第22巻第1号 2015.01 ラボ情報共有クラウドサービス CLISSサービス開始 2015年春より、Cloud-based Laboratory Information Sharing Service（CLISS）のサービスを開始します。 CLISSは、Web画面で実験レポートの作成や閲覧、管理ができる、大学や企業の研究者向けのクラウドサービスです。研究データや参考文献などの研究情報を実験レポートと共に一元管理することにより、研究グループでの情報の共有化を促進し、無駄な実験を省くことができます。論文や報告書を作成する際にも関連情報に迅速にアクセスできるため作業効率が上がります。クラウドサービスのため、実験室や居室、あるいは研究施設外からなど場所を問わずにアクセスできます。また、研究グループから研究所レベルまで利用人数に応じてサービスの利用拡張が容易です。次ページでは、このようなことが実現できるCLISSについて紹介します。 <CLISSサービス内容> 登録ユーザー数：20人までディスク容量：30 GB（追加可能）新製品情報ラボ情報共有クラウドサービス創薬支援ツール次世代シーケンサーデータ解析ソフトウェア統合計算化学システム材料設計支援統合システム CLISSサービス開始 SeeSARリリース Partek Flow 3.0リリース MOE 2014.09リリース MedeA：最新版2.15リリース 2 3 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 4 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 6 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 11 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・技術情報熱力学物性推算ソフトウェア創薬研究・医薬品開発支援システム COSMOtherm：最新応用事例の紹介 SYMMETRY：がん領域における予測モデルの選択と構築 8 10 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・セミナー情報材料設計支援統合システム MedeA：ユーザー会報告・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 12 新製品情報ラボ情報共有クラウドサービス CLISSサービス開始 ■ CLISSの実験レポート ■ グループのみ ■ 管理項目完成したレポートは、公開範囲を「グループのみ」にする CLISSでは研究者の思考や実験の順序に沿ってレポーことで、同じグループのメンバーから閲覧できるようになりトを記録できるように一般的な学術論文の様式に則っます。特定のグループ内での情報共有が可能になります。ています（図1）。シンプルな構成なので、どこに何を記入 ■ 全体したらよいかを迷うことはありません。また、登録したレグループに関わらず、同じCLISSの全利用者と共有しポートは閲覧しやすく情報の再利用が容易になります。たいレポートについては、グループリーダーが公開範囲を「全体」に変更できます。レポートの利用頻度が高まりデータ項目タイトル共同実験者日付実験目的材料・方法実際に行った手技結果考察ます。添付ファイル　※複数ファイルの登録が可能これらに該当しないデータは、備考欄に入力するか、ファイル添付します。ファイル内に書かれているキーワードでも検索できるため、登録した情報を余すことなく活用できます。図2　公開範囲 ■ CLISSのメリット ■ すぐに手軽に利用利用契約が完了すれば、すぐにでもCLISSを利用できます。アプリケーションをインストールする必要がなく、 Webブラウザーだけで手軽に利用できます。 ■ 資産が不要クラウドサービスであるため、ハードウェアやソフトウェアライセンスといった初期投資が必要ありません。 ■ IT管理者が不要サーバーの管理やバックアップがすべてサービスに含まれます。セキュリティパッチ適用や機器の不具合対応と図1　登録・編集画面いったメンテナンスのためのIT管理者を確保する必要がありませんので、すべての研究員が本業に専念できます。 ■ 登録済みレポートのコピー機能 ■ 安全かつ堅牢同じ系列の実験や再実験を行う場合、実験の材料や CLISSの基盤であるAmazon Web Services（ AWS）の手法などは毎回ほとんど変わりません。このようなときデータセンターは、金融機関でも利用されている安全性、に便利な機能がコピーです。以前のレポートのデータが耐久性に優れた技術プラットフォームです。転記された状態で新規レポートを起票できるので、編集また、端末とCLISSとの通信はすべて暗号化されてい箇所が少なくて済み、レポートを書く手間を大幅に削減ますので、たとえ傍受されてもその内容が漏えいするこできます。とはありません。 ■ 3段階の公開範囲 ■ まとめ実験レポートには3段階の公開範囲を設定できます（図2）。 CLISSは手軽に研究情報の管理をして、情報共有を図ることができますので、ノウハウの蓄積やアイデアの創 ■ 自分のみ出に貢献します。各種資産を保有しなくても済むため、実験レポートを一気に完成させることは稀でしょう。短期間のプロジェクトにも最適です。「自分のみ」は登録者本人のみがアクセスできる状態で 30日間の無料トライアルができます。こちらのフォーあるため、自分のペースでレポートを仕上げることがでムより、お気軽にお申し込みください。きます。 https://secure.rsi.co.jp/kagaku/cs/contact/request_ research.html 2 新製品情報創薬支援ツール SeeSARリリース独BioSolveIT社からメディシナルケミストのための対話型SBDDツール「SeeSAR」がリリースされました。 SeeSARは、バイエル社、ハンブルグ大学、そしてBioSolveIT社で共同で開発された“Hydeテクノロジー”1,2）を搭載しており、原子単位での結合自由エネルギーを即座に算出します。SeeSARを使えば、受容体ポケットにリガンドが結合する際に生じる脱水和を考慮したリード最適化ができます。SeeSARに搭載されたエディターを用いて、簡単なマウス操作だけで、対話的に分子設計を行うことができます。 ■ SeeSARの代表的な機能 LE（ Ligand Efficiency、Affinityを重原子数で割ったも SeeSARは、メディシナルケミストがSBDDを行うための）、LLE（Lipophilic LE）、またはSDファイル内に保存されに必要な情報を可視化し、マウス操作だけで極めて直た他のプロパティを用いて、並べ替えることができます。感的に分子設計が可能なリード最適化ツールです。 SeeSARには以下のような機能が搭載されています。 4. 置換基付加可能な空間を自動検出 SeeSARはポケット内の空間を自動的に検出します 1. 原子レベルで結合自由エネルギーを評価（図3）。この隙間を利用してリガンドを改変することで、各原子におけるリガンド－受容体間の脱水和自由エネより受容体と適合するリガンド候補構造を設計することルギー（Desolvation）と水素結合エネルギー（Interaction）が可能です。の合算値としてΔGを評価し、その寄与の大きさを原子ごとに視覚的に表現します（VisualΔG：球の色と大きさで表現（図1））。VisualΔGを評価に用いることで、例えば、疎水性相互作用を視覚的かつ定量的に把握することができます。また、リガンド原子ごとのΔGを可視化することで、リガンド結合の安定性の根拠を知ることができます。図3　置換基付加が可能な領域を自動探索（PDB ID：3D7Z） 5. 水素原子付加状態の最適化 ProToss 4）によるプロトン化/脱プロトン化、OH、NHの回転、互変異性体の選択、側鎖アミドのフリップを考慮した精度の高い水素原子付加を高速に実行します。 ■ SeeSARによるリード最適化図1　VisualΔGの表示（PDB ID：1HPV）（赤はΔGが正の値、緑はΔGが負の値を示す）リガンドの親和力を向上させるためには図4のような操作を行います。この例では、ΔGの値が正（赤）の窒素原子を硫黄原子に変更することでΔGが負（緑）に変わ 2. ねじれ角の妥当性評価 3）り、分子全体の親和性であるEstimated Affinityが改善 CSDデータベースの結晶構造から得た化合物のジオメされています。またLEも改善されています。トリーデータと比較してねじれ角の出現頻度を提示し、ねじれ角の妥当性を解析します（図2）。結晶構造における不自然な部分をチェックできます。図2　ねじれ角の妥当性評価（出現頻度は低（赤）、中（黄）、高（緑）で表現） 3. さまざまなプロパティに基づく解析リガンド候補構造のランキングリストはほんの数秒で得られます。これにより迅速で合理的なSAR解析を可能にし、次に行うべきことを即座に見つけることができます。リストはSeeSARによって算出した親和力、logP、TPSA、図4　SeeSARによる分子改変（PDB ID：3D7Z） 1）Reulecke, I. et al., ChemMedChem, 2008, 3, 885-897. 2）Schneider, N. et al., J Comput Aided Mol Des, 2013, 27（1）,15-29. 3）Schär fer, C. et al., J. Med. Chem., 2013, 56（5）, 2016-2028. 4）Bietz, S. et al., J. Cheminform., 2014, 6：12. 3 新製品情報次世代シーケンサーデータ解析ソフトウェア Partek Flow 3.0リリース 2014年夏にPartek Flow（以下、Flow）の新バージョン3.0がリリースされました。Flowは次世代シーケンサーデータ解析ソフトウェアです。次世代シーケンサーから出力されたリード配列の参照ゲノム配列へのマッピング、マッピング済み配列から遺伝子ごとの発現量の定量と遺伝子発現解析、マッピング済み配列の一塩基変異や挿入欠失および融合遺伝子の検出など様々な解析機能を搭載しています。今回は新バージョンでの新機能や変更点を含めたFlowの機能の概要について紹介します。 ■ 製品概要データノードを選択すると、データの種類に応じた解 FlowはWebブラウザーを介して利用する次世代シー析メニューが自動的に表示されます。例えば、図1のようケンサーデータ解析ソフトウェアです。ユーザーはにFASTQファイルを選択すると、QA/QCレポートの作成、 Google ChromeなどのWebブラウザーでFlowがインス前処理、参照ゲノム配列へのマッピングといった解析項トールされたサーバーにアクセスして、データのアップ目が表示されます。ロードやダウンロード、参照ゲノム配列へのマッピングの複数の解析ノードから構成される一連の解析内容を設定や実行、遺伝子発現解析や変異解析、ゲノムビューパイプラインとして保存できます。例えば、Pre-Alignment アーでの解析結果の表示などを行います。そのため、 QA /QCレポートの作成、クオリティ値の低い塩基の除 WindowsやMacなど様々なOSのマシンでFlowを利用去、Bowtie 2での参照ゲノム配列へのマッピング、Post- できます。 Alignment QA/QCレポートの作成、遺伝子ごとの発現 FlowはLinuxマシンにのみインストールできます。新量の定量、遺伝子ごとの発現解析の6つの解析ノードをパバージョンからLinuxのパッケージインストールに対応しイプラインとして保存すると、FASTQファイルのデータたため、ソフトウェアのインストールやアップデートが簡ノードに対してこのパイプラインを選択するだけで単にできるようになりました。また、クラスター環境に対 RNA-seqデータ解析が実行できます。新バージョンでは応したため、複数のLinuxマシンにFlowをインストールしパイプラインのインポートおよびエクスポートが可能になて解析作業を割り振ることで解析時間の短縮が図れまりました。Partek社のWebサイト1）では様々なパイプライす。クラウドサービスと組み合わせることで、データ量にンが公開されているため、目的に応じて活用できます。応じて解析能力を柔軟に調節できます。ライフテクノロジーズジャパン株式会社のIon Torrent ■プロジェクトとタスク次世代シーケンサーをご利用の場合は、Torrent Suiteの Flowではデータや解析内容をプロジェクト単位で管専用プラグインをインストールすることで To r r e n t 理します。プロジェクトを作成したユーザーは共同研究 ServerからFlowに直接データをアップロードできます。者を登録することで、他のユーザーがそのプロジェクト ■ ワークフローとパイプラインのデータを閲覧したり解析を実行したりすることを許可できます。 Flowは解析内容を図1のようなワークフローとして表ユーザーがワークフローに追加した解析ノードは、プ示します。円形のデータノードはFASTQファイルやBAM ロジェクトごとのタスクキューにタスクとして登録されまファイルなどのデータを、長方形の解析ノードは参照ゲノす。Flowでは全てのプロジェクトのタスクキューに登録さム配列へのマッピング、QA/QCレポートの作成、遺伝子れたタスクを登録順に実行します。ユーザーはFlowにロごとの発現量の定量、SNVの検出などの解析を表します。グインすると図2のホーム画面やタスクキューで、プロワークフロー機能により解析内容全体を一目で把握でジェクトや現在のタスクの状況、実行が完了したタスクきます。などを一覧できます。新バージョンでは管理者がタスクを実行する優先順位をプロジェクトごとに設定できるようになりました。図2　左：ホーム画面、右：タスクキュー図1　ワークフロー 4 次世代シーケンサーデータ解析ソフトウェア ■ FASTQファイルの解析マッピングに変換、複数のBAMファイルの結合が実行で FASTQファイルを選択すると、QA/QCレポートの作成、きます。BAMファイルは、指定したマッピングクオリティ前処理、参照ゲノム配列へのマッピングの3種類の解析値やミスマッチ塩基数でリード配列をフィルタリングでメニューが選択できます。QA/QCレポートの結果を確認きます。して、必要に応じて前処理を行うとマッピング結果の改 ■ 遺伝子ごとの発現量の定量善に寄与します。 BAMファイルからRefSeqやEnsemblといったトランス ■ QA/QCレポートの作成クリプトームデータベースを使って遺伝子や転写産物ご FastQCプログラムによるQA/QCレポート、外部RNA との発現量をカウントします。Flowでは、Partekの期待コントロールによるQA/QCレポート（ERCCレポート）を値最大化（E/M）アルゴリズムあるいはオープンソースの作成できます。QA/QCレポートの結果に応じて、クオリ RNA-seqデータ解析ツールであるCufflinksの2つのツーティ値の低い塩基を除去するとマッピング結果が改善ルを使って発現量をカウントできます。します。遺伝子や転写産物ごとの発現量をカウントした後、サ ■ 前処理ンプルに設定した実験条件に沿って発現解析を行いま塩基の除去、アダプター配列の除去、リード配列の部す。遺伝子発現解析の詳細については、昨年の記事分抽出を実行できます。塩基は、5’末端あるいは3’末端（2014年1月号7ページ）をご覧下さい。新バージョンでは、から指定した長さ、または指定したクオリティ値より低遺伝子発現解析を行う際の標準化の手法が改善され、い塩基を除去できます。発現量が低い遺伝子や転写産物をフィルタリングする ■ 参照ゲノム配列へのマッピング最小カバレッジオプションが追加されました。また、解次世代シーケンサーに付属するシステムソフトウェア析結果のレポートの書式も改善されています。を使って、FASTQファイルを参照ゲノム配列にマッピン ■ 変異解析グすることもできますが、リード配列の長さや解析の目 BAMファイルを選択して一塩基変異や挿入欠失あるい的に応じて様々なオープンソースのマッピングツールがは融合遺伝子を検出します。一塩基変異の場合、Flowで開発されています。 Flowでは、 Bowtie、 TopHat、 Bowtie 2、はPar tekのSNV Callerあるいはオープンソースの解析 TopHat 2、BWA、TMAP、SHRiMP 2、GSNAP、STARの9つツールであるSamtoolsの2つのツールを使って検出できのマッピングツールを利用できます。ます。挿入欠失は、Samtoolsを使って検出できます。融オープンソースのマッピングツールを単体で利用する合遺伝子の場合、Partekの融合遺伝子検出アルゴリズム場合、様々なパラメーターを設定したコマンドを入力すあるいはオープンソースのマッピングツールであるる必要があります。しかし、FlowではパラメーターをWeb TopHatまたはSTARの3つのツールを使って検出できます。ブラウザー内のプルダウンメニューやチェックボックスな検出した一塩基変異は、トランスクリプトームデータどで設定できるため非常に簡便です。また、ワークフベースを使って図3のようにミスセンス変異やナンセンスローのレイヤー機能により同じマッピングツールをパラ変異などのアノテーション情報を付加できます。メーターだけ変更して複数回実行できるため、パラメーターの調節にかかる時間を短縮できます。新バージョンでは、一部のパラメーターの初期値が変更されたり、 STARのsparsityパラメーターが追加されたりしています。 ■ BAMファイルの解析 BAMファイルを選択すると、QA /QCレポートの作成、前処理、遺伝子ごとの発現量の定量、変異解析の4種類の解析メニューが選択できます。 ■ QA/QCレポートの作成 FastQCプログラムによるQA/QCレポート、カバレッジ図3　一塩基変異のアノテーション ■ご評価 Flowは無償トライアルにより4週間ご評価いただけまレポートを作成できます。QA/QCレポートの結果を確認す。Partek Genomics Suiteをご利用のお客様だけでなして、必要に応じてマッピングツールやパラメーターを変く、Partek社製品は初めての方もぜひお試し下さい。ト更して再び参照ゲノム配列へのマッピングを実行します。ライアルをご希望の方は弊社Webサイトよりお問い合わ ■ 前処理せ下さい。 BAMファイルのフィルタリング、トランスクリプトームにマッピングしたBAMファイルを参照ゲノム配列への 1）http://www.partek.com/pipelines 5 新製品情報統合計算化学システム MOE 2014.09リリース昨年12月にMOEの最新版MOE 2014.09がリリースされました。最新版では、受容体構造に基づく分子設計（SBDD）に関わる多様なデータをデータベースに統合するMOE Project、目的の物性値を持つタンパク質のアミノ酸配列を推定するFocused Libraryなどが新機能として追加されました。また、タンパク質構築ツール、タンパク質デザイン機能、熱安定性スコアは非天然アミノ酸に対応したものへと刷新され、さらに12種類のタンパク質ファミリーデータベースが新たに追加されました。これらの新機能や機能強化により、MOEの生命科学研究での利便性が飛躍的に向上しました。本稿ではMOE 2014.09の代表的な新機能や機能強化を紹介します。 ■ MOE Project ファージディスプレイを行い、突然変異体の広大な探索 MOE Projectは複数の異なるファイル形式で保存され空間から目的の物性値を持つタンパク質のアミノ酸配たSBDDに関わるデータ（X線結晶構造、電子密度マップ、列を推定します。突然変異体ライブラリーをこの推定さ PDB ID、活性値、分子記述子など）を一つのデータベーれたアミノ酸配列に限定すれば、目的の物性値を持つタス（プロジェクトデータベース）に統合します。さらに設ンパク質の大部分を効率よく取得できます。定に応じて、立体構造の重ね合わせ、配列のアラインメ Focused Libraryでは、①無作為に突然変異を導入すント、構造／配列アノテーション、分子記述子の算出なる部位とアミノ酸の種類を決定して、突然変異体の立体どを自動で行います。また、更新作業も専用のパネルか構造モデルを構築します。②このモデルにおける目的のら容易に行えます。プロジェクトデータベースは、最新物性値（熱安定性スコア、親和性スコア、ゼータ電位なデータの研究チーム内での円滑な共有を可能にします。ど）を算出します。③この算出された物性値と事前に準プロジェクトデータベースの作成には、MOE/webから備したトレーニングセットの統計情報から、実際に目的容易に作成できるXML形式の設定ファイルとMOE形式の物性値を持つ確率を算出します。①～③の手続きをのリファレンスファイルを用います。設定ファイルでは、繰り返し行い、目的の物性値を持つ確率を突然変異部プロジェクトデータベースのフィールドの定義、その値の位のアミノ酸の種類ごとに集計します。その結果として、取得方法を指定します。取得方法には、SDF形式などの目的の物性値を得るために重要な突然変異の部位とアファイルからの抽出だけでなく、HT TPやSOAPなどを用ミノ酸の種類を推定することができます。いてサードパーティー製ソフトウェアを利用することもで Focused Libraryを用きます。一方、リファレンスファイルには、1つ以上の立体いて、hGH/hGHR複合体構造と10～20のアラインメント済みの配列を保存します。（PDB ID： 1A22）の親和立体構造は座標系や重ね合わせの基準として利用され性についてファージディます。また、関心のある構造・配列にアノテーションを行スプレイ法の実験値1）とえば、プロジェクトデータベースにも反映されます。比較しました（図2）。実験で親和性の向上が確認できた突然変異体の 5％以上に含まれるアミノ酸が計算結果の上位 10件に約7割含まれています。この計算結果を基にして、突然変異体の作成を親和性の向上が期図1　ヒストンアセチル基転移酵素のファミリーデータベース MOE 2014.09ではMOE Projectで作成された12種類のタンパク質ファミリーデータベースがデータコンテンツとして提供されています（図1）。これらのファミリーデータベースを用いたファミリータンパク質の同定、構造・配列のアノテーション、ホモロジーモデリングがすぐに利用できます。 ■ Focused Library F o c u s e d L i b r a r y はコンピューター上で仮想的に 6 図2　hGH/hGHR複合体（PDB ID： 1A22）の親和性の実験値と計算値の比較。着色されたアミノ酸は実験で親和性の向上が確認できた突然変異体に多く含まれる。待できる突然変異のみに限定すれば、目的の物性値を持つタンパク質の大部分を含む突然変異体ライブラリーが構築できます。 ■ 非天然アミノ酸のサポート前バージョンまでのMOEで非天然アミノ酸を含む系のポテンシャルエネルギー計算に必要な分子力場統合計算化学システム（Amber10： EHT、Amber12： EHT）や部分電荷の割り当て方法が提供されていました。MOE 2014.09では新たに ■ SBDD ドッキングシミュレーションにおける化合物の配置手側鎖配座ライブラリー、タンパク質構築ツール（Protein 法としてTemplate Forcingが新たに追加されました。 Builder）、タンパク質デザイン（Protein Design）で非天 Template Forcingはタンパク質のポケットにあるリガン然アミノ酸を利用できます。また、4文字表記のアミノ酸ドの分子構造全体、部分構造、SMARTS、類似の性質をの表示にも対応しました。持つ3原子を基準に化合物を配置します（図4）。さらに、 ■ Protein Builder タンパク質-リガンド結合状態の電子密度分布との一致天然アミノ酸と非天然アミノ酸の両方について、下記度による評価も追加されました。の操作が同一のパネルから実行できます。 1. 残基単位でのφ/ψ二面角を指定した新規構築 2. アミノ酸の置換（突然変異の導入） 3. 側鎖配座の探索（図3） 4. 周辺のアミノ酸側鎖の再配置 5. 周辺に拘束をかけたエネルギー極小化計算図4　リガンドのベンゼン環を基準に複数の化合物で Template Forcingを実行した結果（PDB ID：1RO6）タンパク質-リガンド相互作用フィンガープリント機能は拡張ヒュッケル法に基づく相互作用の定量的な評価を用いるようになり、ハロゲン結合やCH…O相互作用なども新たに評価できるようになりました。図3　リン酸化チロシン残基の側鎖配座の探索例（PDB ID：1EEO） ■ 分子シミュレーションサードパーティー製量子化学（QM）計算ソフトウェア ■ 側鎖配座ライブラリーとの連携が強化されました。特にGaussianではHessian 側鎖配座ライブラリーには、非天然アミノ酸の側鎖配行列を用いた多段階の構造最適化プロトコルが利用で座が新たに追加されました。側鎖配座の生成にはきるようになりました。また、配座解析後に自動でQMを LowModeMDを利用し、前バージョンと同等の精度と側利用した構造最適化計算を行うオプションが追加され、鎖配座空間の網羅性が保証されています。また、目的のより精密な配座が得られるようになりました。非天然アミノ酸が側鎖配座ライブラリーに無ければ、分子動力学シミュレーション（MD）においては、サーユーザー自身で簡単に側鎖配座が追加できます。ドパーティー製MDソフトウェアのNAMDとの連携が強 ■ 熱安定性スコア化され、マルチコア、クラスター、GPUを利用した計算設前バージョンの熱安定性スコアでは、アンフォール定がパネルから行えるようになりました。ディング状態におけるタンパク質の突然変異の寄与には天然アミノ酸ごとに用意した定数を利用しました。 ■ Database Viewer MOE 2014.09では、非天然アミノ酸を含むタンパク質も最新版のDatabase Viewerでは分子の立体構造と分評価できるよう個々のアミノ酸に依存しない関数に置子構造式を合わせて表示することができるようになりまき換えられました。この関数はアンフォールディング状した（図5）。さらに、複数の物性値も同時に表示し、関心態での突然変異によるタンパク質の溶媒自由エネルのある分子に対して目印をつけることができるようになギー、グリシンの数、環状アミノ酸（プロリン）の数、ヒスりました。チジンの数の変化の線形和で表現されます。 ■ 低分子の重ね合わせ低分子同士の重ね合わせには、分子構造全体、部分構造、SMARTS、類似の性質を持つ3原子を基準とした重ね合わせができるようになりました。また、FlexAlign機能の類似性スコアによる評価や構造最適化も行えるようになりました。図5　Database Viewerの分子構造表示 1）C. A. Smith, et al., PLoS One, 6, e20451（2011）. 7 技術情報熱力学物性推算ソフトウェア COSMOtherm：最新応用事例の紹介 COSMOthermは、COSMO-RS法に基づき蒸気圧・溶解度・相平衡などの平衡物性を推算するための熱力学物性推算ソフトウェアです。本稿では、COSMO-RS法では取り扱うことができない高分子溶液や液液界面に対応するために考案された計算方法とその応用事例を紹介します。なお、紹介する計算方法はCOSMOthermの新バージョンに搭載予定です。 ■ はじめに ■ 応用事例：15種の高分子に対する低分子のガス溶解度 COSMO-RS法では、溶液中の分子間相互作用が分子考案された計算方法を15種の高分子へのガス溶解度表面のセグメント（分子表面の断片）間で独立に起こる予測に適用し、その有用性が評価されました1）。検討さと仮定し、分子の化学ポテンシャルを算出します。このれた高分子は、以下のとおりです。仮定は、溶質と溶媒がほぼ均一に分布していることに相 Ethylcellulose、HDPE、LDPE、Nitrocellulose、PDMS、当し、液液界面など偏った濃度分布をもつ溶液を取り扱 PEMA、 PET、 PODP、 Polybutadiene、 Polychloroprene、うことはできません。また、分子をセグメントに分解して Polydimethylbutadiene、Polyisoprene、相互作用を評価するため、過剰混合エントロピーを経験 Polyvinylbenzoate、PTFE、PVC 的に考慮する必要があります。COSMOthermには、低分また、溶質として、21種のガス分子を評価しています（図子溶液に適した補正機能はありますが、高分子には対応 1参照）。COSMO-RS法による活量係数の計算に必要なしていませんでした。高分子の表面電荷は、3量体からリピートユニットに対応これらのCOSMO-RS法の制約に対して、COSMOlogic する部分の表面電荷を切り出すことによって用意してい社を中心とした研究グループにより、「自由体積理論にます(図2参照)。ガス溶解度の実測値と推算値の比較を基づく高分子溶液の過剰混合エントロピーを補正する図1に示します。方法」1）や「界面相の導入による液液界面を取り扱う方法」2 ）が考案されました。そして、高分子溶液への低分子のガス溶解度や界面張力の予測に適用し、その有用性が確認されました。以降では、各方法の概要と予測事例を紹介します。 ■ 自由体積理論に基づく高分子溶液の取扱い ■ 計算方法自由体積理論は、系中で分子が自由に動ける体積、すなわち自由体積とさまざまな物性値との相関性・関連性を評価した諸理論の総称です。その一つに高分子溶液中の過剰混合エントロピーに由来する低分子の活量係数への寄与が式1のように定式化されています。（　） lnγfv i =ln φifv φfv +1- i xi xi （1）図1　高分子へのガス溶解度の実測値と推算値の比較 R 2=0.81から、実測値と推算値の相関性が高いことが確は、式2で定義される化合物iの自由体積分率ここで、φfv i 認できます。また、2乗平均誤差（RMSE=0.62）から、誤です。差も比較的小さいことが分かります。本計算方法を用い φfv = i x（ν -ν*） i i i Σj x（ν j j-νj*）（2）ることで、これまで計算できなかった高分子溶液の取り扱いが可能になりました。 xi 、 νi 、およびνi*は、それぞれ化合物iのモル分率、モル体積、剛体球モデルの体積です。モル体積には実測値を用い、剛体球モデルの体積には、原子にVDW球を重ねて得られる体積（COSMO法計算に用いるCavity体積）を用います。式1の活量係数をCOSMO-RS法で得られる活量係数に加えることで、任意の高分子溶液中の低分子の活量係数が得られます。そして、活量係数に基づき、高分子溶液へのガス溶解度や高分子-溶液間の分配係数の推算が行えます。 8 図2　3量体から切り出したポリスチレンのリピートユニットの表面電荷熱力学物性推算ソフトウェア ■ 界面相を導入した界面張力の推算 ■ 応用事例：水-有機溶媒の界面張力の推算 ■ 計算方法考案された計算方法を水-有機溶媒の界面張力の推 COSMOthermには、従来から液液界面における分子算に適用し、予測精度が検証されました 2）。検討対象のの自由エネルギーを評価するためのFlatsurfという機能有機溶媒は次のとおりです。が用意されていました。しかしながら、2つの相からなる n-heptane、cyclohexane、hexane、CS2、理想的な液液界面のモデル（図3左）を使用しており、界 tetrachloroethylene、CCl 4、1,1,1-trichloroethane、面組成を考慮することはできず、界面張力（IFT）の推算 ethylbenzene、trichloroethylene、は行えませんでした。考案された計算方法では、界面相 1,2-dimethylbenzene、1,4-dimethylbenzene、を導入し、各相から界面相への分配を計算することで、 1,3-dimethylbenzene、toluene、benzene、CHCl3、界面相の組成を決定することができます。また、同時に chlorobenzene、cis-dichloroethylene、界面張力（IFT）の計算も行います。具体的には、以下のス 1,1,2-trichloroethane、CH2Cl2、1,2-dichloroethane、キームで界面張力と界面相の組成を求めます。 trans-dichloroethylene、nitrobenzene、 diisopropylether、1-butyl acetate、 2-ethyl-1-hexanol、acetophenone、diethyl ether、 4-methyl-2-pentanone、nitromethane、1-octanol、 1-heptanol、aniline、1-hexanol、ethyl acetate、 1-pentanol、cyclohexanone、cyclohexanol、 2-butanol、1-butanol、methyl acetate、1-heptanol、 aniline 図3　Flatsurfの界面モデル（左）と界面相を導入したモデル（右） I F Tの推算値と実測値の比較を図 4 に示します。R 2 と RMSEから実測値と計算値の相関が高く、誤差も小さい 1）液液平衡計算機能を用いて、A相とB相の相分離組成ことが確認できます。図4より、0～50までの幅広いIFT を精度良く再現できることが分かります。加えて、より精を計算 2）IFTの初期値として30 mN/mを用い、Flatsurfを用いてA相→Surface Phase（ S）相、およびB相→S相間の度の高い量子化学計算を用いたTZVPD-FINEの方が、推算精度が高いことも確認されました。各成分の自由エネルギー変化を計算 3）2で得られた自由エネルギー変化からS相の組成θ （i）を次式で計算 θ’（i ）= θ （i）= 1 2 x（i ）e +x（i ）e [　] A - Gtot,A→S （i ） RT B - Gtot,B→S （i ） RT θ’（i） Σnθ’（n） 4）3で得られた組成に基づきA-S間の界面張力を次式で計算（B-S間も同様に計算） Σ [G tot,A→S ]+x（i） θ （i）（i）-RTln （x（i）） +RTln （θ （i）） G tot,A→S （i） A A IFTA = i （i ） 2Aav,A→S 5）A-B間の界面張力をA-S間、B-S間の界面張力の和で図4　水-有機溶媒間の界面張力の実測値と推算値の比較近似 IFT=IFT A+IFT B 6）5で得られたIFTが2で使用したIFTと一致すれば計算終了。異なる場合、2に戻り、5で得られたIFTを用いて 1）C. Loschen, A . Klamt, Ind. Eng. Chem. Res., 53, 11478（2014）. 2）M. P. Andersson, M. V. Bennetzen, A. Klamt, S. L. S. Stipp, J. Chem. Theory Comput., 10, 3401（2014）. 再計算。 9 技術情報創薬研究・医薬品開発支援システム SYMMETRY：がん領域における予測モデルの選択と構築 Prous Institute SYMMETRYは、作用機序、安全性、ADME、適応症、経路解析、ケモゲノミクスを予測する多数のモデルを搭載し、探索段階から開発研究、承認までのプロセスの各段階において意思決定を支援します。Prous Institute社では、モデルの検証例や新たに追加された予測モデル、SYMMETRYによる解析例を掲載したレポート（SYMMETRY Report）を定期的に発行しています。ここでは2013年のレポートから、米国がん研究協会年次総会（AACR 2013）の情報に基づくがん領域の予測モデルの選択と構築について紹介します。 ■ 学術会議からの情報収集 PI3K/AKT/mTOR経路とRAS/RAF/MEK/ERK経路およ SYMMETRYの予測モデルは、文献、特許、学術会議なび表1の標的タンパク質に加えて、AACR 2013では多くどから収集された生物医学データを解析することによりの作用機序が引用されました（表2）。その中には新規の構築されています。ここでは、学術会議の情報からどの標的タンパク質も含まれます。ようにSYMMETRYの予測モデルを選択し構築するのか表2　その他の作用機序と標的タンパク質（一部掲載）を説明します。 ACK1 阻害剤炭酸脱水酵素 DDR1 阻害剤がんは病気に関連した第2位の死亡原因であり、新し ERRβ 調節薬 HIF-1 阻害剤 IKB 阻害剤い治療薬が積極的に開発されています。米国がん研究協 JNK 阻害剤 KCNJ2 阻害剤 LPAAT-β 阻害剤 MAPK 阻害剤 PDK1 阻害剤 RET 阻害剤 SYK 阻害剤 Tak1 阻害剤* Wee1 阻害剤会（AACR）の年次総会で報告された知見を分析して得られたがん治療分野の最新知識から、がん研究の潮流を明確にし、最も適切なモデルを構築することが可能です。 * Tak1は新規の標的タンパク質 AACR 2013では、6,000以上の抄録が提出され、基礎科学、 SYMMETRY Reportでは、AACR 2013で発表された化橋渡し研究、臨床試験およびポピュレーションサイエンス合物を作用機序と標的タンパク質でグループ化していまの最新の研究について約600の講演がありました。す。表3にPI3K/AKT/mTOR経路に分類された化合物を示 Prous Institute社では、AACR 2013から176の化合物をします。作用機序と共に収集しました。合計で少なくとも79の標的タンパク質が提示されました。最もよく研究されていたのはPI3K（Phosphoinositide 3-kinase）でした。次いで、 mTOR（mammalian target of rapamycin）でした。 PI3K Inhibitors AZD8186 BAY80-6946 BKM120（buparlisib） BYL719 CAL101 CLR1502 Dactolisib（BEZ235）GDC-0032 GDC-0068 ■ 標的タンパク質と作用機序の解析 GDC-0941 GS-1101 GSK1059615 HS173 PF-4989216 PWT-458 トのがんにおいて最も頻繁に調節異常を引起すキナー Quinacrine SAR245408（XL147）SAR245409 SAR260301 X370 PI3K/AKT/mTOR経路とRAS/RAF/MEK/ERK経路は、ヒゼ・カスケードです。AACR 2013のレポートを解析したところ、PI3K/AKT/mTOR経路に関連して活性をもつ化合物の引用は約165件、RAS/RAF/MEK/ERK経路に関連する化合物の引用は約60件でした。また、両経路に関連する過去20年間の特許情報を調べたところ、PI3K/AKT/mTOR AKT Inhibitors AZD5363 BAY10001931 BAY1125976 CCT129254 GDC-0068 GSK690693 MK-2206 Perifosine Triciribine mTOR Inhibitors 経路については2005～2012年までの7年間で特許数が AZD8055 Baicalein Dihydroartemisinin 大幅に増加しましたが、RAS/RAF/MEK/ERK経路は殆ど Everolimus Kawain KU63794 変化がありませんでした。 mCC-223 MLN0128 PP242 Rapamycin Temsirolimus Torin 2 PI3K/AKT/mTOR経路とRAS/RAF/MEK/ERK経路以外で引用回数が多かった標的タンパク質を表1にまとめました。表1　引用の多かった標的タンパク質（括弧内は引用数） HDAC（8） EGFR（14） PARP（9） HER（9） BTK（8） ALK（8） c-MET（7） Src kinase（6） PIM kinase（6）VEGF（5） Mcl（5） FLT（4） FAK（4） Exportin 1（3） IGF1R（3） HSP90（3） CRM1 （3） CDK （3） ABL（3） 10 表3　作用機序とターゲットで分類した化合物 BCL（3） Aromastase（3） AACR 2013で発表された情報は、がん治療領域における重要な標的タンパク質を選択するために非常に有用です。SYMMETRYには、その情報を最大限に利用した予測モデルが搭載されています。また、AACR以外にも重要な学術会議における情報を整理し、最新の予測モデルを提供しています。新製品情報材料設計支援統合システム MedeA：最新版2.15リリース MedeAは原子・分子レベルのシミュレーション技術を基に様々な材料の物性評価を行うための統合環境です。MedeAの最新版（バージョン2.15）がリリースされましたので、その新機能や改善点等を紹介します。今回のバージョンアップでは、MedeAの基盤となるシステム（データベース管理システムや並列ライブラリー等）の改善が図られ、より安定に動作し、より高速な計算を実行できるようになりました。また、新モジュールとして定量的構造物性相関ツール「P3C」が追加されました。 ■ 基盤システムの改善 ■ SQLiteの採用 VA SPの最新リビジョンである5.3.5への対応は、現在開発が進行中です。次期バージョンのMedeAにて、 MedeAはデータベース技術を活用し、計算結果やモ VASP 5.3.5がリリースされる予定です。デル構造を一元的に管理することができます。これまで、 ■ Phonon データベース管理システムは、Microsoft SQL Serverや IR/Ramanスペクトルを計算し、MedeA上で描画でき MySQLといったサーバー・クライアント構成のものを採るようになりました（図1）。用していました。今回、SQLiteに対応することで、サーバー・クライアント間での通信がなくなり、より軽量で高速な動作が実現しました。また、サーバーが停止するといった心配もありませんので、安定して利用できます。 ■ httpsへの対応 MedeAはネットワーク技術を活用したJob Server/Task Serverシステム（独自のキューイングシステム）を実装し図1　PhononでのIRスペクトル計算例ています。これにより、リモートマシンへの計算を簡便に制御することができます。これまで、httpプロトコルを ■ フローチャートベースにした通信を行っていましたが、本バージョンで MedeAではフローチャート機能により、計算内容をフは、SSL / T L Sプロトコルに対応し、ht tps（ Hy p er te x t ロー形式で構築し実行することができます。多くの改良 Transfer Protocol Secure）通信が可能になりました。こがなされている他、利便性を向上させる機能も追加されれにより、Job ServerとTask Server間での通信内容がています。暗号化され、セキュアな運用が可能です。フローチャートライブラリーが作成され、テンプレー ■ Intel MPI 4.1への対応トとなるフローチャートが用意されました。テンプレート MedeAに搭載される計算モジュール（VASP、LAMMPS を基にして計算構築することができます。ライブラリー等）は、Intel MPIライブラリーを利用した並列計算をは今後さらに充実される予定です。行っています。今回、Intel MPIのバージョン4.1に対応しその他に、structure list file機能を利用した構造一括計ました。これにより、並列処理がより高速になりました。算に対応しました。structure list fileに登録した構造をフ特にノード間並列では、Infinibandを利用した高速通信ロー内で読み込み、ループ処理で各構造を逐次計算するの並列処理を行うことができるようになり、計算資源をことができます。また、ループ毎の処理を一括して実行す有効に活用できます。ることもでき、すべての構造に対して同時実行も可能です。 ■ 各モジュールの改善点 ■ 新モジュール現在、VASP 5.3.3をサポートしており、Van der Waals 新モジュールとして、 P3C （Polymer Property Prediction densit y func tional（optPBE-vdW等）やmeta- GGA using Correlations）がリリースされました。P3Cは、（TPSS等）に対応した設定をインターフェース上で行うこ Biceranoの方法論 1 ）に基づいた定量的構造物性相関 ■ VASP 5.3.3 とができます。また、よく利用されるパラメーターとして、 ■ P3C （QSPR）ツールです。MedeAがもつ単量体のライブラ対称性考慮オプション（ISYM）や電子数指定オプションリーから、高分子の各種物性（ガラス転移点、凝集エネ（NELECT）もインターフェース上で設定できるようになり、ルギー、表面張力、誘電率、ヤング率等）を推算すること利便性が向上しました。さらに、上記の通り、Intel MPI 4.1 ができます。に対応してInfinibandを利用した並列処理計算を実行 1）J. Bicerano, Predic tion of Polymer Proper ties, できるようになりました。 rev is e d and e x p an d e d third e dition, Marcel Dekker, New York, 2002. 11 セミナー情報材料設計支援統合システム MedeA：ユーザー会報告 MedeAのユーザー会が10月21～23日の日程で、米国フィラデルフィアで開催されました。MedeA最新版のハンズオンを中心としたトレーニングセッションが1日、ユーザーならびに開発者からの発表が行われるサイエンティフィックセッションが2日間開かれ、世界各地から60名あまりが参加しました。 ■ 新モジュールUNCLE、FFOの発表本ユーザー会の開催にあわせ、2つの新モジュールのリリースが発表されました。 M e d e A - U N C L Eはクラスター展開法を搭載した新モジュールです。配置のエントロピーの考慮が重要となる合金や固溶体の取り扱いをより高精度に行うことができます。ユーザー会ではベータ版がお披露目されました。正式リリースは来年春に予定されており、日本では紹介 “Current challenges to density-functional calculations: complexity, correlations and dynamics” ・Gus Hart - Brigham Young University “Building alloy models with compressive sensing” ・Tobias Kerscher - Hamburg Univ. Technology “Applications of UNCLE” ・Martijn Marsman - University of Vienna “VASP: Past, Present, Future” セミナーを開催する予定です。共同研究先からの発表 ‒ Thermo-Calc もう一つは、力場パラメーター開発ツールのFFO（Force ・Paul Mason - Thermo-Calc Software Field Optimizer、仮称）です。現在は、酸化物向けの “ The application of CALPHAD based tools to the Buckinghamポテンシャルと金属向けのEAM（Embedded Materials Genome Initiative and ICME and the Atom Method）ポテンシャルの2タイプの力場関数に対応しています。Buckinghamポテンシャルについては Li酸化物に対する適用事例が報告されています1）。 ■ サイエンティフィックセッションでの広範な発表 corresponding needs for data” ・Chao Jiang - Thermo-Calc Software “ Thermophysical Proper ties of Liquid Al Alloys Using Molecular Dynamics” ユーザーからの発表・Fabio Rosciano - Toyota Motors Europe “Computational Design and Experimental Verification of Zero - and Low-strain Cathode Materials for Solid-State Li-Ion Batteries” ・Phuti Ngoepe - University of Limpopo “Simulation of nano-architectured electrodes for energy materials” 図1　ユーザー会風景（演者はMD社CSOの Wimmer氏）・Hiroki Moriwake - Japan Fine Ceramics Center “First-principles Calculations at Japan Fine Ceramics Center” MedeAモジュール開発元（VASP、UNCLE）からの発表・Jürgen Hafner - University of Vienna ・弊社 Web サイトには、取り扱い製品、最新のニュース、お客様向けサポート情報、他のサイトへのリンクなどを掲載しております。・電子媒体でのニュースレターおよびバックナンバーは下記 URL をご利用下さい。 http://www.rsi.co.jp/kagaku/cs/news/newsletter.html ・本ニュースレターは、弊社取り扱い製品をご購入いただきましたサイトのご担当者様にお送りしています。その他に発送のご希望がございましたら弊社までご連絡ください。各社の商標または登録商標です。・記載されている会社名及び商品名は、 1）Ryoji Asahi, Clive M. Freeman, Paul Saxe and Erich Wimmer, Modelling Simul. Mater. Sci. Eng. 22 （2014）075009. RSI ニュースレター Vol. 22, No. 1, 2015 2015 年 1 月 1 日発行発行人後藤純一発行所株式会社菱化システム Copyright © 2015 Ryoka Systems Inc. TEL: 03-6830-9724 FAX: 03-5610-1161