REQUISITI E CONTROLLI DELLE COMPRESSE Le compresse, come tutte le forme farmaceutiche, devono possedere precisi requisiti e sottostare a determinati controlli previsti dalle autorità regolatrici e quindi riportati in farmacopea o riportati nel dossier con il quale il farmaco è stato autorizzato ad essere commercializzato. I criteri generali possono essere riassunti in: •Le compresse devono garantire il rilascio del farmaco ed il conseguente assorbimento in maniera coerente al tipo di compressa (rilascio convenzionale, controllato, ecc.) Il medicamento contenuto nella compressa deve quindi essere biodisponibile (controlli in vivo ed in vitro). •Le compresse devono essere di peso uniforme e devono contenere singolarmente la stessa quantità di principio attivo (controlli di uniformità di peso e contenuto di p.a.) •Le compresse devono mantenere nel tempo, durante quindi il periodo di validità concesso dalle autorità sanitarie per la loro commercializzazione, le caratteristiche tecnologiche, di stabilità ed efficacia terapeutica possedute al momento della loro preparazione. •Le compresse devono essere ben accettate dal paziente, essere quindi di aspetto uniforme, di colore omogeneo; devono inoltre avere forme ed eventuali altri marchi caratteristici uguali per ogni lotto dello stesso prodotto. ASPETTO ESTERIORE Rappresenta un criterio molto importante poiché è la prima valutazione fatta dal paziente. Per le compresse vengono esaminate: •Superficie Deve essere liscia, brillante ed uniformemente colorata. Il colore è particolarmente importante poiché permette al paziente di distinguere facilmente compresse differenti, inoltre, ha un forte effetto psicologico. E’ stato provato che le persone associano i diversi colori con le tipologie di patologie da curare. Ad esempio, le tonalità gialle o arancioni sono assciate a farmaci ad azione antidepressiva mentre il bianco ad antidolorifici. •Forma Dipende dai punzoni usati •Dimensione E’ in relazione al dosaggio e deve essere tale da garantire la facile assunzione della compressa da parte del paziente. La presenza di difetti a livello di aspetto esteriore potrebbe non determinare nessun effetto sulla funzionalità del farmaco, tuttavia, potrebbe invece indicare la presenzxa di problematiche a livello produttivo/formulativo. UNIFORMITÀ DI PESO ED UNIFORMITÀ DI CONTENUTO Il controllo dell’uniformità di peso delle compresse è indicativo del corretto dosaggio dell’attivo se: •Il dosaggio dell’attivo è elevato (maggiore di 2 mg o del 2%). •La miscela di polveri da comprimere era omogenea. Il controllo viene effettuato pesando 20 dosi singole. Il pese medio deve rientrare entro gli scarti limite in percentuale stabiliti in base alle tre classi di peso medio delle compresse riportate a fianco. Inoltre non più di due compresse possono superare lo scarto e nessuna può presentare un valore maggiore del doppio dello scarto. Se il principio attivo è in quantità inferiore a 2 mg o al 2% non si applica il saggio dell’uniformità di peso ma quello dell’uniformità di contenuto. Tramite apposita metodica (in genere si scioglie la compressa e la si sottopone ad analisi HPLC) si misura l’esatto contenuto di attivo su 10 compresse. Il saggio è superato se: •Tutte le compresse rientrano nel limite del 15% (85-115%) •Se 1 cps ha una valore al di fuori dei limiti dal 15% ma non al di fuori del 25% il saggio va ripetuto su altre 20 unità. A questo punto, il saggio è superato se solamente 1 cps su 30 (10 iniziali + 20 successive) ha un valore compreso tra il 15 ed il 25% (in pratica le 20 cps successive sono tutte al di sotto del 15%). DUREZZA Il controllo è determinato mediante apposite apparecchiature, che sottopongono le compresse ad una forza diametrale. La forza necessaria per rompere una compressa esprime la sua durezza o meglio il suo carico di rottura. E’ esattamente la stessa procedura già vista per la misura della comprimibilità delle polveri. I risultati devono essere conformi a quelli riportati nel dossier con il quale il farmaco è stato autorizzato ad essere commercializzato. La misura della durezza non è solamente un saggio di qualità, è anche un fondamentale controllo eseguito man mano che le compresse vengono prodotte (insieme al monitoraggio della forza di compressione e dello spessore delle compresse), per avere una indicazione che tutto sta procedendo per il meglio. Per una miscela omogenea, se la penetrazione dei punzoni è fissa e non si ha variazione del volume caricato, la forza di compressione e la durezza e lo spessore delle compresse rimane sempre fisso FRIABILITÀ La friabilità è la perdita di peso percentuale di compresse sottoposte a rotazione (25 rpm) per un tempo prestabilito in un disco di plexiglass contenente un setto (deflettore). In seguito a rotazione le compresse cadono dal setto per poi risalarvi quando questo si trova nuovamente in basso. Il saggio di friabilità è richiesto per le compresse non rivestite il saggio se effettua su 6.5 gr di compresse (se pesano meno di 650 mg) o 10 cps (se pesano più di 650 mg), sottoposte a 100 rotazioni (4 minuti). Se, al termine delle rotazioni, nel campione si riscontrano compresse visibilmente incrinate, fessurate o rotte, il campione non ha superato il saggio. Per la maggior parte dei prodotti e' ritenuta accettabile una perdita di massa dell’1%, ottenuta come risultato di un singolo saggio o dalla media di tre saggi. Il saggio di friabilità è particolarmente utile per le compresse che devono essere rivestite, poiché indicativo della reale resistenza agli urti che le cps subiranno in bassino o letto fluido. TEMPO DI DISAGGREGAZIONE Il test disaggregazione è effettuato mediante un’apparecchiatura costituita da un cestello con sei tubi di vetro, in ognuno dei quali si inserisce una compressa ed un disco di materiale plastico: il cestello si immerge in un recipiente contenente acqua a 37°C e si mette in funzione l’apparecchio un tempo prestabilito, durante i quali il cestello è sollevato e riabbassato con una certa velocità. Dopo tale tempo tutte le compresse devono essere disaggregate. Le compresse effervescenti devono disaggregarsi in meno di 5 minuti in 200 ml di acqua a 19°21°C formando effervescenza. Le compresse buccali non devono essere sottoposte al saggio Cestello Il test disaggregazione è superato se tutte le unita' devono sono completamente disaggregate nel tempo stabilito (vedi tabella sotto). Se una o due unita' non sono disaggregate, ripetere il saggio su ulteriori dodici unita' . I requisiti del saggio sono soddisfatti se almeno sedici delle diciotto unita' sottoposte al saggio sono disaggregate. Tipo di compressa Mezzo di disaggregazione Tempo di disaggregazione Non rivestite Acqua depurata 37°C 15 minuti Solubili Acqua depurata 15-25 °C 3 minuti Rivestite non con film Acqua depurata 37°C 60 minuti Rivestite con film Acqua depurata 37°C 30 minuti HCl 0.1 M Nessuna disgregazione per 2 ore Tampone fosfato pH 6.8 60 minuti Gastroresistenti Test di dissoluzione Nelle forme farmaceutiche a rilascio controllato il farmaco non deve essere ceduto immediatamente ma deve essere rilasciato lentamente con una certa cinetica. In questi casi non si effettua il test di disgregazione ma viene eseguito quello di dissoluzione. Il test di dissoluzione si effettua determinando analiticamente ( in genere UV o HPLC-UV) la quantità di medicamento che passa in soluzione durante un tempo stabilito. Il mezzo di dissoluzione, posto in contenitori detti cuve, è costituito da acqua o da soluzioni acide o leggermente alcaline (pH 6,8-7,5), simulanti rispettivamente il liquido gastrico o intestinale. Il controllo accerta la ripetibilità delle caratteristiche di cessione del medicamento per ogni lotto di compresse prodotte. In farmacopea sono decritti quattro tipi di apparecchi in funzione del sistema di agitazione: •Sistema a cestello rotante (apparecchio 1) L’gitatore è costituito da una asta funzionante da albero motore chiusa in basso da un cestello cilindrico, all’interno del quale è posizionata la compressa. Questo sistema è adatto per tutte quelle compresse che in seguito ad assorbimento di acqua rigonfiano (swelling) e tendono a divenire appiccicose (in genere le compresse matrice). •Sistema a paletta (apparecchio 2) L’apparecchio presenta la stessa configurazione dell’apparecchio 1 ma, in questo caso, l’agitatore e' costituito da una paletta e da un’asta. E’ in genere il sistema più utilizzato, tranne nei casi in cui è preferibile l’apperecchio 1. •Sistema a pistone (apparecchio 3) •Sistema a flusso continuo (apparecchio 4) I risultati del test di dissoluzione sono riportati mettendo in grafico la % di farmaco rilasciato contro il tempo. Il test di dissoluzione è accettato se vengono rispettati i requissiti riportati dalle tabelle della farmacopea: •Forme a rilascio convenzionale Le quantità di sostanza attiva passata in soluzione sono conformi ai criteri di accettazione riportati nella Tabella sotto. La grandezza Q e' la quantita' specificata di sostanza attiva disciolta, espressa come percentuale del contenuto indicato in etichetta. Si prosegue il saggio fino al terzo livello, a meno che si ottengano risultati conformi ai livelli S1 o S2. •Forme a rilascio modificato i requisiti del saggio sono soddisfatti se le quantità di sostanza attiva passate in soluzione sono conformi ai criteri di accettazione della tabella sotto. Proseguire il saggio fino al terzo livello a meno che siano ottenuti risultati conformi ai livelli L1 o L2. •Forme a rilascio ritardato (gastroresistenti) Anche in questo caso i requisiti del saggio sono soddisfatti se le quantità di sostanza attiva passate in soluzione sono conformi ai criteri di accettazione della tabella sotto. In realtà, la situazione è più complessa, poiché ci sono dei requisiti per l’ambiente acido e per quello basico. Queste forme farmaceutiche infatti devono attraversare lo stomaco senza rilasciare il farmaco che verrà invece poi rilasciato nell’organismo. Ciclo in ambiente acido Ciclo in ambiente basico La farmacopea prevede e descrive i seguenti medium per il test di dissoluzione: Per scopi scientifici o se espressamente richiesti i medium di dissoluzione possono anche essere differenti. Negli ultimi anni, ad esempio, c’ è molto interesse nei cosiddetti fluidi simulati, ossi mezzi di dissoluzione arricchiti di enzimi e alimenti per lo studio di come questi fattori, presenti in vivo, possono influenzare la dissoluzione e quindi la biodisponibilità dei farmaci in relazione alla specifica forma farmaceutica.