遺伝性血液凝固異常症の治療の進歩

Review Article ‒ Full Translation
遺伝性血液凝固異常症の治療の進歩
Advances in the treatment of inherited coagulation disorders
M. A. Escobar
Department of Pediatrics and Internal Medicine, Division of Hematology, University of Texas Medical School at Houston,
Houston, Texas
要約：遺伝性血液凝固異常症は，血友病の原
ができる。プール血漿由来製剤には，血液媒介
因となる X 連鎖遺伝性の第 VIII 因子（ FVIII ）
ウイルス感染症のリスクが理論上残るが，精製法お
または FIX 因子欠乏症などの種々の凝固因子の
よびウイルス不活化法の大幅な進歩により，この懸
欠乏，および常染色体劣性遺伝疾患によって引き
念は後退している。インヒビターの発生は，依然
，プロトロンビン
起こされるフィブリノゲン（ FI ）
として遺伝性出血性疾患患者にとって最大の難問
（ FII ）， FV， FVII， FX， FXI， FXIII， FV・ FVIII
であり，出血を抑制および予防する治療法を複雑
重複のヘテロ欠乏症など広範囲に及ぶ。先天性血
にし，感受性の高い患者にアレルギー反応および
友病 A（ FVIII 欠乏症）および B（ FIX 欠乏症）
アナフィラキシー反応のリスクをもたらす。本レ
患者に対する過去 20 年間の著しい治療の進歩
ビューは，（ 1 ）バイオエンジニアリングによって，
は，凝固因子補充製剤の製造，安定供給度，お
薬物動態特性およびバイオアベイラビリティを
よび患者アクセスの改善に由来するものである。
改善し，生物活性を維持し，遺伝子組換え型血液
遺伝子組換え蛋白質技術，機能を改善させたり
凝固蛋白の免疫原性を潜在的に消失させることを
潜在的に免疫原性を低減させたりするための
目指した新たな止血療法の進歩に光を当て，（ 2 ）現
標的蛋白質の修飾，進歩した製剤技術によるバイ
在開発パイプラインにある，新たな凝固因子製剤に
オアベイラビリティの最適化および活性の維持
関する重要な臨床試験の概要を示すことを目的と
といったバイオテクノロジーの進歩は，血友病
する。
および他に治療選択肢がほとんどない劣性遺伝
Key words：血友病，新たな止血療法，遺伝性凝固因
性出血性疾患患者に新たな治療法をもたらすこと
子欠乏症，新たな凝固因子製剤，遺伝性出血性疾患
緒言
連鎖疾患にフォンヴィレブランド因子（ VWF ）の欠
乏または欠損を加えると，遺伝性出血性疾患の大
遺伝性血液凝固異常症は，種々の凝固因子欠乏
多数（ 95 ∼ 97% ）を占める（ 1，2 ）。残る 3 ∼ 5% は，
症からなる。X 連鎖疾患は，トロンビン生成の欠
フィブリノゲン（ FI ），プロトロンビン（ FII ），FV，
（血友病 A ）ま
乏をもたらし，第 VIII 因子（ FVIII ）
FVII，FX，FXI，FXIII，FV・FVIII 重複欠乏症を
たは FIX（血友病 B ）の欠乏と関連付けられる。X
もたらす常染色体劣性遺伝性出血性疾患に起因す
るものである（ 1，2 ）。
Correspondence: Miguel A. Escobar, MD, Associate Professor,
Department of Pediatrics and Internal Medicine, Division of
Hematology, University of Texas Health Science Center, Houston,
6655 Travis Street, Suite 400 HMC, Houston, TX 77030, USA.
Tel.: +713 500 8360; fax: +713 500 8364;
e-mail: [email protected]
Haemophilia (2013), 19, 648–659
© 2013 John Wiley & Sons Ltd
4
先天性血友病 A および B 患者に対する過去 20
年間の治療の進歩により，凝固因子補充製剤の製
造，安定供給度，および患者アクセスが改善され
た（ 1 ）。ヒト血漿由来製剤には，血液媒介ウイルス
感染症のリスクが理論上残るが，精製法およびウイ
遺伝性血液凝固異常症の治療の進歩
ルス不活化法の大幅な進歩により，そのリスクは極
とした turoctocog alfa および完全長 rFVIII の第 I 相，
めて低下している。インヒビターの発生は，依然と
オープンラベル，初回臨床，多施設共同，順次
して遺伝性出血性疾患患者が直面する最大の難問
投与試験により，両者の生物学的同等性が認
であり，出血の抑制法および予防法を複雑にし，罹
められた。各患者に完全長 rFVIII 50 IU/kg を
（3）
患率および死亡率を上昇させる
。
単回投与後，4 日間の休薬期間を挟み，turoctocog
遺伝性出血性疾患の治療に関する止血療法の新た
alfa 50 IU/kg を単回投与したところ，薬物動態の
1 次および 2 次パラメータは同程度であった。
安全性の懸念はなく，turoctocog alfa 単回投与後
72 時間時点でインヒビターの発生は認められな
かった（ 8 ）。血友病 A 患者を対象とした turoctocog
alfa の第 III 相臨床試験が 3 件実施されている。2
件は，PTPs（ Previously Treated Patients ）患児，お
よび手術を施行する PTPs 患者を対象に，出血予防
な進歩，および開発パイプラインにある新たな製
の安全性および有効性を評価した試験であり，既に
遺伝子組換え蛋白質技術，標的蛋白質の修飾に
よる機能の改善および免疫原性の低減，革新的な製
剤技術による用量の最適化，活性の維持，患者の治
療遵守の促進などと言い換えられるバイオテクノ
ロジーの進歩は（ 3 ），治療選択肢が限定される血友
病患者および劣性遺伝性出血性疾患患者に対して
極めて大きな希望となっている。本レビューでは，
剤に関する臨床試験の状況について焦点を当てる
。
（ Table 1 ）
終了している。現在実施中のもう 1 件の第 III 相試
験は以前の試験に続くもので，出血エピソードの
予防またはオンデマンド療法による出血エピソー
FVIII 欠乏症の治療の進歩
比活性の上昇，半減期の延長，および抗原性の
低下
開発中の新たな FVIII 製剤（ Table 1 ）には，ヒ
（4）
ト細胞株由来遺伝子組換え型 FVIII（ rFVIII ）
［ Human-cl rhFVIII， Octapharma AG 社（ Lachen,
Switzerland ）］およびブタ rFVIII［ OBI-1，
Inspiration Biopharmaceuticals 社（ Laguna Niguel,
CA, USA ）］が挙げられる。新たな rFVIII 製剤のう
ち，OBI-1，BAY 81-8973［完全長 rFVIII，Bayer
Pharma AG 社（ Berlin, Germany ）］， Human- cl
rhFVIII は開発が最も進んでおり，現在第 II/III 相
ドの治療を目的として投与された患者を対象に，
turoctocog alfa の有効性および安全性を評価する
（ Table 1 ）。
それ以外には，FVIII の有効性の維持を改善する
ことに大きな重点が置かれている。半減期（ t1/2 ）の
延長法には，rFVIII 分子とポリエチレングリコー
ル（ PEG ）ポリマーまたはポリシアル酸ポリマー
とを標的にした結合（ 9 ），PEG 化リポソーム中への
rFVIII の取り込み（ 10 ），免疫グロブリン IgG の Fc
領域（ fragment, crystallizable ）との融合（ 11 ）が挙げ
られ，Fcγ 受容体（ FcRn ）を介した rFVIII のリサ
イクリングを可能にし，その結果，反復的なエン
ドサイトーシスにより分解を阻止し，循環血中に
臨床試験において安全性および有効性を評価中で
再び FVIII を放出する（ 3，11，12 ）。親水性構造を有
ある（ Table 1 ）。
する PEG との結合により，FVIII と肝細胞のクリ
rFVIII バリアントの開発は，FVIII の機能活性に
必要とされない B ドメインサブユニットの除去に
より，急速な進歩を遂げている（ 5 ）。Turoctocog alfa
（ NN7008 ）は，第 3 世代の新たな B ドメイン除去
rFVIII 蛋白質［ Novo Nordisk A/S 社（ Bagsvaerd，
Denmark ）］で，動物またはヒト由来成分を用い
アランス受容体（ FVIII 血漿濃度を調節する主要消
ることなく合成され，重要な生化学的特性を保持
1： NN7088， Novo Nordisk A/ S 社（ Bagsvaerd，
Denmark ）， BAY 94- 9027， Bayer Pharma AG
社（ Berlin, Germany ）， BAX 855， Baxter/ Nektar
したまま，これ以外の FVIII 製剤と同等の in vitro
機能活性を有する（ 6，7 ）。重症血友病 A 患者を対象
失経路）との相互作用が一時的に遮断されると共
に（ 9 ），免疫細胞との相互作用およびインヒビター
発生リスクを阻止する可能性がある（ 3，13，14 ）。PEG
化長時間作用型 FVIII 製剤については，第 I ∼ III
相臨床試験 3 件による評価が実施中であり［ Table
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遺伝性血液凝固異常症の治療の進歩
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遺伝性血液凝固異常症の治療の進歩
Therapeutics 社（ Deerfield, IL, USA ）］，長時間作用
型の rFVIII 融合蛋白質は，第 III 相試験 1 件が実施
（ Waltham,MA,
中である［rFVIIIFc，Biogen Idec 社，
USA ）/ Swedish Orphan Biovitrum 社（ Stockholm,
（ Table 1 ）
。
Sweden ）］
（ PEGLip-pdFVIII ）の安全性および有効性を検討
した反復投与，オープンラベル，探索的試験では，
週 1 回の FVIII 定期補充療法レジメンは出血時投
与療法に比して，出血頻度の顕著な低下を示した
（ 17 ）
。
（ Table 1 ）
薬物動態学的特性，有効性，安全性，免疫原性の
改善に向け，ショ糖添加 PEG 化リポソーム rFVIII
FIX 欠乏症の治療の進歩
製剤である NecLip-rFVIII-FS［ BAY 79-4980，
Kogenate® FS，Recoly NV 社（ Brussels, Belgium ）/
Bayer Pharma AG 社（ Berlin, Germany ）］も開発，
（ 15 ）
。重症血友病 A 患者を対
検討された（ Table 1 ）
象に BAY 79-4980 を単回輸注した盲検化，比較
対照，多施設共同，クロスオーバー第 I 相試験で
は，非修飾型の rFVIII に比して，出血エピソー
し，重症血友病 A 患者を対象にした二重盲検ラ
比活性の上昇，半減期の延長，および抗原性の
低下
rFIX の 1 つノナコグアルファ［ベネフィクス ®，
Pfizer 社（ New York, NY, USA ）］は既承認薬であ
り，血友病 B 患者の急性出血エピソードの治療お
よび予防（ 1 次および 2 次定期補充療法）用に市販
されている（ 1 ）。FIX 治療の改善戦略として重点が置
かれているのは，rFIX の機能的および薬物動態学
ンダム化クロスオーバー第 I 相試験では，BAY
的特性の強化であり，特に顕著なのは，血漿 t1/2 の
79-4980 および rFVIII 単回輸注後の薬物動態から，
BAY 79-4980 の優越性は示されなかった（ 16 ）。中間
延長およびバイオアベイラビリティの向上による投
解析により，有効性主要評価項目の未達が示され
由来 FIX 濃縮製剤の免疫原性の軽減である。rFIX
たため，第 II 相有効性・安全性試験は中止された
の血漿 t1/2 延長戦略の 1 つ（ Table 1 ）は，部位特異
ドを伴わない日数の平均値が増加した（ 10 ）。しか
。
（ Table 1 ）
与回数の減少，ならびに遺伝子組換え型または血漿
的なグリコ PEG 化（ glycoPEGylation ）を用いるも
最近，血友病 A 患者を対象として実施され
ので，これにより 40-kDa の PEG 分子が活性化ペ
た PEG 化リポソーム製剤である血漿由来 FVIII
プチドである FIXa に結合する［ NN7999，Novo
11
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（ 18 ）
Nordisk A/S 社（ Bagsvaerd, Denmark ）］
。血友病
の PTPs 患者 16 名を対象にした非出血時の初回ヒ
ト投与第 I 相試験は，NN7999 が rFIX より血漿 t1/2
が 5 倍長く，回収率が高いことを明らかにした（ 19 ）。
現在，血友病 B 患者を対象とした NN7999 の出血
り約 3 倍長く，検出可能なインヒビターを生じな
いこと，重篤な有害事象を認めないことが示され
（ 23 ）
。さらに，12 歳以上の血友病 B の
た（ Table 1 ）
エピソードに対する出血時投与療法，定期補充療法
PTPs 患者を対象にした出血エピソードの予防およ
び治療について，rFIXFc 静脈内投与の長期曝露（第
III 相）を含む安全性および有効性（第 II/III 相）を
の薬物動態ならびに長期的な有効性および安全性を
検討する複数のオープンラベル多施設共同臨床試
評価する多施設共同単盲検第 III 相試験を実施中で
験が開始されており，その結果は，2013 年初頭に
。
あり，2013 年中の終了が予定されている（ Table 1 ）
明らかにされる予定である（ Table 1 ）。
IB1001［Inspiration Biopharmaceuticals 社（ Laguna
Niguel, CA, USA ）］は，血友病 B 患者の出血治療
および予防用として開発中の遺伝子組換え型 FIX
である。IB1001 は，ヒト FIX のアミノ酸残基 338
もう 1 つの戦略は，rFIX とアルブミンが結合し
た融合蛋白質の遺伝子組換え発現を用いた rFIX-FP
［ CSL654， CSL Behring 社（ King of Prussia, PA,
試験）では，IB1001 の全体的な血漿 FIX 補充濃度
USA ）］に関わるもので，これは全身性の FIX 消失
の遅延，および FIX の t1/2 延長を目的としたもので
ある（ 24 ）。CSL654 の安全性および薬物動態を検討
したオープンラベル国際多施設共同用量漸増第 I 相
試験（ PROLONG-9FP 試験）では，重症血友病 B
患者を対象にした結果について，CSL654 の忍容性
の達成について，ノナコグアルファに比し非劣性で
は良好で，過敏症反応などの有害事象がなく，終
をアルギニンからアラニンに置換すると，触媒活性
が上昇したという発見に基づいている（ 20 ）。終了し
た第 I 相試験（重症血友病 B 患者 32 名を対象とし
たランダム化，二重盲検，クロスオーバー薬物動態
（ 21 ）
。IB1001 の有効性および
末相 t1/2 が現在の rFIX より 5 倍超長く，検出可能
安全性は，大手術時の出血に対する予防を含めた出
なインヒビターを生じないことが最近報告された
あることが認められた
血時投与療法と定期補充療法の両方を用いたピボタ
ル非ランダム化二重盲検クロスオーバー第 II/III 相
（ 25 ）
。
（ Table 1 ）
ダム化オープンラベル第 III 相試験は，遺伝子組換
非修飾型の rFIX である BAX 326［ Baxter
Healthcare 社（ Deerfield, IL, USA ）］について，前
向き比較対照多施設共同第 III 相試験が現在行われ
ており，重症または中等症血友病 B の PTPs 患者を
え型 FIX が得られる細胞株（チャイニーズハムス
対象とした薬物動態，比較有効性，安全性，免疫原
ター卵巣細胞）由来蛋白質に対する患者の抗体発
性が評価中である（ Table 1 ）。
。血
臨床試験において現在検討中である（ Table 1 ）
友病 B のPTPs 患者を対象とした IB1001 の非ラン
生率が予測率より高いことから，最近中止された
。
（ Table 1 ）
rFIX の機能的特性を増強するそれ以外の新たな
戦略は，非臨床モデルにおいて早期に期待された
t1/2 を延長する rFIX 融合蛋白質の作成は，血友病
が，ヒト臨床試験では依然として検証中である。戦
B 患者の新たな治療増強法開発の重要なターゲッ
トになっている。戦略の 1 つに挙げられるのは，
免疫グロブリン G の Fc 領域を rFIX 1 分子に付着
させた rFIXFc［ Biogen Idec 社（ Waltham, MA ）,
USA/ Swedish Orphan Biovitrum 社（ Stockholm,
Sweden ）］である（ 22 ）。18 歳以上の男性血友病 B の
PTPs の被験者を対象とした rFIXFc の薬物動態学
略として挙げられるのは，（ 1 ）活性型の FIX と FX
部位内アミノ酸の部位特異的変異体（ 27 ），（ 3 ）経口
的特性および安全性を検討したオープンラベル用
相もしくは第 I/II 相試験における患者の募集あるい
量漸増臨床試験（第 I/IIa 相）では，忍容性が良好
は試験を開始する臨床開発の初期段階にあること
であること，終末相の活性 t1/2 の平均値が rFIX よ
を追記する。FIX 遺伝子療法の現状に関してのより
12
との構造的および機能的相同性に基づいた遺伝子
組換え型 FIX-FX 混合製剤（ 26 ），（ 2 ）FIX 活性触媒
投与用のバイオカプセル型 rFIX（ 28 ）である。
最後に，FIX の欠乏または欠損の克服を目的とし
た遺伝子導入治療が，ヒト被験者を対象とした第 I
遺伝性血液凝固異常症の治療の進歩
信頼性が高い詳細情報については，本領域屈指の研
投与用の NN7128 と皮下投与用の NN7129（ 42 ）の両
究者による優れたレビュー 2 報が最近発表されて
剤は，重大な安全性の懸念を生じずに薬物動態の改
（ 29，30 ）
いる
。
善を示したが，インヒビター保有患者に対する定期
投与については有効性の用量 - 反応性が認められな
かったため，両剤のさらなる開発は中止された。
凝固因子インヒビターに対する活性型第
VII 因子による治療，あるいは FVIIa 欠乏
症治療の進歩
血漿 t1/2 を延長させる別の方法は，PEG 化
リポソーム rFVIIa 製剤である NecLip-rFVIIa
［ LongSeven，Recoly NV 社（ Brussels, Belgium ）；
児および成人とも短く，止血まで反復投与を要す
PEGLip- rFVIIa， Omri Laboratories, Ltd. 社（ Nes
Ziona, Israel ）］は，インヒビター保有重症血友病 A
患者を対象とした第 I/II 相試験において，安全性お
よび有効性を検証されている（ 43 ）。PEG 化リポソー
ムは FVIIa，FVIII，その他の蛋白質と高い親和性
る（ 32 ）。この薬物動態学的特性により，rFVIIa では，
および特異性をもって結合することが明らかにさ
インヒビター保有患者の出血予防を目的とした，定
れている（ 15 ）。定期投与を受けた患者を対象として，
期投与レジメンの有用性が制限される。しかし，二
rFVIIa および PEG 化リポソーム rFVIIa を，10 日
次定期投与についての前向きランダム化試験では，
間の休薬期間を設け無作為に輸注し，有効性をトロ
重篤な出血の頻度の低下，および患者の QOL の改
ンボエラストグラフィおよびトロンビン生成アッ
血漿半減期の延長および作用発現の増強
rFVIIa は，血友病患者およびインヒビター保有
患者に対する安全かつ有効な止血治療であること
が立証済みであるが（ 31 ），rFVIIa の血漿 t1/2 は小
（ 33，34 ）
。rFVIIa の機能的特性および
セイにより評価した。その結果，PEG 化リポソー
効力を改善するため，バイオエンジニアリング戦略
ム rFVIIa は止血の有効性を有意に改善し，凝固時
では，現在多大な取り組みがなされている。
間の短縮，血餅硬度の上昇，およびトロンビン生成
rFVIIa の血漿 t1/2 の延長に重点を置いた戦略
に挙げられているのは，rFVIIa 蛋白質のグリコ
PEG 化（ 35 ），本 FVII 蛋白質構造体内の特定のア
ミノ酸残基を標的にした PEG 化（ 15 ），PEG 化リポ
ソームを用いた rFVIIa 製剤（ 15 ），アルブミンなどの
について，rFVIIa に比し迅速な発現および高いト
善が認められた
（ 36 ）
ロンビンピーク値達成を示した（ 43 ）。さらに，PEG
化リポソーム rFVIIa 療法では，血栓症のリスク上
昇を認めなかった。
凝固因子とアルブミンまたは免疫グロブリン G
である。それ以外に，直接的な
の Fc 領域など高分子蛋白質との融合も，FVIIa
合理的分子設計による rFVIIa の効力および止血作
の終末相血漿 t1/2 の延長戦略として積極的に検討
高分子との融合
（ 37 ∼ 40 ）
用発現速度の増強を目的とした方法がある
。
分子工学を用いたこれら複数の蛋白質由来の製剤
が，非臨床試験から臨床試験段階へ進んでいる
されている（ 36，44 ）。これらの製剤の試験は主に
非臨床段階に留まり，現時点で入手可能な臨床
段階の有効性および安全性データは存在しない
（ 36 ）
。
（ Table 1 ）
。
（ Table 1 ）
グリコ PEG 化 rFVIIa［ NN7128，Novo Nordisk
速効型 rFVIIa アナログ vatreptacog alfa
A/S 社（ Bagsvaerd, Denmark ）］は，健常志願者を
対象とした第 I 相試験（ 35 ），およびインヒビター
［ NN1731，Novo Nordisk A/S 社（ Bagsvaerd, Den-
保有の有無を問わない小規模血友病患者コホート
発されたものである。本活性は，プロテアーゼド
（ 41 ）
mark ）］は，プロトロンビナーゼ活性を増強して開
において検証されている。
メインにおける 3 個のアミノ酸置換により，他の
NN7128 の単回投与または反復投与レジメンでは，
組織因子との相互作用を必要とせずに活性型立体
用量比例的な薬物動態を伴う in vivo における有意
構造状態の本剤を安定させることによるものであ
な t1/2 の延長を示し，血栓症など重篤な有害事象は
る（ 38 ）。Vatreptacog alfa の安全性および薬物動態は，
なく，中和抗体の発現は認められなかった。静脈内
健常男性被験者を対象としたランダム化，プラセ
を対象とした試験
13
Full Translation: M. A. Escobar
ボ対照，並行群間比較デザイン，用量漸増第 I 相試
劣性遺伝性出血性疾患の新たな治療
験において評価された（ 37 ）。本試験由来データから，
vatreptacog alfa が安全で忍容性良好であることが
示された（ 37 ）。Vatreptacog alfa の薬物動態プロファ
イルは，初期の急速な分布相に続く緩徐な消失相と
凝固因子補充製剤および新たな非ペプチド性止
血分子についての戦略
FI，FVII，FX，FXI，FXIII など一部の劣性遺
特徴付けられた（ 37 ）。さらに直近では，関節出血を
伝性欠乏症の一部については，凝固因子補充製剤
呈した思春期および成人インヒビター保有血友病
が入手可能または開発中である（ Table 1 ）。極め
患者を vatreptacog alfa 最大 3 回漸増投与群または
て稀ではあるが，罹患者が重大な傷害もしくは外
rFVIIa 最大 3 回標準推奨用量（ 90 μg/kg ）投与群に
傷，または大手術を経験すると，各欠乏症から重
無作為に割り付けた，前向き，多施設共同，ランダ
大な出血リスクおよび出血性合併症が生じる可能
ム化，二重盲検比較対照第 II 相試験から，予備的
性がある（ 48 ）。高純度血漿由来 FX 濃縮製剤［ Bio
な安全性および有効性の結果が報告された（ 45 ）。上
された（ 45 ）。Vatreptacog alfa の開発は，抗薬剤抗体
Products Laboratory Ltd. 社（ Elstree, Hertfordshire,
United Kingdom ）］，および良好な比活性を有する
rFXIII-A2 サブユニット［ NN1841 ］
（ Novo Nordisk
A/S 社，Bagsvaerd, Denmark ）などの凝固因子製
剤がそれぞれ第 III 相臨床試験に進んでいる（ Table
1 ）。
最近まで FX 濃縮製剤は入手不能であり，FX 欠
が発生し，中和作用の可能性があることから最近中
乏症患者の治療には，新鮮凍結血漿またはプロト
記インヒビター保有患者における vatreptacog alfa
の評価は，有効性に関する検証力に乏しい安全性試
験とされたが，その薬物動態プロファイルは確認
され，本速効型 rFVIIa アナログは忍容性が良好で，
急性関節出血の抑制に有効（ 98% ）であることが示
（ 46 ）
止された
。
ロンビン複合体濃縮製剤（ PCC ）を必要としていた
もう 1 つの新たな rFVIIa アナログである BAY
が，血栓塞栓性合併症のリスク上昇を伴っていた。
86-6150［ Bayer Pharma AG 社（ Berlin, Germany ）］
は，本 FVII 分子アミノ酸配列内の 2 ヵ所の部位を
標的とした置換を用いて最近開発された。2 個のア
十分に定義された量の FX を含有する複数の第 X
ミノ酸の置換により終末相 t1/2 が延長したのに対し，
体インヒビターと関連付けられている FX に対す
N 末端付近（ γ-カルボキシグルタミン酸ドメイン）
の 4 個のアミノ酸を置換すると，酵素活性を損な
る免疫原性がない（ 49 ）。高純度 FX 濃縮製剤が重症
および中等症 FX 欠乏症の治療に与える薬物動態，
わずに活性化血小板表面との結合増加により効力を
有効性，安全性を検討し，手術経験がある FX 欠
（ 47 ）
改善することが示された
。最近終了したインヒ
ビター保有の有無を問わない血友病 A または B 患
者を対象にした第 I/II 相単回投与用量漸増試験にお
因子濃縮製剤（ Table 1 ）が最近開発され，このうち
ある高純度濃縮製剤には，PCC に含まれ抗 FX 抗
乏症被験者を対象にした出血抑制を評価するため，
第 III 相治療臨床試験 2 件が被験者を募集中である
（ Table 1 ）。
いて，BAY 86-6150 は，線形の薬物動態プロファ
FXIII 欠乏症の治療には，先天性 FXIII 欠乏症被
，t1/2 は 5 ∼
イルを有し（用量範囲 6.5 ∼ 90 μg/kg ）
験者を対象にしたヒト血漿由来 FXIII 濃縮製剤の第
7 時間であった（ 47 ）。血栓形成マーカーの用量比例
II/III 相治療試験が行われている。最近終了した試
験と実施中の試験がある（ Table 1 ）。遺伝子組換え
型 FXIII A サブユニットのホモ二量体が開発され，
健常志願者および先天性 FXIII 欠乏症患者を対象に
的な上昇は認められず，用量制限毒性もみられな
かった。患者 1 名に FVIIa に対する抗体が確認さ
れたが，これらの抗体は，中和作用が確認されず，
BAY 86-6150 投与前から存在していた。抗体価は
BAY 86-6150 曝露後最大 50 日間変化しなかったこ
した臨床試験では，安全性および有効性が認めら
とから，これらの抗体は本凝固因子製剤に対する新
な有害事象を認めなかった（ 50 ∼ 52 ）。rFXIII-A2 を用
規抗体ではないことが示された（ 47 ）。
いて最近終了した多施設共同，多国間，オープン
14
れ，患者の血餅溶解に有意な正常化がみられ，重篤
遺伝性血液凝固異常症の治療の進歩
ラベル，単一群，反復投与第 III 相試験では，先天
凝固因子製剤に関し，効力を増強し，不活性化に対
性 FXIII A サブユニット欠乏症患者の定期補充療
抗し，活性持続時間を延長し，免疫原性を低下させ
法について，本剤が安全かつ有効であることを示し
るような最先端の戦略が実行され，患者の治療選択
（ 53 ）
た
。
肢の拡大には明るい展望が見えているが，それ以外
血友病またはそれ以外の劣性遺伝性出血性疾
の遺伝性出血性疾患患者に対する新たな治療選択
患患者の止血を達成する別の方法には，凝血促進
肢の発見を推進することも必要である。広範囲の遺
特性を有する非蛋白質分子の臨床的進展が挙げら
伝性血液凝固異常症に適切に対応できる，新規性が
れる（ Table 1 ）。新たな治療法については，現在ヒ
あって効果が高まった止血療法の今後に楽観をも
トを対象にした次の試験が初期段階にある。（ 1 ）血
たらしてくれる十分な力を有する臨床試験と，健全
液凝固カスケードのほぼいずれの標的生体分子と
性の高い製品開発パイプラインがしっかりと結び
の結合にも設計可能な，リボースまたはデオキ
ついていると言える。
シリボースの小型のオリゴヌクレオチドである
アプタマー（ 54 ）。（ 2 ）既知の止血特性を有する強
分子。優れたレビューが発表されており，こうし
謝辞
Dr. Escobar は，本稿の構想，内容，および構
成に寄与した。記述および編集には Jeffrey M.
Palmer, PhD（ ETHOS Health Communications，
Newtown, Pennsylvania, USA ）の支援を得，国際
的な Good Publication Practice ガイドラインに従っ
て，Novo Nordisk 社から資金援助を受けた。Dr.
Escobar は，本稿作成に関し，いかなる種類の報酬
た分子レベルでの新たな止血法開発の根拠につい
も受けなかった。
アニオン性化合物である非抗凝固性の硫酸化多糖
（ NASP ）からなる海藻から得られるフコイダン（ 55 ）。
（ 3 ）mRNA の翻訳エラーまたは不安定化を引き起
こし，凝固因子である蛋白質の欠乏または機能不
全をもたらし得るナンセンス変異に対し，リード
スルーを誘導するように合成および設計された低
（ 56 ）
て，より詳細な情報を得ることができる
。
結論
遺伝性出血性疾患患者のケアと管理は，治療選
開示
MA Escobar は，Novo Nordisk 社および Pfizer
社から研究費を受け，Alnylam，Baxter，Biogen，
Grifols，Kedrion，Pfizer，Novo Nordisk の各社か
択肢が限定されるため，臨床医にとっては依然とし
ら顧問会議およびコンサルテーションに対する謝
て重要な課題である。そのうち血友病患者に対する
礼を受けている。
References
1 Roberts HR, Key N, Escobar MA. Hemophilia A and hemophilia B. In: Beutler E
ed. Williams Hematology, 8th edn. New
York, NY: McGraw Hill, 2010.
2 Escobar MA, Roberts HR. Less common
congenital disorders of hemostasis. In:
Kitchens CS ed. Consultative Hemostasis
and Thrombosis, 3rd edn. Philadelphia, PA:
W.B. Saunders Company; 2013: in press.
3 Wong T, Recht M. Current options and
new developments in the treatment of haemophilia. Drugs 2011; 71: 305–20.
4 Casademunt E, Martinelle K, Jernberg M
et al. The first recombinant human coagulation factor VIII of human origin: human
cell line and manufacturing characteristics.
Eur J Haematol 2012; 89: 165–76.
5 Burke RL, Pachl C, Quiroga M et al. The
functional domains of coagulation factor
VIII:C. J Biol Chem 1986; 261: 12574–8.
6 Thim L, Vandahl B, Karlsson J et al. Purification and characterization of a new
recombinant factor VIII (N8). Haemophilia
2010; 16: 349–59.
7 Christiansen ML, Balling KW, Persson E
et al. Functional characteristics of N8, a
new recombinant FVIII. Haemophilia 2010;
16: 878–87.
8 Martinowitz U, Bjerre J, Brand B et al. Bioequivalence between two serum-free recombinant factor VIII preparations (N8 and
ADVATE(R))–an open-label, sequential dosing pharmacokinetic study in patients with
severe haemophilia A. Haemophilia 2011;
17: 854–9.
9 Rottensteiner H, Turacek PL, Pendu R
et al. PEGylation or polysialylation reduces
FVIII binding to LRP resulting in prolonged
half-life in murine models. Blood (ASH
Annual Meeting Abstracts) 2007; 110:
926A. Abstract 3150.
10 Spira J, Plyushch OP, Andreeva TA,
Andreev Y. Prolonged bleeding-free period
following prophylactic infusion of recombinant factor VIII reconstituted with pegylated liposomes. Blood 2006; 108: 3668–73.
11 Powell JS, Josephson NC, Quon D et al.
Safety and prolonged activity of recombinant factor VIII Fc fusion protein in haemophilia A patients. Blood 2012; 119: 3031–7.
12 Dumont JA, Low SC, Peters RT, Bitonti
AJ. Monomeric Fc fusions: impact on pharmacokinetic and biological activity of
protein therapeutics. BioDrugs 2006; 20:
151–60.
15
Full Translation: M. A. Escobar
13 Haaning J, McDonald TA, Zierz R, Murphy JE, Ivens IA. Preclinical models show
reduced immunogenicity of pegylated
recombinant human FVIII relative to
unmodified FVIII. (Abstracts of the XXIII
Congress of the International Society of
Thrombosis and Haemostasis, Kyoto,
Japan, July 23-29, 2011) J Thromb Haemost 2011; 9 (Suppl. 2): 372.
14 Ivens IA, Zierz R, Haaning J, McDonald T.
BAY 94-9027, a PEGylated recombinant
human FVIII, shows less immunogenicity
compared to un-PEGylated recombinant
FVIII. Blood (ASH Annual Meeting
Abstracts) 2010; 116: 112.
15 Yatuv R, Dayan I, Carmel-Goren L et al.
Enhancement of factor VIIa haemostatic
efficacy by formulation with PEGylated
liposomes. Haemophilia 2008; 14: 476–83.
16 Spira J, Plyushch OP, Andreeva TA, Khametova RN. Evaluation of liposomal dose
in recombinant factor VIII reconstituted
with pegylated liposomes for the treatment
of patients with severe haemophilia A.
Thromb Haemost 2008; 100: 429–34.
17 Spira J, Plyushch O, Andreeva T et al.
Safety and efficacy of a long-acting liposomal formulation of plasma-derived factor
VIII in haemophilia A patients. Br J Haematol 2012; 158: 149–52.
18 Ostergaard H, Bjelke JR, Hansen L et al.
Prolonged half-life and preserved enzymatic
properties of factor IX selectively PEGylated on native N-glycans in the activation
peptide. Blood 2011; 118: 2333–41.
19 Negrier C, Knobe K, Tiede A, Giangrande
P, Moss J. Enhanced pharmacokinetic
properties of a glycoPEGylated recombinant factor IX: a first human dose trial in
patients with hemophilia B. Blood 2011;
118: 2695–701.
20 Chang J, Jin J, Lollar P et al. Changing
residue 338 in human factor IX from arginine to alanine causes an increase in catalytic activity. J Biol Chem 1998; 273:
12089–94.
21 Martinowitz U, Shapiro A, Quon DV et al.
Pharmacokinetic properties of IB1001, an
investigational recombinant factor IX, in
patients with haemophilia B: repeat pharmacokinetic evaluation and sialylation
analysis. Haemophilia 2012; 18: 881–7.
22 Peters RT, Low SC, Kamphaus GD et al.
Prolonged activity of factor IX as a monomeric Fc fusion protein. Blood 2010; 115:
2057–64.
23 Shapiro AD, Ragni MV, Valentino LA et al.
Recombinant factor IX-Fc fusion protein
(rFIXFc) demonstrates safety and prolonged
activity in a phase 1/2a study in hemophilia
B patients. Blood 2012; 119: 666–72.
24 Metzner HJ, Weimer T, Kronthaler U,
Lang W, Schulte S. Genetic fusion to albumin improves the pharmacokinetic properties of factor IX. Thromb Haemost 2009;
102: 634–44.
25 Santagostino E, Negrier C, Klamroth R
et al. Results of a phase I international clinical trial of recombinant fusion protein
linking coagulation factor IX with albumin
16
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
(rFIX-FP) in patients with hemophilia B
(PROLONG-9FP). Hamostaseologie 2012;
32: A24.
Hopfner KP, Brandstetter H, Karcher A
et al. Converting blood coagulation factor
IXa into factor Xa: dramatic increase in
amidolytic activity identifies important
active site determinants. EMBO J 1997;
16: 6626–35.
Hartmann R, Dockal M, Kammlander W
et al. Factor IX mutants with enhanced
catalytic activity. J Thromb Haemost 2009;
7: 1656–62.
Verma D, Moghimi B, LoDuca PA et al.
Oral delivery of bioencapsulated coagulation factor IX prevents inhibitor formation
and fatal anaphylaxis in hemophilia B
mice. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107:
7101–6.
Walsh CE, Batt KM. Hemophilia clinical
gene therapy-brief review. Transl Res 2013;
161: 307–12.
High KA. The gene therapy journey for
hemophilia: are we there yet? Blood 2012;
120: 4482–7.
Abshire T, Kenet G. Recombinant factor
VIIa: review of efficacy, dosing regimens
and safety in patients with congenital and
acquired factor VIII or IX inhibitors. J
Thromb Haemost 2004; 2: 899–909.
Lindley CM, Sawyer WT, Macik BG et al.
Pharmacokinetics and pharmacodynamics
of recombinant factor VIIa. Clin Pharmacol
Ther 1994; 55: 638–48.
Hoots WK, Ebbesen LS, Konkle BA et al.
Secondary prophylaxis with recombinant
activated factor VII improves healthrelated quality of life of haemophilia
patients with inhibitors. Haemophilia
2008; 14: 466–75.
Konkle BA, Ebbesen LS, Erhardtsen E et al.
Randomized, prospective clinical trial of
recombinant factor VIIa for secondary prophylaxis in hemophilia patients with inhibitors. J Thromb Haemost 2007; 5: 1904–13.
Moss J, Rosholm A, Lauren A. Safety and
pharmacokinetics of a glycoPEGylated
recombinant activated factor VII derivative:
a randomized first human dose trial in
healthy subjects. J Thromb Haemost 2011;
9: 1368–74.
Weimer T, Wormsbacher W, Kronthaler U,
Lang W, Liebing U, Schulte S. Prolonged
in-vivo half-life of factor VIIa by fusion to
albumin. Thromb Haemost 2008; 99: 659–67.
Moss J, Scharling B, Ezban M, Moller
Sorensen T. Evaluation of the safety and
pharmacokinetics of a fast-acting recombinant FVIIa analogue, NN1731, in healthy
male subjects. J Thromb Haemost 2009; 7:
299–305.
Persson E. Variants of recombinant factor
VIIa with increased intrinsic activity. Semin
Hematol 2004; 41: 89–92.
Persson E, Nielsen LS, Olsen OH. Substitution of aspartic acid for methionine-306 in
factor VIIa abolishes the allosteric linkage
between the active site and the binding
interface with tissue factor. Biochemistry
2001; 40: 3251–6.
40 Toso R, Bernardi F, Tidd T et al. Factor
VII mutant V154G models a zymogen-like
form of factor VIIa. Biochem J 2003; 369:
563–71.
41 Moss J, Stenmo C, Jimenez-Yuste V, Bottcher S, Fernandez I. Long-acting glycopegylated recombinant activated factor VII (LArFVIIa) is safe and shows a prolonged
FVIIa half-life after single and multiple
administrations in haemophilia A and B
patients, making it suitable for development as prophylactic treatment of patients
with haemophilia and inhibitors. Haemophilia (Abstracts of the XXIXth International Congress of the World Federation of
Hemophilia, Buenos Aires, Argentina, July
10-14) 2010; 16(Suppl. 4): 31.
42 Tiede A, Friedrich U, Stenmo C et al.
Safety and pharmacokinetics of subcutaneously administered recombinant activated
factor VII (rFVIIa). J Thromb Haemost
2011; 9: 1191–9.
43 Spira J, Plyushch O, Zozulya N et al.
Safety, pharmacokinetics and efficacy of
factor VIIa formulated with PEGylated
liposomes in haemophilia A patients with
inhibitors to factor VIII–an open label,
exploratory, cross-over, phase I/II study.
Haemophilia 2010; 16: 910–8.
44 Schulte S. Use of albumin fusion technology
to prolong the half-life of recombinant factor VIIa. Thromb Res 2008; 122 (Suppl 4):
S14–9.
45 de Paula EV, Kavakli K, Mahlangu J et al.
Recombinant factor VIIa analog (vatreptacog
alfa [activated]) for treatment of joint
bleeds in hemophilia patients with inhibitors: a randomized controlled trial. J
Thromb Haemost 2012; 10: 81–9.
46 http://www.zacks.com/stock/news/84210/
pipeline-setback-at-novo-nordisk. Accessed
March 28, 2013.
47 Mahlangu JN, Coetzee MJ, Laffan M et al.
Phase I, randomized, double-blind, placebo-controlled,
single-dose
escalation
study of the rFVIIa variant BAY 86–6150
in hemophilia. J Thromb Haemost 2012;
10: 773–80.
48 Peyvandi F, Palla R, Menegatti M, Mannucci PM. Introduction. Rare bleeding disorders: general aspects of clinical features,
diagnosis, and management. Semin Thromb
Hemost 2009; 35: 349–55.
49 Lloyd J, John E, Feldman P. In-vitro immunogenicity studies of a new high purity factor X concentrate. Haemophilia (Abstracts
of the XXIXth International Congress of
the World Federation of Hemophilia, Buenos Aires, Argentina, July 10-14) 2010; 16
(Suppl. 4): 37.
50 Lovejoy AE, Reynolds TC, Visich JE et al.
Safety and pharmacokinetics of recombinant factor XIII-A2 administration in
patients with congenital factor XIII deficiency. Blood 2006; 108: 57–62.
51 Reynolds TC, Butine MD, Visich JE et al.
Safety, pharmacokinetics, and immunogenicity of single-dose rFXIII administration
to healthy volunteers. J Thromb Haemost
2005; 3: 922–8.
遺伝性血液凝固異常症の治療の進歩
52 Visich JE, Zuckerman LA, Butine MD
et al. Safety and pharmacokinetics of
recombinant factor XIII in healthy volunteers: a randomized, placebo-controlled,
double-blind, multi-dose study. Thromb
Haemost 2005; 94: 802–7.
53 Inbal A, Oldenburg J, Carcao M, Rosholm
A, Tehranchi R, Nugent DJ. Recombinant
factor XIII, safe and novel treatment for
congenital factor XIII deficiency. Blood
(ASH Annual Meeting Abstracts) 2010;
116: 20.
54 Gorczyca ME, Nair SC, Jilma B et al. Inhibition of tissue factor pathway inhibitor by
the aptamer BAX499 improves clotting of
hemophilic blood and plasma. J Thromb
Haemost 2012; 10: 1581–90.
55 Liu T, Scallan CD, Broze GJ Jr, Patarroyo-
White S, Pierce GF, Johnson KW. Improved
coagulation in bleeding disorders by NonAnticoagulant Sulfated Polysaccharides
(NASP). Thromb Haemost 2006; 95: 68–
76.
56 Fogarty PF. Biological rationale for new
drugs in the bleeding disorders pipeline.
Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011; 2011: 397–404.
17

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