IL NEONATO FIGLIO DI MADRE IPERTIROIDEA: Che rischi corre? Come va monitorato? Quando va trattato? Dott.ssa Paola Polo Perucchin UO Neonatologia IRCCS - AOU San Martino - IST Genova CASO CLINICO: Neonato a rischio di ipertiroidismo • Riscontro di tiroidite materna di Hashimoto con esordio in ipertiroidismo nell’ultimo trimestre di gravidanza • Terapia eseguita nell’ ultimo trimestre di gravidanza con Propiltiouracile (PTU) • Anticorpi attivanti anti-recettore del TSH (TRAb) materni positivi NOTIZIE GRAVIDANZA • • • • Origini materne: orientali Età materna: 27 anni Primipara Anamnesi : nulla di rilevante all’anamnesi famigliare e patologica • Decorso gravidanza: normale fino al 3° trimestre, riscontro di ipertiroidismo ed avvio di terapia con PTU nell’ultimo trimestre IL FIGLIO DI MADRE IPERTIROIDEA • Che rischi corre? • Come va monitorato? • Quando va trattato? Ipertiroidismo e gravidanza • Ipertiroidismo subclinico transitorio: presente nel 1020% delle gravidanze in rapporto alle alte concentrazione di hCG nel I trimestre terapia non necessaria • Forme sintomatiche: terapia sempre indicata per rischio di eclampsia, aborto, parto prematuro, basso peso alla nascita, malformazioni fetali. • Terapia: metimazolo (descritta associazione ad aplasia cutis) o PTU Ogilvy-Stuart AL et al. Neonatal thyroid disorders. Arch Dis Child Fetal neonatal 2002 Azizi F et al. Management of Hyperthyroidism during pregnancy and lactation. European Journal of Endocrinology 2011 Fattori di rischio per ipertiroidismo fetale o neonatale • Malattia di Graves materna in atto (in particolare tireotossicosi nel 3° trimestre) o pregressa • Tiroidite di Hashimoto in fase di ipertiroidismo nel 3° trimestre (presente nel nostro caso) • TRAb materni a titolo molto elevato in gravidanza (fino a 5 volte i valori normali) • Terapia antitiroidea nel 3° trimestre (presente nel nostro caso) • Storia famigliare di ipertiroidismo congenito • Segni di ipertiroidismo fetale (IUGR, gozzo, FC > 160 bpm, prematurità, scompenso cardiaco, idrope, preeclampsia) Ogilvy-Stuart AL et al. Neonatal thyroid disorders. Arch Dis Child Fetal neonatal 2002 Azizi F et al. Management of Hyperthyroidism during pregnancy and lactation. European Journal of Endocrinology 2011 IPERTIROIDISMO NEONATALE • La tireotossicosi neonatale si verifica nel 1-2% dei casi dei figli di madri con malattia di Graves insorta in gravidanza o pregressa ( attenzione ai figli di tiroidectomizzate o trattate con terapia radiometabolica per malattia di Graves, anche dopo 5 anni dall’intervento) • Figli di madri con tiroidite di Hashimoto in fase di ipertiroidismo (raro) • Ipertiroidismo neonatale permanente (raro) dovuto a mutazione del gene del recettore del TSH: in prevalenza a trasmissione autosomica dominante ma ci possono essere casi sporadici Hoffman WH et al. Transient thyrotoxicosis in an infant delivered to a long acting stimulator (LATS) and LATS protector negative thyroid stimulating antibody positive woman with Hashimoto’s thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 1982 Aycan Z et al. Sporadic nonautoimmune neonatal hyperthyroidism due to A623V germline mutation in the thyrotropin receptor gene. J Clin Res Endo 2010 Hamada N et al. Persistent high TRAb values during pregnancy predict increased risk of neonatal hyperthyroidism following radioiodine therapy for refractory hyperthyroidism. Endocrine Journal 2011. SINTOMI • Sintomi dovuti a passaggio transplacentare di anticorpi diretti contro il recettore del TSH, con azione attivante (TRAb) • Sintomi: basso peso, irritabilità, irrequietezza, tachicardia, ittero persistente, edema periorbitale, esoftalmo, sudorazione, vomito, diarrea, voracità con scarso accrescimento ponderale, esagerato calo ponderale, trombocitopenia, epatosplenomegalia • Durata sintomi: i farmaci antitiroidei assunti dalla madre possono impedire le manifestazioni cliniche nei primi giorni di vita, i sintomi si rendono invece manifesti dopo 3-7 giorni in rapporto all’eliminazione del farmaco. Tendenza spontanea alla guarigione in genere in 2-3 mesi Besancon Alix et al. Management of neonates born to women with Grave’s disease: a cohort study. European Journal of Endocrinology 2014 Mahendra Kumar Banakar. Serum thyroid function tests in neonates of mothers with thyroid disease. Indian Journal Pediatr 2011. INDAGINI DIAGNOSTICHE • fT4 e fT3 elevati • TSH basso o soppresso • TRAb positivi TERAPIA • Devono essere trattati solo i neonati sintomatici • Per attenuare i sintomi ipertiroidei: Propiltiouracile 5-10 mg/kg/die o Metimazolo 0,5-1 mg/Kg/die • Se sono presenti tachicardia ed iperattività motoria: PROPANOLOLO: 0,5-1 mg/Kg/die (fino 2 mg/Kg/die) suddiviso in 2-3 dosi al giorno MONITORAGGIO TERAPIA • Risposta alla terapia normalmente buona • Tendenza spontanea alla guarigione nel corso di settimane o pochi mesi (in genere 2-3 mesi, non oltre 6-7 mesi) • Controllo frequente di fT4, TSH e TRAb • Indicazione alla sospensione della terapia scomparsa dei TRAb • Se la sintomatologia persiste oltre 6-7 mesi si deve sospettare un ipertiroidismo permanente secondario a mutazione del gene che codifica per il recettore del TSH Torniamo al caso clinico…. Nascita •Parto eutocico •Apgar: 1° min: 9 5°min: 10 •Età gestazionale: 41° settimana •Parametri antropometrici: peso: 4065 g Lunghezza: 51 cm CC: 35 cm Protocollo di gestione del neonato UO Neonatologia- AOU San Martino-Genova Attenta anamnesi alla madre e ricerca dei fattori di rischio: ricerca esami di funzionalità tiroidea della madre durante la gravidanza: fT3, fT4, TSH, TRAb, anticorpi antitireoglobulina (Ab anti-Tg) e anti-tireoperossidasi (Ab antiTPO) in caso di madre tiroidectomizzata o trattata con radioiodio è comunque necessario avere almeno un referto negativo di TRAb dopo l’intervento verificare se la madre sta facendo terapia (il feto/neonato è più protetto) Protocollo di gestione del neonato UO Neonatologia- AOU-San Martino Genova Valutare il bambino a rischio per 48-72h Neonato con sintomi di tireotossicosi prelievo per: TRAb, FT4, FT3, TSH, Ab anti-Tg, Ab anti-TPO valutazione cardiologica valutazione endocrinologica: necessario avviare terapia Se funzionalità tiroidea nella norma e TRAb positivi Monitoraggio dei TRAb ogni 15-30 giorni fino a negativizzazione Quando si negativizzano eseguire altro controllo successivo (a 15-30 giorni) in cui si mantenganonegativi Neonato in benessere figlio di madre con ipertiroidismo in atto o pregresso e TRAb positivi o assenti: Prelievo per FT3, FT4, TSH, TRAb, Ab antiTg, Ab anti-TPO tra 48-72 ore di vita Rivalutazione clinica in regime di dimissione protetta Se funzionalità tiroidea nella norma e TRAb negativi Rivalutazione clinica ambulatoriale a 15 e 30 giorni di vita Protocollo di gestione del neonato UO Neonatologia- AOU-San Martino Genova • Se i TRAb materni durante la gravidanza sono negativi non è necessario eseguire gli esami al neonato • I neonati figli di donne con patologia tiroidea ma senza i fattori di rischio per ipertiroidismo possono essere dimessi nei tempi previsti • I figli di donne che stanno facendo terapia al momento del parto sono coperti per 48 h dalla nascita dalla terapia materna Protocollo di gestione del neonato UO Neonatologia- AOU San Martino Genova Allattamento al seno Metimazolo e propiltiouracile (PTU) passano nel latte materno: non sono stati segnalati effetti sulla tiroide del neonato per i seguenti dosaggi : • Metimazolo<15 mg/die e • PTU < 150 mg/die Torniamo al caso…… Decorso clinico • • • • • Decorso clinico regolare Allattamento al seno Calo ponderale fisiologico Esame clinico sempre nella norma Dimissione a 48 ore 1° Controllo ambulatoriale • • • • Età: 4 giorni Allattamento al seno esclusivo Peso: 3700 g (calo del 8,9% rispetto alla nascita) Esame obiettivo: sfumatura itterica. Per il resto esame clinico nella norma • Bilirubina: 17,1 mg/dl; Ht 49% (ricontrollato dopo 2 giorni: 14 mg/dl) Esami ematici: fT3= 1,42 ng/L (VN 1,8-4,6) fT4= 9,53 ng/L (VN 9,3-17) TSH= 0,032 mU/L (VN 0,27-4,2) Ab anti tireoglobulina= 78 U/ml (VN 0-100) Ab anti-TPO= 394 U/ml (VN 0-50) Ab anti-TSH (TRAb)= 8,6 U/L (VN 0-1) CONSIDERAZIONI • Quadro di ipertiroidismo subclinico (TSH soppresso) • mi aspetterei fT3 e fT4 sui limiti alti: in realtà sono sui limiti bassi: ipotiroidismo? • Probabilmente tale quadro è determinato dall’azione combinata di anticorpi elevati attivanti e bloccanti presenti nel neonato • Clinicamente il bambino non presentava sintomi da ipertiroidismo 2° Controllo ambulatoriale • • • • Età: 1 mese Allattamento artificiale Peso: 5300 g Esame obiettivo: FC152 bpm. Ernia ombelicale, granuloma ombelicale. Esame clinico nella norma Esami ematici: fT3= 3,04 ng/L (VN 1,8-4,6) fT4= 9,34 ng/L (VN 9,3-17) TSH= 2,48 mU/L (VN 0,27-4,2) Ab anti tireoglobulina= 58 U/ml (VN 0-100) Ab anti-TPO= 186 U/ml (VN 0-50) Ab anti-TSH (TRAb)= 2,1 U/L (VN 0-1) CONSIDERAZIONI • Funzionalità tiroidea nella norma (TSH normalizzato) • Riduzione di TRAb, Ab anti-TG e Ab anti –TPO • Clinicamente il bambino non presentava sintomi da ipertiroidismo 3° Controllo ambulatoriale • • • • Età: 2 mesi Allattamento artificiale Peso: 5950 Esame obiettivo: FC 140 bpm, esame clinico nella norma, ernia ombelicale Esami ematici: fT3= 3,91 ng/L (VN 1,8-4,6) fT4= 11,2 ng/L (VN 9,3-17) TSH= 3,00 mU/L (VN 0,27-4,2) Ab anti-TSH (TRAb)= 1,1 U/L (VN 0-1) CONSIDERAZIONI • Funzionalità tiroidea nella norma • Ulteriore riduzione di TRAb (ormai quasi negativizzati) • Clinicamente il bambino non presentava sintomi da ipertiroidismo 4° Controllo ambulatoriale • • • • Età: 3 mesi Allattamento artificiale Peso: 6550 g Esame obiettivo: FC 120 bpm. Ernia ombelicale. Per il resto esame clinico nella norma Esami ematici: fT3= 3,7 ng/L (VN 1,8-4,6) fT4= 10,2 ng/L (VN 9,3-17) TSH= 2,2 mU/L (VN 0,27-4,2) Ab anti tireoglobulina= 83 U/ml (VN 0-100) Ab anti-TPO= 68,4 U/ml (VN 0-50) Ab anti-TSH (TRAb)= <0,6 U/L (VN 0-1) CONCLUSIONI-1 • Il nostro bambino non ha presentato sintomi di ipertiroidismo • Il valore dei TRAb era comunque elevato e persistente • Si tratta di un caso raro di comparsa di TRAb in neonato figlio di madre con tiroidite di Hashimoto esordita in ipertiroidismo in gravidanza • Si evidenza il ruolo protettivo di terapia materna e anticorpi bloccanti che contrastano l’azione degli anticorpi attivanti • Letteratura scarsa sull’argomento • Necessario monitoraggio del neonato CONCLUSIONI-2 • Importanza di anamnesi attenta in gravidanza della patologia tiroidea • Necessario monitoraggio clinico e della funzionalità tiroidea nei neonati con fattori di rischio piccola percentuale di casi sintomatici ma necessaria terapia • Se neonati asintomatici con TRAb positivi monitorare fino a negativizzazione (anche fino a 3 mesi) • Se neonati sintomatici: necessario inquadramento specialistico e terapia
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