ANTIARITMICI CLASSE II ESMOLOLO, ACEBUTOLO, METOPROLOLO, PROPRANOLOLO Università degli studi di Cagliari Facoltà di Medicina e Chirurgia Dipartimento di Neuroscienze”B. B. Brodie Sezione Farmacologia Clinica Prof.ssa Maria Del Zompo Sulla base della classificazione di Vaughan Williams appartengono alla classe II degli antiaritmici i seguenti farmaci: Esmololo, Acebutolo, Metoprololo, Propranololo 1 CLASSE II ESMOLOLO, ACEBUTOLO, METOPROLOLO, PROPRANOLOLO • ANTAGONISTI β ADRENERGICI COMPETITIVI EFFETTI ELETTROFISIOLOGICI • RALLENTAMENTO FREQUENZA DI SCARICA NSA E AV E DEI PACEMAKERS LATENTI • PREVENZIONE AUTOMATISMO INDOTTO E REFRATTARIETÀ SA E AV La stimolazione beta-adrenergica aumenta l’ampiezza delle correnti di calcio e rallenta la loro inattivazione, aumenta l’ampiezza delle correnti di ripolarizzazione di cloro e potassio, aumenta le correnti che creano il ritmo cardiaco e in particolari condizioni fisiopatologiche può aumentare le aritmie sia DAD sia EAD. Inoltre, l’aumento di adrenalina circolante associata a condizioni di stress severo, come l’infarto del miocardio e la rianimazione dopo blocco cardiaco, abbassa i livelli sierici di potassio. In questi casi i beta-bloccanti, che inibiscono questi effetti, possono risultare antiaritmici riducendo la frequenza cardiaca, diminuendo il carico intracellulare di calcio e inibendo l’automatismo indotto dalle postdepolarizzazioni. 2 EFFETTI TERAPEUTICI • ELEVAZIONE SOGLIA FIBRILLANTE CELLULE ISCHEMICHE • GESTIONE TACHIARITMIE SOPRAVENTRICOLARI O VENTRICOLARI • TACHICARDIE E TACHIARITMIE DA STRESS (IPERTIROIDISMO) • RIDUZIONE MORTALITA’ DA ARITMIE O REINFARTO • VASOCOSTRIZIONE PERIFERICA O SPASMO CORONARICO PER α STIMOLO NON EQUILIBRATO 3 PROPANOLOLO OH OCH2 C CH3 CH2NHCH H CH3 Propanololo • ALTAMENTE LIPOFILICO • BETA ANTAGONISTA NON SELETTIVO • COMPLETAMENTE ORALE • UTILIZZATO PER TRATTARE LE TACHICARDIE SOPRAVENTRICOLARI, LE TACHIARITMIE INDOTTE DA DIGITALE, L’INFARTO DEL MIOCARDIO • METABOLISMO EPATICO • 90% SI LEGA ALLE PROTEINE PLASMATICHE ASSORBITO DOPO SOMMINISTRAZIONE Il propanololo è altamente lipofilico ed è quasi completamente assorbito in seguito a somministrazione orale. Una notevole quantità di farmaco risulta tuttavia metabolizzata dal fegato durante il suo primo passaggio attraverso il circolo portale; in media solo il 25% della dose somministrata raggiunge la circolazione sistemica. Inoltre, si osservano notevoli variazioni individuali per quel che riguarda la clearance epatica presistemica del propanolo; questo fenomeno è alla base della grande variabilità delle concentrazioni ematiche che si osservano dopo la somministrazione del farmaco (circa 20 volte) e contribuisce all’ampio spettro di dosi da utilizzare al fine di ottenere un’efficacia clinica. Lo svantaggio clinico del propanololo è dato dal fatto che può rivelarsi necessario aumentare progressivamente e ripetutamente il dosaggio nel corso del tempo. 4 CLASSE III AMIODARONE, BRETILIO, SOTALOLO, IBUTILIDE, DOFETILIDE • BLOCCO RIPOLARIZZAZIONE K+ • BLOCCO CANALI Na+ ( influenza canali Ca2+) EFFETTI ELETTROFISIOLOGICI • AUMENTO DURATA POTENZIALE D’AZIONE • QT ALLUNGATO Sulla base della classificazione di Vaughan Williams appartengono alla classe III degli antiaritmici i seguenti farmaci: Amiodarone, Bretilio, Sotalolo, Ibutilide, Dofetilide 5 AMIODARONE O (CH2)3CH3 O(CH2)2N(C2H5)2 CO Amiodarone • ANALOGO ORMONE TIROIDEO • ALTAMENTE LIPOFILICO, SI CONCENTRA IN MOLTI TESSUTI • ELIMINATO LENTAMENTE • UTILIZZATO PER TRATTARE LA FIBRILLAZIONE ATRIALE • BLOCCA I CANALI AL Na+ INATTIVATI, DIMINUISCE LA CORRENTE AL Ca2+ E LE CORRENTI AL K+, BLOCCO NON COMPETITIVO ADRENERGICO L’amiodarone è un analogo strutturale dell’ormone tiroideo, alcune delle sua azioni antiaritmiche e la sua tossicità potrebbero essere attribuibili all’interazione con il recettore nucleare dell’ormone tiroideo. L’amiodarone è altamente lipofilo, si concentrai in molti tessuti ed è eliminato molto lentamente; di conseguenza gli effetti collaterali sono molto difficili da risolvere. Studi clinici controllati indicano che l’amiodarone per via orale è efficace nel mantenere il ritmo sinusale in pazienti con fibrillazione atriale. L’amiodarone blocca i canali per il sodio inattivati e ha una velocità di recupero dal blocco relativamente rapida. Riduce anche la corrente del calcio e le correnti transitorie del potassio outward delayed rectifier e inward rectifier e svolge un effetto di blocco non competitivo del recettore adrenergico. Inibisce nettamente l’automatismo anormale e, in molti tessuti, prolunga la durata del potenziale d’azione. L’amiodarone diminuisce la velocità di conduzione bloccando i canali per il sodio grazie a un effetto non ancora chiarito sull’accoppiamento cellulacellula che potrebbe essere di particolare importanza nei tessuti patologici. 6 AMIODARONE • PROLUNGAMENTO DEL PR, QRS E QT e BRADICARDIA SINUSALE (CRONICO) • PROLUNGA LA REFRATTARIETA’ EFFETTI AVVERSI • IPOTENSIONE E BRADICARDIA (IV) • FOTOSENSIBILIZZAZONE • DISCROMIE CUTANEE • NAUSEA, VOMITO • FIBROSI POLMONARE • SQUILIBRI ORMONALI TIROIDEI E ENZIMATICI EPATICI • DEPOSITI CORNEALI (TEMPORANEI) • DISRITMIE ( MONITORAGGIO QT) Il prolungamento degli intervalli PR, QRS e QT e la bradicardia sinusale sono frequenti durante la terapia cronica. L’amiodarone prolunga i tempi di refrattarietà in tutti i tessuti cardiaci; il blocco dei canali per il sodio, la ripolarizzazione ritardata dovuta al blocco dei canali per il potassio e l’inibizione dell’accoppiamento cellulacellula potrebbero contribuire a questo effetto dell’amiodarone. Con la somministrazione della forma endovenosa dell’amiodarone si verificano frequentemente ipotensione dovuta a vasodilatazione e ridotta performance cardiaca e questi effetti potrebbero essere dovuti, almeno in parte, al solvente. Nonostante la somministrazione di alte dosi, che dovrebbero causare grave tossicità se continuate per lungo tempo, gli effetti collaterali non sono comuni durante i regimi di carico del farmaco per via orale, che richiedono necessariamente diverse settimane. I pazienti possono occasionalmente avere nausea durante la fase di carico, situazione che migliora con la riduzione della dose giornaliera. L’effetto tossico più grave durante la somministrazione cronica di amiodarone è la fibrosi polmonare, che può essere rapidamente progressiva e fatale. Altri effetti avversi durante la terapia a lungo termine sono costituiti da microdepositi corneali (spesso asintomatici), disfunzioni epatiche, sintomi neuromuscolari 7 AMIODARONE – FARMACOCINETICA E INTERAZIONI • SCARSO ASSORBIMENTO ORALE • SI DEPOSITA NEI TESSUTI E VIENE ELIMINATO LENTAMENTE • METABOLISMO EPATICO (CYP3A4) • EMIVITA: 26-60 GIORNI • LE CONCENTRAZIONI DI AMIODARONE AUMENTANO SOMMINISTRATO CON: • ANTIARITMICI I A, ATC E FENOTIAZINE • WARFARIN, DIGOSSINA, ANTIARITMICI, FENITOINA SE • L’AMIODARONE AUMENTA LA CONCENTRAZIONE DI: • FENTANYL, LIDOCAINA, CICLOSPORINA, CIMETIDINA, Ca2+ ANTAGONISTI La biodisponibilità orale dell’amiodarone è approssimativamente del 30%, probabilmente a causa dello scarso assorbimento. Il farmaco si distribuisce nei lipidi. Dopo l’inizio della terapia con amiodarone l’aumento della refrattarietà, un marker dell’effetto farmacologico, richiede diverse settimane di tempo prima di svilupparsi. L’amiodarone va incontro a metabolismo epatico a opera di CYP3A4, per formare un metabolita con effetti farmacologici simili a quelli del farmaco progenitore. Quando un paziente in trattamento da diversi anni sospende la terapia con amiodarone, la concentrazione plasmatica declina con un’emivita di settimane o mesi. Il meccanismo di eliminazione dell’amiodarone e del suo metabolita non è stato ben stabilito. L’amiodarone inibisce nettamente il metabolismo epatico o l’eliminazione renale di molti composti. I meccanismi identificati fino ad oggi includono l’inibizione dei citocromi CYP3A4 e CYP2C9 e della glicoproteina-P. Di solito durante la terapia con amiodarone è necessaria una riduzione dei dosaggi del warfarin, di altri antiaritmici (flecainide, procainamide e chinidina) o della digossina. 8 SOTALOLO OH CH3SO2NH CHCH2NHCH(CH3)2 Sotalolo • BETA ANTAGONISTA ADRENERGICO NON SELETTIVO • L-SOTALOLO E’ PIU’ POTENTE COME ANTAGONISTA ADRENERGICO • L- e D-SOTALOLO SONO EQUIPOTENTI NEL BLOCCARE I CANALI AL POTASSIO • PROLUNGA IL POTENZIALE D’AZIONE: DIMINUISCE AUTOMATICITA’, ABBASSA LA CONDUZIONE AV e PROLUNGA LA REFRATTARIETA’ (BLOCCO K+) Il sotalolo è un antagonista non selettivo del recettore beta-adrenergico che prolunga i potenziali d’azione cardiaci inibendo i canali inward rectifier e probabilmente altre correnti del potassio. Il sotalolo è prescritto come miscela racemica; l’enantiomero L è un antagonista dei recettori betaadrenergici molto più potente rispetto all’enantiomero D, ma entrambi sono equipotenti come bloccanti del canale per il potassio. Il sotalolo allunga la durata del potenziale di azione in tutto il cuore e dell’intervallo QT sull’ECG, diminuisce l’automatismo, rallenta la conduzione attraverso il nodo AV e allunga la refrattarietà del nodo AV bloccando sia i canali per il potassio sia i recettori beta-adrenergici, ma non ha effetto sulla velocità di conduzione dei tessuti a risposta rapida. 9 IBUTILIDE OH C CH3SO2NH C2H5 (CH2)3 N C7H15 H Ibutilide • BLOCCANTE DELLA CORRENTE IN ENTRATA AL K+ • PROLUNGA IL POTENZIALE D’AZIONE • INFUSIONE RAPIDA • METABOLISMO EPATICO • EMIVITA: DA 2 A 12 ORE • TORSIONI DI PUNTA L’ibutilide è un bloccante delle correnti in entrata del potassio ed è anche in grado di attivare la corrente inward del sodio. L’effetto del prolungamento del potenziale d’azione deriva da entrambi i meccanismi. L’ibutilide viene somministrata in infusione veloce per l’immediata conversione della fibrillazione atriale o per il flutter a ritmo sinusale. Il farmaco va incontro a un ampio metabolismo di primo passaggio che ne preclude la somministrazione per via orale. Presenta un’emivita di 2-12 ore (con una media di 6 ore) e viene eliminato attraverso il metabolismo epatico. L’effetto tossico più frequente con l’ibutilide sono le torsioni di punta, che si verificano in più del 6% dei pazienti e richiedono cardioversione immediata in più di un terzo di questi. 10 10 CLASSE IV DILTIAZEM, VERAPAMIL • BLOCCO CANALI Ca2+ DI TIPO L • RITARDO RIATTIVAZIONE CANALI INATTIVATI, RALLENTANDO FREQUENZA SA E REFRATTARIETÀ AV • DIDROPIRIDINE (NIFEDIPINA, NICARDIPINA, ETC) MAGGIORE AZIONE VASCOLARE (INIBIZIONE FOSFODIESTERASI?) • ATTIVITÀ RIFLESSA ANNULLA OGNI EFFETTO DEPRESSORE DIRETTO NEL NSA E NAV Sulla base della classificazione di Vaughan Williams appartengono alla classe IV degli antiaritmici i seguenti farmaci: Diltiazem, Verapamil. Il maggior effetto elettrofisiologico risultante dal blocco dei canali per il calcio si verifica nei tessuti a risposta lenta: il nodo del seno e il nodo AV. Le diidropiridine, comunemente usate nell’angina e nell’ipertensione, bloccano preferenzialmente i canali per il calcio nella muscolatura liscia vascolare, i loro effetti elettrofisiologici a livello cardiaco, come l’aumento della frequenza cardiaca, sono principalmente il risultato dell’attivazione di riflessi simpatici secondari alla vasodilatazione periferica. Soltanto il verapamil e il diltiazem sono in grado di bloccare i canali per il calcio (di tipo L) nelle cellule cardiache alle dosi in uso clinico. 11 11 DILTIAZEM, VERAPAMIL CH3 H3C H3C O H3C O CH3 CH CH3 C CH2CH2CH2N CH2CH2 C N S N O Verapamil CH3 O O CH3 O CH3 CH2CH2N O C CH3 CH3 O Diltiazem • CONTROLLO FREQUENZA VENTRICOLARE IN TACHIARITMIE SOPRAVENTRICOLARI • TERMINARE O SOPPRIMERE TPSV DOVUTE A RIENTRO NSA O AV • EFFICACI ANCHE NELLA TACHICARDIA ATRIALE MULTIFOCALE • INDICATI ANCHE NELLA PATOLOGIA CORONARICA • INOTROPISMO NEGATIVO 12 12 DILTIAZEM, VERAPAMIL – FARMACOCINETICA E CONTROINDICAZIONI • LEGAME AMPIO CON PROTEINE PLASMATICHE • METABOLISMO EPATICO CON METABOLITI ATTIVI • EMIVITA E CONCENTRAZIONE PLASMATICA AUMENTATI NEGLI ANZIANI E IN CASO DI INSUFFICIENZA EPATICA • TERAPIA CONCOMITANTE CON DIGITALE • TERAPIA CON AMIODARONE (RISCHIO BAV e BRADICARDIA) • IPOTENSIONE GRAVE, DEFICIT GRAVE DI POMPA EFFETTI AVVERSI IPOTENSIONE, BRADICARDIA, SCOMPENSO CARDIACO, EDEMI, VERTIGINI, GASTROINTESTINALI Una delle interazioni rilevanti è quella con la digossina, sia dal punto di vista farmacocinetico che farmacodinamico. Il verapamil aumenta le concentrazioni plasmatiche della digossina inibendone il trasporto e la distribuzione nei tessuti periferici mediato dalla glicoproteina-P, diminuendo quindi il volume di distribuzione del farmaco. D’altra parte, sia il verapamil e il diltiazem sia la digossina hanno effetti deprimenti sulla conduzione Ave sulla frequenza cardiaca, e la combinazione di questi farmaci può portare al blocco AV con la comparsa di un ritmo giunzionale che sfugge al controllo sopraventricolare. Il principale effetto collaterale dopo somministrazione endovenosa di diltiazem e verapamil, soprattutto in bolo, è l’ipotensione. Si può inoltre verificare una severa bradicardia sinusale o un blocco AV, specialmente in pazienti suscettibili come quelli che ricevono contemporaneamente beta-bloccanti. Con la terapia orale questi effetti sembrano essere meno gravi. Il verapamil per via orale può causare stipsi. 13 13 DIGOSSINA • EMIVITA DIGOSSINA: 36 ORE • ELIMINAZIONE RENALE 80% • PAZIENTI CON INSUFFICIENZA RENALE E ANZIANI • INDICE TERAPEUTICO RISTRETTO • O O OH CH3 EFFETTI TOSSICI: • MONITORAGGIO DEI LIVELLI SIERICI • INTERAZIONI FARMACOLOGICHE H H CH3 O O H H OH H O H CH3 Digossina OH 3 L’emivita di eliminazione della digossina nei pazienti con funzione renale normale o vicina alla norma è di 36-48 ore. Da ciò deriva la possibilità di un’unica somministrazione al giorno, si raggiungono livelli ematici prossimi allo stato stazionario una settimana dopo l’inizio della terapia di mantenimento. L’eliminazione renale del farmaco non metabolizzato è inferiore all’80% dell’eliminazione totale della digossina. La digossina viene escreta attraverso il rene. L’emivita del farmaco è aumentata nei pazienti con grave insufficienza renale (circa 3,5-5 giorni); nei soggetti anziani diminuiscono sia il volume di distribuzione sia la velocità di clearance della digossina. La tossicità della digossina è dovuta al suo basso indice terapeutico. Aritmie, nausea e disturbi della funzione cognitiva sono i sintomi più comuni. Elevate concentrazioni plasmatiche di digitale, ipossia (per esempio in caso di patologia polmonare cronica) e alterazioni elettrolitiche (per esempio ipokaliemia, ipomagnesia e ipercalcemia) predispongono il paziente ad aritmie indotte da digitale. L’incidenza e la gravità degli effetti tossici della digossina hanno subito una notevole flessione, dovuta ai nuovi farmaci per il trattamento delle aritmie sopraventricolari e dello scompenso cardiaco, alla migliore conoscenza delle proprietà farmacocinetiche della digossina, al monitoraggio dei livelli di digossina nel siero e alla scoperta di importanti interazioni tra la digossina e molti dei farmaci comunemente utilizzati. 14 14 DIGOSSINA – MECCANISMO D’AZIONE SCAMBIO DI NA+ E CA2+ NEL SARCOLEMMA DURANTE LE FASI DI DEPOLARIZZAZIONE E RIPOLARIZZAZIONE [Na+]o= 140mM, [K+]o= 4mM SARCOLEMMA Ca2+ PKA Ca2+ [Na+]i= 10mM, [K+]i= 150mM Ca2+ ATPasi PKA Tipo L RS FL Ca2+ 2H+ RyR2 PKA Ca2+ SERCA2 PKA Ca2+ 2H+ Ca2+ NCX (polarizzato) NCX (depolarizzato) 3Na+ 3Na+ Canale Na+ Na+ 3Na+ Na+, K+ ATPasi 2K+ Sito di legame della digossina I glicosidi della digitale esercitano effetti inotropi positivi e sono ampiamente utilizzati nell’insufficienza cardiaca. Le loro azioni inotrope sono il risultato dell’aumento del calcio intracellulare, che costituisce anche la base delle aritmie correlate all’intossicazione da glicosidi cardiaci. La digossina possiede anche un’azione vagotonica importante, che determina l’inibizione delle correnti di calcio nel nodo AV e l’attivazione nell’atrio delle correnti del potassio mediate dall’acetilcolina. I principali effetti elettrofisiologici indiretti dei glicosidi cardiaci sono pertanto l’iperpolarizzazione, l’accorciamento del potenziale d’azione e l’aumento della refrattarietà a livello del nodo AV. Quest’ultima azione spiega l’utilità della digitale nel porre fine alle aritmie da rientro che coinvolgono il nodo AV e nel controllare la risposta ventricolare nei pazienti con fibrillazione atriale. Didascalia della figura: Gli ioni sodio e calcio entrano nei miociti cardiaci durante ogni ciclo di depolarizzazione della membrana attraverso i canali del sodio e i canali del calcio di tipo L e inducono il rilascio, attraverso i recettori della rianodina (RyR), di notevoli quantità di calcio dai depositi intracellulari del cel reticolo sarcoplasmatico (RS). Ne consegue un aumento del calcio intracellulare, che interagisce con la troponina C e attiva le interazioni tra actina e miosina che comportano l’accorciamento del sarcomero. Il gradiente elettrochimico per il passaggio del sodio attraverso il sarcolemma viene mantenuto dal trasporto attivo di sodio fuori dalla cellula mediato dalla pompa sodio potassio ATPasi presente nel sarcolemma. LA maggior parte del calcio presente nel citoplasma viene ripompato nel RS attraverso una pompa calcio ATPasi, la SERCA2. La parte restante viene rimossa dalla cellula per mezzo di una calcio ATPasi presente nel sarcolemma o attraverso uno scambiatore sodio calcio ad alta capacità, l’NCX. La proteina NCX scambia 3 ioni sodio per ciascun ione calcio, utilizzando il potenziale elettrochimico del sodio per estrudere il calcio. La direzione dello scambio sodio calcio può essere invertita brevemente durante la fase di depolarizzazione, quando si inverte temporaneamente il gradiente elettrolitico lungo il sarcolemma. Gli antagonisti beta-adrenergici e gli inibitori della fosfodiesterasi, attraverso l’aumento del livello di AMP ciclico intracellulare, attivano la PKA, la quale fosforila alcune proteine bersaglio tra cui il fosfolambano (FL), la subunità alfa dei canali del calcio di tipo L e alcuni componenti regolatori del RyR, così come la TnI, la subunità regolatrice della troponina (non riportata in figura). Il risultato finale di tutte queste fosforilazioni è un effetto inotropo positivo: la tensione si sviluppa più velocemente ed è seguita da un rilassamento più rapido. 15 15 ADENOSINA • NUCLEOSIDE NATURALE • AZIONE MEDIATA DALL’INTERAZIONE CON NH2 N N LE PROTEINE G • ATTIVA LA CORRENTE AL K+ ACETILCOLINO SENSIBILE • DIMINUZIONE DEL POTENZIALE D’AZIONE, IPERPOLARIZZAZIONE E DIMINUZIONE DELL’AUTOMATICITA’ • HOCH2 H H OH N N O H H OH Adenosina AUMENTA LA REFRATTARIETA’ DEL NODO AV L’adenosina è un nucleoside esistente in natura ed è somministrato rapidamente con un bolo endovena per bloccare in acuto l’aritmia sopraventricolare da rientro. Gli effetti dell’adenosina sono mediati dalla sua interazione specifica con i recettori dell’adenosina accoppiati a proteine G. L’adenosina attiva le correnti del potassio sensibili all’acetilcolina nell’atrio, nel nodo del seno e nel nodo AV, col risultato di ridurre la durata del potenziale d’azione, di produrre iperpolarizzazione e rallentamento dell’automatismo. L’adenosina inoltre inibisce gli effetti elettrofisiologici dell’aumento di AMP ciclico che avviene durante la stimolazione simpatica. Poiché l’adenosina riduce le correnti del calcio, può svolgere azione antiaritmica aumentando la refrattarietà del nodo AV e inibendo le DAD indotte da stimolazione simpatica. 16 16 ADENOSINA - FARMACOCINETICA ED EFFETTI AVVERSI • EMIVITA BREVISSIMA • ATTIVA LA CORRENTE AL K+ ACETILCOLINO SENSIBILE • RICHIEDE SOMMINISTRAZIONE RAPIDA IN BOLO PER AVERE EFFETTO • EFFETTI COLLATERALI DI BREVE DURATA • OSTRUZIONE VIE AEREE E DISPNEA • RARO IL BRONCOSPASMO L’adenosina è eliminata con un’emivita di pochi secondi tramite captazione mediata da carrier, evento che avviene nella maggioranza delle cellule incluso l’endotelio, con susseguente metabolismo a opera dell’adenosina deaminasi. L’adenosina probabilmente è l’unico farmaco che per essere efficace richiede una rapida dose in bolo, la somministrazione lenta risulta nell’eliminazione del farmaco prima che questo raggiunga il cuore. Uno dei principali vantaggi della terapia con adenosina è il fatto che gli effetti collaterali sono di breve durata, poiché il farmaco viene trasportato all’interno delle cellule e deaminato rapidamente. La maggioranza dei pazienti avverte come un senso di ostruzione delle vie aeree e di dispnea quando sono somministrate dosi terapeutiche di adenosina. È raro che una dose singola di adenosina possa precipitare il broncospasmo o la fibrillazione atriale presumibilmente in seguito a un abbreviamento eterogeneo del potenziale d’azione atriale. 17 17
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