コクリスタル集医薬品特ホモダインライフアシスト技術を支えるデバイス研究医薬分野に向けた連続波テラヘルツ分光システムテラヘルツ分光法の医薬分野への応用を目指してシステムの小型化を図るために，従来のパルス波方式とは異なる連続波（CW）方式のテラヘルツ分光システムを作製しました．このシステムはサンプルの吸収と位相（誘電率）を同時に測定することが可能であり，0.3∼ 1 THzにおいて75 dB以上のダイナミックレンジを示しました．さらに，医薬品分野において溶解性や薬物の吸収性を高めるために開発された新しいタイプの結晶で薬剤分子結晶と各種の添加剤結晶からなる複合分子結晶（コクリスタル）について，その結晶のピークに周波数を固定してテスト錠剤中の 2 次元分布の測定を分子間相互作用に基づいて行いました．あじとかつひろ味戸克裕 /キムジェヨンソンホジン NTT先端集積デバイス研究所動モードが多くあるためです．これらのユースケースを図 ₂ に示します．安の振動モードがTHz波を吸収するので，心･安全のため，消費者により近いとテラヘルツ（THz）分光法は従来よ現在のTHz分光において２つの性質をころでの分析ニーズは高まっています．りパッシブな分光法として天文分野に併せ持つのは0.３～ 5 THz程度に限られまた，製造工程の設計，分析，管理をおいて気体分子の回転モードを観測すます．測定対象の物質にもよりますが，行い，最終的に製品の品質を保証するるために用いられてきました．しかし， 0.1～0.３ THzでは物質透過性は高いがシステムのことをProcess Analytical 近年アクティブな分光法として，分子分子や結晶の識別は難しく，逆に 5 ～ Technology（PAT）と呼びますが，こや結晶さらに生体試料を分析すること 10 THzでは物質透過性は非常に低くなれを医薬品製剤へ導入し品質を向上さが可能になり，新しい分光分析手法とりますので，薄膜や表面の分析に限らせるガイダンスが FDA（米国食品医薬して注目されるようになりました．れてきます．品局）から報告されており，THz分光テラヘルツ分光法　THz分光法の主な特長は２つで，THz 波の持つ物質透過性と分子間相互作用システムの小型化によりPATに使われ装置の小型化と医療分野への応用る可能性が高まっています．医薬品のに基づく固体中の分子種あるいは結晶ＣＷ（Continuous Wave）THz分光法簡便な非破壊測定を実現するには，装種の識別能力です．特に多成分が混合装置小型化の概要と医薬分野への応用置の感度や安定性，測定速度のみならした材料や超微粒子などＸ線回折法が適用しにくい難しい分野への応用が期固体中の分子種・結晶種の識別能力待されます． THz波はおおむね0.1～10THz（1011～高両方の性質を併せ持つ領域 1３ 10 Hz）の光と電波の間にあるため，可視光では透過しにくい紙，木，プラスチックなどを透過することが知られており，非破壊分析をすることができます．しかし，図 ₁ に示すように固体中の物質透過性は周波数が高くなると物質透過性低低くなる傾向があります．これは，周波数が高くなると波長が短くなり，固 0.1 1 10 （THz）体サンプル中での粒子の散乱が大きく周波数なることと，さらに 1 THz以上に分子図 1 ＴＨｚ分光法の特長間相互作用に関係する分子や結晶の振 NTT技術ジャーナル　2014.11 39 ライフアシスト技術を支えるデバイス研究ず，THz分光システムのチップ化が必 2 の受信機の出力が（Pr）であるのに対 CWホモダインTHz分光およびイ要と考えられます．レーザダイオードして，コヒーレント検出法での受信機メージングシステムの構成を図５に示（LD）から，送信機，受信機，それをの出力がPr× Ppumpであり，PrはPpumpにします（2）．LD 1 が周波数可変のLDで，比べて小さいためです． LD 2 が周波数固定のLDです．この２接続する光ファイバ部分も導波管としてチップに埋め込みます．これまでに，シリコンフォトニクスにより位相制御機構の部分を数mmの大きさで作製し， THz帯での動作を確認しています（1）．ＰＩＮＭｏｄｕｌａｔｏｒ1 THz分光システムはフェムト秒のパｌａｔｏｒ2 ＰＩＮＭｏｄｕシリコンフォトニクスによるホモダイン位相制御機構ルスレーザを使うパルス波方式が一般的であるため，その周辺の制御装置も含めると装置の小型化が困難な状況にあり，また，THz分光チップを作成するためにも連続波（CW）方式のTHz ＬＤ 1 ＬＤ 2 ます．光励起のTHz波発生方法は２つのレーザ光源とフォトミキサーを用い送信機ＳＯＡＬＤｄｒｉｖｅｒＩ/ＯＤＡＣ/ＡＤＣ受信機〈成分表〉ＴＨｚ分光チップ分光の技術が重要となります．CWホモダイン分光法の概念図を図３に示し結晶多形の識別も可能ＳＯＡ錠剤ＬＤ：レーザダイオードＳＯＡ：半導体光増幅器医薬品検査を安心・安全に成分Ａ 50％成分Ｂ 10％成分Ｃ 3％図 2 ＣＷホモダインＴＨｚ分光法装置小型化と医薬分野への応用ます．フォトミキサーから発生する THz波の周波数は２つのレーザ光源の周波数の差，うなりに対応します． CW THz信号は，２台の1.5 μm帯の汎用レーザ光源を用いることができ，１台は固定周波数，もう１台の周波数を可変にすることで，広帯域のTHz波を発レーザ 1 （1.5 μm）レーザ 2 （1.5 μm）＝ν1−ν2 ν１フォトミキサー ν２ Pr PCA 受信機 Ppump 位相制御装置生することができます．フォトミキサーからのTHz波を単に受信するだけでな ν1：レーザ 1 の周波数 Pr：受信パワーく，受信機の光伝導アンテナ（PCA） ν2：レーザ 2 の周波数 Ppump：ポンプパワー PCA：光伝導アンテナに送信信号と同じ信号を入れてミキシ図 3 CWホモダインTHz分光法の概念図ングを起こすのをホモダイン検波方式と呼びます．（log）エンベロープ検出法のダイナミックレ SN比ンジ比較を図４に示します．コヒーレダイナミックレンジント検出法では，位相制御装置を使わないで振幅のみを検出するエンベロープ検出法に比べてダイナミックレンジが大きくなります．これは，図３のようにPrを受信パワー，Ppumpをポンプパワーとしたとき，エンベロープ検出法 40 NTT技術ジャーナル　2014.11 トンレー法ヒコ検出エなどのコヒーレント検出法と一般的なンベ検ロー出法プホモダイン検波やヘテロダイン検波 0 （log） ∝ Pr×Ppump 2 Pr＝Ppump ∝ （Pr ）実験上可能な最大受信パワー受信パワー図 4 コヒーレント検出法とエンベロープ検出法のダイナミックレンジ比較特集つのLDの出力をEDFAで増幅し，単このときのCWホモダインTHz分光のることができます．位相変調器には非一走行キャリアフォトダイオード受信信号と位相の関係を図６に示しま線形がありますが，２台の位相変調器（UTC-PD）において差周波のTHz波す． PM 1 とPM 2 に印加する信号のを用いることで，その影響を低減するを発生させます．UTC-PD送信機から位相は対称的なのこぎり波になっておことができます．のTHz波は２次元走査用サンプルスり，PM 1 が 2 πのときPM 2 が− 2 π CWホモダインTHz分光システムのテージに載せた試料を透過して，PCA になっています．受信信号はサイン波ダイナミックレンジと移相の関係を受信機で検出します．LDとUTC-PD であり，サンプルがないときとあると図７に示します．ダイナミックレンジの間にあるのが，ホモダイン位相制御きで，振幅（As）と位相（∠Фs）に差は0.3 THｚで100 dB，１ THzで75 dB 機構で，PM 1 ，PM 2 の２台の位相変が出るので，これによりサンプルのと高い値が得られています．また，大調器が光ファイバで結合されています． THz波の吸収の度合いと誘電率を求め気中の水蒸気の影響でシャープなピークが検出されていますが，水蒸気のピークのあるところはそれに対応して位相ホモダイン EDFA 位相制御機構 LD 1 識別実験 ∠φ 周波数可変 2 次元走査用サンプルステージ PM 1 EDFA LD 2 PCA 受信機データロックインアンプ受信信号 ∠ （・t＋φ ） EDFA: エルビウムドープファイバ増幅器 : 振幅 : 検出周波数 ∠φ : 位相角度 PM : 位相変調器薬結晶の中でもTHz波の吸収の高いコクリスタルを含むテスト錠剤です．この実験のサンプルはカフェインとシュウ酸のコクリスタルをポリエチレン粉末に混合して，直径10 mm，厚さ約１ mm UTC-PD:単一走行キャリアフォトダイオード : 制御周波数医薬錠剤のコクリスタル成分の識別例を図８に示します（3）．サンプルは医 PM 2 周波数固定 PC の変化がみられます． UTC-PD 送信機のテスト錠剤として作製しています．コクリスタルの濃度は左上が20%，右 t : 時間図 5 CWホモダインTHz分光およびイメージングシステムの構成下が40%です．下段に示すTHzスペクトルの測定は２ GHzステップごとにデータを取り込みながら行い，900ポイントで約15秒を要します．1.4 THz付受信信号︵サイン波︶サンプルなしサンプルあり t 近のブロードなコクリスタルの吸収ピークが濃度に比例し，また吸収ピークの付近では誘電率も変化していることが確認できます．また，上段に示すTHzイメージ測定は，周波数を固定して２次元のスキャ ∠φ 位相︵のこぎり波︶ 2π −2π （20 kHz）ンをしています．各イメージは６０×４０ PM 1 ポイントで構成され，測定時間は約40秒 φTHz t PM 2 （ 5 kHz）図 6 受信信号と位相の関係です．THzイメージの測定時間は機械式の遅延ステージを使うパルス波方式のTHz分光装置が数時間かかるのに比べて，非常に高速です． 1.4 THzのイメージではコクリスタルのピーク位置に対 NTT技術ジャーナル　2014.11 41 ライフアシスト技術を支えるデバイス研究別が困難でしたが，スペクトルの解析（dB）ダイナミックレンジ 100 ・100 dB（0.3 THz） 90 ・75 dB（ 1 THz） 80 70 THz信号 60 （0.3 mの大気中） 50 40 30 20 検出ノイズ 10 0 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0（THz）ダイナミックレンジ処理の向上によって，可能になってきています（4）．THzピークの帰属を含めたTHzスペクトルの解析処理とデータベース化がシステムの性能向上とともに重要な要素となると思われます．周波数 1.10 THz 位相（度） 270 180 90 0 −90 −180 −270 1.41 THz 1.66 THz ■参考文献水蒸気のピーク 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0（THz）周波数図 7 ダイナミックレンジと位相の関係サンプル THz分光イメージ医薬コクリスタルのテスト錠剤透過 0.8 1 1.0 1.2 40秒/イメージ（60×40ポイント） 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 (THz) 0 330 ② ① ③ −30 10 ｍｍ位相 (度) 10 ｍｍ ①：100％ＰＥ ②：20％Ｃａｆ：Ｏｘａ＋80％ＰＥ ③：40％Ｃａｆ：Ｏｘａ＋60％ＰＥ THzスペクトル吸収の度合い ③ 0 5 ② 0 2.5 2.4 2.3 2.2 2.1 2.0 1.9 1.8 1.7 1.6 1.5 誘電率ＰＥ：ポリエチレン Caf: Oxa：カフェイン・シュウ酸コクリスタル 5 ① 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 （ＴＨｚ）周波数（1） J.-Y. Kim, H. Nishi, H.-J. Song, H. Fukuda, M. Yaita, A. Hirata, and K. Ajito：“Compact and stable THz vector spectroscopy using silicon photonics technology,” Optics Express, Vol.２２, No.６, pp.717₈-71₈5, ２014. （2） J.-Y. Kim, H.-J. Song, K. Ajito, M. Yaita, and N. Kukutsu：“Continuous-Wave THz Homodyne Spectroscopy and Imaging System With Electro-Optical Phase Modulation for High Dynamic Range,” IEEE Transactions on Terahertz Science and Technology, Vol.３, No.２, pp.15₈-1６4, ２01３. （3） J.-Y. Kim, H.-J. Song, M. Yaita, A. Hirata, and K. Ajito：“CW-THz vector spectroscopy and imaging system based on 1.55- μ m fiberoptics,” Optics Express, Vol.２２, No.２, pp.17３5-1741, ２014. （4） K. Ajito, J.-Y. Kim, Y. Ueno, H.-J. Song, K. Ueda, W. Limwikrant, K. Yamamoto，and K. Moribe：“Nondestructive Multicomponent Terahertz Chemical Imaging of Medicine in Tablets,” Journal of The Electrochemical Society, Vol.1６1, No.9, pp.B171-B175, ２014. 15秒/スペクトル（900ポイント， 2 ＧＨｚステップ） ③ ② ① 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 （ＴＨｚ）周波数図 8 医薬錠剤のコクリスタル成分の識別例応しており，コクリスタル濃度の２次医薬分野への応用例について紹介しま元分布を明瞭に知ることができます．した．CW方式はコンパクトさやイメー現在の測定時間は２次元走査用のスジングの高速性に関してパルス波方式テージの速度で律速されているため，に比べ有利ですが，測定の感度や帯域ステージの高速化あるいはスキャン方に関しては現状，パルス方式のほうが式の工夫によって，今後さらなる高速優位です．CW方式では現在 0.３～２化が期待できます． THzにおいてはサンプルの測定が可能今後の展開ですが，より広帯域である２ THz以上の測定可能にするためにはより高出力本稿では，CWホモダインTHz分光の送信機が必要です．さらに，市販のおよびイメージングシステムを構築し，医薬品に関しては多成分を含みその識 42 NTT技術ジャーナル　2014.11 （左から）ソンホジン/ 味戸克裕/ キムジェヨン THz分光法は医薬分野のみならず分子間相互作用に基づく新たな非破壊分析法として，特に多成分が混合した材料や超微粒子などＸ線回折法が適用しにくい難しい分野への応用が期待されます． ◆問い合わせ先 NTT先端集積デバイス研究所ソーシャルデバイス基盤研究部 TEL 046-240-3565 FAX 046-240-4041 E-mail ajito.katsuhiro lab.ntt.co.jp