For Rational Drug Use & Disease Management Therapy Perspectives XVII, N. 9, luglio 2014 Prospettive italiane nel trattamento del carcinoma renale metastatico Tavola Rotonda - Roma 21 marzo 2014 Therapy Perspectives XVII, N. 9, luglio 2014 Prospettive italiane nel trattamento del carcinoma renale metastatico Tavola Rotonda - Roma 21 marzo 2014 ISSN 1974-6679 ISBN 978 88 6756 103 2 Redazione Elena Bernacchi Sara di Nunzio Claudio Oliveri Produzione Loredana Biscardi © 2014 Springer Healthcare Italia Srl Therapy Perspectives. Registrazione del Tribunale di Milano n. 128 del 10 marzo 1997 www.springerhealthcare.it Direttore responsabile: Giuliana Gerardo Finito di stampare nel mese di luglio 2014 da Geca SpA (San Giuliano Milanese - MI) Pubblicazione non peer-reviewed, fuori commercio riservata alla Classe Medica Tutti i diritti sono riservati, compresi quelli di traduzione in altre lingue. Nessuna parte di questa pubblicazione potrà essere riprodotta o trasmessa in qualsiasi forma o per mezzo di apparecchiature elettroniche o meccaniche, compresi fotocopiatura, registrazione o sistemi di archiviazione di informazioni, senza il permesso scritto da parte dell’Editore. L’Editore è disponibile al riconoscimento dei diritti di copyright per qualsiasi immagine utilizzata della quale non si sia riusciti a ottenere l’autorizzazione alla riproduzione. Nota dell’Editore: nonostante la grande cura posta nel compilare e controllare il contenuto di questa pubblicazione, l’Editore non sarà ritenuto responsabile di ogni eventuale utilizzo di questa pubblicazione nonché di eventuali errori, omissioni o inesattezze nella stessa. Tutte le opinioni espresse in questa pubblicazione sono quelle degli Editors e non riflettono necessariamente quelle dell'Azienda che ha contribuito alla diffusione del mezzo o quelle di Springer Healthcare. 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NOVCNP7098 Prospettive italiane nel trattamento del carcinoma renale metastatico Introduzione Nell’ultimo decennio, l’approccio clinico al car- letteratura o presentati ai congressi vanno poi cinoma renale metastatico (mRCC) ha subito contestualizzate nella pratica clinica quotidiana, un profondo cambiamento grazie alla disponi- dove i pazienti non sono quelli strettamente se- bilità di diverse opzioni terapeutiche che hanno lezionati e valutati nei trial clinici randomizzati aumentato la sopravvivenza di pazienti i quali, e controllati. fino a qualche anno fa, avevano un’aspettativa di Quali sono quindi, i criteri in base ai quali l’on- vita molto più ridotta. cologo opta per un trattamento rispetto a un altro in tutte le linee di trattamento, tenendo anche Oggi sono presenti sul mercato italiano sette di- conto che una quota sempre più ampia di pa- verse molecole, classificate in base al meccanismo zienti arriva in buone condizioni alla terza linea? d’azione come: Efficacia, tollerabilità, sopravvivenza, caratteri- • inibitori della tirosin-chinasi (TKi): sunitinib, stiche del paziente, età? In alcuni casi la scelta pazopanib, bevacizumab, sorafenib, axitinib; di un farmaco rispetto a un altro dipende dal- • inibitori del mTOR (mammalian target of ra- l’indicazione con cui è stato registrato, oppure pamycin; target della rapamicina nei mammi- viene limitata per problemi di costo e quindi di feri): temsirolimus, everolimus. sostenibilità da parte del Sistema Sanitario Nazionale. Quali sono gli obiettivi terapeutici che I farmaci a bersaglio molecolare sono più efficaci l’oncologo si pone nel trattamento del carcinoma e hanno un profilo di tossicità migliore rispetto renale metastatico? Sono gli stessi indipenden- ai precedenti standard di cura basati sull’utilizzo temente dalla linea di trattamento, dal tipo di di citotossici e citochine, e il loro impiego ha malattia, oppure devono essere individualizzati? modificato gli obiettivi degli specialisti oncologi, L’assenza di una risposta univoca a queste do- ora più focalizzati sulle problematiche legate alla mande ha posto le basi per l’iniziativa “Prospet- scelta della terapia ottimale, alla gestione delle tive italiane nel trattamento del carcinoma renale reazioni avverse, alla personalizzazione del trat- metastatico”, una tavola rotonda itinerante, or- tamento e alla massimizzazione degli effetti della ganizzata da Springer Healthcare Italia e con terapia. un contributo incondizionato da parte di No- Le linee guida messe a punto dalle Società scien- vartis Oncology Italia, che si propone di stimo- tifiche sono basate sull’esperienza acquisita nel lare la discussione e il confronto tra oncologi corso degli studi clinici prospettici, registrativi. esperti di carcinoma renale sui parametri da con- Purtroppo non esiste un consenso unanime su siderare nella ricerca del trattamento più idoneo quale sia la sequenza ottimale dei farmaci da per la gestione della malattia in stadio avanzato. utilizzare nelle diverse linee di trattamento, e le La prima tavola rotonda si è svolta a Milano e evidenze emerse dagli studi clinici pubblicati in ha visto la partecipazione di 14 specialisti onco- 3 Therapy Perspectives For Rational Drug Use & Disease Management logi provenienti da Piemonte, Lombardia, Ve- cercare una risposta obiettiva, soprattutto quando neto, Emilia-Romagna e Marche. La seconda ci si trovi in presenza di masse importanti che tavola rotonda si è svolta a Roma e ha visto la comprimono altri organi. partecipazione di 17 oncologi provenienti da Per prolungare la sopravvivenza e mantenere il Lazio, Sardegna e Umbria, che si sono confron- più a lungo possibile il paziente in terapia, si in- tati su temi prestabiliti: obiettivi del trattamento, terviene anche con procedure locali (per esempio criteri utilizzati nella pratica clinica per la scelta termoablazione, crioablazione); ciò dipende dalla del trattamento nel carcinoma renale metastatico localizzazione, dall’estensione e dalla tipologia e parametri per la personalizzazione del tratta- delle lesioni. mento. Nella definizione degli obiettivi del trattamento, In questa pubblicazione viene presentata una il medico tiene attentamente in considerazione sintesi dei temi discussi durante la tavola rotonda la qualità di vita (quality of life, QoL) del paziente romana. e l’impatto dei farmaci e delle relative reazioni avverse sulla vita del malato, che sempre più Obiettivi del trattamento del carcinoma renale metastatico spesso è ancora attivo dal punto di vista lavora- Sono sempre più numerosi i pazienti che arri- parsa di sindrome mano-piede può comportare vano alla terza linea di trattamento e raggiun- un ostacolo alla vita lavorativa tale da provocare gono obiettivi di sopravvivenza importanti. Ciò anche la perdita del posto di lavoro. Per questo dipende almeno in parte da fattori quali i valori il paziente deve essere informato e ascoltato, ma di performance status e il carico di malattia. non tutti i partecipanti concordano su un suo L’obiettivo terapeutico rimane il beneficio clinico, coinvolgimento attivo nella gestione clinica. ma in prima linea si tende a dare maggior peso Mettere in atto una corretta comunicazione con alla risposta obiettiva, mentre in seconda linea il paziente è una parte importante dell’attività le aspettative sono rivolte a una stabilizzazione clinica, che tuttavia si scontra talora con scarse della malattia. competenze sulle tecniche di comunicazione e Secondo gli oncologi presenti al dibattito, l’obiet- con la limitatezza di tempo dedicato alla visita, tivo del trattamento è cronicizzare la malattia, imposta dalle necessità organizzative. Diversi cercando di offrire al paziente il maggior numero partecipanti hanno sottolineato la tendenza di possibile di opzioni terapeutiche, soprattutto molti pazienti ad arrivare già informati ‒ più o quando in giovane età e/o con un buon perfor- meno correttamente ‒ sull’efficacia e la tollera- mance status, senza particolari preclusioni nei bilità delle differenti opzioni terapeutiche, grazie confronti del paziente anziano in buono stato di a ricerche “fai da te” via internet, e alcuni oncologi salute (fit). In alcuni casi può essere importante hanno pertanto dovuto affrontare in modo spe- tivo e sociale. In alcuni pazienti, la possibile com- 4 Prospettive italiane nel trattamento del carcinoma renale metastatico cifico i risultati degli studi clinici con i pazienti. molecola con un target d’azione differente Molti partecipanti hanno segnalato la presenza (mTOR) come everolimus, oppure di un altro di uno psicologo in reparto o a disposizione della TKi come il recente axitinib o, con minor forza, struttura ospedaliera; in alcune strutture di primo sorafenib. livello i pazienti vengono sempre inviati alla va- Sempre più pazienti arrivano in buone condi- lutazione psicologica, mentre in altre realtà si zioni alla fine di un trattamento di prima linea, ricorre al consulto psicologico solo in casi parti- e sono in grado di affrontare non solo una se- colari. In genere, lo psicologo è in grado di com- conda linea ma anche una terza e, talvolta, per- prendere meglio il livello di QoL del paziente, il fino una quarta linea. Tra i pazienti in cura presso suo vissuto e le sue aspettative nei confronti della gli oncologi intervenuti, sono state osservate so- cura. Tuttavia il malato non accetta sempre di pravvivenze libere da progressione (progression buon grado la figura dello psicologo e spesso free survival, PFS) ben al di sopra (fino a 7 anni) non vive positivamente l’invio a questo profes- di quanto rilevato negli studi clinici pubblicati. sionista. Per questo motivo diventa sempre più impor- La comunicazione e la corretta valutazione degli tante identificare la sequenza terapeutica otti- effetti del trattamento e della QoL possono es- male. sere più efficaci attraverso l’impiego di un diario I dati preliminari dello studio RECORD-3 libero e non strutturato da parte del paziente. hanno evidenziato un vantaggio in termini di PFS correlato all’impiego consecutivo di suniti- Criteri di scelta dell’oncologo nel trattamento del carcinoma renale metastatico nib-everolimus (PFS combinata: 25,79 mesi). Le linee guida più recenti (Tabella 1) prevedono (sunitinib-sorafenib e viceversa), è emersa una l’impiego di un TKi, in particolare sunitinib o PFS combinata inferiore rispetto alle attese, as- pazopanib, in caso di prognosi favorevole, oppure sociata a una maggiore incidenza di tossicità. dell’inibitore mTOR temsirolimus nei pazienti Lo studio registrativo GOLD ha confrontato con prognosi sfavorevole. L’impiego di bevaci- l’efficacia in terza linea del TKi dovitinib rispetto zumab è limitato per motivi correlati alla mo- a sorafenib. I risultati, benché non abbiano di- dalità di somministrazione endovenosa. L’uti- mostrato un vantaggio in termini di PFS di do- lizzo del TKi sorafenib è ancora circoscritto a vitinib rispetto al farmaco di confronto, hanno circa il 20% dei casi, nonostante i positivi risultati consentito di dimostrare che, dopo fallimento presenti in letteratura. del precedente trattamento TKi-mTOR, è pos- Per la seconda linea successiva a un TKi, le linee sibile utilizzare un altro TKi, prolungando la guida internazionali sostengono l’impiego di una PFS in media di 3,6 mesi e garantendo una so- Dallo studio SWITCH, che ha invece valutato l’efficacia dell’impiego consecutivo di due TKi 5 Therapy Perspectives For Rational Drug Use & Disease Management pravvivenza complessiva (overall survival, OS) di gestire al meglio le soluzioni terapeutiche e i mediana di 11,0 mesi. relativi eventi avversi. La sequenza prevista dalle L’utilizzo dei risultati degli studi clinici pubbli- agenzie regolatorie è rispettata laddove descritta. cati unito all’esperienza personale maturata con Proprio basandosi sugli studi e sull’approvazione ciascun farmaco è la combinazione che consente regolatoria, la terapia più utilizzata dai parteci- Tabella 1. Schema delle più recenti linee guida emanate dalle Società scientifiche per il trattamento di prima e seconda linea del carcinoma renale metastatico. ESMO Giugno 2012 NCCN Febbraio 2014 EAU Marzo 2013 AIOM Luglio 2013 Terapia Sistematica nella malattia metastatica: Prima Linea Rischio Favorevole o Intermedio Rischio Alto Sunitinib 1A Sunitinib Cat 1 Sunitinib 1B Sunitinib Pos. Forte Pazopanib IIA Pazopanib Cat 1 Pazopanib 1B Pazopanib Pos. Debole Bevacizumab + Interferon IIA Bevacizumab + Interferon Cat 1 Bevacizumab + Interferon 1B Bevacizumab + Interferon Pos. Debole Temsirolimus IIA Temsirolimus Cat 1 Temsirolimus 1B Temsirolimus Pos. Debole Seconda Linea dopo TKi Rischio Favorevole o Intermedio Everolimus 2A Everolimus Cat 1 Everolimus 1B Everolimus Pos. Forte Sorafenib: non raccomandato Sorafenib Cat 2A Sorafenib 1B Sorafenib Pos. Debole Axitinib 1B Axitinib Cat 1 Axitinib 1B Axitinib non valutato Sunitinib Cat 2A Seconda Linea dopo Citochine Rischio Favorevole o Intermedio Sorafenib Axitinib 1B Pazopanib Sunitinib 2A Axitinib Sorafenib Pazopanib Sunitinib Axitinib Sorafenib Pazopanib Cat 1 1B 6 Sorafenib Pos. Forte Pazopanib Sunitinib Pos. Debole Prospettive italiane nel trattamento del carcinoma renale metastatico panti prevede la sequenza TKi (soprattutto su- Il radiologo è uno specialista molto importante nitinib)-mTOR. In assenza di studi di terza e per poter meglio identificare e interpretare la quarta linea, la tendenza è alternare TKi e progressione della malattia e monitorare l’effi- mTOR in base al loro diverso meccanismo cacia della terapia (per esempio la riduzione di d’azione. L’alternanza è scelta non solo per evi- vascolarizzazione nelle lesioni). tare la tossicità cumulativa della classe, ma anche giovane può essere preferibile iniziare il tratta- Personalizzazione del trattamento del carcinoma renale metastatico mento con pazopanib, eventualmente seguito da La personalizzazione del trattamento è un sunitinib e quindi everolimus, per offrire più al- aspetto molto importante e viene effettuata nel- ternative farmacologiche. Alcuni clinici preferi- l’ottica di garantire al paziente il maggior numero scono avere una sequenza di farmaci stabilita, di opzioni terapeutiche e di consentire un trat- eventualmente adattabile per dosaggio o schema tamento il più prolungato possibile. Si agisce posologico; altri invece procedono step-by-step a modificando i dosaggi ‒ riducendoli ‒ o gli seconda dei singoli casi. schemi di somministrazione, al fine di migliorare Il passaggio da una linea alla successiva viene la tollerabilità e prolungare il mantenimento del motivato da una mancata efficacia o dalla com- paziente in terapia prima di passare a una linea parsa di una reazione avversa intollerabile. I par- successiva. tecipanti riconoscono la necessità di essere af- Purtroppo non sono ancora stati identificati bio- fiancati da altri specialisti nell’identificazione e marcatori specifici del mRCC, utili a identificare nella gestione degli eventi avversi, e anche per quale paziente risponderà meglio a un determi- stabilire la progressione della malattia e decidere nato farmaco. La scelta della terapia farmacolo- se passare a una nuova linea. Generalmente il gica avviene in base a caratteristiche cliniche del team prevede la presenza di specialisti quali paziente quali tolleranza alla malattia, aggressi- broncopneumologi, cardiologi, radiologi, urologi, vità del tumore (per esempio presenza e tempo dermatologi e radioterapisti. Il consulto con un di comparsa delle metastasi polmonari), comor- broncopneumologo consente, per esempio, di bilità ed esigenze personali del paziente (per valutare i casi di polmonite (non necessariamente esempio attività lavorativa, autonomia nelle at- correlata al farmaco somministrato) e se la rela- tività domestiche ecc.), vale a dire su informa- tiva gravità sia tale da giustificare la modifica- zioni non note a priori. zione del trattamento; il consulto di un cardio- Secondo i partecipanti, la differenza tra i diversi logo può essere utile per gestire gli eventi avversi trattamenti è data soprattutto dal profilo di tos- cardiovascolari. sicità, in quanto l’efficacia attesa è più o meno la per non utilizzare un meccanismo d’azione già saturato dal precedente trattamento. Nel paziente 7 Therapy Perspectives For Rational Drug Use & Disease Management stessa (Tabella 2). Età, comorbilità e reazioni boratori. La tossicità e gli eventi avversi sono avverse emerse con il trattamento precedente fattori considerati nel processo decisionale tera- sono parametri che influenzano la strategia te- peutico e vengono usati come elemento per cam- rapeutica. In particolare, l’età avanzata è consi- biare linea solo quando essi siano insopportabili, derata un fattore limitante, perché in genere au- mentre negli altri casi si cerca di gestirli al meglio. menta l’incidenza di comorbilità e peggiora il Nella scelta di evitare due TKi in sequenza, più performance status. La presenza di comorbilità è che alla tossicità crociata si pensa all’esaurimento importante nella selezione della terapia e, in pre- dell’efficacia della classe farmacologica (satura- senza di patologie concomitanti, si procede per zione del meccanismo d’azione). I vari TKi esclusione, come suggerito da Bracarda e colla- hanno diversi target molecolari e dal punto di Tabella 2. Algoritmo decisionale inverso sui farmaci di prima linea e delle linee successive nel carcinoma renale metastatico (fonte: Bracarda S et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2014;89:386-93). Comorbilità e condizioni cliniche rilevanti Potenziale tossicità Farmaco da evitare in prima linea Problemi cardiaci preesistenti gravi Cardiotossicità grave Sunitinib Pazopanib (?) Sunitinib Compromissione epatica grave Tossicità epatica Pazopanib Sunitinib Pazopanib Sunitinib Ipertensione Sunitinib Bevacizumab + Interferone Axitinib Diabete non controllato e dislipidemia Tossicità metabolica - Everolimus Patologie respiratorie gravi (es. BPCO) Tossicità polmonare - Everolimus Infezioni virali latenti (es. HBV attivo, infezione da HCV) Riattivazione virale - Everolimus Tossicità dermatologica Sorafenib Sorafenib Eventi vascolari Bevacizumab + Interferone - Ipertensione non controllata Alcune attività lavorative Storia di tromboembolismo o emorragie Farmaco da evitare in seconda linea o nelle successive BPCO = broncopneumopatia cronica ostruttiva; HBV = virus dell’epatite B; HCV = virus dell’epatite C. 8 Prospettive italiane nel trattamento del carcinoma renale metastatico vista delle risposte terapeutiche (PFS e OS) evi- • La mancanza di un criterio predittivo (bio- denziano risultati simili, sebbene manchi una marcatori o indicatori clinici) per stabilire a loro conferma clinica definitiva. priori quale sia il farmaco migliore per quello Da ultimo, anche il costo, inteso come budget specifico paziente e i vincoli burocratici/re- da rispettare, è considerato dalla maggior parte golatori sono fattori molto limitanti. degli oncologi intervenuti un fattore decisionale • Nella personalizzazione della terapia sono importanti le caratteristiche cliniche del paziente, importante. quali tolleranza alla malattia, aggressività del tu- Conclusioni more (per esempio la presenza e il tempo di com- Dalla discussione avvenuta tra gli oncologi in- parsa di metastasi polmonari), comorbilità e back- tervenuti alla tavola rotonda emergono alcune ground sociale del paziente (per esempio attività interessanti considerazioni qui riassunte. lavorativa, autonomia quotidiana ecc.). La pre- • L’obiettivo del trattamento è cronicizzare la ferenza del malato è da tenere in considerazione. malattia, cercando di offrire il maggior numero • L’età avanzata è considerata un fattore limi- di opzioni terapeutiche possibili al paziente, tante, in quanto in genere aumenta l’incidenza soprattutto quando il malato è giovane e/o di comorbilità e peggiora il performance status. con un buon performance status. Tuttavia, con un anziano in buone condizioni • L’obiettivo terapeutico rimane il beneficio cli- generali e in assenza di controindicazioni spe- nico inteso in prima linea come risposta obiet- cifiche, la scelta del farmaco sarà libera da li- tiva e in seconda linea come stabilizzazione mitazioni correlate all’invecchiamento. di malattia. Solo in alcuni casi si cerca la ri- • In un paziente giovane il concetto di sequenza è importante. sposta obiettiva (soprattutto in presenza di masse compressive), mentre si presta elevata • La tossicità è un fattore considerato nel processo decisionale terapeutico. attenzione alla QoL. • La QoL è un parametro importante e il medico deve tener conto delle esigenze e del vis- Bibliografia essenziale suto del paziente. Bracarda S et al. GOAL: an inverse toxicity-related • Lo scopo è trattare a lungo il paziente, quindi algorithm for daily clinical practice decision making si diminuiscono i dosaggi o si modificano gli in advanced kidney cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2014 Mar;89(3):386-93. schemi posologici secondo quanto noto o descritto in letteratura, per migliorare la tollera- Felici A et al. Sequential therapy in metastatic clear cell bilità e prolungare il mantenimento del pa- renal carcinoma: TKI-TKI vs TKI-mTOR. Expert Rev Anticancer Ther. 2012 Dec;12(12):1545-57. ziente in terapia prima di passare alla linea successiva. Figlin RA et al. Targeting PI3K and mTORC2 in 9 Therapy Perspectives For Rational Drug Use & Disease Management metastatic renal cell carcinoma: new strategies for in patients with metastatic renal cell carcinoma after overcoming resistance to VEGFR and mTORC1 1 prior VEGF pathway targeted and 1 prior mTOR inhibitors. Int J Cancer. 2013;133:788-96. inhibitor therapy. European Cancer Congress 2013 Michel MS. SWITCH: a randomized, sequential, Abstract 34LBA. open-label study to evaluate efficacy and safety of Motzer RJ et al. Record-3: phase II randomized trial sorafenib (So)-sunitinib (Su) versus Su-So in the comparing sequential first-line everolimus (EVE) treatment of metastatic renal cell cancer. ASCO and second-line sunitinib (SUN) versus first-line 2013. Presented at the Genitory Cancers Sympo- SUN and second-line EVE in patients with sium Poster 393. metastatic renal cell carcinoma (mRCC). ASCO Motzer RJ et al. Phase 3 trial of dovitinib vs sorafenib 10 2013 Abs 4504. Prospettive italiane nel trattamento del carcinoma renale metastatico RINGRAZIAMENTI Si ringraziano per la partecipazione e per il contributo scientifico fornito nella Tavola Rotonda, i seguenti Medici Specialisti: Maria Grazia Alicicco Alessia Amoruso Federica Di Costanzo Giovanni Maria Fadda Anastasia Laudisi Valentina Leoni Antonio Lugini Giovanni Mansueto Annalisa Milano Carlo Mulas Francesca Primi Federica Recine Marta Rossi Nello Salesi Giovanni Sanna Luciana Tanca Vanja Vaccaro Materiale promozionale depositato presso AIFA in data 17/07/2014 Stampato nel mese di luglio 2014 Codice DHL 1220196 Materiale distribuito unitamente a RCP