La pianta digitalis purpurea, così chiamata per la sua somiglianza alle dita di un guanto fu scoperta nel XVI sec e fu considerata veleno, sino a quando William Withering nella seconda metà del ‘700, ne dimostrò le proprietà cardiotoniche della foglie della digitale purpurea; benchè non ne comprendesse il meccanismo d’azione sul cuore , scrisse: “ ha sul cuore un effetto che nessun’altra medicazione raggiunge e che può condurre a guarigione”. Successivamente, nel corso degli anni, alla digitale è stata riconosciuta la capacità di aumentare la contrattilità e quindi la portata cardiaca, con incremento dei flussi ematici ed in particolare del flusso plasmatico renale. L’aumento della portata migliora le condizioni di compenso e riduce la pressione telediastolica ( PTDVS ). WWW.SLIDETUBE.IT WWW.SLIDETUBE.IT WWW.SLIDETUBE.IT Digossinemia WWW.SLIDETUBE.IT WWW.SLIDETUBE.IT FARMACI ANTIANGINOSI Servono ad alleviare e prevenire gli attacchi anginosi NITRATI Ca-ANTAGONISTI TRATTAMENTO ATTACCHI ACUTI WWW.SLIDETUBE.IT b-BLOCCANTI MECCANISMO DI AZIONE DEI NIRODERIVATI: LIBERAZIONE DI OSSIDO NITRICO (ON) CELLULA ENDOTELIALE VASCOLARE ON Guanilato ciclasi cGMP CELLULA MUSCOLARE LISCIA ON cGMP fosfodiesterasi PKG Myosina-P Ca2+ vasorilasciamento WWW.SLIDETUBE.IT Effetti dell’Ossido Nitrico (ON) • Vasodilatazione • Inibizione proliferazione cellule muscolari lisce WWW.SLIDETUBE.IT Effetto di nitrati organici sulla circolazione coronarica. A) Situazione di ischemia NON trattata. B) i nitrati dilatano i vasi collaterali, quindi permettono un magior flusso ematico nelle aree sottoperfuse. WWW.SLIDETUBE.IT MECCANISMO D’AZIONE NELL’ANGINA DILATAZIONE Vasi a resistenza CONTRAZIONE CONDUZIONE AV POSTCARICO DILATAZIONE coronarie Perfusione miocardio ischemico Lavoro del cuore spesa energetica ANGINA VASOSPASTICA WWW.SLIDETUBE.IT EFFETTI DEI NITRATI NEL TRATTAMENTO DELL’ANGINA EFFETTI BENEFICI RISULTATO Pressione arteriosa Richiesta ossigeno Vasodilatazione coronarie epicardiche Scomparsa spasmo arterioso coronarico flusso collaterale Migliorata perfusione del miocardio ischemico EFFETTI DANNOSI Tachicardia riflessa Contrattilità riflessa RISULTATO Richiesta ossigeno Tempo di perfusione diastolica indotto dalla tachicardia Perfusione miocardica WWW.SLIDETUBE.IT WWW.SLIDETUBE.IT NITRATI: FORMULAZIONI Sono somministrati per INALAZIONE, COMPRESSE SUBLINGUALI, CEROTTI TRANSDERMICI O COMPRESSE A LENTO RILASCIO Durata d’azione è influenzata dal loro metabolismo TOLLERANZA Il fenomeno della TOLLERANZA ai nitrati è di origine multifattoriale (deplezione di gruppi –SH, ormonale, neurogena etc.) si verifica con tutti i nitroderivati ed è dose-dipendente; regredisce dopo sospensione del trattamento per almeno 24h. Si può ridurre significativamente adottando un schema terapeutico intermittente e riducendo i dosaggi ai minimi efficaci. WWW.SLIDETUBE.IT Effetti indesiderati dei nitrati • • • Cefalea Arrossamento (flushing) Ipotensione – Talvolta con reazione vasovagale – Severa, prolungata (> 24 ore) e potenzialmente pericolosa in associazione con il sildenafil (controindicazione assoluta!) – Sincope ( rara) WWW.SLIDETUBE.IT FARMACI b BLOCCANTI Definizione: I b BLOCCANTI sono antagonisti competitivi dei recettori b adrenergici Alcuni di essi si comportano da agonisti parziali dei recettori b adrenergici WWW.SLIDETUBE.IT MAPPATURA DEI PRINCIPALI RECETTORI b ADRENERGICI e DELLE RELATIVE FUNZIONI FISIOLOGICHE dilatazione arterie muscolari rilasciamento muscolo liscio uterino rilasciamento muscolo liscio bronchiale liberazione di renina b2 b2 b b 1 2 catecolamine b secrezione umor acqueo 1 b3 b 1 b b 2 2 stimolazione lipolisi stimolazione automatismo, contrazione e conduzione A-V stimolazione glicogenolisi secrezione di WWW.SLIDETUBE.IT insulina b 2 stimolazione neoglicogenesi e glicogenolisi WWW.SLIDETUBE.IT GLI EFFETTI DEGLI ANTAGONISTI DEI b RECETTORI ADRENERGICI SONO DOVUTI AL BLOCCO DELLE INFLUENZE ADRENERGICHE SUI VARI ORGANI E SISTEMI b1 b2 Aumento resistenze vie aeree (precipitazione attacchi di asma) Frequenza cardiaca diminuita Velocità di conduzione A-V rallentata Effetto inotropo negativo: • diminuzione della gittata cardiaca • aumento del volume residuo post-sistolico Vasocostrizione arterie muscolari Consumo di ossigeno miocardico diminuito Pressione arteriosa ridotta Diminuzione gluconeogenesi e glicogenolisi Ridotta liberazione di renina Ridotta secrezione di umor acqueo Diminuzione dei tremori indotti dalle catecolamine CLASSIFICAZIONE FARMACODINAMICA DEI b BLOCCANTI BETA BLOCCANTI PRIVI DI SELETTIVITA’ RECETTORIALE BETA BLOCCANTI SELETTIVI PER I RECETTORI b1 (CARDIOSELETTIVI) BETA BLOCCANTI DOTATI DI ATTIVITA’ SIMPATICOMIMETICA INTRINSECA (I.S.A.) e/o BETA BLOCCANTI con attività VASODILATANTE PERIFERICA 1° Generazione b-bloccanti NON Selettivi PROPANOLOLO 2° Generazione b1-bloccanti selettivi 3° Generazione b-bloccanti vasorilasciamento periferico ATENOLOLO, METOPROLOLO BETAXOLOLO LABETALOLO CARVEDILOLO NEBIVOLOLO 1. Agonismo b2 2. Antagonismo a1 3. altro WWW.SLIDETUBE.IT CLASSIFICAZIONE FARMACOCINETICA DEI BETA BLOCCANTI Propranolo Alprenololo Oxprenolo Metoprololo max min lipofilia metabolismo epatico (100%) intenso metabolismo di primo passaggio variazioni inter-individuali emivita breve bassa biodisponibilità (10-50%) alto legame farmaco-proteico passaggio nel sistema nervoso centrale idrofilia eliminazione prevalentemente renale (60-100%) minore assorbimento gastro-intestinale emivita più prolungata minori variazioni interindividuali basso legame farmaco-proteico min max Nadololo Celiprololo Sotalolo Atenolo lo WWW.SLIDETUBE.IT LE INDICAZIONI DEI b BLOCCANTI INDICAZIONI CARDIOVASCOLARI INDICAZIONI EXTRACARDIACHE Angina pectoris Tireotossicosi Prevenzione secondaria dell’infarto Manifestazioni somatiche dell’ansia Insufficienza cardiaca Glaucoma Ipertensione Profilassi dell’emicrania Aritmie cardiache Cardiomiopatia ipertrofica WWW.SLIDETUBE.IT IPOTESI SUL MECCANISMO D’AZIONE ANTI-IPERTENSIVO DEI BETA-BLOCCANTI azione sui centri di regolazione della funzione cardiovascolare (solo molecole liposolubili) liberazione di sostanze vasoattive (?) diminuzione di frequenza e contrattilità (b 1) prostaciclina Beta-bloccanti b2 inibizione della secrezione di renina (b 1) riaggiustamento della sensibilità dei barorecettori (?) WWW.SLIDETUBE.IT blocco di recettori presinaptici (b 2) facilitanti la liberazione di noradrenalina CALCIO ANTAGONISTI Si dividono in tre classi: Difenilalchilamine verapamil Non sono selettivi: hanno effetti sul cuore e sui vasi Benzotiazepine diltiazem Non sono selettivi: hanno effetti sul cuore (ma minori del verapamil) e sui vasi WWW.SLIDETUBE.IT Diidropiridine nifedipina (1° generazione) amlodipina (2° generazione) Felodipina (2° generazione) Nicardipina (2° generazione) Selettivi per i vasi Meccanismo d’azione dei calcioantagonisti nell’angina pectoris • Aumento dell’apporto miocardico di ossigeno – Vasodilatazione coronarica – Abolizione del vasospasmo coronarico – Aumento della perfusione subendocardica ed alle aree ischemiche • Riduzione consumo miocardico di ossigeno – Vasodilatazione periferica / riduzione PA – Riduzione contrattilità miocardica (verapamile, diltiazem) – Riduzione frequenza cardiaca (verapamile, diltiazem) WWW.SLIDETUBE.IT MECCANISMO DI AZIONE DEI CALCIO-ANTAGONISTI Nel CUORE questo ingresso innesca la liberazione di Ca2+ dal reticolo sarcoplasmatico e dai mitocondri Il calcio entra nelle cellule muscolari grazie a canali sensibili alla differenza di potenziale (canali del Ca2+ voltaggio dipendenti) La concentrazione intracellulare di calcio gioca un ruolo fondamentale per la contrazione del miocardio e per il tono del muscolo liscio dei vasi I calcio-antagonisti bloccano l’entrata di calcio legandosi ai canali di tipo L del muscolo cardiaco e della muscolatura liscia dei vasi coronarici e periferici. Ca-Calmodulin MLCK contraction WWW.SLIDETUBE.IT WWW.SLIDETUBE.IT WWW.SLIDETUBE.IT • amlodipina (NORVASC della Pfizer, ANTACAL, MONOPINA) 5mg & 10mg • felodipina (FELODAY della AstraZeneca, PLENDIL, PREVEX) 5mg & 10mg • barnidipina (LIBRADIN della Sigma Tau, OSIPINE della Yamanounchi, VASEXTEN della Italfarmaco) 10mg & 20mg • isradipina (LOMIR SRO della Novartis, CLIVOTEN, ESRADIN) 5mg • lacidipina (LACIPIL della GSK, LACIREX della Guidotti, ecc.) 4mg & 6mg • lercanidipina (ZANEDIP della Recordati, LERCADIP, CARDIOVASC) 10mg & 20mg • manidipina (IPERTEN della Chiesi, VASCOMAN della Takeda Caber) 20mg • nicardipina (NICARDAL, NIMICOR, PERDIPINA, ecc.) 20mg & 40mg • nifedipina (ADALAT della Bayer, NIFEDICOR, ecc. generico) 20mg, 30mg, 60mg «CRONO» • nisoldipina (SYSCOR) 10mg • nitrendipina (BAYPRESS, DEITEN) 20mg • diltiazem (TILDIEM, ecc. generico) • verapamil (ISOPTIN, ecc. generico) • gallopamil (PROCORUM, ALGOCOR) 50mg & 100mg WWW.SLIDETUBE.IT AUMENTO DEL PERIODO REFRATTARIO DEL NAV WWW.SLIDETUBE.IT Amiodarone: Farmacocinetica • Biodisponibilità: 40-70% • Inizio comparsa degli effetti di tipo beta bloccante a 5-10 gg efficacia antiaritmica a 5-6 settimane dall’inizio terapia • Metabolismo epatico / Metabolita attivo: desetilamiodarone • Accumulo in polmoni, fegato, tess. adiposo, cute, cornea. WWW.SLIDETUBE.IT Amiodarone: posologia e modalità di somministrazione • Per via orale – 1a settimana: 400 mg x 3/die – 2a settimana: 400 mg x 2/die – 3-4a settimana: 200 mg x 2-3/die – Successivamente: minima dose efficace: 200-400 mg/die / possibile intervallo di 1-2 giorni – Controlli ogni 1-3 gg. dell’ECG nelle prime settimane /(ospedalizzazione) – In assenza di carico: steady state in 256 gg! • Per via e.v. – 2.5-10 mg/kg in 20-30 min + infusione continua WWW.SLIDETUBE.IT Amiodarone: indicazioni • Tutte le tachiaritmie sopra- e ventricolari – Cardioversione e profilassi delle recidive • Prevenzione della morte improvvisa (effetto antifibrillatorio) – Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva – Postinfarto (pz. non beta bloccati) – (Insufficienza cardiaca) • Cardiomiopatia dilatativa idiopatica (?) WWW.SLIDETUBE.IT Amiodarone: Effetti collaterali • Dose dipendenti (n.s. vs placebo a 300 mg/die) • Fibrosi polmonare (rara con < 300 mg/die) • Epatopatia (> enzimi epatici; cirrosi epatica rara) • Cutanei (fotosensibilizzazione, colrazione bluastra) • Microdepositi corneali • Ipertiroidismo (1-2%) ipotiroidismo (2-4%) • Disturbi gastroenterici • Bradiaritmie • Tachiaritmie (eff. proaritmico raro) WWW.SLIDETUBE.IT Aspirina 100mg (aspirenetta) è utilizzata per prevenire l’infarto ed ogni evento associato alla malattia coronarica, nella prevenzione dell’ischemia cerebale e per diminuire la mortalità post-infarto. 1. acetilazione irreversibile della COX1 piastrine (vita piastrine ~10g) 2. effetto rapido che si instaura nella circolazione portale WWW.SLIDETUBE.IT Trattamento dell’angina cronica stabile Aspirina a basse dosi • L’aspirina rimane la pietra miliare della prevenzione farmacologia della trombosi arteriosa. • Il dosaggio terapeutico oscilla tra i 75 ed i 150 mg. • Gli effetti lesivi gastrointestinali aumentano con l’aumentare della dose. • Comunque va ricordato che al dosaggio pari o superiore a 75 mg al di il rischio assoluto di un’emorragia intracranica è inferiore ad 1 per mille pazienti per anno di trattamento. Non vi è con l’aumento della dose un incremento dei rischi di emorragia intracranica quindi tenendo presente che nei pazienti con malattia vascolare aterosclerotica la principale causa di ictus è quella ischemica occorre ottimizzare il dosaggio dell’aspirina facendo un bilancio tra il dosaggio terapeutico e gli effetti collaterali gastro-intestinali in corso di terapia cronica. WWW.SLIDETUBE.IT WWW.SLIDETUBE.IT Trattamento dell’angina cronica stabile CLOPIDOGREL E TICLOPIDINA • Essi agiscono hanno degli effetti antitrombotici simili a quelli dell’aspirina. • Il primo ha meno effetti collaterali rispetto al secondo tra cui la neutropenia e la piastrinopenia • Soprattutto il primo è molto più costoso dell’aspirina, ma devono essere presi in considerazione nei pazienti con intolleranza all’aspirina e rischio significativo di trombosi arteriosa. • Come sappiamo se ne fa un uso combinato in alcune patologie coronariche ma nell’AS il suo uso allo stato attuale non è giustificato. Terapia Medica – Malattie cardio-vascolari – Scompenso cardiaco Diuretici In associazione alla restrizione di Na e liquidi Non determinare una eliminazione di liquidi troppo rapida, per evitare una deplezione di volume intravascolare Controllare funzione renale ed elettroliti • Diuretici dell’ansa (furosemide, torasemide, acido etacrinico) • Da utilizzare nei pazienti in cui si desidera diuresi significativa e nei pazienti con ridotta funzione renale • Furosemide riduce acutamente il precarico determinando, se somministrata e.v., vasodilatazione diretta: utile in scompenso cardiaco grave, in edema polmonare acuto • Diuretici tiazidici (idroclorotiazide, clortalidone) • Nei pazienti con funzione renale normale in cui si desidera solo lieve incremento della diuresi • Risparmiatori di potassio (antialdosteronici: spironolattone) • Da soli non realizzano un effetto diuretico potente • Spironolattone a basso dosaggio migliora la sopravvivenza • Rischio iperkaliemia, accentuato dall’uso concomitante di ACEinibitori o FANS e dalla presenza di insufficienza renale WWW.SLIDETUBE.IT Terapia Medica – Malattie cardio-vascolari – Scompenso cardiaco Agenti inotropi • Farmaci simpaticomimetici Effetti, sia benefici che avversi, determinati da stimolazione dei recettori miocardici -adrenergici Principale effetto collaterale: effetto aritmogeno Necessità di attento monitoraggio emodinamico ed ECG • Dopamina • • Effetto inotropo positivo si realizza a dosi di 2-8 g/kg/min e.v. ed è secondario alla stimolazione dei recettori 1-adrenergici [dose di 1-3 ng/kg/min determina vasodilatazione renale e mesenterica; dose di 7-10 ng/kg/min determina stimolazione recettori -adrenergici con conseguente vasocostrizione periferica che può essere deleteria in pazienti con insufficienza cardiaca] Da utilizzare prevalentemente per la stabilizzazione dei pazienti ipotesi • Dobutamina • • Analogo sintetico della dopamina che stimola selettivamente i recettori 1-adrenergici (poco i 2 e ) Iniziare 1-2 ng/kg/min ed aumentare progressivamente fino ad effetto emodinamico desiderato (è meno tachicardizzante) WWW.SLIDETUBE.IT Schema di trattamento dell’edema polmonare acuto • Edema polmonare acuto con pressione arteriosa normale o alta, gittata cardiaca normale o bassa, ipoperfusione sistemica: – Il paziente va posto in posizione seduta – Solfato di morfina 2.5mg polmonari e sistemiche e.v. ripetibile: riduce l'ansia e dilata le vene – Furosemide (iniziare con 20-40 mg e.v.) potente venodilatatore, riduce la congestione polmonare dopo pochi minuti dalla somministrazione e.v., prima che inizi la sua azione diuretica (salasso bianco) – Nitroglicerina e.v.:potente venodilatatore (riduce il ritorno venoso) • Edema polmonare acuto con ipotensione arteriosa sistemica moderata (sistolica 70100 mmHg), gittata cardiaca normale o bassa, ipoperfusione periferica presente: – Dobutamina per migliorare la contrattilità miocardica. Dosaggio 3μg/Kg/min iniziale 2- – Nitroglicerina o nitroprussiato e.v. se la pressione arteriosa è > 100mmHg. • Edema polmonare acuto con ipotensione arteriosa spiccata (sistolica<70), funzione cardiaca depressa, ipoperfusione sistemica importante – Dopamina (4-5 μg/Kg/min) per la sua azione inotropa positiva associata a quella vasopressoria α1-agonista. Se non si ottengono valori pressori superiori o uguali a 80 mmHg si può associare Noradrenalina in infusione continua WWW.SLIDETUBE.IT Ipertensione arteriosa 4. Inibitori del sistema renina-angiotensina 4.1. Inibitori dell’enzima di conversione da angiotensina I a II (ACE-inibitori) • Captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, fosinopril – Possono avere effetti benefici nei pazienti con concomitante insufficienca cardiaca o malattie renali – Possono ridurre il tasso di mortalità, infarto miocardico e ictus nei pazienti con insufficienza cardiaca o bassa frazione di eiezione – Sono molto efficaci nella ipertensione con renina elevata – Meccanismo d’azione • Riducono le resistenze vascolari periferiche senza aumentare la gittata cardiaca, la frequenza e la contrattilità • Bloccano la produzione di angiotensina II, un vasocostrittore, inibendo competitivamente l’ACE con conseguente vasodilatazione arteriosa e venosa e natriuresi • Riducono la secrezione di aldosterone con conseguente lieve natriuresi e risparmio di K • Aumentano i livelli di bradichinine vasodilatatrici • Alcuni stimolano direttamente la produzione di prostaglandine vasodilatatrici • Non causano tachicardia riflessa • Utili nei diabetici perché riducono insulino-resistenza e ritardano danno renale WWW.SLIDETUBE.IT Ipertensione arteriosa –Effetti collaterali • TOSSE SECCA (20%) • Captopril: disturbi del gusto, leucopenia, glomerulopatia con proteinuria • Peggioramento della funzionalità renale in pazienti con preesistente insufficienza renale • Possono determinare IPERKALIEMIA, per cui devono essere usati con cautela in pazienti con ridotto filtrato glomerulare e in pazienti trattati con diuretici risparmiatori di k • Controindicati in gravidanza • Aumento degli enzimi epatici • Angioedema e sincope da prima dose WWW.SLIDETUBE.IT Terapia Medica – Malattie cardio-vascolari – Ipertensione arteriosa 4.2. Antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (ARA) • Losartan, valsartan, irbesartan – Sono efficaci – Sono un’utile alternativa nei pazienti con insufficienza cardiaca che non tollerano ACE-inibitori – Meccanismo d’azione • Antagonizzano gli effetti vasocostrittori sulla muscolatura liscia con conseguente riduzione delle resistenze vascolari periferiche • Non aumentano i livelli di bradichinina, che possono essere responsabili di alcuni effetti collaterali degli ACE-inibitori – Effetti collaterali • Raramente tosse • Rari: angiodema, reazioni allergiche, rash cutaneo WWW.SLIDETUBE.IT Ipertensione arteriosa 6. Farmaci per l’emergenza ipertensiva 6.1. Nitroprussiato di sodio e.v. • • • • • E’ il farmaco di scelta nella maggior parte delle emergenze Vasodilatatore arterioso e venoso diretto Riduce rapidamente la PA Ha breve durata di azione Preferibilmente limitare l’uso a 48-72 ore per evitare intossicazione, se insufficienza renale, da tiocianato (parestesie, tinnito, visione offuscata, delirio, crisi comiziali) e, se insufficienza epatica, da accumulo di cianuro (acidosi metabolica, dispnea, atassia, sincope) 6.2. Nitroglicerina e.v. • Da utilizzare nei casi in cui è controindicato il nitroprussiato (insufficienza coronarica, renale, epatica) • Da preferirsi nell’ipertensione moderata in corso di ischemia coronarica acuta • Nifedipina sub linguale (Nifedicor) : 5-15 gocce WWW.SLIDETUBE.IT T.A.O. : trattamento anticoagulante orale Gli anticoagulanti orali riducono la normale capacità del sangue di coagulare e vengono utilizzati nei pazienti che presentano un maggior rischio di trombosi. I farmaci attualmente disponibili in Italia sono il Coumadin 5mg ed il Sintrom 4mg ed 1mg. Ogni paziente risponde in maniera diversa al farmaco per cui non si può somministare una dose fissa, ma variabile secondo il livello di anticoagulazione necessario ( range terapeutico ) L’effetto della terapia anticoagulante ( T.A.O.) è misurato con l’ INR su un prelievo di sangue che occorre ripetere periodicamente per adeguare la dose di farmaco I.N.R. Il Tempo di Protrombina è un test di laboratorio che misura il livello di coagulazione del sangue si esprime in INR ( Rapporto Internazionale Normalizzato ) che rende uniformi i risultati indipendentemente dal tipo di reagenteutilizzato, in questo modo i valori di INR dei diversi laboratori sono sovrapponibili . WWW.SLIDETUBE.IT DIURETICI DELL’ANSA FUROSEMIDE BUMETANIDE ACIDO ETACRINICO PIRETANIDE l’acido etacrinico è un derivato dell’acido fenossiacetico, mentre gli altri composti sono sulfonamidi WWW.SLIDETUBE.IT WWW.SLIDETUBE.IT WWW.SLIDETUBE.IT
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