario attendere 12 ore prima della somministrazione. ASSOCIAZIONI CHE RICHIEDONO CAUTELA Corticosteroidi: aumento del rischio di ulcerazione gastrointestinale o sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). Diuretici: pazienti che stanno assumendo dei diuretici e, tra questi, pazienti particolarmente disidratati presentano un elevato rischio di sviluppare insufficienza renale conseguente ad una diminuzione del flusso sanguigno renale causata dall’inibizione delle prostaglandine. Questi pazienti devono essere reidratati prima dell’inizio della cosomministrazione e la loro funzionalità renale deve essere monitorata quando inizia il trattamento, (vedere paragrafo 4.4). ACE-inibitori e antagonisti dell’angiotensina II: In pazienti con funzione renale compromessa (per esempio pazienti disidratati o pazienti anziani) la cosomministrazione di un ACE-inibitore o di un antagonista dell’angiotensina II e di agenti che inibiscono il sistema della ciclo-ossigenasi può portare ad un ulteriore deterioramento della funzione renale, che comprende una possibile insufficienza renale acuta. Queste interazioni devono essere considerate in pazienti che assumono Orudis in concomitanza con ACE-inibitori o antagonisti dell’angiotensina II. Quindi, la combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale dopo l’inizio della terapia concomitante (vedere paragrafo 4.4). Metotrexate a dosi inferiori a 15 mg/settimana: durante le prime settimane della terapia combinata deve essere effettuato un esame emocromocitometrico ogni settimana. In presenza di alterazioni della funzionalità renale o nei pazienti anziani, il monitoraggio deve essere più frequente. Pentossifillina: si determina aumento del rischio emorragico. È necessario un monitoraggio clinico più attento e monitoraggio del tempo di sanguinamento. ASSOCIAZIONI DA CONSIDERARE Antiipertensivi (beta-bloccanti, enzimi convertitori dell’angiotensina, diuretici): rischio di diminuzione dell’attività antiipertensiva (inibizione della vasodilatazione da prostaglandine causata dai FANS). Trombolitici: aumento del rischio di sanguinamento. Probenecid: la somministrazione concomitante di probenecid può notevolmente ridurre la clearance plasmatica del ketoprofene. Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs): aumento del rischio di emorragia gastrointestinale (vedi paragrafo 4.4). Gemeprost: ridotta efficacia di gemeprost. Dispositivi anticoncezionali intrauterini (IUDs): l’efficacia del dispositivo può risultare ridotta con conseguente gravidanza. Rischi collegati all’iperpotassiemia: alcuni farmaci o categorie terapeutiche possono promuovere l’iperpotassiemia, ad es. sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dei convertitori enzimatici, bloccanti del recettore dell’angiotensina II, FANS, eparine (a basso peso molecolare o non frazionate), ciclosporina, tacrolimus e trimetoprim. Il verificarsi dell’iperpotassiemia può dipendere dalla presenza di cofattori. Il rischio è rafforzato quando i farmaci sopra menzionati sono somministrati in concomitanza. Rischi collegati all’effetto antiaggregante piastrinico: diverse sostanze sono coinvolte in interazioni dovute al loro effetto antiaggregante: tirofiban, eptifibarid, abciximab e iloprost. L’uso di diversi farmaci antiaggreganti piastrinici aumenta il rischio di sanguinamento. Ciclosporina, tacrolimus: rischio di effetti nefrotossici aggiuntivi, in modo particolare negli anziani. 4.6 Gravidanza e allattamento La somministrazione di ketoprofene, anche se sperimentalmente non ha fatto osservare tossicità embriofetale per posologie rapportabili a quelle previste per l’uso clinico, non è consigliabile in gravidanza, durante l’allattamento e nell’infanzia (vedi paragrafo 4.3). Gravidanza L’inibizione della sintesi di prostaglandine può interessare negativamente la gravidanza e/o lo sviluppo embrio/fetale. Risultati di studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di aborto e di malformazione cardiaca e di gastroschisi dopo l’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine, nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache era aumentato da meno dell’1% fino a circa l’1,5%. È stato stimato che il 4/8 rischio aumenta con la dose e la durata della terapia. Negli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi di prostaglandine ha mostrato di provocare un aumento della perdita pre e post-impianto e di mortalità embrionefetale. Inoltre, un aumento di incidenza di varie malformazioni, inclusa quella cardiovascolare, è stato riportato in animali a cui erano stati somministrati inibitori della sintesi delle prostaglandine, durante il periodo organogenetico. Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza Orudis deve essere utilizzato solamente in caso di necessità. Se Orudis è utilizzato da donne che stanno tentando di avere un bambino o durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, la dose deve essere la più bassa possibile e la durata del trattamento la più breve possibile. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre il feto a: - tossicità cardiopolmonare (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); - disfunzione renale, che può progredire in insufficienza renale con oligo-idroamnios; la madre e il neonato, alla fine della gravidanza, a: - possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, ed effetto antiaggregante che può occorrere anche a dosi molto basse; - inibizione delle contrazioni uterine risultanti in ritardo o prolungamento del travaglio. L’uso del farmaco in prossimità del parto può provocare alterazioni dell’emodinamica del piccolo circolo del nascituro con gravi conseguenze per la respirazione. Di conseguenza, ketoprofene è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza. Allattamento Poiché non sono disponibili dati sulla secrezione di ketoprofene nel latte materno, ne è sconsigliato l’impiego durante l’allattamento. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari I pazienti devono essere informati circa la potenziale comparsa di sonnolenza, capogiri o convulsioni e devono evitare di guidare o di svolgere attività che richiedano particolare vigilanza in caso di presenza di tali sintomi. I pazienti devono essere informati sulla potenziale comparsa di disturbi visivi. Se il paziente manifesta questo tipo di disturbo, non deve guidare o usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Come tutti i medicinali, ORUDIS può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino. Classificazione delle frequenze attese: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le seguenti reazioni sono state riportate con l’uso di ketoprofene negli adulti. Patologie gastrointestinali: Gli eventi avversi più comunemente osservati sono di natura gastrointestinale. Comuni: dispepsia, nausea, dolore addominale , vomito. Non comuni: costipazione, diarrea, flatulenza, gastriti. Raro: stomatiti ulcerative, ulcere peptiche, colite. Non nota: perforazione o emorragia gastrointestinale, a volte fatale, in particolare negli anziani, (vedi paragrafo 4.4) , melena ed ematemesi, esacerbazione di colite e morbo di Crohn (vedi paragrafo 4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Non comuni: rash, prurito. Non nota: orticaria, aggravamento di orticaria cronica, angioedema, fotosensibilizzazione, esantema cutaneo , alopecia, reazioni bollose, comprese la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica . Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Raro: asma, Non nota: broncospasmo (particolarmente in pazienti con nota ipersensibilità ad acido acetilsalicilico ASA e altri FANS), rinite. Patologie del sistema nervoso: Non comune: cefalea, capogiri, sonnolenza Raro: parestesie Non nota: convulsioni, alterazione del gusto Disturbi psichiatrici: Non nota: alterazioni dell’umore. 5/8 Patologie dell’occhio: Raro: visione offuscata (vedi paragrafo 4.4). Patologie dell’orecchio e del labirinto: Raro: tinnito. Patologie renali e urinarie: Non nota: anormalità nei test della funzionalità renale, insufficienza renale acuta, nefrite tubulare interstiziale, sindrome nefrosica. Ritenzione idrica o di sodio con possibile comparsa di edemi, iperpotassiemia (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5), danno renale d’organo che può portare ad insufficienza renale acuta. Sono stati riportati casi isolati di necrosi tubulare acuta e necrosi papillare renale. Patologie epatobiliari: Raro: aumento dei livelli delle transaminasi, epatite, aumento della bilirubina sierica dovuto a malattie epatiche. Patologie del sistema emolinfopoietico: Raro: anemia emorragica, leucopenia Non nota: trombocitopenia, agranulocitosi Disturbi del sistema immunitario: Non nota: reazioni anafilattiche (compreso shock). Patologie cardiache: Non nota: insufficienza cardiaca Patologie vascolari: Non nota: ipertensione Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Non comuni: edema Sono stati riportati alcuni casi di dolore o bruciore nella sede d’iniezione. Esami diagnostici: Raro: aumento ponderale, Studi clinici e dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (specialmente ad alti dosaggi e per trattamenti di lunga durata) possa essere associato ad un aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (per es. infarto del miocardio o ictus) (vedere Paragrafo 4.4). 4.9 Sovradosaggio Negli adulti i principali segni di sovradosaggio sono cefalea, capogiri, sonnolenza nausea, vomito, diarrea e dolore addominale. In caso di grave sovradosaggio sono stati osservati ipotensione, depressione respiratoria e sanguinamento gastrointestinale. Il paziente deve essere immediatamente trasferito a un centro specialistico per iniziare il trattamento sintomatico. Non vi sono antidoti specifici per un sovradosaggio di ketoprofene 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Antiinfiammatori/antireumatici non steroidei. Codice ATC: M01AE03. Ketoprofene è un farmaco ad attività antiinfiammatoria e analgesica appartenente alla categoria farmacoterapeutica dei FANS. L'attività antiinfiammatoria è da porre in relazione a quattro ben documentati meccanismi d'azione: stabilizzazione della membrana lisosomiale; inibizione della sintesi delle prostaglandine; attività antibradichininica; attività antiaggregante piastrinica. Studi di farmacologia condotti sugli animali ed in parte anche su volontari sani, fanno ritenere che l’attività analgesica sia doppiamente articolata. È infatti probabile che accanto alla ormai nota attività periferica, mediata principalmente dall’effetto inibitorio sulla sintesi delle prostaglandine, ketoprofene esplichi la propria attività analgesica anche attraverso un meccanismo di tipo centrale non-oppioide in cui sono coinvolte strutture sovraspinali quali i recettori glutammato tipo NMDA inducenti la sensibilizzazione centrale in cui sono implicati diversi mediatori biochimici, quali la sostanza P, la 5-HT, oltre alle stesse prostaglandine presenti a livello del SNC. Questo peculiare profilo analgesico spiegherebbe la rapidità dell’effetto antalgico del ketoprofene osservato in clinica in diverse condizioni dolorose acute, altrimenti non spiegabile con il solo meccanismo periferico fino ad oggi noto. 6/8 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Nell’uomo l’assorbimento di Orudis è molto elevato. Somministrato per via intramuscolare raggiunge i massimi livelli ematici entro mezz’ora; il valore medio di picco è di 10,4 mcg/ml. Distribuzione Il farmaco si lega alle proteine plasmatiche per il 99%. Ketoprofene si diffonde al liquido sinoviale ed ai tessuti intraarticolari, capsulari, sinoviali e tendinei. Ketoprofene attraversa la barriera ematoencefalica e placentare. L’emivita di eliminazione plasmatica è di circa 2 ore. Il volume di distribuzione è di circa 7 L. Biotrasformazione La biotrasformazione di ketoprofene è caratterizzata da due vie principali, idrossilazione e coniugazione con acido glucuronico, di cui la seconda rappresenta la via principale nell’uomo. L’escrezione in forma immodificata è minima (meno dell’1%). Quasi tutto il farmaco viene eliminato nelle urine in forma immodificata, il 65 – 85% della dose somministrata viene glucuronizzato. Escrezione Il 50% della dose viene escreto nelle urine entro 6 ore dalla somministrazione. Entro 5 giorni dalla somministrazione circa il 75% - 90% della dose viene escreto principalmente nelle urine. L’eliminazione fecale è minima (1 a 8%). Popolazioni particolari Pazienti anziani L’assorbimento del ketoprofene non viene modificato; vi è un allungamento dell’emivita (3 ore) e una riduzione della clearance renale e plasmatica. Pazienti con insufficienza renale Si verificano una riduzione della clearance renale e plasmatica ed un aumento dell’emivita correlate alla gravità dell’insufficienza renale. Pazienti con insufficienza epatica Non vi sono cambiamenti significativi nella clearance plasmatica ed emivita di eliminazione. Tuttavia la frazione libera è all’incirca raddoppiata. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Le prove tossicologiche hanno dimostrato la bassa tossicità e l'alto indice terapeutico di Orudis. La DL 50 nel ratto, per os, è di 165 mg/kg; nel topo, per varie vie di somministrazione, è compresa tra 365 e 662 mg/kg. Non vi sono ulteriori informazioni su dati preclinici oltre a quelle già riportate in altre parti di questo Riassunto delle Caratteristiche del prodotto (vedere 4.6). 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti 100 mg/2,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare - Polvere: sodio idrossido - acido citrico monoidrato - acido amminoacetico - Solvente: soluzione acquosa al 2% di alcool benzilico 100 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso - Polvere: sodio idrossido - acido citrico monoidrato - acido amminoacetico - Solvente: solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso 100 mg/2 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare Una fiala di soluzione contiene: arginina, alcool benzilico, acido citrico monoidrato, acqua per preparazioni iniettabili. 6.2 Incompatibilità Le soluzioni iniettabili non vanno mescolate a solventi aventi pH acido, quali, ad esempio, le soluzioni contenenti lidocaina. 6.3 Periodo di validità 3 anni 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Orudis 100 mg/2,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare Conservare al riparo dalla luce. Orudis 100 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso Per proteggere il medicinale dalla luce, tenere i flaconi e le fiale solvente nell’imballaggio esterno. Orudis 100 mg/2 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Conservare nel contenitore originale per tenerlo al riparo dalla luce. 6.5 Natura e contenuto del contenitore - 100 mg/2,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare: fiale di vetro - confezione di 6 fiale polvere + 6 fiale solvente - 100 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso: flaconi in vetro con chiusura in gomma/alluminio e fiale di vetro per solvente - confezione di 6 flaconi polvere + 6 fiale solvente 7/8 - 100 mg/2ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare: fiale di vetro giallo – confezione 6 fiale da 2 ml 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Aprire le fiale secondo l’apposita linea di prerottura. Le soluzioni devono essere impiegate immediatamente e le iniezioni devono essere eseguite secondo rigorose norme di sterilizzazione, asepsi ed antisepsi. Durante l'infusione per fleboclisi delle soluzioni per uso endovenoso, il flacone deve essere mantenuto al riparo della luce. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO sanofi-aventis S.p.A. – Viale L. Bodio, 37/B - Milano 8. NUMERO DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Orudis 100 mg/2,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare 6 fiale polvere + 6 fiale solvente 2,5 ml: A.I.C. n. 023183092 Orudis 100 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso 6 flaconi polvere + 6 fiale solvente 5 ml: A.I.C. n. 023183078 Orudis 100 mg/2 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare 6 fiale 2 ml A.I.C. n. 023183205 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Orudis 100 mg/2,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare 6 fiale polvere + 6 fiale solvente 2,5 ml Luglio 1984 / Giugno 2010 Orudis 100 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso 6 flaconi polvere + 6 fiale solvente Luglio 1984 / Giugno 2010 Orudis 100 mg/2 ml soluzione iniettabile per uso intramuscolare 6 fiale 2 ml Dicembre 1999 / Giugno 2010 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO: Maggio 2012 11. CLASSE DI RIMBORSABILITA’ : Orudis 100mg / 2ml soluzione iniettabile 6 fiale: A Orudis 100 mg/2,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare: A Orudis 100 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso: H 12. PREZZO AL PUBBLICO : Orudis 100mg / 2ml soluzione iniettabile 6 fiale: 3,61€ Orudis 100 mg/2,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare: 4,66€ Orudis 100 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso: 4,66€ 13. REGIME DI DISPENSAZIONE : Orudis 100mg / 2ml soluzione iniettabile 6 fiale: RR Orudis 100 mg/2,5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare: RR Orudis 100 mg/5 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso: OSP Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu/ 8/8
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