編集部への手紙治療歴のない血友病 A 患児

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L ETTERS TO THE EDITORS
Letters to the Editors − Full Translation
編集部への手紙
治療歴のない血友病 A 患児における早期定期補充療法・FVIII 免疫寛容レ
ジメンは，免疫学的 danger シグナルを回避し，FVIII インヒビターの発
生を最小限に抑える ― 長期追跡調査
Early prophylaxis/FVIII tolerization regimen that avoids immunological danger signals
is still effective in minimizing FVIII inhibitor developments in previously untreated
patients – long-term follow-up and continuing experience
G. Auerswald, C. Bidlingmaier and K. Kurnik
Prof. Hess Childrens Hospital, Klinikum Bremen-Mitte, Bremen; and Klinikum der Universitaet Muenchen, Dr von Haunersches Childrens Hospital, Munich, Germany
第 VIII 因子（FVIII）製剤定期補充療法の早期開
露のもと，抗原提示細胞を活性化し，T 細胞への
始（若年から）は，重症血友病 A 患児における致
costimulatory シグナルがアップレギュレートされ，
死性出血を予防するとともに，血友病性関節症によ
最終的に抗体産生を刺激すると考えられる（3，6）。
る関節障害を軽減することがランダム化臨床試験で
我々は 2009 年に，週 1 回投与する新しい定期補
。現在のガイドラインで
充療法レジメンの経験を報告した（7）。このレジメン
は，重症血友病 A 患児の一次定期補充療法は 2 歳
は，FVIII に対する免疫寛容を導入しインヒビター
になる前（初回関節内出血の発症前，または初回関
発生リスクを最小限に抑えるようにデザインされ，
節内出血発症後，関節障害が始まる前）に開始する
実投与日数（exposure days；EDs）で最初の数日以
明確に証明されている
ことを推奨している
（1，2）
（3）
。
内に FVIII 製剤投与を開始する。このレジメンを使
定期補充療法の早期開始は，出血予防および関節
用することにより，インヒビター発生リスクが最も
保護効果に加え，インヒビター発生に対する防御効
高い最初の 30 ∼ 50 EDs に danger シグナルの存在
果をもつと考えられる。定期補充療法を早期に開始
下で FVIII 製剤をオンデマンド投与することを避け
し集中治療を回避することによって，患児をインヒ
ることができる。
ビター発生から保護しうることが，臨床データで示
（4）
ていないが，最近の実験データからは，炎症惹起性
untreated patients；PUPs）26 例に，この新たな定
期補充療法（早期定期補充療法・FVIII 免疫寛容レ
シグナル（danger シグナル）がインヒビターの発
ジメン）を施行した。この患児群におけるインヒビ
生を促すことが示されている。FVIII への曝露自体
ター発生率は，標準的定期補充療法（40 ∼ 50 IU/
されている
。メカニズムは未だ完全には解明され
連続する未治療重症血友病 A 患児（previously
（5）
は，免疫応答を誘発するには十分とは考えられず
，
免疫系への danger シグナルが FVIII への集中的曝
kg 週 3 回）を行った PUPs 30 例（報告されている
連続するコホート）と比較し，有意に低かった。標
準的定期補充療法を行った 30 例では，うち 14 例
Correspondence: Günter Auerswald, MD, Prof. Hess Childrens Hospital,
Klinikum Bremen-Mitte, St-Jürgen-Strasse 1; D-28177 Bremen, Germany.
Tel.: +49 (421) 497 3655; fax: +49 (421) 497 4631;
e-mail: [email protected]
Haemophilia
(2012),
Accepted after
revision18,
25e18–e20
August 2011
©Blackwell Publishing Ltd.
DOI: 10.1111/j.1365-2516.2011.02659.x
Haemophilia (2012), 18, e1–e41
でインヒビターが発生した一方で，この定期補充療
法を行った 26 例ではわずか 1 例であった［ p =
0.0003，オッズ比 = 0.048（95％信頼区間：0.001
∼ 0.372）］。これらの結果は，最初の 20 EDs にお
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Full Translation: G. Auerswald, et al.
LETTERS TO THE EDITORS
ける danger シグナルを最小限に抑えることによっ
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が確立された。
て，インヒビター発生リスクが 95 ％減少したこと
現在の患児の EDs は 150 日を超えているが，以
を示している。さらに，両患児群の患児関連インヒ
前の報告から現在に至るまで，この患児群において
ビター危険因子（人種，血友病重症度，FVIII 遺伝
新たなインヒビターの発生は認められていない。さ
子変異の重症度）および治療関連インヒビター危険
らに，我々の施設（ミュンヘンとブレーメン）でそ
因子（凝固因子製剤のタイプ，初回投与時の年齢，
の後新たな PUPs 14 例に早期定期補充療法・FVIII
ワクチン接種のレジメン，外科手術の必要性）に有
免疫寛容レジメンが施行され，これらの患児はいず
意差はなかった。
れも 40 EDs を超えているが，現在までのところイ
ンヒビターは認められていない。低用量，週 1 回投
次のレジメンで早期定期補充療法を行った：
1. 小さな血腫（直径 3 ∼ 5 cm）を認め出血傾向が
明らかになった後，FVIII 製剤を末梢静脈穿刺に
より投与した。患児は，10.7 ヵ月齢（中央値）
与による早期定期補充療法・FVIII 免疫寛容レジメ
ンは，オンデマンド投与 1 ED（中央値）（0 ∼ 4
1 ED）で早期定期補充療法・免疫寛容レジメン
EDs）後に開始され，13 例は 16 EDs（中央値）（10
∼ 83 EDs）後に週 2 回投与へ，7 例は 32 EDs（中
央値）
（23 ∼ 89 EDs）後に週 3 回投与へ切り替えた。
1 回当たりの投与量は増やさなかった。最初の切り
を開始し，一次定期補充療法で現在推奨されてい
替えの理由は，血腫または軽微関節内出血の増加（血
る開始時期に比べ有意に早かった。
腫：12 例，軽微関節内出血：1 例）であり，2 回目
かつ最小限のオンデマンド実投与日数（中央値：
2. 最小限の用量［ほとんどの患児が 250 IU（25 ∼
35 IU/kg）］の週 1 回投与で開始した。この用量
をできるだけ長期に維持した。各患児の出血頻度
に応じて，投与頻度を週 2 回または週 3 回に増
やした。
3. 定期補充療法としての FVIII 製剤投与は，必ず同
じ曜日に行った。
4. FVIII 製剤の投与前後に生理食塩水を注入し，針
の切り替えの理由は，血腫および軽度軟部組織出血
の増加（4 例），関節内出血の疑い（3 例）であった。
1 例は血腫のために 0 ED で週 1 回投与を開始し，
週 1 回投与レジメンの 2 EDs 後に，多発性血腫と
（測定回数は 1 回）
インヒビター検査陽性（0.8 BU）
のために，週 2 回投与を経ずに週 3 回投与へ切り替
えた。しかし，このインヒビターは，90 EDs から
現在に至るまで，再検査で確認されていない。
が静脈に正しく刺入されていることを確認した。
一部の患児で早期定期補充療法・FVIII 免疫寛容
5. FVIII 製剤を免疫学的危険因子となる物質ととも
に投与することを避けるため，FVIII 製剤投与と
レジメン開始前にオンデマンド投与がなされていた
が，これらは転倒などによる頭蓋内出血の疑い，血
同日のワクチン接種は決して行わないようにし
腫，軽症軟部組織出血のためになされたものであっ
た。さらに，FVIII 製剤投与日に患児が発熱して
た。
いる場合には，FVIII 製剤投与前に解熱のために
これらの新規患児 14 例中 8 例は高リスク FVIII
パラセタモールを投与した。
遺伝子変異を，4 例は低リスク遺伝子変異をもち，
この投与スケジュールとすることにより，中心静
残りの 2 例の遺伝子変異は未知のタイプであった。
脈カテーテルの使用を回避することができ，治療遵
現在進行している試験へこれらの新規患児を加える
守率も概して良好であった。インヒビター発生リス
クの高い期間を過ぎた 30 ∼ 50 EDs 後は，関節を
十分に保護することが可能な標準的定期補充療法に
Table 1. Inhibitor incidence of the study group compared to the control
group.
切り替え，投与量を増やすことを可能とした。より
早期にこの定期補充療法を開始することにより，免
疫学的 danger シグナルと関連する重症関節内出血
をきたす前に，より高率に FVIII に対する免疫寛容
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Inhibitors (%)
High responders (%)
Low responders (%)
Historical control group
(standard prophylaxis
regimen) n = 30
Study group (new early
tolerization
regimen) n = 40
14 (47)
8 (27)
6 (20)
1 (2.5)
0
1 (2.5)
Haemophilia (2012), 18, e1–e41
編集部への手紙：治療歴のない血友病 A 患児における早期定期補充療法・FVIII 免疫寛容レジメン
と，重症血友病 A PUP 患児におけるインヒビター
床試験が必要である。その 1 つともいえる前向き，
発生率は 2.5％であり，標準的定期補充療法を行っ
単一群，国際多施設共同第 III 相試験［Early
た患児と比較し，97.5％のリスク減少を認めた（Table
Prophylaxis Immunological Challenge（EPIC）試験］
が現在進行している（ClinicalTrials.gov Identifier:
NCT01376700，Clinicaltrialsregister.eu number:
EudraCT 2011-000410-18）。
1）。
インヒビター家族歴のある患児は，インヒビター
発生リスクが高いが（4），早期定期補充療法・FVIII
免疫寛容レジメンを行った患児のうち，4 例（血縁
にもかかわらず，インヒビターは認められていない。
開　示
G. Auerswald と K. Kurnik は有給のコンサルタ
現在も進行している我々の長期研究の成績は，低
ントとして活動したこと，研究資金の援助を受けた
関係なし）は家族内にインヒビター保有患者がいる
用量週 1 回投与を行う早期定期補充療法・FVIII 免
ことがある。また，両者は Baxter 社，Bayer 社，
疫寛容レジメンを生後早期に導入することにより，
免疫系への danger シグナルを回避し，高リスク患
Biotest 社，CSL-Behring 社，NovoNordisk 社およ
び Pfizer 社が主催するいくつかのシンポジウムに出
児（高リスク遺伝子変異をもつ，またはインヒビター
席し，交通費や運営，講演に対する報酬を支払われ
家族歴をもつ患児）も含め，PUPs におけるインヒ
たことがある。C. Bidlingmaier は Baxter 社，
ビター発生を劇的に減少させうることを示してい
Bayer 社，Biotest 社，CSL-Behring 社および Pfizer
る。これらの有望な結果を確認するための前向き臨
社から同様の報酬を支払われたことがある。
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Off-pump myocardial revascularization in a patient with
haemophilia A: a case report and operative strategies
A . S P R U N C K , * A . L . M A E C H E L , * F . L E V Y , * A . F A R A D J I and A . S T E I B *
*Department of anesthesiology, Nouvel Hôpital Civil, Strasbourg, France; and Haemophilia Center, Hôpital de Hautepierre, Strasbourg, France
Over the last 20 years the quality of life of haemophilia patients has
improved considerably because of their management by specialist
Haemophilia Centres (HC), improved safety of haemophilia drugs and
the ability to offer patients prophylactic treatment. This increase in life
expectancy is leading to an increased incidence of ischaemic heart
disease and therefore of revascularization surgery. This is considered to
be a ‘major’ surgery in severe haemophilia patients because of the perioperative risks of bleeding and thrombosis. We described the case of a
patient who underwent dual off-pump aorto-coronary bypass grafting
with continuous coagulation factor administration, and reviewed the
literature on surgical strategies for aorto-coronary bypass procedures
in haemophilia patients.
A 38-year-old male patient suffering from severe haemophilia A
[factor VIII (FVIII) < 1%], without anti-factor VIII inhibitor, was
admitted to the cardiology intensive care unit with an ST elevation
acute coronary syndrome, unsuitable for angioplasty (onset of symptoms 2 days previously). Dual aorto-coronary bypass grafting was
recommended in view of his coronary angiography results. After
coagulation time (ACT) was 294 s (Hémochron Junior ITC Gamida).
Both grafts were positioned within1 h without encountering haemostatic difficulties. The unfractionated heparin was completely reversed
90 min after injection with 10000 IU of protamin (control ACT
106 s). No blood products were transfused. After the surgery, which
lasted for 180 min, the patient was transferred to cardiovascular
intensive care for continued management. The patient was extubated
4 h after ICU admission. The mediastinal drains and catheters were
removed on D + 2 when his FVIII level was 135%. The FVIII
concentrate infusion was continued in the conventional cardiac surgery
ward through his peripheral line. His daily FVIII levels were stable at
between 58% and 84% (Fig. 1). The continuous infusion was stopped
on D + 13 when he was discharged from the hospital. FVIII levels
measured 3 h after this were 32% although he had no bleeding
problems.
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This case report illustrates the importance of multi-disciplinary
management of haemophilia patients undergoing cardiac surgery. To
our knowledge, this is the first case involving the management of

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