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REPORT HTA REGIONALE
Decisioni CTR
Data riunione: 20/02/2012
fdDecisione: Inserito
CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
PRINCIPIO ATTIVO: Pazopanib
NOME COMMERCIALE: Votrient
DITTA PRODUTTRICE: Glaxosmithkline Spa
FORMULAZIONE:
• 30 cpr 200 mg – Prezzo: € 1.285,35
• 30 cpr 400 mg – Prezzo: € 2.570,71
ATC: L01XE11
CATEGORIA TERPAEUTICA: farmaci antitumorali, inibitori delle protein chinasi
CLASSE: H
REGISTRO AIFA: Sì
Criteri di eleggibilità: 1. diagnosi: carcinoma renale avanzato;
2. indicare quale linea di trattamento;
3. se utilizzato in II linea, indicare i trattamenti precedenti
MODALITA’ PRESCRITTIVE: RNRL (su prescrizione specialistica: oncologo, internista)
INDICAZIONE MINISTERIALE: trattamento di prima linea del carcinoma renale (RCC) avanzato e nei pazienti
che hanno ricevuto in precedenza una terapia a base di citochine per malattia avanzata
DATA REGISTRAZIONE EMA: 14.06.2010
REGISTRAZIONE FDA: 19.10.2009
DATA AIC: 7.5.2011
Nota AIFA: --
MECCANISMO D’AZIONE E POSOLOGIA
Pazopanib è un potente multi-target inibitore della tirosin chinasi (TKI), dei Vascular Growth
Factor Receptors (VEGFR)-1, -2, e -3, dei platelet-derived growth factor (PDGFR)-Þ e -ß, e dei
stem cell factor receptor (c-KIT), con valori di IC50 di 10, 30, 47, 71, 84 e 74 nM,
rispettivamente.
Pazopanib
è
presente
in
formulazione
orale.
La dose raccomandata è 800 mg una volta al giorno. La modifica della dose deve avvenire
con incrementi di 200 mg, in modo graduale, al fine di gestire le reazioni avverse in base
alla tollerabilità individuale. La dose di pazopanib comunque non deve superare 800 mg.
L'uso del farmaco non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18
anni poichè i dati di sicurezza e tollerabilità sono insufficienti, mentre limitati sono i dati
sulla popolazone di età pari o superiore a 65 anni; negli studi su pazopanib nel RCC,
tuttavia, non sono state osservate differenze clinicamente significative tra i pazienti di età >
65 anni di età e pazienti più giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità in
Data di redazione: Marzo 2012
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alcuni individui più anziani. Il trattamento è da assumere fino a fallimento terapeutico
inteso come progressione di malattia o tossicità giudicata intollerabile ai fini del
proseguimento della terapia stessa [1] .
ALTERNATIVE DISPONIBILI
P.A.
e
TERAPEUTICA
INDICAZIONE QUALITÁ DEGLI STUDI
TRATTAMENTO
1°LINEA
NUMERO
STUDI,
DISEGNO
(pz)
DURATA
TRATTAMENTO
RISULTATI
SUNITINIB: carcinoma Sunitinib vs IFN 1
RCT cicli ripetuti della PFS HR (95% 0,42
(0,32-0,54,
renale
(n=750)
durata
di
6 IC)
ALFA
p<0,001)
avanzato/metastatico
[2]
settimane ciascuno
(MRCC)*
RCT N.D.
BEVACIZUMAB (+ IFN Bevacizumab + 1
ALFA):
in IFN ALFA vs IFN (n=649)
combinazione
con ALFA
1
RCT
interferone alfa-2a, in
(n=732)
prima linea per pz con
[2]
carcinoma
renale
avanzato
e/o
metastatico**
2°LINEA
OUTCOME
SORAFENIB:
Sorafenib vs pbo
carcinoma a cellule
renali avanzato dopo
fallimento terapeutico
ad una precedente
terapia a base di IF-Þ
e IL-2 o per pazienti
non considerati idonei
a
ricevere
tale
terapia*
1RCT
(n=902)
[2]
PFS HR (95% 0,63
(0,52-0,75,
IC)
p<0,0001)
0,71
(0,61-0,83,
p<0,0001)
→pooled:
(0,60-0,76)
0,68
fino a progressione endpoint II: 0,51 (0,43-0,60)
di
malattia
o PFS HR (95%
abbandono
per IC)
effetti collaterali
N.D. non disponibile; pbo: placebo; PFS: progression free survival; HR: hazard ratio; *inseriti in PTORV;
**bevacizumab: non inserito in PTORV per l'indicazione del cancro al rene.
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Si fa presente, inoltre, che secondo indicazione terapeutica potrebbe essere eventualmente
contemplato l'utilizzo di sorafenib in prima linea per quei pazienti che non sono considerati
idonei a ricevere terapia a base di IF-alfa e IL-2.
Di seguito si riporta per completezza una tabella presente nella Scientific Discussion in cui si
riportano valori di HR del Pazopanib stimati dall'EMEA attraverso alcuni confronti indiretti
rispetto ad alcuni agenti antiangiogenici già approvati per il trattamento del carcinoma
renale metastatico.
Confronto
HR indiretti
95% IC
Pazopanib vs IFN ALFA 1° Linea
0,50
(0,31-0,81)
Pazopanib vs Sunitinib 1° Linea
0,93
(0,55-1,56)
Pazopanib vs Bevacizumab 1° Linea
0,74
(0,45-1,21)
Pazopanib vs Sorafenib 2° Linea
0,98
(0,61-1,58)
INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA
ll carcinoma renale metastatico è un adenocarcinoma che origina nella corteccia renale;
rappresenta circa il 2% di tutti i tumori solidi e circa il 90-95% dei tumori renali [3]. Esistono
4 principali sottotipi istologici, in rapporto al crescente grado di aggressività: oncocitico,
cromofobico, cromofilico e a cellule chiare. Comunemente il carcinoma renale è formato
dalla copresenza di questi differenti sottotipi. In Europa, l'incidenza del carcinoma renale
nei maschi è circa il doppio rispetto alle femmine (11.4 e 5.04 su 100.000 rispettivamente) e
anche la mortalità è circa il doppio nei maschi (5.4 e 2.4 su 100.000 rispettivamente).
L'attuale standard di trattamento è rappresentato dalla nefrectomia sia nel caso di malattia
localizzata che metastatica, seguito, nel caso della malattia metastatica, da terapia
sistemica. In generale i pazienti con carcinoma metastatico presentano una cattiva prognosi
anche quando la malattia primaria e metastatica è stata resecata. A 5 anni la sopravvivenza
nei pazienti con malattia metastatica è di 5-15%. Alcuni pazienti con malattia metastatica
vengono sottoposti a nefrectomia per ridurre i sintomi generali tipici della malattia (ad es.
astenia e calo ponderale, ipertensione, febbre, iperreninemia) e anche quelli a livello locale
come il dolore lombare e l'ematuria. Le terapie ormonali convenzionali e la chemioterapia
hanno soltanto un piccolo o nessun effetto con una percentuale di risposta solo del 4-6%. La
terapia con citochine quali interferone alfa e interleuchina 2 presenta una efficacia modesta
e controbilanciata da effetti collaterali pesanti. Il ruolo critico dei processi di angiogenesi
nel tumore del rene ha promosso lo sviluppo di trattamenti specifici che hanno come target
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i fattori di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF). I recettori tirosin chinasi, attivati dalle
VEGF, agiscono a livello delle cellule endoteliali e favoriscono la formazione di nuovi vasi
sanguinei. I recenti farmaci che agiscono a livello delle proteine VEGF sono: sorafenib,
sunitinib e bevacizumab mentre temsirolimus ed everolimus agiscono a livello di mTOR.
LINEE GUIDA DI TRATTAMENTO ESISTENTI
Pazopanib è inserito nelle linee guida NCCN (aggiornamento 2012) per il carcinoma renale,
come opzione di trattamento in prima linea per pazienti con carcinoma renale di stadio IV
con recidiva o medicalmente non resecabile e di istologia predominante a cellule chiare. A
pazopanib è stato assegnato la categoria 1 di evidenza e consenso, ossia basata su livelli di
evidenza alti e per i quali il consenso NCCN è unanime e l’intervento è considerato
appropriato. L’efficacia di pazopanib, invece, non è stata studiata in pazienti con carcinoma
a cellule non-chiare. Pertanto, in prima linea, in pazienti con malattia avanzata di stadio IV
con recidive o medicalmente non resecabile ma con istologia a cellule non-chiare, pazopanib
non è raccomandato e per questa indicazione gli è stato assegnato la categoria 3, basata su
bassi livelli di evidenza e per i quali il l’NCCN considera l’intervento non appropriato [4].
L’utilizzo di pazopanib è contemplato anche nelle linee guida ESMO, che ne riportano
l’utilizzo nel carcinoma a cellule chiare in prima linea insieme a bevacizumab + IFN e
sunitinib oppure in seconda linea dopo l’utilizzo di citochine [5] .
Anche le linee guida dell’European Association of Urology (EAU) aggiornate al 2010
prevedono pazopanib tra i farmaci raccomandati nella terapia sistemica per il carcinoma
renale a cellule chiare in prima linea e dopo fallimento di citochine, assegnando un grado di
raccomandazione A, dove con A si intende una raccomandazione basata su studi clinici di
buona qualità e coerenza e che includono almeno un trial randomizzato [6].
ANALISI DEGLI STUDI CLINICI
DATI DI EFFICACIA
L'efficacia e la sicurezza di pazopanib in monoterapia sono state studiate in uno studio
randomizzato multicentrico e in doppio cieco [7], che ha coinvolto due categorie diverse di
pazienti affetti da cancro alle cellule renali avanzato e/o metastatico. Lo studio, infatti,
inizialmente aveva arruolato solo pazienti già trattati con terapia a base di citochine, ma
successivamente ha incluso anche pz naive al trattamento a causa di evidenze emergenti
sull' attività superiore in prima linea degli inibitori dell'angiogenesi rispetto a quella delle
citochine. L’obiettivo dello studio era valutare l'efficacia e la sicurezza di pazopanib 800 mg
in monoterapia, somministrato oralmente una volta al giorno, nei pz naive e pretrattati con
citochine nel cancro al rene avanzato e/o metastatico. I pazienti arruolati erano pazienti di
età ≥18 anni, con performance status (PS) ≤ 1 e con diagnosi di tumore istologicamente a
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cellule chiare o prevalentemente a cellule chiare; il tumore poteva essere metastatico o
localmente avanzato, ossia non trattabile con chirurgia o con terapia a base di radiazioni, le
lesioni rilevate della patologia misurabili e le funzioni renale, epatica ed ematologica
adeguate.
Sono stati esclusi pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale, presenza di altre
patologie maligne, condizioni GI che aumentano il rischio di perforazione intestinale,
pressione sistolica sanguigna ≥ 140 mmHg o pressione diastolica sanguigna ≥ 90 mmHg,
intervallo QTc ≥ 470 millisecondi, insufficienza cardiaca congestizia di fase III/IV
(classificazione NYHA), angioplastica cardiaca, infarto miocardico e angina instabile.
Sono stati randomizzati in proporzione 2:1 a pazopanib e al placebo 435 pazienti in totale
tra naive (n=233) e già trattati con citochine (n=202); in particolare, dei 290 pz assegnati al
braccio pazopanib 155 erano naive + 135 già trattati precedentemente, mentre dei 145 del
braccio di controllo 78 erano naive + 67 quelli già trattati. La randomizzazione è stata
effettuata in base al PS dei pz arruolati, in base alla nefrectomia a cui erano stati già
eventualmente sottoposti o in base al trattamento sistemico già ricevuto. I pz hanno
ricevuto il trattamento fino a progressione di malattia, morte, tossicità inaccettabile o per
sospensione del consenso per altre ragioni. I pazienti che manifestavano progressione del
tumore potevano proseguire successivamente il trattamento con una terapia anticancro; i
pazienti in progressione uscivano dal cieco e qualora provenissero dal braccio placebo,
avevano la possibilità di ricevere pazopanib in uno studio in aperto. Questo, peraltro, può
aver creato un bias nella valutazione dell’end-point OS. Le valutazioni della patologia
venivano eseguite al baseline, ogni 6 settimane fino alla 24° e successivamente ogni 8
settimane fino a progressione. Coloro che avevano interrotto il trattamento prima della
progressione della malattia dovevano comunque sottoporsi a tali valutazioni con lo stesso
ritmo fino a progressione di malattia o iniziazione di un trattamento antitumorale
alternativo. La PFS, endpoint I dello studio, è stata significativamente prolungata con
pazopanib rispetto a placebo nella popolazione complessiva e nelle due sottopopolazioni di
pazienti naive e di pazienti citochine-pretrattati (vedi dettagli in tabella). Tra gli endpoint
secondari si sono misurate la sopravvivenza complessiva (OS), il tasso di risposta obiettiva
(CR: risposta completa + PR: parziale risposta), la durata della risposta ed infine la sicurezza
(vedi dati di sicurezza). Il follow up per la sopravvivenza complessiva è stato eseguito ogni 3
mesi dopo progressione di malattia fino a morte o interruzione dello studio.
Una prima analisi ad interim ha registrato una OS che sembra essere maggiore nel gruppo
pazopanib rispetto al placebo, ma il dato non è statisticamente significativo.
Il tasso di risposta è stato significativamente maggiore nel braccio pazopanib rispetto al
braccio placebo: rispettivamente, 30% vs 3% pbo (p<0,001), con una durata media di
risposta nel gruppo sperimentale di 58,7 settimane (95% IC, 52,1-68,1). I tassi di risposta al
trattamento, infine, sono stati analizzati separatamente nei due sottogruppi di popolazione
arruolati: complessivamente le percentuali di risposta sono state simili: naive (32%) e
pretrattati (29%).
Tabella 1(Appendice)
Data di redazione: Marzo 2012
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DATI DI SICUREZZA
In totale il farmaco è stato studiato in 1645 soggetti, tra volontari sani o pazienti affetti da
vari tumori solidi e psoriasi o degenerazione maculare. Nella fattispecie sono 586 i pazienti
che hanno ricevuto almeno una dose di pazopanib 800 mg in monosomministrazione orale
per la cura del cancro al rene. Nel trial pilota [7] la popolazione studiata per la sicurezza
comprende tutti quei soggetti che hanno ricevuto almeno una dose di prodotto
sperimentale e la durata mediana di esposizione al trattamento è stata circa il doppio nel
braccio sperimentale rispetto al placebo: 7,4 mesi vs 3,8 mesi. Alla data del cut-off avevano
ricevuto il trattamento per più di 1 anno il 32% nel braccio pazopanib e il 15% nel braccio
pbo.
I pazienti che hanno manifestato reazioni avverse di grado 3 son stati: 33% nel gruppo
pazopanib vs 14% nel gruppo pbo; di grado 4: 7% nel gruppo pazopanib vs 6% nel gruppo
pbo. Gli eventi avversi più comuni di grado 3 e 4 che si sono verificati nel braccio
sperimentale sono ipertensione (4%) e diarrea (4%). Il quadro degli eventi avversi si è
dimostrato simile sia in prima linea che in seconda linea, nonostante i tassi di interruzione
per eventi avversi siano maggiori nei pz pretrattati (19%) piuttosto che nei naive (12%).
Eventi trombotici si sono verificati solo nel braccio sperimentale, nel 3% dei pz trattati:
infarto del miocardio/ischemia (2%), episodi cerebrovascolari (<1%), attacco ischemico
transitorio (<1%) [7]. I pz morti sono stati 176 (67 nel braccio pbo, 109 nel pazopanib)
principalmente per progressione di cancro in entrambi i gruppi di trattamento.
L'incidenza degli eventi avversi seri fatali era simile nei due gruppi: pazopanib (4%) e pbo
(3%), sebbene i tipi di reazione avversa fossero diversi. Eventi avversi seri fatali sono stati
considerati correlati al trattamento col farmaco sperimentale per 4 dei 9 pz nel braccio
pazopanib e per nessuno dei 3 soggetti del braccio pbo. Tali eventi ritenuti correlati al
trattamento includono emorragia GI, emorragia polmonare/emottisi, funzione epatica
anormale, perforazione intestinale e stroke ischemico [2].
STUDI IN CORSO
Attualmente sono in corso due studi. Il primo è uno studio di estensione dello studio
registrativo. Da sottolineare il secondo studio, randomizzato, in aperto, di fase III che pone
a confronto diretto pazopanib vs sunitinib in pazienti con carcinoma renale a cellule chiare
localmente avanzato e/o metastatico e che non hanno mai ricevuto prima terapia sistemica
per RCC avanzato o metastatico (studio COMPARZ). I soggetti sono trattati con 800 mg/die
di pazopanib oppure con 50 mg/die per 4 settimane di sunitinib seguite da due di riposo. La
misura di outcome primaria è la PFS; le misure di outcome secondario comprendono l’OS, il
tasso di risposta obiettivo, il tempo alla risposta, la durata della risposta e la sicurezza. Il
numero di pazienti che si stima arruolare è 927, con data presunta di fine studio dicembre
2014 e data presunta di completamento dati dell’outcome primario giugno 2012 [8].
ALTRI REPORT DI HTA
Data di redazione: Marzo 2012
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Il Nice raccomanda pazopanib come opzione di trattamento in 1^ linea per pazienti con
carcinoma renale avanzato con le seguenti limitazioni:
-
Pz che non hanno ricevuto precedente chemioterapia a base di citochine e con un ECOG
PS di 0 o 1;
-
Fornitura da parte della ditta con uno sconto del 12,5% sul prezzo di listino, e fornisce
un ulteriore possibile ribasso di prezzo correlabile ai risultati del trial COMPARZ
(pazopanib vs sunitinib) confermati quando i dati dello studio saranno disponibili.
Il NICE, tuttavia, approva la continuità di trattamento con pazopanib a coloro che lo
avessero già iniziato ma che non soddisfano il criterio per cui il NICE lo raccomanda, fino a
quando i clinici ritengano appropriato sospenderlo. La ditta ha effettuato un confronto
indiretto pazopanib vs sunitinib utilizzando come comparator comune l’interferone alfa e i
risultati mostrano un’efficacia significativamente maggiore di pazopanib rispetto all’IFN alfa
e un’efficacia comparabile tra pazopanib e sunitinib. Il NICE attende di confermare tale
risultato con lo studio COMPARZ, atteso per giugno 2012. Infine, il NICE ritiene ragionevoli
le stime calcolate dalla Ditta dei rapporti incrementali dell’analisi di costo-efficacia per
pazopanib al base-case verso la BSC, l’interferone alfa e sunitinib che sono rispettivamente,
£33.000, £ 38.900 e £ 1.790 per QALY [9].
L’HAS francese non raccomanda l’inserimento di pazopanib nella lista di quei farmaci per la
rimborsabilità, poiché in Francia ci sono altri farmaci registrati per l’indicazione RCC. A tal
proposito critica la mancanza di dati di confronto diretto tra pazopanib e comparator
attualmente in utilizzo e l’adozione di un confronto indiretto. Non raccomanda, dunque,
pazopanib in attesa dell’uscita dei dati del trial COMPARZ [10].
Lo Scottish Medicines Consortium raccomanda l’utilizzo di pazopanib limitandolo alla 1^
linea di trattamento nel cancro renale avanzato. La Ditta ha presentato anche allo Scottish
un’analisi costo-efficacia che confrontava pazopanib vs BSC, interferone alfa e sunitinib e
dalla quale sono emersi i seguenti ICER per QALY: rispettivamente, £ 32.898, £ 38.925 e £
1.790. Lo SMC ha sottolineato la scarsa robustezza dell’analisi, soprattutto relativamente ai
valori ottenuti sull’ OS, a causa dell’effetto confondente del cross over dei pazienti dal
braccio placebo a quello sperimentale durante il trial registrativi [11].
ANALISI ECONOMICHE
STUDI DISPONIBILI
In letteratura non sono stati reperiti studi farmacoeconomici. La ditta però ha presentato
un modello farmacoeconomico di confronto tra pazopanib vs sunitinib vs bevacizumab + INF
alfa 2a, sviluppato per l’Italia sulla base di quanto presentato al NICE e di prossima
pubblicazione [12]. Viene presentata un’analisi di costo-efficacia e costo-utilità,
sviluppando un modello a 10 anni che simula gli stadi della malattia (pre e post
progressione e morte). Gli autori hanno considerato i costi diretti sanitari tra cui non solo il
costo dei trattamenti (comprensivi di scontistica AIFA come cost-sharing e risk-sharing), ma
Data di redazione: Marzo 2012
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anche la gestione degli eventi avversi (da studio clinico) e per il bevacizumab anche il costo
delle somministrazioni. Infine è stata sviluppata un’analisi di sensibilità probabilistica. Nel
base case, il modello ha mostrato dei risultati favorevoli al pazopanib, risultando dominante
(più efficace e meno costoso) rispetto al sunitinib e con ICER molto bassi rispetto al
bevacizumab ( €2.932/LYG e €4.692/QALY), mentre l’analisi di sensibilità ha mostrato dei
risultati molto variabili tali per cui nessuno dei trattamenti sembrerebbe prevalere sugli
altri. UVEF sottolinea che, come anche indicato dalla stessa ditta e dal NICE, mancano delle
evidenze dirette di confronto, che rendono difficile una valutazione pienamente
soddisfacente delle differenze tra i trattamenti; per quanto concerne poi la stima della
qualità della vita il modello indica dei valori migliori per il pazopanib rispetto ai comparator
e ciò non sembra del tutto giustificato. Infine, da un punto di vista dei costi si deve
sottolineare il diverso schema di rimborso previsto da AIFA: per di suinitinb, sorafenib e
bevacizumab + INF (cost-sharing indipendente dalla risposta clinica dei pazienti) mentre per
pazopanib (payment by results ossia il rimborso in caso di mancata risposta). Se si
confrontano i costi per un anno di terapia ossia nel paziente responder per panitumunab vs
sunitinib o bevacizumab + IFN (comprensivi di risk-sharing), essi sono leggermente superiori
per panitumumab (circa 500 €/anno a trattamento vs sunititib e bevacizumab e circa 100€
vs sorafenib).
COSTO DEL PRODOTTO E DELLE ALTERNATIVE ED IMPATTO ORGANIZZATIVO
Prezzo del farmaco e delle alternative:
PRINCIPIO ATTIVO
CONFEZIONE
30 cpr 200 mg
PREZZO EX FACTORY
(IVA ESCLUSA)
€ 778,81
Pazopanib
30 cpr da 400 mg
€ 1.557,63
30 cps da 12.5 mg
€ 1.275,12
Sunitinib
30 cps da 25 mg
€ 2.550,24
30 cps da 50 mg
1 fiala da 100 mg
€ 5.100,48
€ 305,76
Bevacizumab
1 fiala da 400 mg
€ 1.224,55
Interferone alfa 2 a
1 fiala da 9 MIU
€ 44,81
Sorafenib
112 cps da 200 mg
€ 3.214,70
Data di redazione: Marzo 2012
RISK SHARING
Payment by results: rimborso complessivo della
terapia nei non responders a 24 settimane
Cost sharing: sconto in merce del 50% per il SSN,
per i primi 3 mesi/ 2 cicli di trattamento
Cost sharing per i primi tre cicli di terapia, poi
superato 11.000 mg il costo è a carico della ditta
Cost sharing: sconto in merce del 50% per il SSN,
per i primi 3 mesi/ 3 cicli di trattamento
8
Per il calcolo dei costi di trattamento si è considerato il rimborso delle procedure di costsharing secondo quanto mostrato nella tabella precedente mentre per pazopanib si è
considerato sia il costo annuale di un paziente responder (senza payment by results), sia il
costo con il payment by results. Con questa seconda modalità si è ipotizzato che come da
studio registrativo il 38% dei pazienti non risponda, per uno sconto incrementale medio del
19% pari a circa €7.102.
Costi per 1 anno di terapia, 1° LINEA e in pazienti citochine pre-trattati:
FARMACO
DOSAGGIO
COSTO FARMACO/OSPEDALE
SENZA PAYMENT BY RESULT
COSTO FARMACO /OSPEDALE
CON PAYMENT BY RESULT
Pazopanib
800 mg/die
€ 37.902
€30.800
Costi per 1 anno di terapia, 1° LINEA:
FARMACO
DOSAGGIO
COSTO FARMACO/OSPEDALE
Sunitinib
50 mg/die per 4 sett. seguite da due di
riposo
€ 37.404
Bevacizumab + INF-2 Þ
10 mg/kg ogni 2 sett + 9 MUI 3 volte a sett
(€30.445 + € 6.990) = € 37.434
Costi per 1 anno di terapia, 2° LINEA:
FARMACO
DOSAGGIO
COSTO FARMACO/OSPEDALE
Sorafenib
800 mg/die
€ 36.739
ANALISI DI IMPATTO SUL BUDGET
Popolazione target
Il registro tumori [13] riporta un’incidenza della patologia di 21 su 100.000 negli uomini e
11,2 nelle donne, per un totale stimabile in Veneto di circa 790 casi. La ditta da dati del
registro regionale [14] riporta un numero di casi anno di 1.028 e un numero di decessi per la
patologia di 283 casi. Non tutti i malati sono però eleggibili ai trattamenti. I dati regionali
mostrano che i pazienti in trattamento con chemioterapici di prima linea sono 305 (lo stesso
Data di redazione: Marzo 2012
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dato è stato fornito dalla ditta) e che quelli in seconda linea con sorafenib sono 66.
Complessivamente i massimi eleggibili sono 305 considerando la sola prima linea di
trattamento e 371 se si considera anche una possibile seconda.
Budget Impact
La ditta considerando un totale di 305 pazienti eleggibili al trattamento, ha presentato
un’analisi di impatto di spesa confrontando lo scenario attuale (in cui non è utilizzato il
pazopanib) con un uno in cui pazopanib abbia una quota di sostituzione delle terapie attuali
(ad eccezione del temsirolimus) del 18,5% cioè circa 57 pazienti. Il modello stima un
risparmio complessivo sulla spesa per quanto concerne i minor costi dei trattamenti, i minor
costi di somministrazione (in quanto il pazopanib si sostituisce anche a trattamenti per
endovena) e minor costi per la gestione degli eventi avversi. Si riporta la tabella
riepilogativa del modello.
Tabella A. BIA della ditta con pazopanib.
Costo farmaci
Costi
somministrazione
Costo Eventi
Avversi
Costo Totale
Scenario attuale
€10.647.509
€113.875
€216.472
€10.977.856
Scenario con
pazopanib
€10.258.294
€100.052
€191.368
€10.549.173
- €389.215
- €13.823
- €25.104
- €428.143
Impatto di Budget
UVEF esprime le sue perplessità sull’analisi presentata che mostra uno scenario troppo
favorevole all’introduzione di pazopanib. La ditta infatti stima un costo annuo per il
pazopanib di €29.511 in funzione di uno sconto (da payment by result) del 22%. UVEF
viceversa ha stimato un costo annuale medio per pazopanib di €30.800 in funzione di unos
conto (da payment by result) del 19%. Considerando il solo costo dei farmaci e che i tutti i
57 pazienti siano in trattamento o con pazopanib o con sunitinib si può stimare un risparmio
in termini di spesa pari a €376.371. Si sottolinea l’importanza della compilazione delle
schede di monitoraggio AIFA, perché solo in questo modo è possibile ottenere il risparmio
correlato ai non responders.
Data di redazione: Marzo 2012
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Tabella B. BIA UVEF con pazopanib.
Costo medio trattamento
N Pazienti
Costo Totale
Pazopanib
€ 30.800
57
€1.755.600
Sunitinib
€ 37.403
57
€ 2.131.971
Differenza (pazopanib – sunitinib)
-€376.371
BIBLIOGRAFIA
1. Riassunto caratteristiche prodotto
2. Ema, Scientific Discussion: EMA/CHMP/248579/2010
3. Harrison, Principi di medicina interna. Edizione XV
4. NCCN Guidelines v. I 2012
5. ESMO Guidelines – Annals of Oncology 2010; 21: Suppl 5
6. EAU Guidelines 2010
7. Sternberg CN et al, J Clin Oncol 2010 ; 28 (6) : 1061-8
8. www.clinicaltrials.gov (ultimo accesso 6.2.2012)
9. www.nice.org.uk (ultimo accesso 6.2.2012)
10. www.has-sante.fr (ultimo accesso 6.2.2012)
11. www.scottishmedicines.org (ultimo accesso 6.2.2012)
12. Porta_Capri; Ital J Public Health 2011; 8(3) cap 4
13. www.registri-tumori.it
14. www.registrotumoriveneto.it
Data di redazione: Marzo 2012
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SINTESI
Pazopanib è un nuovo inibitore della tirosin-chinasi, registrato per il trattamento di prima
linea del carcinoma renale (RCC) avanzato e nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza
una terapia a base di citochine per malattia avanzata. Si tratta di un trattamento orale la cui
dose
raccomandata
è
800
mg
una
volta
al
giorno.
Le alternative terapeutiche sono rappresentate dal trattamento con sunitinib (1°), sorafenib
(2° linea) o bevacizumab (1° linea - non inserito in PTORV per questa indicazione).
Pazopanib è inserito nelle linee guida NCCN per il carcinoma renale, come opzione di
trattamento in prima linea per pazienti con carcinoma renale di stadio IV con recidiva o
medicalmente non resecabile e di istologia predominante a cellule chiare (livello 1).
L’utilizzo di pazopanib è contemplato anche nelle linee guida ESMO, che ne riportano
l’utilizzo nel carcinoma a cellule chiare in prima linea insieme a bevacizumab + IFN e
sunitinib oppure in seconda linea dopo l’utilizzo di citochine . Anche le linee guida
dell’European Association of Urology aggiornate al 2010 prevedono pazopanib tra i farmaci
raccomandati nella terapia sistemica per il carcinoma renale a cellule chiare in prima linea e
dopo fallimento di citochine, assegnando un grado di raccomandazione A.
L'efficacia e la sicurezza di pazopanib in monoterapia sono state studiate in uno studio
randomizzato multicentrico e in doppio cieco, che ha coinvolto due categorie diverse di
pazienti affetti da cancro alle cellule renali avanzato e/o metastatico. Lo studio, infatti,
inizialmente aveva arruolato solo pazienti già trattati con terapia a base di citochine, ma
successivamente ha incluso anche pz naive al trattamento a causa di evidenze emergenti
sull' attività superiore in prima linea degli inibitori dell'angiogenesi rispetto a quella delle
citochine. Sono stati randomizzati in proporzione 2:1 a pazopanib e al placebo 435 pazienti
in totale tra naive (n=233) e già trattati con citochine (n=202). La PFS, endpoint I dello
studio, è stata significativamente prolungata con pazopanib rispetto a placebo nella
popolazione complessiva e nelle due sottopopolazioni di pazienti naive e di pazienti
citochine-pretrattat. Tra gli endpoint secondari è stata la sopravvivenza complessiva (OS) e
una prima analisi ad interim ha registrato una OS che sembra essere maggiore nel gruppo
pazopanib rispetto al placebo, ma il dato non è statisticamente significativo. Gli eventi
avversi più comuni di grado 3 e 4 che si sono verificati nel braccio sperimentale sono
ipertensione (4%) e diarrea (4%). Il quadro degli eventi avversi si è dimostrato simile sia in
prima linea che in seconda linea, nonostante i tassi di interruzione per eventi avversi siano
maggiori nei pz pretrattati (19%) piuttosto che nei naive (12%). Eventi trombotici si sono
verificati solo nel braccio sperimentale, nel 3% dei pz trattati: nfarto del
miocardio/ischemia (2%), episodi cerebrovascolari (<1%), attacco ischemico transitorio
(<1%). Da sottolineare tra gli studi in corso un RCT, in aperto, di fase III che pone a
confronto diretto pazopanib vs sunitinib in pazienti con carcinoma renale a cellule chiare
localmente avanzato e/o metastatico e che non hanno mai ricevuto prima terapia sistemica
per RCC avanzato o metastatico (studio COMPARZ). Il Nice raccomanda pazopanib come
opzione di trattamento in 1^ linea per pazienti con carcinoma renale avanzato con le
Data di redazione: Marzo 2012
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seguenti limitazioni: Pz che non hanno ricevuto precedente chemioterapia a base di
citochine e con un ECOG PS di 0 o 1; fornitura da parte della ditta con uno sconto del 12,5%
sul prezzo di listino, e fornisce un ulteriore possibile ribasso di prezzo correlabile ai risultati
del trial COMPARZ (pazopanib vs sunitinib) confermati quando i dati dello studio saranno
disponibili.
L’HAS francese non raccomanda l’inserimento di pazopanib nella lista di quei farmaci per la
rimborsabilità e critica la mancanza di dati di confronto diretto tra pazopanib e comparator
attualmente in utilizzo e l’adozione di un confronto indiretto. Non raccomanda, dunque,
pazopanib in attesa dell’uscita dei dati del trial COMPARZ. Lo Scottish Medicines Consortium
raccomanda l’utilizzo di pazopanib limitandolo alla 1^ linea di trattamento nel cancro renale
avanzato.
Da un punto di vista dei costi si deve sottolineare il diverso schema di rimborso previsto da
AIFA: per di suinitinb, sorafenib e bevacizumab + INF (cost-sharing indipendente dalla
risposta clinica dei pazienti) mentre per pazopanib (payment by results ossia il rimborso in
caso di mancata risposta). Se si confrontano i costi per un anno di terapia ossia nel paziente
responder per panitumunab vs sunitinib o bevacizumab + IFN (comprensivi di risk-sharing),
essi sono leggermente superiori per panitumumab (circa 500 €/anno a trattamento vs
sunititib e bevacizumab e circa 100€ vs sorafenib). La ditta considerando un totale di 305
pazienti eleggibili al trattamento, ha presentato un’analisi di impatto di spesa confrontando
lo scenario attuale (in cui non è utilizzato il pazopanib) con un uno in cui pazopanib abbia
una quota di sostituzione delle terapie attuali (ad eccezione del temsirolimus) del 18,5%
cioè circa 57 pazienti. Il modello stima un risparmio complessivo sulla spesa per quanto
concerne i minor costi dei trattamenti, i minor costi di somministrazione (in quanto il
pazopanib si sostituisce anche a trattamenti per endovena) e minor costi per la gestione
degli eventi avversi.
UVEF esprime le sue perplessità sull’analisi presentata che sembra presentare uno scenario
troppo favorevole all’introduzione di pazopanib. La prima perplessità riguarda i costi stimati
dei trattamenti alternativi; la ditta stima un costo annuo per pazopanib di €29.511 invece
che €37.902. Nel modello infatti si ipotizza che il 38% dei pazienti con pazopanib siano non
risponders alla ventiquattresima settimana e ciò, a fronte del payment by results
concordato con AIFA, si traduce in uno sconto incrementale del 22% sul costo del
trattamento. UVEF sottolinea che questo sconto potrebbe non concretizzarsi nelle suddette
percentuali. Diversamente suinitinib e bevacizumab hanno un regime di cost-sharing che ne
rende certo lo sconto incrementale. Altro aspetto particolarmente delicato riguarda la
gestione degli eventi avversi. Nel modello si stima un minor numero di eventi avversi, ma
mancando un trial diretto anche queste stime devono essere valutate con molta attenzione.
La percentuale di penetrazione nel mercato invece sembra essere una buona stima.
UVEF evidenzia, peraltro, che nell’ipotesi che il farmaco venga somministrato in 57 pazienti
e che questo si sostituisca completamente a sunitinib, essendo il farmaco più utilizzato in
Regione in questa patologia (circa 82% del mercato), si può stimare un incremento massimo
di spesa di circa €28.000 (se non si considerasse il rimborso dei non responders e il
differente costo di gestione degli eventi avversi).
Data di redazione: Marzo 2012
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APPENDICE
Tabella 1
Referenza
Sternberg C.N. et al,
J Clin Oncol 2010
[7]
n.
pazienti,
patologia,
trattamenti
435 arruolati =
233 naive + 202 pretrattati
citochine
Pazopanib (290 pz)
vs
pbo (145 pz)
Durata trattamento: fino a
progressione
di malattia, morte, tossicità
inaccettabile
o sospensione per altre ragioni
Disegno/Fase
RCT,
doppio
cieco/
fase
III/
analisi ITT
Misura di esito
primario
PFS
Risultati su outcome primario
Jadad score*
- popolazione complessiva:
9,2 mesi Pazop vs
4,2 mesi pbo
HR: 0,46 (95%IC, 0,34-0,62; p<0,0001);
3
- sottopopolazione 1° LINEA:
11,1 mesi Pazop vs
2,8 mesi pbo
HR: 0,40 (95%IC, 0,27-0,60; p<0,0001)
- sottopopolazione citochine-pretrattati:
7,4 mesi Pazop vs
4,2 mesi pbo
HR: 0,54 (95%IC, 0,35-0,84; p<0,001)
*Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per
avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si
considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o
inferiore a due.
PFS: progressione libera da malattia; HR: hazard ratio; analisi ITT: analisi intention to treat; pbo: placebo.
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Tabella 2
Referenza
Porta et al [12]
Tipo di analisi e
confronti
Costo-Efficacia
Nazione/
Punto di Vista
Italia / SSN
Pazienti e Time
Horizon
Pazienti con tumore
renale avanzato /
Misura di efficacia
LYG e QALY
Misura di costo
Costi
sanitari
diretti
Risultati
BaseCase
pazopanib
sunitinib
dominante
=
vs
10 anni
Costo-Utilità
Analisi di sensibilità
probabilistica
pazopanib vs beva + INF
2α: ICER = € €2.932/LYG e
€4.692/QALY
/
Partioned
model
survival
/
Analisi
sensibilità
=
variabilità importante nei
risultati. pazopanib vs i
comparator passa da essere
dominante a dominato.
pazopanib vs sunitinib
vs bevacizumab + INF
2α
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