IL CONTRIBUTO DELLA DIAGNOSTICA PROTEICA NELLA GESTIONE DELLE GAMMOPATIE MONOCLONALI Anna Caldini - Firenze Maria Stella Graziani - Verona biochimica clinica, 2014;38:47-53 Scopo del documento è quello di fornire le indicazioni sul corretto percorso, interno al laboratorio, da adottare al momento del primo riscontro di una CM e durante il successivo monitoraggio del paziente, con l’ obiettivo di evitare la duplicazione di esami ridondanti, assicurando al contempo l’esecuzione di tutte le indagini necessarie alla gestione ottimale del paziente con GM. 1 Razionale prevalenza della condizione non trascurabile 3% sopra 50 aa ampiezza dello spettro di patologie associate a GM importanza delle indagini di laboratorio durante tutto il percorso diagnostico- terapeutico ambito in cui sono disponibili molte raccomandazioni/linee guida internazionali emanate da enti molto riconosciuti in ambito clinico e quindi ampiamente applicate nella pratica clinica 2 Struttura del documento Aspetti analitici degli esami “tipici” della diagnostica proteica Valutazione e confronto delle indicazioni delle Linee Guida nei diversi momenti del percorso diagnostico terapeutico SINTESI DELLE INDICAZIONI 3 Aspetti metodologici e significato degli esami di laboratorio 1. Metodi qualitativi: EF e IFE su siero e urine. o GdS Proteine di SIBioC: Aspetti metodologici per la ricerca e caratterizzazione delle componenti monoclonali nel siero. Biochim Clin 2012;36:84-89 o GdS Proteine di SIBioC: Linee guida per la ricerca della proteina di Bence Jones. Biochim Clin 2001;25:23-32. o IFCC Committee on Plasma Proteins and the SIBioC Study Group on Proteins. Guidelines for the analysis of Bence Jones Protein. Clin Chem Lab Med 2003;41:338-46 2. La misura della CM sierica: densitometria vs Ig o GdS Proteine di SIBioC: Aspetti metodologici per la ricerca e caratterizzazione delle componenti monoclonali nel siero. Biochim Clin 2012;36:84-89 3. FLC o AAVV. Numero monografico Catene leggere libere nel siero. Biochim Clin 2013;37:344-437. 4. Il personale addetto alla valutazione/refertazione deve essere specificamente formato e in possesso di un’adeguata esperienza oTate J, Caldwell G, Daly J, et al. Recommendations for standardized reporting of protein electrophoresis in Australia and New Zealand. Ann Clin Biochem 2012;49:242-56 4 RACCOMANDAZIONI E LINEE GUIDA UTILIZZATE 1. The International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol 2003;121:749-757. 2. Bird J, Cavenagh J, Hawkins P et al. on behalf of UK Myeloma Forum. Guidelines on the diagnosis and management of AL amyloidosis. Br J Haematol 2004;125:681–700 3. Durie BGM, Harousseau JL, Miguel JS et al. on behalf of the International Myeloma Working Group. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006;20:1467–173. 4. Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G et al. International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia 2009;23:215-224. 5. Kyle RA, Durie BGM, Rajkumar SV at al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management. Leukemia 2010; 24:1121–7. 6. Berenson JR, Kenneth KC, Audell RA et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance: a consensus statement. Br J Haematol 2010;50:28-38. 7. Bird J, Behrens J, Westin J et al. UK Myeloma Forum (UKMF) and Nordic Myeloma Study Group (NMSG): guidelines for the investigation of newly detected M-proteins and the management of monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Br J Haematol 2010;148:22-42. 8. Dimopoulos M, Kyle R, Fermand JP, et al. Guidelines for standard investigative workup: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 3. Blood 2011;117:4701-5. 9. Munshi NC, Kenneth C, Anderson KC, et al. Consensus recommendations for risk stratification in multiple myeloma: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 2 Blood 2011;117:4696-700. 5 1. Dispenzieri A et al. IMWG guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia 2009;23:215-224. I. Elettoforesi sieroproteica II. Immunofissazione sierica III. s-FLC IV. Bence Jones urinaria (solo nel caso di sospetto di Amiloidosi AL) 2. Berenson JR et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance: a consensus statement. Br J Haematol 2010;50:28-38. 3. Bird J et al. UK Myeloma Forum (UKMF) and Nordic Myeloma Study Group (NMSG): guidelines for the investigation of newly detected M-proteins and the management of monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Br J Haematol 2010;148:22-42. I. Elettoforesi sieroproteica II. Immunofissazione sierica III. Bence Jones urinaria IV. s-FLC (solo se il campione urinario non è disponibile) 7 8 Bird J et al. (UKMF/NMSG) Br J Haematol 2010;148:22-42. Graziani MS, Dolci A, Greco C, et al. per il Gruppo di Studio Proteine di SIBioC. Indicazioni per la richiesta di elettroforesi proteica. Biochim Clin 2008;32:48-51. Graziani MS, Merlini GP. Recommendations for appropriate serum electrophoresis requests: the Italian approach. Clin Chem Lab Med 2013;51:e117-8. • • • • prevalenza ampia varietà dei sintomi basso costo del test dati Mayo Clinic: • MGUS è una condizione di premalignità • reale aumento dell’incidenza di GM con l’età • 78 % dei casi vengono diagnosticati solo quando diventano clinicamente manifesti Therneau TM, Kyle RA, Melton J et al Mayo Clin Proc 2012;87:1071 – 9. Landgren O, Kyle RA, Pfeiffer RM et al. Blood 2009;113:5412 – 7. Rajkumar SV, Kyle RA, Therneau TM et al. Blood 2005; 106: 812–817. 9 Primo riscontro in assenza di sospetto clinico Primo riscontro in presenza di sospetto clinico s-EF s-IFE Misura CM FLC PBJ * Se negativa non si procede con le indagini, se positiva o sospetta si procede come nel caso successivo SI* SI Ig Note SI* SI SI** SI** * Anche se il tracciato non presenta alterazioni riferibili a CM **Solo uno dei due esami, con la sola eccezione della AL 1,2,3 Quesito clinico Bibliografia ESAMI 1. Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G et al. International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia 2009;23:215-224. 2. Berenson JR, Kenneth KC, Audell RA et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance: a consensus statement. Br J Haematol 2010;50:2838. 3. Bird J, Behrens J, Westin J et al. UK Myeloma Forum (UKMF) and Nordic Myeloma Study Group (NMSG): guidelines for the investigation of newly detected M-proteins and the management of monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Br J Haematol 2010;148:22-42. 10 Percorso di laboratorio ESAMI Diagnostica differenziale s-IFE SI SI CM SI SI FLC PBJ Ig SI SI SI Note 1,2,4,5,6 Inquadramento diagnostico s-EF Misura Unitamente a: danno d’organo e percentuale delle plasmacellule midollari 1,3, 6 Quesito clinico Bibliografia Inquadramento diagnostico e diagnostica differenziale 1. The International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol 2003;121:749-757. 2. Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G et al. International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia 2009;23:215-224. 3. Kyle RA, Durie BGM, Rajkumar SV at al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management. Leukemia 2010; 24:1121–7. 4. Berenson JR, Kenneth KC, Audell RA et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance: a consensus statement. Br J Haematol 2010;50:28-38. 5. Bird J, Behrens J, Westin J et al. UK Myeloma Forum (UKMF) and Nordic Myeloma Study Group (NMSG): guidelines for the investigation of newly detected M-proteins and the management of monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Br J Haematol 2010;148:22-42. 6. Dimopoulos M, Kyle R, Fermand JP, et al. Guidelines for standard investigative workup: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 3. Blood 2011;117:4701-5. 11 Stratificazione del rischio s-EF s-IFE SI Misura CM SI FLC SI* PBJ Ig Note *Solo per MGUS e mieloma asintomatico Bibliografia Quesito clinico 1,2,3, 4, 5 ESAMI 1. Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G et al. International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia 2009;23:215-224. 2. Kyle RA, Durie BGM, Rajkumar SV at al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management. Leukemia 2010; 24:1121–7. 3. Berenson JR, Kenneth KC, Audell RA et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance: a consensus statement. Br J Haematol 2010;50:28-38. 4. Bird J, Behrens J, Westin J et al. UK Myeloma Forum (UKMF) and Nordic Myeloma Study Group (NMSG): guidelines for the investigation of newly detected M-proteins and the management of monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Br J Haematol 2010;148:22-42. 5. Munshi NC, Kenneth C, Anderson KC, et al. Consensus recommendations for risk stratification in multiple myeloma: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 2 Blood 2011;117:4696-700. 12 Percorso di laboratorio Quesito clinico Monitoraggio MGUS e mieloma asintomatico s-EF SI s-IFE SI* Misura CM SI FLC PBJ SI Ig Note * Solo in caso di variazioni qualitative della morfologia del tracciato 1-5 ESAMI Bibliografia Monitoraggio e risposta alla terapia 1. Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G et al. International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia 2009;23:215-224. 2. Kyle RA, Durie BGM, Rajkumar SV at al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management. Leukemia 2010; 24:1121–7. 3. Berenson JR, Kenneth KC, Audell RA et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance: a consensus statement. Br J Haematol 2010;50:28-38. 4. Bird J, Behrens J, Westin J et al. UK Myeloma Forum (UKMF) and Nordic Myeloma Study Group (NMSG): guidelines for the investigation of newly detected M-proteins and the management of monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Br J Haematol 2010;148:22-42. 5. Dimopoulos M, Kyle R, Fermand JP, et al. Guidelines for standard investigative workup: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 3. Blood 2011;117:4701-5. 13 Percorso di laboratorio Monitoraggio e risposta alla terapia Monitoraggio e risposta alla terapia nel MM s-EF SI s-IFE SI* Misura CM SI FLC SI** PBJ SI Ig Note Bibliografia Quesito clinico * Solo in caso di variazioni qualitative della morfologia del tracciato e per la definizione della risposta completa ** Solo per la definizione della risposta stringente completa e in caso di malattia non misurabile 1-4 ESAMI 1. Bird J, Cavenagh J, Hawkins P et al. on behalf of UK Myeloma Forum. Guidelines on the diagnosis and management of AL amyloidosis. Br J Haematol 2004;125:681–700 2. Durie BGM, Harousseau JL, Miguel JS et al. on behalf of the International Myeloma Working Group. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006;20:1467–173. 3. Dispenzieri A, Kyle R, Merlini G et al. International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders. Leukemia 2009;23:215-224. 4. Dimopoulos M, Kyle R, Fermand JP, et al. Guidelines for standard investigative workup: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 3. Blood 2011;117:4701-5. 14 CONCLUSIONI Spesso è utile/necessario proporre raccomandazioni nazionali o locali su specifici temi, specialmente quando sono disponibili una serie di raccomandazioni internazionali sulle quali il singolo utente può trovarsi in difficoltà nella loro sintesi e nella traduzione nella pratica quotidiana. La stesura di questo documento da parte del GdS Proteine è stata infatti sollecitata da un avvertito bisogno di una sistematizzazione delle indicazioni in questo ambito Il GdS Proteine ha deciso di partire dall’analisi delle indicazioni delle LG, integrandole con considerazioni di buona pratica di laboratorio Le indicazioni sono anche state valutate in relazione alla loro applicabilità nella realtà italiana Il corretto percorso di laboratorio descritto in questo documento può servire come base per la condivisione di pannelli definiti di esami da eseguire nei diversi contesti clinici. 15 QUALI LE CRITICITÀ NELL’APPLICAZIONE? Una scarsa appropriatezza delle richiesta può orientare il laboratorio verso protocolli operativi non ottimali. Consolidamento vs mantenimento settore diagnostica proteica, può rendere difficile mantenere un adeguato livello di competenze. Adeguate informazioni cliniche sul singolo paziente, ottenibili anche mediante la realizzazione di specifici profili di richiesta, così come un rapporto collaborativo con i clinici di riferimento, sono un ausilio importante Regolamentazioni locali (regionali e/o aziendali) possono limitare l’autonomia del laboratorio , nel qual caso il referto deve essere adeguatamente commentato. 16
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