Analoghi dell’insulina Il dr. Giacomo Zoppini dichiara di non aver ricevuto negli ultimi due anni compensi o finanziamenti da Aziende Farmaceutiche e/o Diagnostiche. Giacomo Zoppini Dipartimento di Medicina Sezione di Endocrinolgia, Diabetologia e Metabolismo Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verrona Glucose (mmol/l) Il fabbisogno insulinico prandiale 9.0 Insulina umana ad azione rapida: 7.0 Inizio 5.0 Lento: 30 min di intervallo dall’iniezione Picco 480 Insulin (pmol/l) Limiti delle insuline umane Arrotondato: iperglicemia post-prandiale Durata Normal Subjects 320 Mean ± 2SD 160 0 0700 1200 1800 2400 0600 hrs Ciof etta M. et al., DIABETES Care 22:795, 1999 Estesa: più di 4-6 ore Sicurezza Rischio di ipoglicemia Analoghi dell’insulina Diabetici Adulti % Emoglobina Glicata % 100% 12.4 90% 10% 9% 7.8 80% 17.0 70% 8% 60% Principio 1. Azione rapida Ridurre l’auto-associazione Inversione sequenza 25.8 50% 40% 7% Strategia Esempio Interferenza con i contatti idrofobici LysB28,ProB29 Lispro - Repulsione di carica - Sostituzione di sequenza Analogo AspB28 LysB3,GluB29 Aspart Glulisina 30% 2. Azione prolungata Precipitatione nel punto isoelettrico sito d’iniezione 37.0 20% 10% 0% GlyA21,ArgB31,B31Glargine 1 Acilazione acidi grassi LysB29-myristoyl,desB30Detemir Legame all’albumina National Health and Nutrition Examination Survey JAMA 2004 Insulina Lispro (Humalog) Insulina Aspart (Novorapid) Catena-A Catena-A S ** * S * Gly Ile Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn TyrCys Asn 1 2 3 4 5 6 7 8 9 S ** * COOH * Gly Ile Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn TyrCys Asn 21 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 S 1 2 3 4 5 6 7 S 8 9 S S S S S * * 2 3 4 5 6 7 8 A19 Tyr; B6 Leu; B12 Val; B23 Gly; B24 Phe; B25 Phe. * Lys-Pro 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Catena-B *Aminoacidi responsabili del legame insulina-recettore : S S * ** NH2 PheVal Asn Gin His LeuCys Gly Ser His LeuVal Glu Ala Leu Tyr LeuVal Cys Gly Glu Arg Gly PhePheTyr Thr Pro Lys Thr 1 COOH 21 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 A1 Gly; A2 Ile; A3 Val; * * ** Asp NH2 PheVal Asn Gin His LeuCys Gly Ser His LeuVal Glu Ala Leu Tyr LeuVal Cys Gly Glu Arg Gly PhePheTyr Thr Pro Lys Thr 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Catena-B *Aminoacidi responsabili del legame insulina-recettore : A19 Tyr; B6 Leu; B12 Val; B23 Gly; B24 Phe; B25 Phe. A1 Gly; A2 Ile; A3 Val; Insulina Glulisine (Apidra) Farmacocinetica INSULINA RAPIDA ANALOGHI AD AZIONE RAPIDA 30-45 minuti Entro 15 minuti Picco d’azione 1-3 ore 30-70 minuti Durata d’azione 5-7 ore 2-5 ore Catena-A S ** * S Inizio * Gly Ile Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gin Leu Glu Asn TyrCys Asn 1 2 3 4 5 6 7 8 9 COOH 21 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 S S S S Lys NH2 * * * ** Glu PheVal Asn Gin His LeuCys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe PheTyr Thr Pro Lys Thr 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Catena-B *Aminoacidi responsabili del legame insulina-recettore : A1 Gly; A2 Ile; A3 Val; Charbonnel B. et al.: Diabète & Metabolisme 1994;20:194-205. A19 Tyr; B6 Leu; B12 Val; B23 Gly; B24 Phe; B25 Phe. Insulinemia dopo Iniezione s.c. con Regolare e Lispro in Volontari Sani Controllo della Iperglicemia Post-prandiale: Lispro vs. Regolare (Tipo 1) 3 Escursione Glicemica (mmol/L) Insulina Sierica (ng/ml) 5 Lispro (Humalog®) Regolare (Humulin® R) 4 3 2 1 Regolare Lispro n = 1008 2 * 1 * 0 -1 0 0 11 1 2 12 3 4 5 6 7 8 9 10 0 *p<0.001 Tempo (ore) Howey D.C., et al.: Diabetes 1994;43:396-402. 1 2 Post-prandiale (h) Anderson JH., et al.: Diabetes 1997;46:265-270. Controllo della Iperglicemia Post-prandiale: Lispro vs. Regolare (Tipo 2) Riduzione degli Episodi Ipoglicemici nelle 24 ore Lispro vs. Regolare (Diabete Tipo 1) Lispro n = 722 3 * * 2 1 REGOLARE LISPRO Numero di Episodi di Ipoglicemia per 30 Giorni 4 (mmol/L) Escursioni Glicemiche 10 Regolare p<0.001 8 p<0.001 6 4 p<0.001 2 0 0 *p<0.001 1 Post-prandiale (h) 2 Anderson Jr., et al.: Arch. Int. Med. 1997;157:1249-1255. 0 24 - 6 6 - 12 12 - 18 18 - 24 Anderson Jr., et al.: Diabetes 1997;46:265-270. Caratteristiche farmacocinetiche degli Analoghi rapidi Primary structure of insulin molecule contains sufficient information to control hormonal action at the downstream level Garnock-Jones K.P. et al. Drugs 2009 Glulisina attiva prevalentemente la via IRS-2 rispetto a IRS-1 Significato di avere due vie postrecettoriali, IRS-1 e IRS-2 IRS-1: •Controllo della crescita corporea •Azione insulinica periferica IRS-2: •Crescita cerebrale •Controllo del peso corporeo •Omeostasi glucidica •Fertilità femminile •Effetto anti-apoptotico sulla β -cellula pancreatica Raccomandazioni sull’uso degli analoghi rapidi Lyspro Aspart Glulisina Gravidanza e allattamento No effetti avversi in gravidanza. No dati sull’allattamento. No effetti avversi. Non ancora disponibili studi. Infusione endovenosa Stabile in fisiologica 0.9% o glucosata 5% per 48 hr a °T ambiente. Stabile in fisiologica 0.9% o glucosata 5% per 24 hr a °T ambiente. Può essere infusa e.v. No in glucosata o ringer. Insufficienza epatica No variazioni farmacocinetica. Velocità di assorbimento diminuita e variabile (da 50 fino 85 minuti) Non ci sono studi negli epatopatici. Insufficienza renale No variazioni farmacocinetica. No variazioni farmacocinetica. No studi in dializzati. No variazioni farmacocinetica. Le insuline ritardo Hallas-Møller 1951 NPH 9.0 7.0 5.0 480 ULTRALENTA (cristallina) Insulin (pmol/l) 1946 Hagedorn Il fabbisogno insulinico prandiale Glucose (mmol/l) Insuline ad azione ritardo SEMILENTA (amorfa) LENTA (70% Ultralenta + 30% Semilenta) Normal Subjects 320 Mean ± 2SD 160 0 0700 1200 1800 2400 0600 hrs Ciof etta M. et al., DIABETES Care 22:795, 1999 Analoghi dell’insulina Limiti delle insuline umane Insulina umana ad azione lenta: Farmacocinetica inappropriata • Picco Principio 1. Azione rapida Ridurre l’auto-associazione Inversione sequenza Ipoglicemia notturna • Strategia Interferenza con i contatti idrofobici LysB28,ProB29 Lispro - Repulsione di carica - Sostituzione di sequenza Esempio Analogo AspB28 LysB3,GluB29 Aspart Glulisina Durata d’azione relativamente breve Iperglicemia a digiuno 2. Azione prolungata Precipitatione nel punto isoelettrico sito d’iniezione GlyA21,ArgB31,B31Glargine Elevata variabilità dell’assorbimento sottocutaneo Ampie fluttuazioni giornaliere della glicemia Legame all’albumina Acilazione acidi grassi LysB29-myristoyl,desB30Detemir Hexadecandyol, L-y-Glu Degludec ANALOGHI DELL’INSULINA AD AZIONE PROLUNGATA PUNTO ISOELETTRICO Glargine MODIFICATO (Lantus®, Sanofi-Aventis) INSULINA ACILATA Detemir Insulin Glargine Shift in the isoelectric point of the molecule (Levemir®, NovoNordisk) The molecule is less soluble at a neutral pH Schematic diagram showing the metabolism of insulin glargine Insulina Glargine Iniezione di Glargine (soluzione acida pH 4.0) Soluzione limpida pH 4.0 pH 7.4 Precipitazione ACTIVE Precipitazione di Glargine nel tessuto sottocutaneo (pH 7.4) Dissociazione Esameri 10-3 M Dimeri ACTIVE 10-5M Monomeri 10-8 M Dissociazione lenta degli esameri di Lantus dai microprecipitati Membrana Capillare Insulina circolante Azione prolungata GLUCOSE INFUSION RATE Controllo glicemico nelle 24 ore: glargine vs NPH nel diabete di tipo 1 N=20 T1 DM Mean ±SEM s.c. insulin 24 4.0 16 12 2.0 8 1.0 4 0 0 Glargine 0 4 8 12 16 20 24 Time (hours) Lepore M. et al., Diabetes, 2000; 49(12):2142-8 HbA1c glargine vs NPH nel diabete di tipo 1 Porcellati F et al. Diabet Med 21: 1213-1220, 2004 Glargine vs NPH in aggiunta a terapia orale nel diabete di tipo 2: il treat to target trial controllo glicemico 200 9 180 HbA1c (%) Fasting plasma glucose (mg/dl) mg/Kg/min NPH µmol/Kg/min 20 3.0 160 140 7 120 100 6 0 4 8 12 16 20 24 Weeks of treatment Porcellati F et al. Diabet Med 21: 1213-1220, 2004 8 0 4 8 12 16 20 24 Weeks of treatment Riddle MC et al Diabetes Care 2003, 26, 3080 Glargine vs NPH in aggiunta a terapia orale nel diabete di tipo 2: il treat to target trial frequenza delle ipoglicemie Insulin Detemir 18 21% risk reduction 16 p <0.02 Events per patient per year 14 NPH + OAD 12 Insulin glargine + OAD 10 8 6 42% risk reduction All metabolites are inactive p <0.01 4 Lower potency relative to human insulin (4-fold) 2 Miristic acid moiety close to receptor recognition site 0 Overall Nocturnal Hypoglycaemia Riddle M et al. Diabetes Care 2003;26:3080 Insulin Detemir LysB29(N-tetradecanoyl)des(B30)human insulin Mechanism of protraction of Insulin detemir Pen Phe Phe Tyr Gly Arg Glu Thr Gly Pro Cys Lys A21 B29 A1 HSA Val Thr Lys Asn Cys Asn Tyr Ile Glu Leu Val Leu Ala Gln Glu Glu Gln Tyr Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser HSA Leu Tyr Gly Val Leu Absorption HSA HSA HSA Receptor interaction HSA Capillary Leu Distribution His Ser Gly Cys B1 Phe Val Asn Gln His Leu HSA IR HSA: human serum albumin Andamento del peso in studi clinici randomizzati Detemir vs NPH Insulin detemir vs NPH: Pharmacodynamics Insulin detemir NPH insulin *p<0.05, insulin detemir vs NPH insulin 3 Weight change (kg) 2.5 NPH Insulin 0.3 UI/kg Insulin Detemir 0.4 U/kg 2 1.5 * * * * * * * * * * * * 1 0.5 0 -1 Studies in type 2 diabetes Studies in type 1 diabetes -0.5 Standl Vague Hermansen Treat-to-target De Pieber Pieber Home Home Russell- Herm- Rašlová Haak Leeuw Jones ansen Plank et al. Diabetes Care 28:1107–1112, Insulin Detemir vs. NPH insulin Treatto-target trial: weight change by baseline BMI Insulin detemir Mean weight change (kg) n = patient numbers in each BMI category 3.5 Systemic Circulation NPH insulin 36 37 39 3.0 2.5 Fisiologico gradiente insulinico porto-sistemico 50 76 35 34 2.0 1.5 Fegato Muscolo 55 69 1.0 Normal insulin secretion 42 0.5 Portal 0.0 -0.5 Grasso ≤25 >2527 >2729 >29-31 >31 Baseline BMI Hermansen et al. Diabetes 2005;54(Suppl 2):OR271 Circulation Somministrazione sottocutanea di insulina nel diabete Subcutaneous Insulin Umana Detemir Diversa permeabilità endoteliale nel fegato ed in periferia Circolazione sistemica Grasso Muscolo Circolo portale Effetto epatico e periferico delle insuline NPH e Detemir Fosforilazione del recettore insulinico delle insuline umana e Detemir Human Insulin (2 UI/kg) Insulin Detemir (2 U/kg) Hypothalamus Muscle NPH 0.3 UI/kg Detemir 9 nmol/kg Liver Detemir Hennige AM et al. Diabetologia 49:1274-1282, 2006 Hordern et al. Diabetologia 2005;48:420–426 Aspetti importanti per la sicurezza molecolare Summarized in vitro data for insulin IGFs and glargine metabolites Schematic illustration of the sequence homology between the IR and IGF-R Insulin, IGF1 and insulin analogue binding affinity for the two IR isoforms and IGF1R Sciacca L et al. 2010 Sommerfeld et al., 2010 In conclusione Con l’eccezione di AspB10, tutti gli analoghi dell’insulina condividono una propensione simile nell’indurre proliferazione cellulare a concentrazioni soprafisiologiche, che non vengono utilizzate nella pratica clinica. N Engl J Med 2012;367:319-28. Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus (Review) The Cochrane Collaboration Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus (Review) The Cochrane Collaboration Authors’ conclusions Our analysis suggests, if at all only a minor clinical benefit of treatment with long-acting insulin analogues for patients with diabetes mellitus type 2 treated with “basal” insulin regarding symptomatic nocturnal hypoglycaemic events. Until long-term efficacy and safety data are available, we suggest a cautious approach to therapy with insulin glargine or detemir. 2009, Issue 4 2009, Issue 4 Insulin detemir versus insulin glargine for type 2 diabetesmellitus Insulin detemir versus insulin glargine for type 2 diabetesmellitus The Cochrane Collaboration The Cochrane Collaboration 2011 issue 7 2011 Issue 7 Insulin detemir versus insulin glargine for type 2 diabetesmellitus The Cochrane Collaboration Authors’ conclusions Our analyses suggest that there is no clinically relevant difference in efficacy or safety between insulin detemir and insulin glargine for targeting hyperglycaemia. However, to achieve the same glycaemic control insulin detemir was often injected twice-daily in a higher dose but with less weight gain, while insulin glargine was injected once-daily, with somewhat fewer injection site reactions Drugs 2012 2011 issue 7 Insulina Degludec FENOLO ZINCO DIESAMERO fenolo diffonde The data- albeit suffering from heterogeneity between the assays- suggests that manipulation of the insulin molecule in order to improve its absorption from the subcutaneous tissue may cause unphysiological bioactivities with hitherto unknown consequences for the diabetic user as well as for the laboratory researcher. Werner H. et al. Diabetology & Metabolic Syndrome, 2011 Caratteristiche di farmacocinetica dell’insulina Deglutec rispetto all’insulina Glargine Heise T. et al. 2011 sotto cute MONOMERI MULTIESAMERO ASSORBIMENTO LENTO zinco diffonde Insulina Deglutec: raggiungimento dello steady state Variabilità intraindividuale della glicemia nel tempo CONCLUSIONI -Gli analoghi dell’insulina umana hanno migliorato la farmococinetica e permesso una terapia sostitutiva più fisiologica. -Gli analoghi dell’insulina umana riducono gli eventi ipoglicemici e la variabilità della glicemia. -Alle dosi terapeutiche non è stato evidenziato un rischio aumentato di tumori. -Sia l’insulina lys-pro che aspart hanno sufficienti evidenze per poter essere utilizzate durante la gravidanza. Efficacy and Safety of Insulin Degludec in a Flexible Dosing Regimen vs Insulin Glargine in Patients With Type 1 Diabetes (BEGIN: Flex T1). A 26-Week Randomized, Treat-to-Target Trial With a 26-Week Extension GRAZIE PER L’ATTENZIONE Mathieu C et al. 2013 Efficacy and Safety of Insulin Degludec in a Flexible Dosing Regimen vs Insulin Glargine in Patients With Type 1 Diabetes (BEGIN: Flex T1) Efficacy and Safety of Insulin Degludec in a Flexible Dosing Regimen vs Insulin Glargine in Patients With Type 1 Diabetes (BEGIN: Flex T1) A 26-Week Randomized, Treat-to-Target Trial With a 26-Week Extension A 26-Week Randomized, Treat-to-Target Trial With a 26-Week Extension Mathieu C et al. 2013 Efficacy and Safety of Insulin Degludec in a Flexible Dosing Regimen vs Insulin Glargine in Patients With Type 1 Diabetes (BEGIN: Flex T1) A 26-Week Randomized, Treat-to-Target Trial With a 26-Week Extension Mathieu C et al. 2013 Mathieu C et al. 2013 Modifications to the insulin structure for the long-acting insulin analogues Terapia del diabete Obiettivo: - Normoglicemia nelle 24 ore (HbA1c <6.5-7.0) - Recupero di una normale qualità di vita Strumenti: - Insulina (tipo 1 e tipo 2) - Farmaci orali (tipo 2) - Dieta, Esercizio fisico, Educazione, Monitoraggio glicemico
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