• cofattore di enzimi intra- ed extracellulari • regolatore della

Calcio: 1-2 kg
99% = cristalli di idrossiapatite
1% = pool intracellulare
0,1% = pool extracellulare scambiabile:
• cofattore di enzimi intra- ed extracellulari
• regolatore della coagulazione
• regolatore dell’attività neuromuscolare
• regolatore della secrezione esocrina ed endocrina
• regolatore della divisione cellulare
• regolatore della funzionalità di membrana
• secondo messaggero di ormoni
• regolatore della conducibilità elettrica
1
ipercalcemia:
• sintomi neurologici (letargia, iporeflessia, coma)
• costipazione
• calcoli
ipocalcemia:
• crampi muscolari, tetania, convulsioni
• spasmi laringei e bronchiali
• parestesie (formicolio alle dita)
• astenia, ansia, irritabilità, confusione, psicosi
• segno di Trousseau (spasmo carpale indotto da ischemia dell'arto)
• segno di Chvostek (contrattura dell’emifaccia in seguito a lieve
tocco della porzione sopramandibolare della parotide)
2
segno di Chvostek
segno di Trousseau
3
4
Ca++ extracellulare (2,4 mM = 10 mg%):
Ca++ plasmatico:
 50% (5 mg%) legato a proteine, è scambiato con H+ ( se pH )
 50% (5 mg%) ionizzato (Ca++)
Ca++ intracitosolico = 100 nM
5
matrice dell’osso:
1/3 proteine (osteoide):
• fibre di collageno tipo I e V (90% delle proteine):
• proteine non collagene (10% delle proteine):
 osteocalcina
 osteonectina
 osteopontina
 fosfatasi alcalina : idrolisi di esteri fosforici  Pi
 proteoglicani
 etc.
2/3 minerali: cristalli di idrossiapatite [Ca10(PO4)6(OH)2]
6
7
ANK
PPi
alkaline phosphatase
2 Pi
osteoblast
Ca
hydroxyapatite
8
M-CSF = macrophage colony-stimulating factor
c-FMS = receptor for macrophage colony-stimulating factor
RANK = receptor activators of NF-κB
RANKL = RANK ligand
OPG = osteoprotegerin
9
Ca2+
CO2 + H2O C.A. H2CO3
lisosoma
HCO3AG
Cl + ADP, Pi
H
ATP
Ca2+
Cl -
H+
idrolasi
MMP
lacuna di Howship
10
11
Renal tubular transport of calcium:
PTH-driven
mainly
paracellular
12
fosfato (Pi):
• 90% nella fase minerale dell’osso
• 10% nei liquidi intra- ed extra-cellulari
• assorbimento intestinale attivo e passivo
• riassorbimento renale nel tubulo prossimale insieme al sodio
rimodellamento:
sequenza ordinata di riassorbimento e formazione dell’osso
(10% di osso rinnovato ogni anno)
[Ca] x [Pi] = prodotto di solubilità
13
6 mm per each
Total mass: 120 mg
14
15
(-)
1,25(OH)2-vitamin D
16
proteina sintetizzata a partire da un preproormone
PTH
recettore
PKA
cAMP
Gs
Gq
AC
PLC
ATP
emivita del PTH = 2-4 min
PIP2
DAG
IP3
PKC
Ca2+
17
bone:
PTH
 IGF-I
 TGF-β
 PGs
osteoblast
proliferation
18
kidney:
(distal nephron)
19
kidney:
PT, sodium-phosphate cotransporter
(proximal
nephron)
Na
20
intestine
kidney
kidney
bone
 calcium
absorption
21
 Ca++ plasmatico   PTH
 Ca++ plasmatico   PTH
 1,25-diOH-D   PTH
rene:
 riassorbimento del Ca++
 riassorbimento di Pi
 1-idrossilasi (sintesi di 1,25-diOH-D)
 24-idrossilasi
 idrossiprolina e altri prodotti di degradazione del collageno
osso:
 osteoblasti  attività e numero degli osteoclasti
 sintesi M-CSF e RANKL,  sintesi OPG
 OH-pro urine
22
23
cellula parafollicolare (cellula C) della tiroide
24
25
Calcitonina (CT): peptide derivato da un preproormone
Poche informazioni sui meccanismi di secrezione, che comunque
segue uno schema classico, essendo attivata da un aumento del Ca2+
recettore CT:  cAMP e PLC
emivita: 5-10 min
 Ca++ plasmatico   CT
osso:
 attività degli osteoclasti
rene (tubulo prossimale, ma solo ad alte concentrazioni):
 riassorbimento renale di Ca2+ e Pi
26
Sintesi vitamina D3:
HO
9,10-secosterolo (previtamina D3)
HO
7-deidrocolesterolo (provitamina D3)
riarrangiamento
spontaneo
fotolisi
UV (270-315 nm)
HO
9,10-secosterolo (previtamina D3)
HO
colecalciferolo (vitamina D3)
27
28
Sintesi vitamina D2 (lievito, piante):
UV (270-315 nm)
HO
previtamina D2
HO
ergosterolo (provitamina D2)
riarrangiamento
spontaneo
fotolisi
UV (270-315 nm)
HO
previtamina D2
HO
ergocalciferolo (vitamina D2)
29
vit.D: scarsa in molti alimenti, eccetto l’olio di fegato di pesci di mare
fabbisogno: 400 UI/die (= 10 μg; 1 mg = 40.000 UI)
30
adipose tissue
31
OH
fegato
25-idrossilasi
(CYP27)
(microsomi, mitocondri)
HO
HO
colecalciferolo (vitamina D3)
25-OH-colecalciferolo (25-OH-vitamina D3)
24-idrossilasi
(vari tessuti)
1 -idrossilasi
(CYP1 )
(mitocondri)
rene
24,25-diOH-colecalciferolo (24,25-diOH-vitamina D3)
OH
1,24,25-triOH-colecalciferolo
(1,24,25-triOH-vitamina D3)
(bile)
acido glucuronico
acido solforico
acido calcitroico
24-idrossilasi
vari tessuti
HO
OH
1,25-diOH-colecalciferolo
(1,25-diOH-vitamina D3)
(calcitriolo)
(halflife: 15 h)
32
OH
fegato
25-idrossilasi
(CYP27)
(microsomi, mitocondri)
HO
HO
colecalciferolo (vitamina D3)
25-OH-colecalciferolo (25-OH-vitamina D3)
glucocorticoidi
─
glucocorticoidi
+
24-idrossilasi
1-idrossilasi
(CYP1 )
(mitocondri)
(vari tessuti)
rene
+
PTH
+
 Ca
24,25-diOH-colecalciferolo (24,25-diOH-vitamina D3)
OH
+
1,24,25-triOH-colecalciferolo
(1,24,25-triOH-vitamina D3)
24-idrossilasi
vari tessuti
HO
acido calcitroico
(bile)
OH
1,25-diOH-colecalciferolo
(1,25-diOH-vitamina D3)
(calcitriolo)
(halflife: 15 h)
33
GTA = general
transcription
apparatus
34
intestine:
CaT1, calcium
transporter 1
ECaC, epithelial
calcium channel
transporter
CaB, calbindin
35
36
37
Effetti di 1,25-diOH-D (calcitriolo):
intestino:
 assorbimento di Ca++ e Pi
osso (potenzia effetto PTH):
 osteoclasti (con PTH) e osteoblasti (differenziazione, sintesi proteine)
rene (potenzia effetto PTH):
 riassorbimento del Ca++ nel tubulo distale
 riassorbimento del Pi nel tubulo prossimale
paratiroidi:
 PTH
 proliferazione cellulare
altri tessuti:
 proliferazione cellulare,  differenziazione (cura psoriasi e tumori)
 risposta immunitaria (in vitro)
38
39
Calcitriol has many other effects:
LVH, left ventricular hypertrophy
40
deficit di vit.D

PTH
demineralizzazione osso
rachitismo
(bambino)
osteomalacia
(adulto)
Cause:
• malassorbimento lipidico
• epatopatie
• nefropatie
• alcolismo
• vegetariani
• anziani
41
42
43
bisphosphonates
apoptosis of osteoclasts
 osteoporosis
44
sangue:
PTH   Ca++,  Pi
CT   Ca++,  Pi
1,25-diOH-D   Ca++,  Pi
45
(cycloxygenases)
46
palmitato (16:0)
desaturazione
palmitoleato (16:1, 9)
allungamento
stearato (18:0)
allungamento
ac. grassi saturi > 20
desaturazione
oleato (18:1, 9)
desaturazione
(solo piante)
desaturazione
(solo piante)
linoleato (18:2, 9,12)
desaturazione
-linolenato (18:3, 6,9,12)
-linolenato (18:3, 9,12,15)
allungamento
diomo-γ-linolenato (eicosatrienoato) (20:3, 8,11,14)
desaturazione
altri ac. grassi poliinsaturi (PUFA)
arachidonato (eicosatetraenoato) (20:4, 5,8,11,14)
47
Prostaglandine (via ciclica):





ormoni ad azione locale (autocrina, paracrina)
ubiquitari (tranne in eritrociti)
agiscono a dosi < nM
emivita: 30 sec - pochi min
von Euler: “prostaglandine”
funzioni:
infiammazione, coagulazione del sangue, riparazione delle
ferite, ovulazione, travaglio, metabolismo dell’osso, sviluppo
del sistema nervoso, funzione renale, tono dei vasi sanguigni,
risposte immuni, etc.
48
49
50
8,11,14-eicosatrienoic acid (ETA)
(dihomo--linolenic acid)
arachidonic acid
5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid (EPA)
PGA1
PGA2
PGA3
51
52
53
PLA1
PLA2
O
O
C
H2 C
O
C
C
H
O
H 2C
O
P
O
O CH2
CH3
O
PLC
CH2
CH3
N CH3
PLD
54
55
BK, adrenalina, istamina, trombina, etc.
(TNF-α, IL-1)
MAPK
lipocortina
glucocorticoidi
56
(IL-1, TNF-α)
MAPK
57
fosfogliceride
PLA2
PLC
lisofosfogliceride
+
AA
diacilglicerolo +
fosfoinositolo
digliceride
lipasi
monoacilglicerolo
+
AA
58
59
heme
GSH
60
cicloossigenasi (COX)
(PGH2 sintasi, PGHS, prostaglandina endoperossido sintasi)
•emoglicoproteina, due siti catalitici, omodimero, proteina di membrana
•due isoforme (63% omologia):
COX-1 (PGHS-1)
COX-2 (PGHS-2)
costitutiva
inducibile
membrana RE
membrana nucleare
membrana RE
61
62
LPS, cytokines
(IL-1, IL-2,
TNF), growth
factors
glucocorticoids,
cytokines (IL-4,
IL-10)
63
COX-1:
• integrità della mucosa gastrica ed intestinale (aumento flusso sanguigno,
sopravvivenza delle cellule staminali)
• mantenimento di un normale flusso sanguigno nel rene compromesso (in corso
di insufficienza cardiaca, cirrosi epatica, insufficienza renale)
• sintesi di TxA2 nelle piastrine (aggregazione piastrinica)
COX-2:
• infiammazione
• sintesi di PGI2 nell’endotelio
Effetti collaterali di inibitori specifici di anti-COX-2 (celecoxib):
diminuzione della sintesi endoteliale di prostaciclina  trombosi
Corticosteroidi:
• inibizione PLA2 (tramite lipocortina)
• inibizione induzione COX-2
64
NSAID (non steroidal anti-inflammatory drugs):
65
Spirea ulmaria
Salix alba
66
67
68
69
70
PGE2
vasodilatazione (in certi distretti), ipotensione,
vasopermeabilizzazione ed edema, broncodilatazione,
inibizione della risposta immunitaria, inibizione secrezione
gastrica (protezione della mucosa gastrica, riparazione ulcere
gastriche), aumento durata ed intensità del dolore causato da
istamina e bradichinina, febbre, aumento turnover osso
PGI2
vasodilatazione, ipotensione, inibizione aggregazione
piastrinica, broncodilatazione, gastroprotezione
TxA2
vasocostrizione, attivazione aggregazione piastrinica
PGF2α, PGD2
broncocostrizione
PGE2, PGF2α
contrazione dell’utero gravido, mestruazione
PGI2, PGE2
aumento del flusso sanguigno renale
Recettori PG (molti tipi diversi):
•  Ca2+
•  cAMP
• PPAR
71
LEUCOTRIENI (via lineare)
Lipoossigenasi (LOX): diossigenasi citosoliche, Fe(III)-dipendenti
•5-LOX: attivata da Ca++, trasloca sulla membrana nucleare;
•12-LOX: porta alla sintesi di epossiline;
•15-LOX: porta alla sintesi di lipossine.
Circa il 10% dei pazienti che assumono NSAIDs sviluppa asma, legata
in parte dei casi a deviazione dell’AA verso la via LOX
72
HETE = HydroxyEicosaTetraEnoic acid
HPETE = HydroPeroxyEicosaTetraEnoic acid
LT = LeucoTriene
73
HETE, LT: mediatori dell'infiammazione e della risposta allergica
HETE, LTB4:
regolano le funzioni di neutrofili ed eosinofili (azione
proinfiammatoria: chemiotassi, adesione
all’endotelio, extravasazione, aggregazione,
degranulazione, rilascio di enzimi lisosomiali, sintesi
di citochine)
LTC4 + LTD4 + LTE4
= slow-reacting substance of anaphylaxis, SRS-A 
ipotensione, contrazione di molti muscoli lisci,
aumento permeabilità vasale e secrezioni  asma,
diarrea, edemi
i LT hanno emivita di alcune h
74
75
76
77
endocannabinoidi:
(arachidonil-etanolamide, AEA)
THC (delta-9-Tetraidrocannabinolo)
78
CB1: sistema nervoso
CB2: sistema immunitario
79
Dall’800 la canapa indiana è utilizzata nella terapia di crampi, nevralgie,
emicrania, convulsioni, nausea, diarrea, asma ed anoressia.
stress
 anandamide
• azione anti-ossidante, ipotensiva,
immunosoppressiva, oressizzante,
antiinfiammatoria, antidolorifica
• rafforzamento dell'azione degli
oppioidi, regolazione di stati
emotivi (per esempio, aumenta la
percezione degli stimoli esterni
visivi e uditivi)
80
81
82
83
emorragie, sepsi, traumi, etc.
stress
cervello
cellule
corticotrope
AJG
neuroipofisi
endocannabinoidi
+
peptidi opioidi
+
catecolammine
glicocorticoidi
mineralcorticoidi
+
vasopressina
stress-induced
analgesia (SIA)
SN simpatico
midollare surreni
catecolammine
+
peptidi opioidi
84
85
86
87
Serotonin
H+
Acetylcholine
ATP
substance P
glutamate
somatostatin
88
Fibre afferenti primarie:
•Aδ (mieliniche), 5-30 m/sec, dolore acuto, localizzato
•C (amieliniche), 0,5-2 m/sec, dolore prolungato e urente, cronico, diffuso
89
Reflex arc
90
Ascending pathway
91
Ascending pathway
92
Ascending pathway
93
Descending pathway
94
Descending pathway
95
gate control theory
(nociceptive)
substance P
glutamate
somatostatin
GABA
enkephalin
(non-nociceptive, mechanoreceptors)
96
gate control theory
(nociceptive)
substance P
glutamate
somatostatin
GABA
enkephalin
(non-nociceptive, mechanoreceptors)
97
98
99
corteccia (area somatosensitiva, sistema limbico)
OP
OP
talamo
mesencefalo
midollo allungato
ganglio radice dorsale,
ganglio trigeminale
NorAd
OP
tratto spino-talamico
5HT
sostanza P,
somatostatina,
glutamato
OP
peptidi opioidi (OP)
sostanza grigia midollo,
nucleo spinale del trigemino
100
Papaver somniferum
ωπος = juice
101
Met-encefalina
Leu-encefalina
2HN Tyr Gly Gly Phe Leu
HN Tyr Gly Gly Phe Met
2
dinorfine, neoendorfine
endorfine
2HN Tyr Gly Gly Phe
"active core"
morfina
102
PROOPIOMELANOCORTINA (POMC) (31 kDa)
Lys-Lys
Arg-Arg
Lys-Arg
Lys-Lys
Lys-Arg
Lys-Arg
 -MSH
frammento 16 K (1-131)
ACTH
(1-39)
-MSH
(1-13)
CLIP
(18-39)
-LPH (1-91)
 -LPH (1-58)
-endorfina (61-91)
-MSH
 -endorfina
(41-58)
(61-77)
-endorfina
(61-76)
MSH = melanotropina, ormone melanotropo
ACTH = adrenocorticotropina, ormone adrenocorticotropo
LPH = lipotropina, ormone lipotropo
Met-encefalina
(61-65)
NO!
103
Proencefalina (proencefalina A) (50 kDa)
Met-encefalina (5 aa)
Met-encefalina-[Arg-Gly-Leu] (8 aa)
Met-encefalina-[Arg-Phe] (7 aa)
Leu-encefalina (5 aa)
104
Prodinorfina (proencefalina B)
Leu-encefalina (5 aa)
-neoendorfina
-neoendorfina
(10 aa)
(11 aa)
NO!
dinorfina A dinorfina B
(17 aa)
(8 aa)
(13 aa)
105
Recettori (dimeri) associati a G protein (Gi/Go):
: endomorfine
: encefaline, endorfine
k: dinorfine/neoendorfine
Naloxone inibisce: µ >> δ > k
106
Giα
Gi(o)βγ

107
108
Opiates effects:
Spinal and sopraspinal analgesia
Euphoria
Sedation
Parasympathetic over sympathetic tone dominance
Cardiac depression (negative inotropic and cronotropic effect)
Respiratory depression
Cough suppression
Decreased motility of GI tract
Antidiuretic effect
Miosis
Immunosuppression (increased susceptibility to infections)
109

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