Traduzione in Italiano a cura di A.I.G. Associazione Italiana GIST Onlus per l’informazione dei pazienti e dei loro familiari ***** Linee guida per la pratica clinica Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii21– iii26, 2014 doi:10.1093/annonc/mdu255 Tumori Stromali Gastrointestinali: linee guida cliniche ESMO per la diagnosi, il trattamento e il follow-up Gruppo di Lavoro di ESMO/Rete Europea Sarcomi Incidenza I tumori stromali gastrointestinali (GIST) sono tumori rari, con un’incidenza di circa 1/100,0001 /anno (dati non verificati). Questo riguarda solo i GIST clinicamente rilevanti, poiché si potrebbe trovare, probabilmente, se cercato, un numero molto più elevato di lesioni microscopiche, come reperto isto-patologico. L'età media è di circa 60-65 anni, con ampia variabilità. Il verificarsi della malattia nei bambini è molto raro, anche se i GIST pediatrici rappresentano un sottoinsieme distinto, caratterizzato da prevalenza nel sesso femminile, assenza di mutazioni KIT/PDGFRA, localizzazione gastrica multicentrica, ed eventuali metastasi linfonodali2 Alcune sindromi sono associate ai GIST: • la sindrome della Triade di Carney nei GIST con deficienza della succinato deidrogenasi subunità B (SDHB), caratterizzata da GIST gastrici, paraganglioma, e condromi polmonari (che possono verificarsi in età diverse)3 • sindrome di Carney-Stratakis, caratterizzata da mutazioni germinali della SDH subunità A, B, C, e D, che portano ad una diade di GIST e paraganglioma 4 5 • neurofibromatosi di tipo1, caratterizzata da GIST wild–type, spesso multicentrico e situato prevalentemente nel piccolo intestino 6 Famiglie con mutazioni germinali autosomiche dominanti di KIT, che presentano GIST multipli in età precoce, sono rare. Diagnosi Quando vengono rilevati piccoli noduli esofago-gastrici o duodenali di dimensione <2 cm, può essere difficile eseguire la biopsia endoscopica e l’escissione laparoscopica/laparotomica può essere l'unico modo per fare una diagnosi istologica. Molti di questi piccoli noduli, se diagnosticati come GIST, saranno a 1 basso rischio, o entità il cui significato clinico rimane incerto. Pertanto, l'approccio standard per questi pazienti è la valutazione con ecografia endoscopica e poi con un follow-up annuale, riservando l'escissione ai pazienti il cui tumore aumenta di dimensioni o diventa sintomatico. In alternativa, può essere condivisa con il paziente la decisione di effettuare una valutazione istologica, anche a seconda dell'età, dell'aspettativa di vita del paziente, e della comorbilità. Se la scelta è il follow-up, viene a mancare una linea di condotta di sorveglianza ottimale basata sull’evidenza. Una scelta logica può essere quella di avere un primo controllo a breve termine (ad esempio a 3 mesi), e quindi, in caso di nessuna evidenza di crescita del tumore, si può scegliere un programma di follow-up più rilassato. In un GIST piccolo, accertato istologicamente, il trattamento standard è l'escissione, a meno che non ci si aspetti una maggiore morbilità. In alternativa, nel caso di un GIST a basso rischio, può essere condivisa con il paziente la decisione di monitorare con follow-up la lesione. Tuttavia, l'approccio standard per i noduli rettali (o retto-vaginali) è la biopsia/escissione dopo valutazione ecografica, indipendentemente dalle dimensioni del tumore, perché il rischio di un GIST in questa localizzazione è più alto e le implicazioni locali per la chirurgia sono più critiche. Una strategia di follow-up può essere un'opzione da condividere con il paziente, nel caso di piccole lesioni e in contesti clinici specifici. L'approccio standard per noduli di dimensione ≥2 cm è la biopsia/escissione, perché, se trattasi di GIST, essi sono associati ad un rischio più elevato. Se c'è un nodulo addominale non facilmente valutabile endoscopicamente, l’escissione laparoscopica/laparotomica è l'approccio standard. Se c'è una massa, specialmente se è probabile che la chirurgia comporti una resezione multiviscerale, biopsie multiple con ago a scatto sono l'approccio standard. Esse dovrebbero essere ottenute con guida di ecografia endoscopica, oppure con un approccio percutaneo sotto guida TC. Questo permette al chirurgo di pianificare l'approccio migliore in base alla diagnosi istologica e si può evitare l'intervento chirurgico per malattie che non ne hanno necessità (ad esempio linfomi, fibromatosi mesenterica, tumori a cellule germinali). Il rischio di contaminazione peritoneale è trascurabile se la procedura viene eseguita correttamente. Inoltre, a questo proposito, le lesioni a rischio (ad esempio masse cistiche) dovrebbero essere sottoposte a biopsia solo in centri specializzati. L'escissione laparoscopica/laparotomica immediata è un'alternativa su base individuale, specialmente se l’intervento è limitato. Se un paziente si presenta con malattia avanzata evidente, allora una biopsia del focolaio è sufficiente e di solito non è necessaria per tale paziente una laparotomia a scopi diagnostici. Il campione del tumore dovrebbe essere fissato in formalina tamponata al 4% (non dovrebbe essere utilizzata la fissazione di Bouin, in quanto ostacola l'analisi molecolare). Dal punto di vista istopatologico, la diagnosi di GIST si basa su morfologia e immunoistochimica, quest'ultima è positiva per CD117 e/o DOG17,8. Una parte dei GIST (nell’ordine del 5%) sono CD117-negativi. La conta mitotica ha un valore prognostico e dovrebbe essere espressa come il numero di mitosi su una superficie totale di 5 mm2 (che sostituisce l'ex area 50 HPF- 50 campi ad alto ingrandimento. L'analisi mutazionale per le mutazioni conosciute che coinvolgono i geni KIT e PDGFRA può confermare la diagnosi di GIST, se questa è incerta (in particolare in caso di sospetto GIST CD117/DOG1-negativo). L'analisi 2 mutazionale ha un valore predittivo della sensibilità alla terapia molecolare mirata, e un valore prognostico, tanto che la sua inclusione nel work-up diagnostico di tutti i GIST deve essere considerata una pratica standard (con la possibile esclusione dei GIST non rettali inferiori a 2 centimetri, che è improbabile che debbano ricevere trattamento medico). Può essere utile la centralizzazione delle analisi mutazionali in un laboratorio iscritto in un programma di controllo della qualità esterno e con competenze nella malattia. Nei GIST KIT/PDGFRA wild type (WT) è fatta l’immunoistochimica per SDHB. La diagnosi dovrebbe essere fatta o confermata da un patologo esperto in un centro di riferimento. Si incoraggia la raccolta di tessuto fresco/congelato, perché nuove valutazioni patologiche a livello molecolare della lesione potrebbero essere fatte in un secondo momento nell'interesse del paziente. Dovrebbe essere richiesto il consenso informato per la conservazione del tumore nella banca dei tumori, per consentire di effettuare successive analisi e ricerche, a patto che ciò sia consentito dalle linee guida locali e internazionali. Classificazione di stadio e valutazione del rischio La classificazione TNM ha diversi limiti e il suo uso non è pertanto raccomandato. Fattori prognostici sono il numero di mitosi, la dimensione del tumore e la sede del tumore (i GIST gastrici hanno una prognosi migliore di quelli del piccolo intestino o dei GIST rettali). La rottura del tumore, sia che abbia avuto luogo prima che durante l’intervento chirurgico, è un ulteriore fattore prognostico sfavorevole e deve essere registrato. Lo stato mutazionale non è stato inserito fino ad ora in alcuna classificazione di rischio, anche se alcuni genotipi hanno una distinta storia naturale, e soprattutto i GIST Wild Type KIT/PDGFRA hanno presentazioni cliniche e decorso particolari. Sono state proposte diverse classificazioni di rischio. Una classificazione di rischio ampiamente utilizzata è quella dell’Armed Forces Institute of Pathology (USA) che include la sede primaria del tumore, la conta mitotica, e la dimensione del tumore, ossia i tre principali fattori prognostici nei GIST localizzati 9,10. Un nomogramma che utilizza tutti e tre i criteri è stato sviluppato su altre serie 11. Quando si utilizzano questi strumenti statistici, è importante rendersi conto che l'indice mitotico e la dimensione del tumore sono variabili continue non lineari, in modo che le soglie vengano interpretate con la dovuta accortezza. Sono state generate mappe per la definizione della prognosi, valutando un insieme di serie di pazienti con GIST non trattati con terapia adiuvante, le quali considerano l'indice mitotico e le dimensioni del tumore come variabili non lineari continue, mentre la rottura del tumore è considerata in aggiunta alla localizzazione del tumore12. Esse sono state validate contro serie di riferimento. Procedure di stadiazione Le procedure di stadiazione tengono conto del fatto che la maggior parte delle recidive riguarda il peritoneo e il fegato. La TC addome e pelvi con mezzo di contrasto è l’indagine di scelta per la stadiazione e il follow-up. La Risonanza magnetica (RM) può essere un’alternativa. Per i GIST rettali, la risonanza 3 magnetica fornisce una migliore informazione di stadiazione preoperatoria. La TC del torace o i raggi X e le analisi di laboratorio di routine completano il quadro di stadiazione del paziente asintomatico. La valutazione della captazione di FDG utilizzando la FDG- PET (tomografia ad emissione di positroni) o la FDG-PET-TC/ RM, è utile soprattutto quando è di particolare interesse la rilevazione precoce della risposta del tumore alla terapia molecolare mirata. Trattamento E’ necessaria una pianificazione di trattamento multidisciplinare (che coinvolga patologi, radiologi, chirurghi e oncologi, così come gastroenterologi, specialisti di medicina nucleare, ecc., a seconda dei casi), quale quella disponibile in centri di riferimento per i sarcomi e i GIST, e/o all’interno di reti di riferimento che condividono competenze multidisciplinari e trattano un numero elevato di pazienti ogni anno. malattia localizzata Il trattamento standard dei GIST localizzati è la completa escissione chirurgica della lesione, senza la dissezione dei linfonodi clinicamente negativi [III, A]. Se è prevista l’escissione laparoscopica la tecnica deve seguire i principi della chirurgia oncologica13 [III, A]. Un approccio laparoscopico è chiaramente sconsigliato in pazienti che hanno tumori di grandi dimensioni, a causa del rischio di rottura del tumore, che è associato a un alto rischio di recidiva. L’obiettivo è un’escissione RO (vale a dire un’escissione i cui margini sono privi di cellule tumorali). Quando la chirurgia RO implica gravi conseguenze funzionali e il trattamento medico non è stato di aiuto o non si può fare, la decisione di accettare margini R1 (microscopicamente positivi) (cioè margini di escissione contenenti cellule tumorali) può essere condivisa con il paziente) [IV, B]. Questo è tanto più accettabile per lesioni a basso rischio, in mancanza di una formale dimostrazione che la chirurgia R1 è associata con una peggiore sopravvivenza globale (OS). Se è stata già effettuata un’escissione R1, la re-escissione può essere un’opzione, a condizione che possa essere trovato il sito originale della lesione e non siano previste gravi conseguenze funzionali. Il rischio di recidiva può essere notevole come definito dalle classificazioni di rischio disponibili. Il trattamento adiuvante con imatinib per 3 anni è stato associato a una permanenza libera da recidiva e a un vantaggio nella OS (durata di vita globale) in uno studio randomizzato di confronto con 1 anno di terapia in pazienti ad alto rischio14. In precedenza, uno studio controllato con placebo, ha dimostrato che imatinib somministrato per una durata prevista di 1 anno è in grado di prolungare la permanenza libera da recidiva in pazienti con GIST localizzati aventi un diametro di 3 cm o più, che hanno avuto una resezione macroscopicamente completa15. Pertanto, la terapia adiuvante con imatinib per 3 anni è il trattamento standard dei pazienti con un significativo rischio di recidiva [I, A]. La terapia adiuvante non dovrebbe essere presa in considerazione quando il rischio è basso. E’ plausibile condividere la decisione clinica da prendere quando il rischio è intermedio16. 4 L'analisi mutazionale è fondamentale per prendere una decisione clinica sulla terapia adiuvante. Infatti, vi è consenso sul fatto che i GIST con mutazione PDGFRA D842V non devono essere trattati con alcuna terapia adiuvante, data la mancanza di sensibilità di questo genotipo al farmaco, sia in vitro che in vivo [IV, A]. Considerati i dati a sostegno dell'uso di una dose più alta di imatinib (800 mg al giorno) nel caso di una mutazione nell’esone 9 di KIT in pazienti con GIST avanzato, molti medici preferiscono usare questa dose anche nel trattamento adiuvante per questo genotipo17-19. Problemi normativi possono limitare questa pratica, che non è sostenuta da nessuno studio clinico controllato nel trattamento adiuvante. Vi è consenso nell’evitare il trattamento adiuvante nei GIST correlati alla neurofibromatosi 1, che sono insensibili a imatinib, in fase avanzata. D'altra parte, manca un consenso tra gli esperti se i GIST wild-type SDH-negativi debbano essere trattati con terapia adiuvante. Questo rispecchia la minore sensibilità di questi tumori a imatinib, così come la loro peculiare storia naturale, che è spesso più indolente, ma le analisi dei sottogruppi degli studi clinici randomizzati disponibili sono troppo limitate per fornire prove sufficienti al riguardo. La cooperazione Europea e Internazionale è fondamentale per definire le migliori pratiche nei GIST pediatrici estremamente rari. In caso di rottura del tumore al momento dell'intervento chirurgico, si verifica fuoriuscita di cellule tumorali nella cavità peritoneale, e pertanto si può ipotizzare l’esistenza di malattia peritoneale occulta. Questo mette il paziente a un rischio molto elevato di recidiva peritoneale20. Pertanto, per questi pazienti si deve prendere in considerazione la terapia con imatinib. Non si sa quale sia la durata ottimale del trattamento in questi casi, data l'incertezza sul fatto che essi debbano essere considerati praticamente come pazienti con una malattia diffusa. Se la chirurgia R0 non è fattibile, o potrebbe essere fatta con una procedura meno mutilante salvando la funzionalità dopo citoriduzione (questo riguarda gastrectomia totale e tutti gli interventi di chirurgia maggiore), il trattamento preoperatorio con imatinib è lo standard21,22 [IV, A]. Questo può anche verificarsi nel caso in cui il chirurgo ritenga che l’intervento chirurgico sia più sicuro dopo citoriduzione (ad esempio, diminuisce il rischio di sanguinamento e di rottura del tumore). Una volta ottenuta la massima risposta del tumore, in genere dopo 6-12 mesi, è eseguito l’intervento chirurgico. L'analisi mutazionale è fondamentale perché aiuta a escludere dalla terapia con imatinib i genotipi meno sensibili o resistenti (per esempio mutazioni PDGFRA D842V) e consente l'utilizzo della dose appropriata per le mutazioni nell'esone 9 di KIT. La valutazione precoce della risposta tumorale è obbligatoria, in modo che l’intervento chirurgico non sia ritardato in caso di malattia non responsiva. Lo studio radiologico funzionale permette di valutare la risposta del tumore molto rapidamente, nel giro di poche settimane, in particolare in mancanza di un’analisi mutazionale. Ci sono pochi dati che possono dare indicazioni al medico riguardo al momento in cui interrompere la somministrazione di imatinib prima dell'intervento chirurgico, che tuttavia, può essere interrotta, in modo sicuro, pochi giorni o anche 1 giorno prima dell’intervento chirurgico e può essere ripresa immediatamente, quando il paziente si rimette dall’intervento stesso. 5 malattia avanzata Nei pazienti non operabili con malattia localmente avanzata e diffusa, imatinib è il trattamento standard23-26 [III, A], anche se il paziente ha ricevuto in precedenza il farmaco come terapia adiuvante, senza recidive durante il trattamento. Questo vale anche per i pazienti ai quali sono state tolte chirurgicamente tutte le lesioni, sebbene la chirurgia come approccio primario al GIST diffuso non sia raccomandata. La dose standard di imatinib è di 400 mg al giorno [I, A]. Tuttavia, i dati hanno dimostrato che i pazienti con mutazione nell'esone 9 di KIT vanno meglio in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS), con una dose più elevata, vale a dire 800 mg al giorno, che è, quindi, il trattamento standard in questo sottogruppo 27 [III, A]. Il trattamento deve essere continuato a tempo indeterminato, dal momento che l'interruzione del trattamento è generalmente seguito da progressione del tumore relativamente rapida, anche quando le lesioni sono state precedentemente asportate chirurgicamente 28 [II, B]. Quando si inizia il trattamento, il paziente deve essere avvisato dell'importanza dell’aderenza alla terapia, cosi come delle interazioni con farmaci concomitanti e cibi, e dei modi migliori per gestire gli effetti collaterali. Il dosaggio idoneo deve essere mantenuto attraverso una corretta gestione degli effetti collaterali, e modalità corrette di riduzione della dose e interruzioni devono essere applicate in caso di eccessiva tossicità persistente. Dati retrospettivi suggeriscono che i livelli plasmatici non ottimali di imatinib sono associati a un esito peggiore, anche se una correlazione con gli esiti non è stata stabilita in modo prospettico 29. A parte il suo uso potenziale per personalizzare la dose di imatinib, la valutazione dei livelli plasmatici può essere utile nel caso di: (i) pazienti che assumono farmaci concomitanti che li mettono a rischio di gravi interazioni o pazienti con precedenti resezioni chirurgiche in grado di diminuire i livelli plasmatici; (ii) tossicità osservate, inattese; e (iii) progressione mentre si assume la dose di 400 mg, per fornire al medico un razionale per aumentare la dose a 800 mg al giorno. Deve essere eseguito un attento monitoraggio della risposta del tumore nelle prime fasi del trattamento. Il follow-up deve essere continuato durante il trattamento, poiché il rischio di progressione secondaria persiste nel tempo. E’ stato dimostrato che l'asportazione completa della malattia avanzata residua è correlata a una buona prognosi, a condizione che il paziente sta rispondendo a imatinib, ma non è mai stato dimostrato in modo prospettico se ciò sia dovuto alla chirurgia o alla selezione del paziente 30-32. Studi randomizzati non si sono dimostrati fattibili, con l'eccezione di un piccolo studio clinico positivo, in cui tutti i pazienti avevano malattia peritoneale33. Quindi, al momento attuale, l'opzione chirurgica deve essere individualizzata dopo aver condiviso la decisione con il paziente in caso di incertezza [III, C]. L’asportazione chirurgica della malattia in progressione non ha dato risultati soddisfacenti nelle serie pubblicate, ma la chirurgia della malattia con progressione limitata, come ad esempio il 'nodulo all'interno di una massa', è stata associata con un intervallo libero da progressione come quello che si ha per il trattamento di seconda linea con sunitinib. Pertanto, questa può essere un rimedio attenuante per il singolo paziente con progressione limitata, mentre continua la terapia con imatinib [V, C]. Possono essere scelte procedure non chirurgiche (trattamento locale, come ablazioni, ecc). Nel caso di progressione tumorale, quando si è in trattamento con 6 400 mg, un'opzione può essere quella di aumentare la dose di imatinib a 800 mg al giorno 23-26 [III, B], con la possibile eccezione delle mutazioni insensibili (se trattate con la dose più bassa). L’aumento della dose è particolarmente utile nel caso di un GIST mutato nell'esone 9 di KIT (se una dose più alta non era stata scelta sin dall’inizio), eventualmente, in caso di variazioni nella farmacocinetica nel corso del tempo, o forse nel caso di alcune alterazioni molecolari secondarie. La falsa progressione dovrebbe essere esclusa alla valutazione radiologica, a causa dei modelli di risposta (vedi sotto). Anche la mancata aderenza del paziente alla terapia deve essere esclusa come possibile causa di progressione del tumore, cosi come le interazioni farmacologiche con farmaci concomitanti. In caso di progressione confermata o di intolleranza insolita a imatinib (dopo aver tentato di gestire gli effetti collaterali attraverso la consulenza di esperti, anche sfruttando la riduzione della dose ed eventualmente, la valutazione dei livelli plasmatici), il trattamento standard di seconda linea è un altro inibitore della tirosin-chinasi, sunitinib34 [I, B]. Il farmaco si è dimostrato efficace in termini di PFS (permanenza libera da progressione) con un regime terapeutico di 4 settimane di trattamento seguite da 2 settimane di interruzione. Sono stati forniti dati secondo i quali una dose continua giornaliera per via orale, con un dosaggio giornaliero più basso (37,5 mg) è efficace e ben tollerato, anche se nessun confronto formale è stato effettuato all'interno di uno studio clinico randomizzato. Questa schedula può, quindi, essere considerata un’alternativa su base individuale 35 [III, B]. Dopo progressione confermata durante il trattamento con sunitinib, uno studio clinico prospettico randomizzato, controllato con placebo, ha dimostrato che regorafenib, alla dose di 160 mg al giorno per tre settimane seguite da una di interruzione, è in grado di prolungare in modo significativo la PFS (permanenza libera da progressione)36. Questa terapia, man mano che diventa disponibile di routine, è, quindi, lo standard per la terapia mirata di terza linea dei pazienti cha hanno progressione durante trattamento con imatinib e sunitinib o che non rispondono a questi farmaci [I, B]. Per i pazienti con GIST avanzato si deve prendere in considerazione la partecipazione a studi clinici con nuove terapie o combinazioni di farmaci. C’è evidenza controllata che i pazienti che hanno già avuto progressione mentre erano in terapia con imatinib possono trarre beneficio quando ri-trattati con lo stesso farmaco 37. Allo stesso modo, ci sono prove che il mantenimento di un trattamento con un farmaco anti tirosina kinasi, anche in caso di malattia in progressione, può rallentare la progressione stessa anziché fermarla (se non c’è altra opzione disponibile al momento). Pertanto, ri-trattare o continuare il trattamento con un farmaco anti-tirosina chinasi a cui il paziente è già stato esposto è un'opzione per i pazienti con progressione [V, B]. D'altra parte, l'uso di combinazioni di farmaci anti tirosina kinasi al di fuori di studi clinici dovrebbe essere scoraggiato, a causa della possibile considerevole tossicità. Valutazione della risposta La valutazione di risposta è complessa, e la progressione precoce, in particolare, dovrebbe essere confermata da un team di esperti. L’attività anti-tumorale si 7 traduce in riduzione della massa tumorale nella maggior parte dei pazienti, ma alcuni pazienti possono mostrare cambiamenti solo nella densità del tumore alla indagine TC, o questi cambiamenti possono precedere la riduzione differita della massa tumorale. Questi cambiamenti rilevati alla visualizzazione radiologica del tumore devono essere considerati come risposta del tumore. Anche una aumento della dimensione del tumore, in particolare, può essere indicativo della risposta tumorale, se la densità del tumore alla valutazione TC risulta diminuita 38. Anche la 'comparsa' di nuove lesioni può essere dovuta al loro essere più evidenti quando diventano meno dense. Pertanto, sia le dimensioni del tumore che la densità del tumore alla TC, o consistenti cambiamenti alla risonanza magnetica o all’ecografia con mdc, dovrebbero essere considerati come criteri di risposta tumorale. La FDG-PET ha dimostrato di essere molto sensibile nella valutazione precoce della risposta del tumore e può essere utile nei casi in cui vi è dubbio, o quando la valutazione precoce della risposta è particolarmente utile (ad esempio trattamenti citoriduttivi preoperatori). Un piccolo numero di GIST tuttavia non captano FDG. L'assenza di progressione del tumore a 6 mesi 39 dopo mesi di trattamento equivale anche ad una risposta del tumore. D'altra parte, la progressione del tumore può non essere accompagnata da cambiamenti nella dimensione del tumore. In effetti, un certo aumento nella densità del tumore dentro le lesioni tumorali può essere indicativo di progressione del tumore. Un tipico esempio di progressione è il 'nodulo all'interno della massa', per cui una porzione di una lesione responsiva diventa iperdensa40. Follow-up Non esistono dati pubblicati che indichino la modalità ottimale di conduzione del follow-up di routine dei pazienti con malattia localizzata trattati chirurgicamente. Le recidive si verificano più spesso al fegato e/o al peritoneo (altre localizzazioni di metastasi, tra cui lesioni ossee e in altre sedi, possono essere meno rare nel decorso della malattia diffusa trattata con diverse linee di terapia). Il tasso mitotico probabilmente influisce sulla velocità con cui avviene la recidiva. La valutazione del rischio basata su conta mitotica, dimensione del tumore e sede del tumore può essere utile nella scelta delle modalità di conduzione del follow-up di routine. I pazienti ad alto rischio in genere hanno una ricaduta entro 1-3 anni dalla fine della terapia adiuvante. I pazienti a basso rischio possono avere una ricaduta più tardi, anche se questo è molto meno probabile. Detto questo, i programmi di routine di follow-up differiscono da istituzione a istituzione. Schemi ottimali di follow-up non sono noti. A titolo di esempio, in alcune istituzioni, i pazienti ad alto rischio si sottopongono a un follow-up di routine con una TC o RM addominale ogni 3-6 mesi per 3 anni durante la terapia adiuvante (con un più stretto follow-up clinico a causa della necessità di gestire gli effetti collaterali della terapia adiuvante), salvo controindicazioni, poi, dopo la cessazione della terapia adiuvante, ogni 3 mesi per 2 anni, poi ogni 6 mesi fino a 5 anni dalla sospensione della terapia adiuvante, e annualmente per altri 5 anni. Per i tumori a basso rischio, non è nota l'utilità di un follow-up di routine; se scelto, questo viene eseguita con TC o RM addominale, ogni 6-12 mesi per 5 anni. 8 I GIST a rischio molto basso, probabilmente non meritano un follow-up di routine, anche se si deve essere consapevoli che il rischio non è pari a zero. L’esposizione ai raggi X è un fattore da tenere in considerazione, soprattutto in pazienti con GIST a basso rischio, pertanto la risonanza magnetica addominale è una opzione alternativa. Nota I livelli di evidenza e i gradi di raccomandazione sono stati applicati usando il sistema illustrato nella Tab 1. Le dichiarazioni senza classificazione sono considerate una pratica clinica standard da parte dei membri del gruppo. Tabella 1. Livelli di evidenza e gradi di raccomandazione (adattati da Infectious Diseases Society of America-United States Public Health Service Grading System ) Livelli di evidenza I Evidenza da almeno un grande studio randomizzato e controllato di buona qualità metodologica (basso potenziale di bias) o meta-analisi di studi clinici randomizzati ben condotti senza eterogeneità II Piccoli studi clinici randomizzati o grandi studi clinici randomizzati con un sospetto di bias (qualità metodologica inferiore) o meta-analisi di tali studi clinici o di studi con eterogeneità dimostrata III studi di coorte prospettici IV studi di coorte retrospettivi o studi caso-controllo V studi senza gruppo di controllo, casi clinici, opinioni di esperti Gradi di raccomandazione A Una forte evidenza per l'efficacia con un beneficio clinico sostanziale, fortemente raccomandato B evidenza forte o moderata per l'efficacia ma con un beneficio clinico limitato, in genere consigliato C evidenza insufficiente per efficacia o il beneficio non supera il rischio o gli svantaggi (eventi avversi, costi, ...), opzionale D Moderata evidenza contro l'efficacia o per esito sfavorevole, generalmente non raccomandata E Forti prove contrarie all’efficacia o di esiti negativi, mai raccomandate ____________________________________________________________________________________ Col permesso di Infectious Diseases Society of America 41 9 Gruppo di consenso per le Linee guida ESMO 2014 Queste Linee Guida per la Pratica Clinica sono state sviluppate a seguito di un processo di consenso svolto in un evento organizzato da ESMO a Milano, nel mese di dicembre 2013 e perfezionato nel luglio 2014 Questo ha coinvolto esperti della comunità dei gruppi di ricerca Europei sui sarcoma e membri di ESMO. I loro nomi sono indicati qui di seguito. Il testo riflette un consenso globale tra di loro, anche se ciascuno di essi può non necessariamente trovarlo conforme al proprio punto di vista. Il gruppo di esperti ha lavorato sul testo delle Linee Guida ESMO di anni precedenti, la cui paternità dovrebbe essere accreditata. • • • Paolo G. Casali, Italy (Moderator) Jean-Yves Blay, France (Moderator) Alexia Bertuzzi, Ireland • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Stefan Bielack, Germany Bodil Bjerkehagen, Norway Sylvie Bonvalot, France Ioannis Boukovinas, Greece Paolo Bruzzi, Italy Angelo Paolo Dei Tos, Italy Palma Dileo, UK Mikael Eriksson, Sweden Alexander Fedenko, Russian Federation Andrea Ferrari, Italy Stefano Ferrari, Italy Hans Gelderblom, Belgium Robert Grimer, UK Alessandro Gronchi, Italy Rick Haas, Netherlands Kirsten Sundby Hall, Norway Peter Hohenberger, Germany Rolf Issels, Germany Heikki Joensuu, Finland Ian Judson, UK Axel Le Cesne, France Saskia Litière, Belgium Javier Martin-Broto, Spain Ofer Merimsky, Israel Michael Montemurro, UK Carlo Morosi, Italy Piero Picci, Italy Isabelle Ray-Coquard, France Peter Reichardt, Germany Piotr Rutkowski, Poland Marcus Schlemmer, Germany Silvia Stacchiotti, Italy Valter Torri, Italy Annalisa Trama, Italy Frits Van Coevorden, Netherlands Winette Van der Graaf, Netherlands Daniel Vanel, Italy 10 • • Eva Wardelmann, Germany Ringraziamenti Ringraziamo sentitamente Barbara Dore e Estelle Lacointe di SPAEN e Hans Keule della Chordoma Foundation, che sono stati osservatori alla conferenza di consenso in qualità di rappresentanti dei pazienti. Conflitto di interessi Stefan Bielack declared: consultancy/advisory board/speakers bureau from Merck, IDM/Takeda, Roche, Celgene, Bayer, and Chugai. Sylvie Bonvalot declared: travel grants from Pharmamar, Nanobiotix, and honoraria from Novartis. Paolo G. Casali declared: consultancy/honoraria: Amgen Domplé, ARIAD, Bayer, GlaxoSmithKline, Infinity, Janssen Cilag, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Pfizer, PharmaMar, Sanofi. Angelo Paolo Dei Tos declared: speakers' bureau: Novartis Oncology, Pfizer, GlaxoSmithKline, and PharmaMar. Mikael Eriksson declared: honoraria from Novartis, Swedish Orphan Biovitrum, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & Dohme, and Pfizer. Alexander Fedenko declared: speakers' bureau: Johnson & Johnson, GlaxoSmithKline, Roche. Stefano Ferrari declared speakers' honoraria from Takeda; advisory board for Amgen; research grants from Mulmed, Amgen, and Morphotek. Hans Gelderblom declared research grants from Novartis, Pfizer, PharmaMar, GlaxosmithKline, Eisai, and Bayer. Robert Grimer declared: research grant: Amgen. Alessandro Gronchi declared: advisory board: Novartis; honoraria: Novartis and Pfizer. Rolf Issels declared: consultancy/honoraria: PharmaMar, Bayer, and Therm Med. Heikki Joensuu declared: research funding to institute from Novartis. Axel Le Cesne declared: honoraria: Novartis, PharmaMar, GlaxoSmithKline, and Pfizer. Javier Martin-Broto declared advisory boards for GlaxoSmithKline, Novartis, and PharmaMar. Ofer Merimsky declared: speakers' honoraria: GlaxoSmithKline and Lilly; advisory board: Boehringer Ingelheim, and Medison; research grant: Roche. Piero Picci declared advisory board for Takeda. Piotr Rutkowski declared honoraria from Novartis, Pfizer, Bristol-Myers Squibb, Roche, and GlaxoSmithKline; advisory board for Novartis, GlaxoSmithKline, Merck, Sharp & Dohme, and Bayer. Marcus Schlemmer declared: honoraria from Novartis, Pfizer, and Teva; Research grants from Novartis. Silvia Stacchiotti declared: research grants: Novartis, Pfizer, PharmaMar, GlaxoSmithKline, Amgen, and Bayer. Frits Van Coevorden declared travel grants from Novartis and PharmaMar. Winette Van der Graaf declared: research funding from GlaxoSmithKline, Novartis and Pfizer. The folllowing authors have declared no potential conflicts of interest: Alexia Bertuzzi, Bodil Bjerkehagen, Ioannis Boukovinas, Palma Dileo, Andrea Ferrari, Rick Haas, Kirsten Sundby Hall, Saskia Litière, Michael Montemurro, Carlo Morosi, Isabelle Ray-Coquard, Valter Torri, Daniel Vanel and Eva Wardelmann. The other authors have not reported any potential conflicts of interest. Note bibliografiche 1. Nilsson B, Bumming P, Meis-Kindblom JM, et al. Gastrointestinal stromal tumors: the incidence, prevalence clinical course, and prognostication in the pre-imatinib mesylate era—a population based study in western Sweden. Cancer 2005;103:821-829. CrossRefMedlineWeb of ScienceGoogle Scholar 2. Pappo AS, Janeway KA. 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