Aspetti vascolari del fegato: flusso e funzione epatica Vascular elements of liver physiology and liver disease: hepatic flow and hepatic function Massimo Bolognesi Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale - Università di Padova Molte delle funzioni epatiche dipendono dal flusso epatico. La regolarità del flusso epatico è cruciale per: • Omeostasi di nutrienti • Regolare clearance di ormoni e di farmaci • Stabilità cardiovascolare (ritorno venoso, portata cardiaca) La clearance epatica di molti farmaci e ormoni è flusso dipendente. La rimozione costante dal plasma è essenziale per il controllo del livello ematico. Il mantenimento di un flusso epatico totale costante è necessario per assicurare una buona funzione epatica. • Il parametro che deve essere mantenuto costante in acuto e in cronico è il rapporto flusso epatico/massa epatica (il flusso per unità di massa epatica). • 1.2+/-0.3 ml . min-1. g fegato-1 nel ratto (Burczynski et al. Am J Physiol 1996) Il fegato non è in grado di controllare il proprio afflusso portale - il flusso portale è regolato dalle resistenze arteriose e quindi dalle esigenze metaboliche di stomaco, intestino, milza, pancreas. - il flusso arterioso non è regolato dalle esigenze metaboliche del fegato, ma dal volume di flusso portale. La regolarità del flusso epatico è cruciale per: • Stabilità cardiovascolare • Il fegato è il 2.5% del peso corporeo • Il flusso epatico è il 25% della portata cardiaca • Contiene il 12% del volume ematico • 50% del sangue può essere rapidamente espulso dal fegato in risposta a stimoli attivi o passivi (fegato quale riserva del volume ematico) Il fegato è caratterizzato da: Alta capacitanza (volume ematico) Alta compliance (variazione del volume di flusso epatico per modifica della pressione intraepatica) (Lautt WW Hepatol Res 2007) Meccanismi di compenso del flusso epatico 1° Diminuzione del flusso portale Aumento flusso portale (compenso) Aumento flusso arterie splancniche Aumento portata cardiaca Diminuzione passiva della pressione intraepatica e del diametro vascolare sinusoidale Espulsione passiva di sangue dalla riserva epatica Incremento ritorno venoso Meccanismi di compenso del flusso epatico 2° Hepatic artery buffer response (Lautt WW Am J Physiol 1985): Meccanismo: Variazione del flusso portale Variazione di segno opposto del flusso arterioso epatico il flusso epatico totale tende a mantenersi costante Changes in portal vein Doppler parameters after liver transplantation Resistenze arteriose epatiche (indici Doppler di Pulsatilità) Portal blood flow (ml/min) 4000 3.5 3500 3.0 3000 2.5 2500 2.0 2000 1.5 1500 1.0 1000 0.5 500 0 0.0 Before 1-3 d 7-15 d 3-6 mo 12 mo 2 yrs Time after liver transplantation 3 yrs Before 1-3 d 7-15 d 3-6 mo 12 mo 2 yrs 3 yrs Time after liver transplantation Bolognesi et al. Hepatology 2002 Changes in portal vein Doppler parameters and hepatic pulsatility index after liver transplantation Bolognesi et al. Hepatology 2002 4000 3 3500 2 2500 2000 1500 1 1000 500 0 0 Before 1-3 d 7-15 d Time after liver transplantation 3-6 mo 12 mo Hepatic pulsatility index (g) Portal blood flow (ml/min) ( ) 3000 Relationships between percent changes after 1 day and 7 days after transplantation in portal blood flow and in hepatic pulsatility index 6 0.90 Hepatic Pulsatility index Hepatic Pulsatility Index Relationship between Portal Blood Flow and hepatic pulsatility index 1 week after liver transplantation. r: 0.45 P<0.01 5 4 3 2 1 0 0 2000 4000 6000 Portal Blood Flow (ml/min) 0.60 r: 0.53 P<0.01 0.30 0.00 -0.30 -0.60 -0.90 -1.00 -0.50 0.00 0.50 1.00 Portal Blood Flow Bolognesi et al. Hepatology 2002 La buffer response funziona per l’arteria epatica, non per la vena porta: • Variazioni di flusso portale variazioni opposte del flusso arterioso • Variazioni del flusso arterioso variazioni modeste del flusso portale Arteria epatica: se aumenta le resistenze → se diminuisce le resistenze → diminuisce il flusso aumenta il flusso Vena porta: se aumenta le resistenze → aumenta la pressione, perché il flusso rimane invariato (è determinato dall'afflusso portale), e viceversa. La buffer response dell’arteria epatica è stata dimostrata in diverse condizioni sperimentali: •Shock ipovolemico sperimentale •Shunt porto-cava sperimentale In condizione acute •Durante interventi chirurgici •Dopo un pasto Persiste nel ratto con shunt porto-cava dopo un mese In condizione croniche Non è presente nel cane con shunt portocava dopo tre settimane Nell’uomo persiste cronicamente se fegato normale, non se fegato cirrotico Indici di Resistenza Arteriosa Epatica Indici di Resistenza Arteriosa Epatica 2.5 1.8 *= p<0.05 vs prima *= p<0.05 vs controlli * 1.6 * 1.5 * 1 Indice di Pulsatilità (PI) Indice di Pulsatilità (PI) 2 1.4 Decompressione porto-cava in cirrosi * 1.2 trombosi portali primitive 1 0.8 0.6 0.5 0.4 0 controlli trombosi portali non cirrotiche trombosi portali in cirrosi cirrosi dopo decompressione portale 0.2 prima acuto cronico Dati non pubblicati Meccanismi di regolazione delle resistenze e del flusso arterioso epatico: • Adenosina • Stimoli neurologici • Vasocostrittori (adrenergici) • Vasodilatatori • Nitrossido (NO), monossido di carbonio (CO) • Acido solfidrico – idrogeno solforato (H2S) • Neovascolarizzazione arteriosa (meccanismo di regolazione cronica dimostrato dopo legatura parziale della vena porta nel ratto) Il meccanismo principale dell’Hepatic Artery Buffer Response è: Washout dell’Adenosina Effetti dell’adenosina accumulata nello spazio di Mall • Diminuzione delle resistenze arteria epatica (effetto diretto - rapido) • Stimolo neurologico dilatatore • Riflesso epato-renale ritenzione idrica aumento volemia aumento portata cardiaca e flusso splancnico (effetto lento) Lautt WW Hydrogen sulfide (H2S) Endothelial cell cysteine CSE cystathionine gamma-lyase H2S KATP Smooth muscle cell Iwakiri & Groszmann J Hepatol 2007 CSE-derived H2S contributes to hepatic artery buffer response and partially mediates vasorelaxation of the hepatic artery via activation of KATP channels. H2S works independently of adenosine in mediation of HABF. Siebert et al. Am J Physiol Gastroenterol Liver Physiol 2008 Effects of systemic arterial hypoperfusion on splanchnic hemodynamics and hepatic arterial buffer response in pigs Jakob et al. Am J Physiol Gastroenterol Liver Physiol 2001 The liver is partially protected from hypoperfusion by the hepatic arterial buffer response tends to maintain liver blood flow under conditions of low mesenteric blood flow. Because adenosine production is an energy-dependent process, prolonged and severe splanchnic hypoperfusion may impair or abolish the HABR. Exhaustion of the HABR during low systemic blood flow could explain the observed organ dysfunction associated with heart failure and other clinical conditions associated with low splanchnic blood flow. Durante l’ipoperfusione sistemica, il fegato è protetto solo inizialmente; poi la HABF si esaurisce. McCuskey Liver 2000;20:3-7 Ruolo del flusso epatico in: 1) Small-for-size syndrome (paziente trapiantato) 2) Rigenerazione epatica (dopo resezione epatica) Small for size syndrome Tutti i graft parziali (split) sono relativamente iperperfusi Se dimensioni graft <30-40% volume epatico standard o <0.8% peso del ricevente il grado di iperperfusione diviene critico persistenza ipertensione portale, ittero, coagulopatia, ascite. Dal punto di vista emodinamico 2 problemi: 1) Aumento flusso portale eccessivo, che invece di accompagnarsi a rigenerazione, porta a congestione, danno traumatico sinusoidale, edema settale peripostale, necrosi emorragica 2) Vasocostrizione arteriosa, probabilmente innescata dalla buffer response, ma che poi persiste. 1) Il flusso portale passa dal 70% al 90-97% del flusso epatico totale 2) Il flusso arterioso scende dal 30% fino al 3% ischemia biliare, trombosi arteriosa Kelly et al. Liver Transplant 2009 Adenosine Restores the Hepatic Artery Buffer Response and Improves Survival in a Porcine Model of Small-for-Size Syndrome Kelly et al. Liver Transplantation 2009 Abbreviations: HAF, hepatic artery blood flow; PVF, portal vein blood flow. Valori di Flusso portale raccomandato dopo LDLT • < 260 ml/min/100 g graft (adult and pediatric LDLT) (Shimamura et al. Transpl Proc 2001) • < 300 ml/min/100 g graft (adult LDLT) (Jiang et al. Liver Transpl 2009) Modulazione flusso portale con legatura arteria splenica (Troisi et a. Ann Surg 2003) o shunt mesocavale se rischio di small for size syndrome (adult LDLT) I’iperafflusso portale eccessivo è dannoso per il fegato, ma L’aumento del flusso portale per unità di massa è necessario per inizire il processo di rigenerazione - Dopo resezione epatica - Dopo trapianto parziale (split) di fegato L'iperafflusso è il trigger per iniziare la rigenerazione Il flusso epatico regola la massa cellulare epatica Perché l’aumento del flusso portale è necessario per la rigenerazione? Due ipotesi: 1) l’aumento del flusso portale per unità di massa è di per sé in grado di iniziare la cascata dei segnali che portano alla rigenerazione 2) Il flusso portale contiene molecole segnale, che aumentando per unità di massa, iniziano le attività rigenerative I due meccanismi non si escludono a vicenda Michalopoulos Am J Pathol 2010 Significance of Portal Venous Flow in Graft Regeneration After Living Related Liver Transplantation 12 pediatric and 1 adult LDLT 22 adult LDLT GRR= graft regeneration rate rPVF= reconstructed portal vein flow GW= graft weight Kato et al. Transpl Proc 2001 Garcia-Valdecasas et al. Liver Transpl 2003 Role of Splanchnic Hemodynamics in Liver Regeneration After Living Donor Liver Transplantation Jiang et al. Liver Transplantation 2009 Relationship Between Portal Venous Flow and Liver Regeneration in Patients After Living Donor Right-Lobe Liver Transplantation Eguchi Liver Transpl 2003 regeneration of liver allografts is more pronounced in patients with endstage LC compared with patients with FHF. This likely is explained by the effect of a persistent hyperdynamic state in the PV system in patients with liver cirrhosis. Relazione fra flusso portale e rigenerazione epatica Ruolo dello shear stress e dell’nitrossido Aumento flusso portale aumento shear stress proliferazione cellulare (rigenerazione) aumento NO Diminuzione flusso portale diminuzione shear stress NO aumento apoptosi cellulare riduzione Nel modello sperimentale del ratto con 2/3 epatectomia parziale Iperafflusso portale per unità di massa epatica residua rigenerazione Se L-NAME assenza di rigenerazione Se L-NAME+donatore NO rigenerazione presente Wang et al. Can J Physiol Pharmacol 1998 Schoen et al. Nitric Oxide 2001 Conclusioni 1. Il mantenimento di un flusso epatico costante, inteso come flusso per unità di massa epatica, è necessario per assicurare una buona funzione epatica. 2. Il meccanismo fisiopatologico centrale per il mantenimento del flusso epatico è la risposta tampone del flusso arterioso (Hepatic arterial buffer response), che ha nell’adenosina il meccanismo molecolare principale. 3. Il flusso portale regola la velocità di rigenerazione epatica dopo resezione epatica e dopo trapianto parziale (split) di fegato. La relazione flusso portale e massa epatica si altera nella cirrosi epatica Fibrosi Peso del Fegato 20 1800 18 P=0.001 1400 16 1.4 14 1.2 12 1000 % grammi 1200 800 10 8 600 1.6 P= NS ml g -1 min-1 1600 Perfusione portale per grammo di tessuto epatico 6 1 0.8 0.6 400 4 0.4 200 2 0.2 0 0 0 cirrosi alcoliche cirrosi virali cirrosi alcoliche cirrosi virali P=0.004 cirrosi alcoliche cirrosi virali Bolognesi et al. Scand J Gastroeterol 2007
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