β -Agonisti

β2-Agonisti
Università degli studi di Cagliari
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Dipartimento di Neuroscienze”B. B. Brodie
Sezione Farmacologia Clinica
Prof.ssa Maria Del Zompo
I β2-Agonisti rappresentano una serie di composti aminici di sintesi ad attività broncodilatatrice,
strutturalmente correlati all’adrenalina, i quali stimolano i recettori β2 adrenergici.
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MECCANISMO D’AZIONE DEI β2-AGONISTI
β2-agonista
β2-AR
membrana
cellulare
β
AC
γ
β
γ
α
α
GS
ATP
K+
GS
Attivazione canali
Ca++ dipendenti
ciclico 3’5’AMP
PI idrolisi
PKG
PKA
Na+/Ca++ scambio
Na+/Ca++ ATPasi
MLCK
Il meccanismo d’azione dei B2 agonisti selettivi presuppone l’interazione con i
recettori Beta adrenergici, proteine integrali di membrana a sette domini
accoppiati a proteine G. A seguito dell’interazione tra agonista e specifico
recettore (V e VI dominio transmembrana) consegue una modificazione
conformazionale con attivazione delle proteine GS (stimolatrici) che a loro volta
determinano una attivazione diretta dei canali al k Ca dipendenti, oppure una
stimolazione dell’adenilato ciclasi cui consegue un aumento dell’AMP ciclico
intracellulare responsabile a sua volta dell’attivazione di due protein chinasi
(PKA,PKG). Le protein chinasi determinano la fosforilazione di diversi substrati
in grado di stimolare e modulare risposte cellulari diverse e in particolare indurre
il rilassamento della muscolatura bronchiale.
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EFFETTI FARMACOLOGICI DEI β2-AGONISTI
• Inducono broncodilatazione mediante attivazione diretta
dei recettori β2-adrenergici sulla muscolatura liscia.
• Prevengono il rilascio di mediatori da parte dei mastociti.
• Riducono la permeabilità capillare e, quindi, la comparsa
di edema della mucosa bronchiale dopo esposizione a
mediatori come l’istamina.
• Aumentano la clearance muco-ciliare.
• Riducono la neurotrasmissione colinergica attivando
recettori presinaptici β2 che inibiscono il rilascio di
acetilcolina.
I β2 -Agonisti inducono broncocodilatazione attraverso la stimolazione diretta dei
recettori β2 adrenergici localizzati a livello di muscolatura liscia delle vie aeree;
possono anche determinare broncodilatazione in maniera indiretta attraverso
l’inibizione del rilascio di mediatori della broncocostrizione da parte di cellule
infiammatorie e di neurotrasmettitori liberati dalle fibre nervose localizzate a
livello delle vie aeree.
Tali composti aumentano la clearance muco-ciliare, alterata nell’asma,
promuovendo la secrezione mucosa da parte delle ghiandole sottomucose e il
trasporto di ioni lungo l’epitelio delle vie aeree. La stimolazione diretta dei
recettori pregiunzionali β2 in grado di modulare in maniera inibitoria il rilascio di
acetilcolina da parte delle fibre nervose colinergiche delle vie respiratorie, può
contribuire al loro effetto broncodilatatore, riducendo così la broncocostrizione
riflessa.
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Β2-Agonisti: suddivisione in base a caratteristiche farmacodinamiche e
farmacocinetiche
B2-Agonisti come farmaci di fondo
• B2- Agonisti per via inalatoria a
lunga durata d’azione:
formoterolo
salmeterolo
• B2-Agonisti orali a lunga durata
d’azione: (formulaz. a lento rilascio)
salbutamolo
terbutalina
bambuterolo ( profarmaco convertito in
terbutalina)
B2-Agonisti come farmaci
sintomatici
• B2- Agonisti per via inalatoria a
rapida insorgenza d’azione:
Bitolterolo ( profarm. convertito in colterolo),
terbutalina,
fenoterolo,
pirbuterolo,
reproterolo,
salbutamolo (albuterolo)
terbutalina
B2- Agonisti orali a breve durata
d’azione:
salbutamolo,
terbutalina
metaproterenolo
Sulla base delle loro caratteristiche farmacodinamiche e farmacocinetiche
attualmente, gli agonisti dei recettori B2-adrenergici vengono classificati in:
-β2-agonisti come farmaci di fondo, che includono farmaci a lunga durata
d’azione assunti per via orale e inalatoria.
-β2-agonisti come farmaci sintomatici che includono farmaci a rapida insorgenza
d’azione assunti per via inalatoria e farmaci a breve durata d’azione assunti per
via orale.
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Β2-agonisti: farmacocinetica
Somministrazione:
OS
PARENTERALE (SC-IM-EV)
INALATORIA (rapida risposta terapeutica)
B2-agonisti a breve durata d’azione per via inalatoria
-
Durata d’azione:
Assorbimento:
Eliminazione:
3-6 h
polmonare
urine ( in forma immodificata o coniugata)
B2 agonisti a lunga durata d’azione
-
Durata d’azione: 12 h
lipofilia:
elevata per formoterolo e salmeterolo
Assorbimento:
polmonare e intestinale (formoterolo e salmeterolo)
Eliminazione:
urine, dopo metabolizz in glucuronide (formoterolo x os)
feci, dopo idrolisi (salmeterolo)
I β2-agonisti possono essere somministrati per via inalatoria, orale e parenterale.
La somministrazione per via inalatoria permette la somministrazione di alte dosi
di farmaco direttamente nelle vie aeree con conseguente riduzione degli eventi
avversi.
I β2-agonisti a breve durata d’azione assunti per via inalatoria attualmente
utilizzati in clinica, hanno una durata d’azione più o meno simile, dalle 3 alle 6 ore
vengono ben assorbito a livello polmonare ed eliminati nelle urine in forma
immodificata o coniugata.
I β2-agonisti a lunga durata d’azione hanno effetti prolungati fino a 12 ore. La
lipofilia è elevata per alcuni di questi composti quali formoterolo e salmeterolo.
Sono bene assorbiti sia a livello polmonare che intestinale dopo
somministrazione orale. Il formoterolo viene prevalentemente eliminato con le
urine dopo metabolizzazione a glucuronide, il salmeterolo dopo somministrazione
orale viene idrolizzato ed eliminato principalmente con le feci.
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EFFETTI COLLATERALI DEI B2-AGONISTI
•Effetti cardiovascolari: tachicardia e palpitazioni;
•Tremore muscolare per attivazione dei recettori b2
sulla muscolatura scheletrica;
•Effetti metabolici:
ipokaliemia (aritmie);
iperglicemia;
aumento corpi chetonici e lattati
nel plasma.
Le reazioni avverse dei B2 agonisti sono in gran parte dovute alla stimolazione
dei B2 recettori extrabronchiali.
La terapia con tali farmaci assunti per via orale provoca reazioni avverse più
marcate rispetto a quella per via inalatoria.
Ai normali dosaggi terapeutici la terapia con B2 agonisti a lunga durata d’azione
può determinare stimolazione cardiovascolare (tachicardia, extrasistoli) tremori
muscolari e ipopotassiemia. Tali eventi sono legati a stimolazione diretta dei βrecettori cardiaci e in parte ad una attivazione simpatica riflessa conseguente a
vasodilatazione sistemica.
I tremori rappresentano muscolari rappresentano la reazione avversa più
comunee sarebbero conseguenti alla stimolazione dei B2 recettori localizzati a
livello di muscolatura scheletrica.
L’ipopotassiemia sarebbe prevalentemente legata all’attivazione delle pompe
NA/K-ATPasi annesse alle varie membrane cellulari contenenti B2 recettori,
rappresenta sicuramente la reazione endocrino metabolica di maggior rilievo.
Altri eventi metabolici sono rappresentati da iperglicemia e aumento dei corpi
chetonici e lattati nel plasma.
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β2-AGONISTI E
TOLLERANZA
LA TERAPIA CRONICA CON UN AGONISTA β2
ADRENERGICO CONDUCE SPESSO AD ABITUDINE O
SUBSENSIVITÀ, DOVUTA A DOWN-REGULATION
RECETTORIALE
La tolleranza agli effetti degli agonisti Beta adrenergici è stata ampiamente
studiata, sia in vivo sia in vitro. Una somministrazione prolungata di agonisti B2
Adrenergici può portare a desensibilizzazione dei recettori B-adrenergici in alcuni
tessuti e a una diminuzione degli effetti farmacologici.Tuttavia sembra che la
tolleranza agli effetti a livello polmonare non rappresenti un notevole problema
clinico nella maggior parte dei soggetti asmatici che non superino le dosi
consigliate di agonisti B-adrenergici per tempi troppo prolungati.
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Indicazioni
I B2 Agonisti assunti per via inalatoria
rappresentano uno degli approcci più
utili ed efficaci nel trattamento dell’asma
• B2 Agonisti a breve durata d’azione: pronto
ed immediato miglioramento della
broncocostrizione (terapia sintomatica)
• B2 Agonisti a lunga durata d’azione: in
aggiunta ai glucocorticoidi per via inalatoria (
terapia di fondo)
I B2 agonisti assunti per via inalatoria rappresentano uno degli approcci più
utilizzati ed efficaci nel trattamento dell’asma.
I B2 agonisti a breve durata d’azione sono in grado di determinare un immediato
miglioramento della broncocostrizione, quelli a lunga durata d’azione associati ai
glucocorticoidi e utilizzati per via inalatoria hanno un ruolo importante nella
terapia di fondo.
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B2 AGONISTI
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
• Corticosteroidi: Aumento del rischio di ipokaliemia se
somministrati corticosteroidi con alte dosi di Agonisti
β2
• Diuretici: Aumento del rischio di ipokaliemia se
vengono somministrati acetazolamide, diuretici
dell’ansa e tiazidici con alte dosi di Agonisti B2
• Glicosidi cardiaci: Salbutamolo può ridurre la
concentrazione plasmatica di digossina
• Teofillina: Aumento del rischio di ipocaliemia se
somministrata con alte dosi di Agonisti B2
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