Michele Baccarani

INCONTRO GRUPPO AIL PAZIENTI
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
TORINO 21 giugno 2014
TORINO,
LA LMC: STATO DELL’ ARTE
E PROSPETTIVE
Michele Baccarani
[email protected]
LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
LA FREQUENZA
LA DIAGNOSI
LE CAUSE
IL DECORSO
LA GENESI
LE CURE
L’ETA’
I CONTROLLI
CON O
I SINTOMI e I SEGNI
LA VITA
LA GUARIGIONE
MILESTONES IN MOLECULAR BIOLOGY OF CML
1960 - Nowell P.C. & Hungerford D.A.
1984 - Konopka J.B. et al.
Protein BCR-ABL
1984 - Groffen J. et al.
1985- Shtivelman E
Consequence: new BCR-ABL fusion proteins
with a constitutive TK activity
General overview
RAS
JAK STAT
JAK-STAT
BCR/ABL
ABL MYC
1. Activation of proliferation
F-actin
Paxillin
2. Changes in adhesion
to stromal layer
NUCLEUS
PIK3 -AKT
AKT
3- Inhibition
of
apoptosis
p pt sis
Cell Cycle
LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
L’ ETA’
LA LMC E’ MOLTO RARA NEI BAMBINI
LA FREQUENZA AUMENTA CON L’ ETA’
IL 50% DEI PAZIENTI HA PIU’ DI 58 ANNI
5
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
LA FREQUENZA
INCIDENZA = QUANTE PERSONE SI AMMALANO DI LMC OGNI
ANNO?
Circa 15 NUOVI CASI PER MILIONE PER ANNO
IN ITALIA 600-900 PER ANNO
NEL MONDO 50.000-75.000
50 000 75 000 PER ANNO
PREVALENZA = QUANTE SONO LE PERSONE CON LMC ?
LA PREVALENZA E’ UGUALE ALL’INCIDENZA MOLTIPLICATA PER
LA DURATA DELLA MALATTIA
GRAZIE AL SUCCESSO DELLA TERAPIA CON GLI INIBITORI
DELLE TIROSINO CHINASI, IL NUMERO DELLE
PERSONE CON LMC AUMENTA DI ANNO IN ANNO
E RADDOPPIA OGNI 10 ANNI, CIRCA.
6
LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
IL DECORSO
FASE CRONICA
PROLIFERAZIONE E ACCUMULO DI LEUCOCITI CHE
MATURANO
BEN CONTROLLABILE ANCHE CON LE TERAPIE “DI UNA
VOLTA
VOLTA”
QUALITA’ DI VITA BUONA
FASE BLASTICA (CRISI BLASTICA)
TRASFORMAZIONE IN LEUCEMIA ACUTA, RESISTENTE A
“TUTTE” LE TERAPIE
(FASE ACCELERATA O DI TRANSITO DALLA FASE CRONICA A
QUELLA BLASTICA))
Q
7
CHRONIC PHASE
BLASTIC PHASE
CML progression is mainly due to genetic instability
1
2
3
years 4
5
N
N
N
N
Ph+
N N N N
N
N
N
N
N
N
N Ph+ Ph+
N
N
N
N
N
N
N N N
N
Ph+
N
N N N
N
Ph+Ph+ Ph+
Ph+
N
N
N
N
N
N
Ph+
Ph+
N N
N
N N
N
N Ph+ Ph+ Ph+ Ph+
N
N
N
N
N
Ph+
N
N
N
Ph+
Ph
Ph+
Ph
Ph+
N N N N N N N
Ph+
Ph+
Ph+
Ph+
N
N
Ph+
Ph1
Ph+
blast Ph+
N
N N N N Ph+
Ph+
Ph1
Ph1
crisis
i i Ph+
N
N
Ph+
Ph1
N
Ph1
Ph+
Ph1
Ph1
N
Ph+
Ph1
Ph+
Ph1
Ph+
N
Ph+
Ph1
Ph+
Ph11
Ph+
Ph1
Ph1
Ph+
Ph+ Ph+
Ph1
Ph+
Ph1
Ph1
Ph+ Ph+ Ph+
Ph1
Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph+ Ph1
Ph+Ph1
Ph+
Ph+
Additional genetic defects
Ph1
N
Historic Development of CML Therapy
Palliative Therapy
Curative Therapy
Arsenic
Spleen irradiation
Noo Therapy
Busulfan
Hydroxyurea
St
Stem
cell
ll transplantation
t
l t ti
IFNα
Imatinib
Nilotinib, Dasatinib
Bosutinib, Ponatinib
1865 1903
1953
1964
1975
CML = chronic myeloid leukemia; IFNα = interferon alpha
Bumbea H, et al. J Med Life 2010;3:162–6
1983
1999
2005
Survival of CML by therapy
N = 2784
85%
5‐year survival TKIs: 90%
IFN: 61%
IFN: 61%
CHT: 39%
23%
CHT
(1970-88)
IFN
(1986-99)
TKIs
(2003-10)
Total, n
948
1062
774
Death, n
876
572
76
Date of diagnosis: 1970 ‐ 2010
6%
GIMEMA CML Working Party (formerly ICSG on CML)
LMC, I TRAGUARDI TERAPEUTICI, 2014
DURATA DELLA VITA : RISPOSTA OTTIMALE
QUALITA’ DELLA VITA : SELEZIONARE LA TERAPIA IN
BASE AGLI EFFETI COLLATERALI E ALLA COMPLIANCE
“GUARIGIONE” : IMPOSTARE LA TERAPIA PER UNA
REMISSIONE MOLECOLARE PROFONDA E STABILE,
PER UNA REMISSIONE LIBERA DA TERAPIA
LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
I CONTROLLI
-EMOCROMO:
EMOCROMO OGNI 15 GIORNI FINO A RISPOSTA
EMATOLOGICA COMPLETA, POI OGNI MESE, POI OGNI 3 MESI
-CARIOTIPO (MIDOLLO): AL 3°, 6° E 12° MESE, POI UNA VOLTA
ALL’ANNO. OTTENUTA UNA RISPOSTA CITOGENETICA
COMPLETA, IL MIDOLLO PUO’ ESSERE EVITATO E CI SI PUO’
BASARE SULLA RISPOSTA MOLECOLARE
-RISPOSTA
RISPOSTA MOLECOLARE (SANGUE): DETERMINAZIONE
QUANTITATIVA DEL TRASCRITTO ESPRESSO IN PERCENTUALE
SECONDO L’INTERNATIONAL SCALE (BCR-ABL % IS). OGNI TRE
MESI FINO A RISPOSTA MOLECOLARE MAGGIORE (BCR-ABL <
0.1%), QUINDI OGNI SEI MESI
-VISITE
VISITE E COLLOQUI CON I MEDICI
1
LA TERAPIA DELLA LMC, STATO DELL’ ARTE
NEL 2014
-
INIBITORI DELLE TIROSINO CHINASI (TKIs)
- IMATINIB, NILOTINIB e DASATINIB, 1° e 2° linea
- BOSUTINIB 2° linea
- PONATINIB 3° linea,
linea 2° linea in caso di T315I
- INTERFERONα, raramente da solo, in combinazione con TKI
(sperimentale)
- ALTRI FARMACI: molti in laboratorio, pochi in sperimentazione
- TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE
ALLOGENICHE (mieloablativo, non-mieloablativo, da molti
donatori
do
o ((famigliari
g
HLA-ID,, non
o famigliari
g
HLA-matched
c ed e
mismatched, famigliari aploidentici, cordone ombellicale)
EUROPEAN LEUKEMIANET 2013
RACCOMANDAZIONI PER LA TERAPIA,
FASE CRONICA
CRONICA, PRIMA LINEA
IMATINIB 400 mg o DASATINIB 100 mg o
NILOTINIB
O
300 mg x 2
PER TUTTI I PAZIENTI
Una dose p
più alta di imatinib ((3-400 mgg x 2)) e una combinazione
di imatinib e interferon sono molto efficaci e forse competitivi,
ma non possono essere considerati una terapia standard
TERAPIA DI PRIMA LINEA. 1
IMATINIB
A
o
TKI DI SECONDA GENERAZIONE
?
SECOND GENERATION TKIs vs. IMATINIB, FRONTLINE.
ENESTnd + DASISION, 4 years data
No. di pazienti
N
i ti
Ancora in terapia
3-mo BCR-ABL ≤ 10%
Cum. prob. of MMR
Cum. prob of MR 4.5
Progressioni
g
“PFS”
AP/BP (transformazioni)
Morti
Sopravvivenza globale
NILO+DASA
540
66 %
80 %
75 %
40 %
6.8 %
91 %
3.9 %
6.3 %
93 %
vs IMATINIB P
vs
541
vs
61 %
0.07
vs
62 %
<0.001
vs
58 %
<0.001
vs
29 %
<0.001
vs
7.6 %
vs
91 %
vs
7.4 %
0.04
vs
7.4 %
vs
92 %
Hochhaus A et al,
al ASH 2013,
2013 and Hughes T.
T et al,
al Blood 2014,
2014
Cortes J. et al, ASH 2013, Abstract 653, and Jabbour et al, Blood 2013; Saglio
G, ASH 2013.
RACCOMANDAZIONI PER LA TERAPIA
FASE CRONICA
CRONICA, PRIMA LINEA
SE I TKI DI SECONDA GENERAZIONE (NILOTINIB e
DASATINIB) HANNO “VINTO”
VINTO SULL
SULL’ IMATINIB IN DUE
STUDI PROSPETTICI RANDOMIZZATI (ENESTnd* e
DASISION+ ),
PERCHE’ L’ IMATINIB CONTINUA AD ESSERE INCLUSO
NELLE RACOMMANDAZIONI PER LA TERAPIA DI
PRIMA LINEA?
PERCHE’ BENCHE’ CI SIANO DIFFERENZE MOLTE
SIGNIFICATIVE NELLE RISPOSTE MOLECOLARI, LE
DIFFERENZE NELLE PROGRESSIONI E NELLA
SOPRAVVIVENZA SONO PICCOLE O ASSENTI
- PERCHE’ CI SONO PREOCCUPAZIONI RIGUARDANTI LE
COMPLICAZIONI TARDIVE E “OFF TARGET” E IL COSTO
- *Saglio et al, NEJM 2010; +Kantarjian et al, NEJM 2010
TERAPIA DI PRIMA LINEA.
LINEA 2
NILOTINIB
o
?
DASATINIB
NON CI SONO STUDI CHE CONFRONTINO
DIRETTAMENTE I DUE FARMACI
DASISION vs. ENESTnd
DASATINIB
No. di pazienti
Ancora in terapia a 4 anni
258
66%
282
66%
CCyR, cumulative prob at 1 year
83%
80%
BCR-ABL ≤ 10% at 3 months
76%
83%
MMR,, cumulative pprobabilityy
at 1, 3, and 4 years
MR 4.0, cumulative probability
at 1.
1 3,
3 and 4 years
MR 4.5, cumulative probability
at 1, 3, and 4 years
PROGRESSION FREE SURVIVAL
PROGRESSION-FREE
OVERALL SURVIVAL
NILOTINIB
46% 68% 74% 50% 73% 76%
12% 35% 47% 15% 50% 56%
3% 22% 34% 13% 32% 40%
90.0%
90
0%
92.9%
92.7%
92
7%
94.3%
Saglio
S
li G,
G NEJM 2010;362:2251
2010 362 2251 and
d ASH 2013;
2013 Larson
L
R LEUKEMIA
R,
2012;26:2197; Hughes T, BLOOD 2013; Kantarjian H, NEJM 2010;362:2260;
Hochhaus A, ASCO 2012; Jabbour E, BLOOD 2013; Cortes J, ASH 2013
EUROPEAN LEUKEMIANET 2013 (Blood 2013;122:885
892). RESPONSE TO TREATMENT FIRSTLINE
(IMATINIB, NILOTINIB, and DASATINIB)
OPTIMAL
BASELINE
NA
WARNING
- HIGH RISK,
- CCA/Ph+ (major
route)
FAILURE
NA
3 mo
- BCR-ABL ≤ 10%
and/or
d/
- Ph+ ≥ 35%
- BCR-ABL ≥ 10%
and/or
d/
- Ph + 36-95%
- No CHR
and/or
d/
- Ph + > 95%
6 mo
- BCR-ABL < 1%
and/or
- Ph+
Ph 0
- BCR-ABL 1-10%
and/or
- Ph + 11-35%
35%
- BCR-ABL > 10% and/or
- Ph + > 35%
12 mo
- BCR-ABL ≤ 0.1%
- BCR-ABL 0.1-1 %
- BCR-ABL > 1% and/or
- Ph + ≥ 1%
Then
- BCR-ABL ≤ 0.1%
- BCR-ABL 0.1-1%
- BCR-ABL > 1%
EUROPEAN LEUKEMIA NET RECOMMENDATIONS 2013
versus
NCCN GUIDELINES 3.2014
DEFINITION OF “FAILURE” = “CHANGE THE TREATMENT”
ELN
NCCN
3 months
Ph+ > 95%
Ph+ > 35%, or
BCR-ABL
BCR
ABL > 10%
6 months
Ph+ > 35%
and/or
BCR-ABL > 10%
Ph+ > 35%
or
BCR-ABL > 10%
12 months
th
Ph+ > 0
and/or
BCR-ABL > 1%
Ph+ > 0
or
BCR-ABL ≥ 0.1%
LO SWITCH PRECOCE DA IMATINIB AI TKI DI SECONDA
GENERAZIONE: UN ARGOMENTO CALDO E CONTROVERSO
SE NUMEROSI STUDI HANNO DIMOSTRATO CHE UN
LIVELLO DI TRASCRITTO BCR-ABL
BCR ABL > 10% A 3 MESI
E’ ASSOCIATO CON RISULTATI INFERIORI,
PERCHE’ QUEL LIVELLO DI BCR-ABL A 3 MESI NON E’
STATO PRESO DA ELN COME UN INDICATORE DI
INSUCCESSO, RICHIEDENTE UN CAMBIO DI TERAPIA?
LO SWITCH PRECOCE DA IMATINIB AI TKI DI SECONDA
GENERAZIONE: UNA QUESTIONE CALDA E CONTROVERSA
- IL PUNTO DI VISTA AMERICANO (NCCN): POICHE’
CON I TKI DI SECONDA GENERAZIONE, IN PRIMA
LINEA SI HANNO PIU’ RISPOSTE MOLECOLARI
LINEA,
PRECOCI., ANCHE UNO SWITCH PRECOCE PUO’
ESSERE CONVENIENTE
- IL PUNTO DI VISTA DI ELN: NON CI SONO STUDI NE’
DATI CHE DIMOSTRINO CHE LO SWITCH SIA
CONVENIENTE, E NEL CASO CHE LO SIA, QUANTO
CONVENIENTE
- ALCUNE CONSIDERAZIONI
- LO SWITCH SERVE A POCHI PAZIENTI (“SWITCH MANY
TO BENEFIT FEW
FEW”))
- COMPLICAZIONI TARDIVE E “OFF-TARGET” E COSTO DEI
TKI DI SECONDA GENERAZIONE
- UN SOLO TEST PUO’ NON BASTARE A DETTARE UN
CAMBIO DI FARMACO
EUROPEAN LEUKEMIANET 2013
RACCOMANDAZIONI PER LA TERAPIA
1° LINEA:
IMATINIB 400 x 1, DASATINIB 100 x 1,
NILOTINIB 300 x 2
2° LINEA:
- INTOLLERANZA
- CAMBIARE CON UNO DEGLI ALTRI TKIs
approvati per la terapia di prima linea, tenendo conto
delle malattie concomitanti e della tossicità incontrata
- INSUCCESSO
- CAMBIARE CON UNO DEGLI ALTRI TKI,
tenendo conto anche delle evnetuali mutazioni,
- DA IMA A DASA,, NILO o BOSU
- DA NILO A DASA, BOSU o PONA (T315I)
- DA DASA A NILO, BOSU o PONA (T315I)
3° LINEA
- PASSARE A UN ALTRO TKI (PONA)
- TRAPIANTO DI MIDOLLO ALLOGENICO
BEYOND IMATINIB:
SAME TARGET,, SAME MECHANISM OF ACTION,,
DIFFERENT DRUGS
Nilotinib
Dasatinib
Bcr-Abl
Bcr-Abl and Src
ATP
binding
Bosutinib
Ponatinib
Bcr Abl and Src
Bcr-Abl
Pan-inhibitor
T315I active
PONATINIB
A PAN
PAN-BCR-ABL
BCR ABL INHIBITOR
• Rationally designed inhibitor of BCRABL
Ponatinib
• Active against T315I mutant
– Unique
U i
approach
h tto accommodating
d ti
gatekeeper residue
Avoids T315I
• Potent activity against an array of BCR
BCRABL variants
• Also targets
g other therapeutically
p
y relevant
kinases
– Inhibits FLT3, FGFR, VEGFR and
PDGFR and cc-KIT
PDGFR,
KIT
Ile315
• Once-daily oral activity in murine models
FLT3 = FMS-like tyrosine kinase receptor-3; FGFR = fibroblast growth factor
receptor; VEGFR = vascular endothelial growth factor receptor
O’Hare T, et al. Cancer Cell 2009;16:401-412
Ponatinib
Imatinib
PROGRESSI E PROBLEMI NELLO SVILUPPO DEI
FARMACI PER LA TERAPIA DELLA LMC
IL PONATINIB E’ PROBABILMENTE IL TKI PIU’ EFFICACE IN
TERZA LINEA, E QUINDI ANCHE IN SECONDA LINEA
IL PONATINIB E’ L’ UNICO TKI EFFICACE IN CASO DI
MUTAZIONE T315I
LA TERAPIA CON PONATINIB SI ASSOCIA A UNA
AUMENTATA FREQUENZA DI COMPLICAZIONI VASCOLARI
ARTERIOSE, PERIFERICHE, CEREBRALI E CORONARICHE
LA SCELTA DELLA TERAPIA DI SECONDA LINEA
- CON DASATINIB, NILOTINIB E BOSUTINIB LE RISPOSTE
CITOGENETICHE COMPLETE SONO CIRCA 50% IN
SECONDA LINEA E 20% IN TERZA LINEA.
- CON IL PONATINIB SONO CIRCA 50% IN TERZA
LINEA E CIRCA 80% IN CASO DI MUTAZIONE T315I
NON CI SONO STUDI CHE CONFRONTINO NILOTINIB,
DASATINIB, BOSUTINIB E PONATINIB
- IL FARMACO SI SCEGLIE TENENDO CONTO DELLE
MUTAZIONI, DELLE MALATTIE CONCOMITANTI, DELLA
TOSSICITA’ DEL PRECEDENTE FARMACO,
FARMACO etc,
t
VALUTANDO IL RAPPORTO COSTO/RISCHIO/BENEFICIO
SI PUO
PUO’ SOSPENDERE LA TERAPIA ?
- IN QUALI PAZIENTI ?
- IN QUANTI PAZIENTI ?
- DOPO QUANTO TEMPO
- COME BISOGNA MONITORARE ?
- CHE COSA SUCCEDE ?
- CI SONO CONSEGUENZE ?
SI PUO
PUO’ SOSPENDERE LA TERAPIA ?
IN QUALI PAZIENTI ?
- NEI PAZIENTI IN RISPOSTA MOLECOLARE
“COMPLETA”
- LA DEFINIZIONE DI RISPOSTA MOLECOLARE
“COMPLETA”
COMPLETA DIPENDE DALLA SENSIBILITA
SENSIBILITA’
DELLA METODICA, MA NON IMPLICA UNA
SCOMPARSA TOTALE DI BCR
BCR-ABL
ABL
STIM study
y design
g
N=100
Start
Imatinib
CMR
Sustained CMR
STOP
Q- RT-PCR from peripheral blood
every month in the first year and
every
y 2 months thereafter
for ≥ 2 years
Molecular recurrence: positivity of
Five BCR–ABL analyses
y
by
y
Q- RT-PCR during these 2
years
BCR–ABL transcript in Q-RT-PCR
confirmed by a second analysis point
i di ti
indicating
th increase
the
i
off one log
l
i
in
relation to the first analysis point, at
two successive assessments, or loss
of MMR at one point.
Sixth datapoint checked
in centralized laboratory
Mahon FX et al. The Lancet Oncology, 2010;11(11): 1029-1035.
Il 61% dei pazienti recidiva
At 60 months 61% ( 95% CI: 52-70)
Cumulative incidence function
function,
accounting for competing events (death
in CMR without any relapse n = 1*)
*1 case in CMR after 9 months of imatinib cessation (due to myocardial infarction)
SI PUO
PUO’ SOSPENDERE LA TERAPIA ?
COME BISOGNA MONITORARE ?
- TEST MOLECOLARE QUANTITATIVO (RT-QPCR) SU SANGUE PERIFERICO
- UNA VOLTA AL MESE IL PRIMO ANNO
- UNA VOLTA OGNI DUE MESI IL SECONDO
ANNO
- POI ?
SI PUO
PUO’ SOSPENDERE LA TERAPIA ?
DOPO QUANTO TEMPO ?
- CON L’IMATINIB
- ALMENO DUE ANNI DI TERAPIA
- ALMENO UN ANNO DI RISPOSTA “COMPLETA”
- CON GLI INIBITORI DI SECONDA GENERAZIONE
?
SI PUO’ SOSPENDERE LA TERAPIA ?
SI PUO’ PREVEDERE COSA SUCCEDERA’ ?
- CON L’IMATINIB
- MEGLIO I BASSI RISCHI (SOKAL)
- MEGLIO Q
QUELLI CHE HANNO FATTO
TERAPIA PIU’ A LUNGO
- CON GLI INIBITORI DI SECONDA
GENERAZIONE ?
SI PUO’ SOSPENDERE LA TERAPIA ?
COSA SUCCEDE ?
CI SONO CONSEGUENZE ?
- CON L’IMATINIB
- IL 40% DEI PAZIENTI RESTA NEGATIVO
- IL 60% DEI PAZIENTI TORNA POSITIVO
POSITIVO, QUASI
TUTTI NEI PRIMI MESI
- “TUTTI” I PAZIENTI CHE “RICADONO” RITORNANO
NEGATIVI RIPRENDENDO
L’IMATINIB
L IMATINIB
- CON GLI INIBITORI DI SECONDA GENERAZIONE ?
TREATMENT-FREE REMISSION
DA OGGI A DOMANI
-
CIRCA IL 50% DEI PAZIENTI IN MR 4.5
4 5 CHE HANNO
SOSPESO IMATINIB RESTANO IN REMISSIONE
- 15
15-30%
30% DEI PAZIENTI TRATTATI CON IMATINIB
OTTENGONO UNA RISPOSTA MOLECOLARE 4.5
STABILE (GIMEMA,
(GIMEMA HAMMERSMITH
HAMMERSMITH, HOUSTON
HOUSTON,
ADELAIDE). QUINDI 7%-15% DEI PAZIENTI TRATTATI
IN PRIMA LINEA CON IMATINIB POSSONO ANDARE IN
TREATMENT-FREE REMISSION
-
40-50 % DEI PAZIENTI TRATTATI IN PRIMA LINEA CON
INIBITORI DI SECONDA GENERAZIONE OTTENGONO
UNA RISPOSTA MOLECOLARE 4.5. QUANTI DI ESSI
RESTERANNO TREATMENT-FREE?
Relapse defined as
BCR-ABL > 0.1% ((loss of MMR)) on the
IS at one time point
SI PUO’ SOSPENDERE LA TERAPIA ?
- SI
- IN UN NUMERO PICCOLO MA CRESCENTE DI
PAZIENTI
- SEMPRE ALL’INTERNO DI UNO STUDIO
CONTROLLATO PER LA PROTEZIONE DEL
CONTROLLATO,
PAZIENTE E PER ACQUISIRE CONOSCENZE
- UNO STUDIO EUROPEO (EUROSKI)
(
) E’ APERTO E
FORNIRA’ I PRIMI DATI ALLA FINE DEL 2014
INIBITORI DELLE TIROSINOCHINASI, 2014
EFFETTI TOSSICI COLLATERALI “IMPORTANTI”
-
VASCOLARI
(soprattutto
arteriosi)
CEREBRALI
Ponatinib, nilotinib…………….?
CORONARICI,
-
CARDIACI (allungamento QTc, aritmie, scompenso)
All TKIs?
-
METABOLICI (ipercolesterolemia, diabete mellito)
Ponatinib, nilotinib,………………?
-
RESPIRATORI (versamenti pleurici, ipertensione polmonare)
Dasatinib,…………………?
-
RISPOSTA IMMUNITARIA, INFEZIONI
Dasatinib,…………………?
-
RITARDO DELLA CRESCITA
Imatinib,……………….?
PERIFERICI,
PROSPETTIVE NELLA TERAPIA DELLA
LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
- INIBITORI DELLE TIROSINO KINASI E INTERFERONα
- NUOVI INIBITORI DELLE TIROSINO KINASI
-
OLTRE I TKIs
FARMACI MIRATI SU ALTRE MOLCOLRE
FARMACI INIBITORI DELLE CELLULE STAMINALI
C C
CHE INIBISCONO
N SCONO L’ AUTOFAGIA
U O G
FARMACI
VACCINI
ANTICORPI MONOCLONALI
CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR MODIFIED T CELLS
- PROGRESSI NEL TRAPIANTO DI MIDOLLO
CML V (TIGER) Study
(TKI + Interferon trial initiated by the GERman CML Study Group)
>36 months therapy
Nilotinib 2x300mg/d
cont. Nilotinib
Confirmed MMR
after > 24 mo.
R
Nilotinib 2x300mg/d
PEG-IFN 30(-50)μg/w
Induction
Discontinuation
PEG-IFN 50μg/w
Maintenance
--> 12 mo. MR4
---
Cure?
ABL001: Mechanism of Action
All t i BCR
Allosteric
BCR-ABL
ABL IInhibitor
hibit

Key scientific questions underlying
the ABL001 clinical program
Nil ti ib
Nilotinib
ATP-binding
site
•
Can the myristoyl binding pocket serve
as a site for inhibitors with comparable
potency and selectivity to nilotinib?
•
Does an ABL001/nilotinib combination
provide g
p
greater p
pharmacological
g
coverage of BCR-ABL and prevent the
emergence of resistance?
ABL001
Myristoylbinding site
44
Managing the Future. Today | A Covelli | March 25th, 2014 | NVS Commitment to CML | Business Use Only
Y177
Y1294
SHC
S
C
GRB2
GAB2
PI3K
mTOR
Apoptosis block
Hedgehog
Pathway
Is drugable
(LDE 225)
MONITORARE LA TERAPIA DELLA LMC
- MONITORARE AIUTA A SELEZIONARE IL FARMACO GIUSTO E A
OTTIMIZZARE LA TERAPIA
- E’
E VERO CHE UN MONITORAGGIO “ECCESSIVO”
ECCESSIVO PUO
PUO’ FAR MALE
AL “PORTAFOGLIO” ED ESSERE CAUSA DI CONFUSIONE, ANSIA E
DECISIONI SBAGLIATE, MA
- UN MONITORAGGIO OTTIMALE FA’ BENE AL PAZIENTE E ANCHE
AL “PORTAFOGLIO”, perché si traduce in una terapia ottimale, con un
impiego ottimale delle risorse finanziarie, per un risultato ottimale
- MONITORARE LA RISPOSTA COSTA MOLTO MENO DEI FARMACI
How is Quality of Life of CML patients treated with Long‐term y
p
g
Imatinib and in CCyR compared to the general population?
Patients’ Quality of Life
Physical functioning (PF)
PHYSICAL PHYSICAL
HEALTH
Role limitations due to physical health problems
Role limitations due to physical health problems
Bodily pain
General health perceptions SF-36
Questionnaire
Vitality
MENTAL
HEALTH
Social Functioning
Social Functioning
Role limitations due to emotional problems
Mental health
Quality of Life in CML Patients Receiving Long Term Therapy with Imatinib Compared with the General Population. (courtesy by F. Efficace, PhD)
PHYSICAL HEALTH
by age categories
Efficace F, Baccarani M, Breccia M, et al, Blood , 2011
Quality of Life in CML Patients Receiving Long Term Therapy with Imatinib Compared with the General Population. (courtesy by F. Efficace, PhD)
MENTAL HEALTH
MENTAL
by age categories
Efficace F, Baccarani M, Breccia M, et al, Blood , 2011
Patient‐Reported Symptom Prevalence
Duration of Imatinib treatment: 5 years (median) Duration of Imatinib
treatment: 5 years (median)
A little
Quite a bit/very much
Perce
entage o
of patients
Not at all
Nausea
Abdominal discomfort
Headache
Diarrhea
Efficace F, Baccarani M, Breccia M, et al, Blood , 2011
Skin problems
Edema
Pain (Musculo‐
(Musculo
skeletal)
Muscle cramps
Fatigue
(courtesy by F. Efficace, PhD)
NELLA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA IL
PROCESSO DECISIONALE DEVE TENERE
CONTO DEL PAZIENTE
EORTC QLQ-CML 24
Efficace F,
F Baccarani M,
M Breccia M et al,
al Qual Life Res 2013
http://groups.eortc.be/qol/
MDASI CML
Williams LA,, Gonzales AG,, Ault P et al,, Blood 2013;122:641-647
;
http://www3.mdanderson.org/depts/symptomresearch
Baccarani M. Efficace F and Rosti G. Moving towards patient-centered decisionmaking in chronic myeloid leukemia: assessment of quality of life and
symptoms burden.
burden Haematologica,
Haematologica 2013
MONITORARE ATTENTAMENTE LA RISPOSTA
VUOL DIRE OTTIMIZZARE LA TERAPIA E
I RISULTATI DELLA TERAPIA
MONITORARE LA RISPOSTA : MOLECOLARE e
citogenetiva
MONITORARE LA TOSSICITA’ : EMATOLOGICA,
IMMUNOLOGICA, EPATICA, PANCREATICA,
METABOLICA,CARDIOVASCOLARE,
PLEUROPOLOMONARE, etc
MONITORARE L’ ASSUNZIONE DEL TKI E DI
ALTRI FARMACI
MONITORARE LA QUALITA’ DI VITA
PRENDERSI CURA DELLE ALTRE CONDIZIONI
DI MALATTIA
DALLE RACCOMANDAZIONI ALLA REALTA’
LA SCELTA DELLA TERAPIA DIPENDE DA MOLTI
FATTORI
EFFICACIA
SICUREZZA
- MARKERS SURROGATI DELLA
RISPOSTA, CCyR, MMR
- SOPRAVVIVENZA GLOBALE E
SENZA PROGRESSIONE
- COMPLICAZIONI “OFF-TARGET” E A
LUNGO TERMINE
TOSSICITA’
PAZIENTE
- ACUTA, IMPORTANTE
- CRONICA, LIEVE
1. ETA’
2. MALATTIE CONCOMITANTI
3. STILE ED ABITUDINI DI VITA
4. EDUCAZIONE
5. COMPLIANCE
E ANCHE DALLA DISPONIBILITA’ DEI FARMACI (NON TUTTI I FARMACI
SONO DISPONIBILI IN TUTTI I PAESI) E DA LORO COSTO (NON TUTTI I PAESI
HANNO LE STESSE POSSIBILITA’ FINANZIARIE, IL COSTO DEI FARMACI
VARIA CONSIDEREVOLMENTE DA PAESE A PAESE
ACKNOWLEDGEMENTS
- EUROPEAN LEUKEMIANET, WP 4
- EUTOS (EUROPEAN TREATMENT AND
OUTCOME STUDY ON CML)
- NOVARTIS ONCOLOGY, ITALY, EUROPE and
GLOBAL
- CML PATIENTS ADVOCACY GROUPS
- UNIVERSITY OF BOLOGNA, Dpt. of
Hematology (F. Castagnetti, G. Gugliotta, I.
I b i F.
Iacobucci,
F P
Palandri,
l d i G.
G R
Rosti,
ti S.
S Soverini……)
S
i i
)
GIMEMA CML WP
- GIMEMA CML Working Party
Part (M.
(M Breccia,
Breccia
F.Pane, D. Russo, G.Saglio,…………..)

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