BIO Tech 2014 アカデミックフォーラム 2014年5月14日 16:30-17:00 東京ビッグサイト ACA-5会場ナショナルセンターバイオバンクネットワーク（NCBN）のご紹介 NCBN中央バイオバンク事務局加藤規弘医療現場バイオバンク血液、組織研究現場創薬創薬研究バイオマーカー開発生体試料と情報の預け入れと払い出し診療情報ゲノム・ Omics情報付加中央バイオバンク・事務局 (カタログＤＢ公開＋窓口機能) （カタログDB公開+窓口機能）生体情報解析個ゲ別ノ化ム医研療究のに開よ発るバイオインフォマディクス産学官の研究者等からの利用申請６ＮＣ共通プラットフォームによる連邦型ネットワークの構築病名登録がん研究センターがん関連バイオバンクＤＢ共通問診票循環器病研究センター循環器病疾患関連バイオバンク・ＤＢ倫理審査試料の収集・管理精神・神経医療研究センター精神・神経・筋疾患関連バイオバンク・ＤＢ国際医療研究センター感染症・代謝疾患・免疫異常等関連バイオバンク・ＤＢ諸手続き等の標準化と情報共有成育医療研究センター長寿医療研究センター成育疾患関連バイオバンクＤＢ老年病関連バイオバンクＤＢ Biobank間の連携と産学官の連携 Hub and spoke 分散（連邦）型システム連携のための事務局機能３種類の試料解析（研究）用途産学共同研究 Secondary bank (banking network) Primary bank (解析施設を含む) 連携機関 (大学・病院を含む) 学術研究企業製品開発対照的なのが「中央集中的モデル」疾患コホート（bank）どうしでのharmonization が必要個別の契約（MTA）形態、バイオバンク事業の支援の在り方に関する産学官を含めた議論が必要 6NCバイオバンク部会等で検討「どのように継続的運営を支えていくのか」 6NCバイオバンク整備事業の基本的な考え方 ①  バイオバンクの整備   各ＮＣが「次世代医療で世界をリードする体制づくり」を行うため、臨床情報を付随したバイオリソースの収集・管理を組織的に行うための体制づくりが重要。   国際医療研究センターが担うセントラルバンクの、当面の機能は、所在情報（カタログ）データベースの作成・公開および連携に伴う窓口業務の機能となる。   将来的には、血液やＤＮＡなどの容易に分譲できるバイオリソースについてはセントラルバンクに集約化を図ることも想定されるが、現時点では、各センターのレポジトリー（研究資源）を拡充させることが優先。   また、高度な臨床情報を付随した試料の質を担保するには、医学的専門性が必要であるため、集約化にあたっては、慎重な検討が必要。   一方で、共同利用保管庫や不測の事態に備えたバックアップの機能として、セントラルバンクを活用出来ないかとの指摘がある。 ②  共通プラットフォームの構築   個別化医療の推進など、大規模な患者群のバイオリソースを必要とする研究を実施するためには、幅広いバイオリソース収集の協力体制が必要。   そのため、６ＮＣでは共同のバイオバンクを構築・運営していくこととして、共通のバイオリソース収集・管理の仕組み∼共通プラットフォーム∼を構築する。 ③  ナショナルレベルのバイオバンクへの貢献   ６ＮＣがそれぞれの持つ専門性を活かした疾患関連バイオバンクを整備し、関係機関と連携することで、医療イノベーションが目標とするナショナルレベルのバイオバンクに貢献していく。製薬企業・バイオベンチャー・臨床検査会社等計８社に対して、インタビュー調査を実施： 2013年11月∼12月、NCBN中央バイオバンクからシンクタンクに委託。順位利用目的 1 バイオマーカー探索 2 疾患原因遺伝子探索薬剤効果・副作用検証 3 薬剤応答性関連遺伝子探索順位利用価値 1 検体数の集めやすさ 2 手続きの簡素化日本人検体の取得今後も企業側のニーズを反映した検体や臨床情報、事業体制等の整備を考慮する必要がある。 National Center Biobank Network (NCBN) 6NC総長会議 6NCバイオバンク運営協議会中央バイオバンク（実践機関）事務局（NCGM）中央研究倫理支援部門中央データベース管理部門作業／検討部会（準備機関）部会リーダー会議倫理検討部会情報インターフェイス検討部会情報データベース作業部会共同研究調整部門検体システム作業部会 6NCバイオバンクの作業/検討部会における検討事項部会名倫理検討部会情報インターフェイス検討部会検体システム作業部会情報データベース作業部会検討課題概要共通の説明・同意文書の作成共通フォーマットによるバイオリソース収集を目標として、６ＮＣ共同で同意説明文書および倫理審査のための研究計画書を作成。６ＮＣネットワークの構築ＮＣ間のネットワーク構築に向けた全体像を検討。共通問診票・病名登録６ＮＣが共同で使用する共通問診票と病名登録の案を作成。匿名化システムの検討複数施設間での試料等の共同研究・分譲を前提とした匿名化システムの在り方およびバイオリソース分析データと医療情報のハンドリング方法（両者の連結方法を匿名化のレベルに応じて変えるのか等）の検討予後追跡システムの検討経時的な予後追跡の在り方を検討。検体収集・保管の標準化６ＮＣでのバイオリソース収集・管理システムの標準化を検討共通プラットフォームの在り方の検討収集したバイオリソースの加工・分析、これらの外注の是非等を検討試料授受手続きの検討センター間でのバイオリソース授受の手続き等を検討各ＮＣ保有試料の調査各ＮＣに存在するバイオリソースについての同意取得範囲、公開可能性等を調査・分析して所在情報カタログの原案を作成。共同研究契約手続きの整備バイオリソースの利用枠組（共同研究契約等）を検討し、手続きを整備。データベース、ホームページの作成一般国民への可視化を促すため、収集したバイオリソース等のカタログ（公開用）を作成し、ホームページで公開。 7 6NCバイオバンク整備事業の４課題平成23年度∼ •  「バイオリソースの蓄積事業」新規の収集と既存試料の利活用促進平成24年度∼ •  「遺伝子情報解析・臨床活用に関する研究事業」 •  「臨床情報プラットフォーム構築事業」 •  「セントラルバンク構築事業」６ＮＣバイオバンク整備当面のロードマップ平成２３年度平成２５年度説明・同意文書の作成倫理共通平成２４年度平成２７年度平成２８年度６ＮＣ共通フォーマットによる包括性の高い同意の取得ネットワーク構築の検討共通問診票・病名登録の作成匿名化システムの検討データ平成２６年度６ＮＣネットワークの構築と共通プラットフォームの運用予後追跡の在り方を検討各ＮＣの体制整備予後追跡の実施各ＮＣの体制整備（改修等）ー検体収集・管理の標準化バイオリソース共通プラットフォームの在り方の検討試料授受・共同研究契約手続きの検討構築６ＮＣで標準化されたバイオリソースの収集・管理と払出（分譲）の実施各ＮＣ保有試料の調査データベース作成とβ版公開支援体制データベースのＨＰ公開と運用６ＮＣセントラルバンク事務局機能の整備各ＮＣにおけるバイオリソースの収集・管理バイオリソースの収集・保管一部バイオリソースのセントラルバンクへの寄託を検討研究の実施各ＮＣが収集したバイオリソースを活用した研究の実施東北メディカル・メガバンク等との連携を検討他機関との連携着手済予定要検討東北メディカル・メガバンク等との連携 6NCバイオバンク事業で提供するバイオリソース(予定) 基盤システムバイオリソース解析手法活用目的医療情報・疫学情報ライフサイエンス血清／血漿学術研究網羅的分子病態解析（Omics解析) 末梢血単核球（PBMC） Data server DNA BIS 還元 ● 全ゲノムSNP情報 ● transcriptome情報 ● epigenome情報 ● proteome情報 ● 全ゲノムsequence情報創薬シーズ探索創薬 Biobank Information System バイオマーカー開発ホルマリン固定パラフィン包埋組織（FFPE）凍結組織リンパ芽球様細胞株（LCL） iPS細胞その他疾患モデル動物など試料加工︵ｉＰＳ細胞の作成など︶創薬 High-throughput化対応の試料保管施設 in vitro薬効(毒性)評価蛋白質科学 ● 構造解析 ● 機能解析（抗体医薬）遺伝子工学 ● siRNA 新規診断法の開発細胞工学個別化医療療養指導/発症予防主な検体の収集・保管プロセス処理保管血液採血摘出細分化保管（液体窒素）組織迅速処理 National Center Biobank Network カタログデータの概要と利用外部からの問い合わせに対するNCBN-バイオバンク連絡体制 ■各NC窓口担当の役割 ■外部からの公開情報の問合せ時の対応 1. 中央バイオバンク事務局が一次窓口対応（①）ローカルバイオバンクへの直接問い合わせも可能 2. ローカルバイオバンクが対応すべき問合せ内容の場合 1) 渉外窓口担当者(実務責任者) に中央バイオバンク事務局から連絡（②） 2) 渉外窓口担当者が問合せに対応（③） 3) 回答結果を中央バイオバンク事務局へフィードバック（④） 3. 中央バイオバンクが対応すべき問合せの場合 1) 共同研究調整部門等での協議検討結果を、事務局から回答 ●渉外窓口担当中央バイオバンク事務局や外部からの問い合わせに対応 ●情報窓口担当カタログデータ公開のために必要な情報の管理 ●検体窓口担当 NCBN中央バイオバンクローカルバイオバンク（NCごとに設置）合せ ①問事務局共同研究調整部門中央ＤＢ管理部門中央研究倫理支援部門 NCバイオバンク事務局 ② 渉外窓口担当へ問合せ ④ 回答結果のフィードバック・中央倫理審査機能関連・偶発的所見への対応等協議検討カタログデータ概要カタログデータ・個人情報（氏名など）は記載なし・来院日、年齢、身長、体重、血圧の情報患者基本情報問診情報病名情報検体情報病理標本情報既往歴、家族歴、手術歴、アレルギー、飲酒歴、喫煙歴の情報主病名、併存疾患の情報（ICD10およびMEDISの分類に基づく）検体の採取日、種類、取得量、保存方法、数の情報 ※検体の種類の内訳全血、血清、血漿、DNA、RNA、固形組織、髄液病理標本の採取日、種類、保存方法の情報 ※病理標本の種類の内訳組織、FFPE、血球 (骨髄)、尿、糞便、喀痰個別研究（既存試料）例データベース登録試料（新規試料）検索ページ試料の集計画面の例既存試料新規試料データベース登録試料の概略新規収集試料血液 (うちDNA) 組織他 64,168 (30,606) 18,385 16,031 (9,077) 46,951 （包括的同意あり）既存収集試料既存試料のカタログ（公開分）新規試料のカタログ（疾患分類別） 3000 総データ件数：15,927 (2014.4.30 現在掲載分) 2000 1000 0 ICD分類登録数サンプル総数 B 感染症及び寄生虫症 3 2,022 C 悪性新生物 2 520 D 血液および造血器の疾患ならびに免疫機構の障害 2 62 D 脳及び中枢神経系の性状不詳又は不明の新生物 1 80 E 代謝疾患 8 1,281 F 精神障害 21 2,027 G 神経系の疾患 38 9,045 I 循環器系の疾患 10 26,419 J 呼吸器系の疾患 1 90 K 消化器系の疾患 7 3,725 M 筋骨格系および結合組織の疾患 5 1,347 O 妊娠、分娩 3 220 Q 先天奇形、変形および染色体異常 10 857 その他 12 223 健常者 14 2,598 お問い合わせページホームページ http://www.ncbiobank.org/ お問い合わせフォーム㻺㻯㻮㻺䚷䛚ၥ䛔ྜ䜟䛫䝣䜷䞊䝮 ⅹբӳ↊ଐ ᙱୣ․• ࠰ உ ଐ Ↄ଀ᚨӸ Ↄਃ࢘ᎍӸ Ↄᡲዂέ ‷ ⁓⁛⁞ ‸⁓⁪ ⅹ‫↎↹↙↚↜ݮ‬ⅳ᪮Ⴘ↚ ⇧⇍⇩⇕⇁λ↻↕ɦↄⅳ ⅙⅙ᚾ૰↚᧙ↈ↺ऴ‫⅙⅙إ‬σӷᄂᆮဎᡂ↮᧙̞⅙⅙৖ዓⅼμᑍ ⅹբӳ↊‫ݣ‬ᝋ↝ᚾ૰↚ ⇧⇍⇩⇕⇁λ↻↕ɦↄⅳ ⅙⅙Ѽਙႎӷॖ↚ؕ↔ⅾૼᙹᚾ૰ ⅹբӳ↊‫ݣ‬ᝋ↝ᚾ૰ᆔК↚ ⇧⇍⇩⇕⇁λ↻↕ɦↄⅳ ⅙⅙↌↝˂≋⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙≌ ⅙⅙̾Кᄂᆮ↖੩̓⇁Ӗↀ≏ଏ↚̬ஊↆ↕ⅳ↺ଏ‫܍‬ᚾ૰ ⅙⅙ᘉ෩౨˳⅙⅙⅙‶⁀″⅙⅙⅙၏ྸ೅ஜ⅙⅙⅙↌↝˂ ၌धӸ⇁Ↄᚡλɦↄⅳ ⃸ૼᙹᚾ૰↝‫ئ‬ӳ↞࣏᪰ ଏ‫܍‬ᚾ૰ဪӭ⇁Ↄᚡλɦↄⅳ ⃸ଏ‫܍‬ᚾ૰↝‫ئ‬ӳ↝↮࣏᪰ ᚾ૰Ɲ̅ဇႸႎǛφ˳ႎƴ Ɲᚡλɦƞƍ èӧᏡƳር‫׊‬ưኽನưƢ φ˳ႎƳƓբӳƤϋܾǛ Ɲᚡλɦƞƍ ஜȐǤǪȐȳǯᲢ0%$0ᲣǛ ƲƜưჷǓǇƠƨƔᲹ ⇡∙⇥∞ᚡλഇ ⅙⅙Ӑʴ∝ჷʴ⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⇊∙⇥∞⇳⇩⇮౨ኧ ⅙⅙⇡∅⇰∞≏‫˟ܖ‬ሁ≋Ӹᆅ≝‒⅙‒⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙≌ ⅙⅙∁∞∆∀∞⇞≋⇛⇊⇮Ӹ≝⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙≌ ⅙⅙ૼᎥ∝ᩃᛏሁ≋ᛏӸ≝⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙≌ ⅙⅙↌↝˂≋⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙⅙≌ National Center Biobank Network 事業における各NCでの活動例（独）国立がん研究センター血液試料液体窒素タンクのならぶバンク室研究のための採血血漿の調整や核酸の抽出リサーチコンシェルジェがご説明→約8割の初診患者さんに同意を頂いています。組織試料手術検体標本の質を保つため急速凍結セキュリティー対策を万全にしています科学的に価値があって、診断に支障を来さない部位を、病理専門医が一例一例判断試料は倫理審査委員会が承認した研究のために払い出され、病気の予防・診断・治療の革新を目指した研究に役立てられます (独) 国立循環器病研究センター国立精神・神経医療研究センター・バイオバンクの特徴既存検体：共同研究で利用可能診療科筋疾患神内脳外前向き収集検体：分譲も可能（条件検討中）順次統合中検体の種類と数・筋ジストロフィ-(2500)、先天性ミオパチー(700)、ミトコンドリア病 (700)を含む13000以上の凍結筋・1300以上の筋芽細胞・線維芽細胞凍結筋パーキンソン病(90)を含む400以上の脳脊髄液・血漿・リンパ芽球・DNA iPS 細胞精神小児神経統合失調症(400)、うつ病(350)、健常(800)、認知症(1500)を含む4000 以上のDNA、500以上の脳脊髄液・知的障害・てんかん・自閉症など 500家系以上のリンパ芽球とDNA ・皮質形成異常(100)を含む350以上の脳組織脳脊髄液 •  収集の難しい患者由来組織や細胞が多数 •  専門医による正確な診断やPET/MRI画像などを含む高品質で豊富な臨床情報 •  動物モデルや機能解析手法などの共用 →創薬などへの実効性が高い •  •  •  •  •  •  診断例付随情報統合失調症 103 うつ病 62 双極性障害 80 健常対照 65 認知症 54 パーキンソン病 40 - その他 201 (MINI) 2014年3月 511 PANSS 既往/家族/治療等の基本情報 MINI 診断面接 HAM-D MADRS 上記+YMRS MMSE 未投薬患者が約１割（重要症例）高品質血漿（採取後即時冷却・処理）とDNA 専属心理士・医師による安定した症状評価専属SEによる情報システム（データベース）産学官連携が可能な倫理手続き済既に大学など６機関に供与手続き中 →オミックス解析に適した高品質検体 Table 1 Study design and sample characteristics Study n Blood pressure measurement (device, number of measures) Ancestry Genotyping platform Womena Age (s.d.)b Stage 1: AGEN-BP GWAS meta-analysis (n = 19,608) CAGE 1,547 Japanese Standard mercury Illumina sphygmomanometer, 2–3/ 550/610K digital, 2–3 42.8 SBP (s.d.)c DBP (s.d.)c AntihypertenBMI (s.d.)d HTNa,e sive therapya 66.1 (8.0) 134.1 (20.3) 76.8 (11.9) 23.5 (3.3) 56.1 37.9 ゲノムワイド関連解析による薬剤感受性、疾患感受性遺伝⼦子座の同定 GenSalt 1,881 Han Chinese Random zero sphygmomanometer, 9 Affymetrix 6.0 47.2 38.7 (9.5) 116.9 (14.2) 73.7 (10.3) 23.3 (3.2) 9.8 0.37 KARE 8,842 Korean Affymetrix 5.0 52.7 52.2 (8.9) 118.7 (19.4) 75.6 (12.0) 24.6 (3.1) 22.3 10.9 Standard mercury sphygmomanometer, 3 国内外の⼤大規模ネットワークを活⽤用した遺伝疫学研究と臨床応⽤用を⽬目指した研究 ShanghaiRuijin Suita (1) エイズ治療・研究開発センター感染症病院全⾝身・複合病態糖尿病研究センター⾎血清 DNA等 >1000 0 analysis of stages 1 and 2 forward to a stage 3 replication study involving 20,247 individuals. All six SNPs showed some evidence of replication in the stage 3 study, although the SBPM association Null responder Responder Responder for (VR rs1173766 (P =(SVR 0.016) did not reach a significanceNVRlevel after a, n = 186) a, n = 140) (NVRa, n = 128) NVR vs. VR vs. SVR Watanabe T et al. Gut 2012 adjustment for multiple testing (POR= 0.05/6 y 0.008).ORAll six SNPs c 11 12 22 reached 11 12genome-wide 22 11 12 22 (95% CI) valued analysis (95% CI)c of stages P valued significance in the Pjoint 20 54 4 1, 56 0 46 20.3 1.93two × 10−13 26.7 7.41 × 10−13 2 and 83 (Table 2 and5Fig. 02). Moreover, additional variants (25.6) (69.2) (5.1) (87.5) (12.5) (0.0) (90.2) (9.8) (0.0) (8.3–49.9) (9.3–76.5) (rs880315 at the CASZ1 locus and rs155524 at the ITGA9 locus) 10 37 3 101 21 0 73 16 0 19.2 5.46 × 10−15 18.3 8.37 × 13 10−13 had previously been genotyped in our stage 2 and stage 3 samples . (20.0) (74.0) (6.0) (82.8) (17.2) (0.0) (82.0) (18.0) (0.0) (8.3–44.4) (7.6–44.0) When combined with data from stage 1, we found that rs880315 at−24 −27 Allele gene (1/2) Stage (allele) 0.15 (G) A/G GWAS Replication Combined IL28B 0.12 (G) T/G GWAS 30 91 (23.4) (71.1) 19 56 (24.4) (71.8) 7 157 (5.5) (84.4) 3 58 532 (3.8) (90.6) 29 (15.6) 6 (9.4) 0 119 21 (0.0) (85.0) (15.0) 0 47 (0.0) (92.2) 4 (7.8) 0 17.7 2.84 × 10 (0.0) (10.0–31.3) 0 30.0 18.5 (0.0) (11.2–80.5) 36.5 Combined 11 37 (74.0) 30 93 2 108 (4.0) (88.5) 5 166 14 (11.5) 20 0 78 (0.0) (87.6) 0 125 11 (12.4) 15 0 27.4 9.47 × 10−18 (0.0) (11.5–65.3) 0 27.1 25.1 1.00 × 10−14 2.68 × 10−32 27.2 1.11 × 10−27 体外診断薬（IL28B遺伝⼦子検査）の開発・治験 (23.4) (72.7) (3.9) (89.2) (10.8) (0.0) (89.3) (10.7) (0.0) (14.6–50.3) (13.9–53.4) aNVR, null virologic response; VR, virologic response; SVR, sustained virologic response. The 186 VRs consisted of 46 transient virologic response (TVRs) and 140 SVRs. bMinor allele frequency and minor allele in 184 healthy Japanese individuals15. The MAF of the SNPs in SVR is similar to that of TVR group, whereas that of NVR is much higher (76.6%). cOdds ratio for the minor allele in a dominant model. dP value by C2 test for the minor allele dominant model. インフルエンザ迅速診断イムノクロマトキットの開発・治験虚⾎血性⼼心疾患 >200 >200 体外検査薬（HIV陽性検査）の治験：申請中 >200 >200 HIV抗体検査キットの開発 >200 >200 1106 VOLUME 41 | NUMBER 10 | OCTOBER 2009 HIV量測定キットの開発 HLA型の検査キットの開発：共同研究 such as body mass index (BMI) and the level of insulin resistance. Among the 948 control subjects in panel 2+3 whose fasting plasma glucose and insulin levels were available, homozygotes for the risk VOLUME 43 | NUMBER 6 | JUNE 2011 1094 WTCCC and FUSION; see URLs section in Methods)10, the risk alleles of both rs2237892 and rs2074196 identified in the present study were associated with an increased risk of type 2 diabetes (P ¼ 0.01 and 0.02, NATURE GENETICS VOLUME 40 [ NUMBER 9 (10.0–63.1) 糖尿病概数のみ表⽰示、詳しくはNCBN homepageを参照 5.00 × 10−14 Kato N et al. Nat Genet 2011 (11.6–114.6) 体外検査薬（HBs抗原検査）の治験：検体提供 (22.0) 3.99 × 10 (10.0–34.4) 3.11 × 10−15 2 4 6 8 12 16 18 20 22 respectively (Table 2 and Supplementary Table 4). 10 Meta-analysis of 14 populations of East Asian descent. We further showed the association Chromosome the Asian populations yielded a P value of 2.5 ! 10"40 and OR of 1.42 to be significant in individuals of European descent. Given that KCNQ1 was not implicated as a diabetes susceptibility gene in two recent CI ¼ 1.34–1.49) association for rs2237892. results We also for examined rs2237892 meta-analysis Figure(95% 1 Genome-wide the AGEN-BP GWASs with individuals of European descent8,9, we examined SNPs of and pressure. rs2074196 inManhattan the replicationplots 5 panel (recruited from Sweden),of association for blood show the significance with both SNPs showing a positive association (P ¼ 7.8 ! 10"4 and KCNQ1 in the available datasets (Supplementary Fig. 3 and Supplebetween allrespectively). SNPs andWith SBPthe (a)inclusion and DBP (b) replication in the stage 1 meta-analysis. mentary Table 6a,b online). Within the LD block of KCNQ1 that 0.017, of the 5 panel, Signals with suggestive of 19,930 significance (P <(9,569 10−5cases ) are highlighted in associated with diabetes in Japanese, 11 SNPs in the includes the SNPs meta-analysis with a levels total of individuals 8 and 9 SNPs in the DGI dataset9 had been typed, and −8) in and 10,361 controls) yielded a Pgenome-wide value of 1.7 ! significance 10"42 and OR of red. Seven named loci showed (P <WTCCC 5 × 10dataset 1.40analysis (95% CI ¼(stages 1.34–1.47) rs2237892 (Table 2 and Supplemennone of themand had been selected for further analysis. This apparent the joint 1, for 2 and 3; two reported loci, CNNM2-NT5C2 tary Fig. 2 online). discrepancy may be due mainly to the allele frequencies of the causative ATP2B1,Wewere followed up in part of stage 2 and stage 3). The genes used next investigated the relation of rs2237892 to clinical pheno- SNPs (the minor allele frequency of rs2237892 was 0.28–0.41 and to name chosen ondiabetes the basis of proximity the lead SNP type.signals Amonghave 1,424been individuals with in panel 2+3, no to0.05–0.07 in populations of East Asian and European descent, respecassociation found between this SNP and clinical parameters tively). Indeed, in a recent meta-analysis of three GWASs (DGI, and should not was be presumed to indicate causality. 感染症（ウィルス）検査・診断薬の開発例共同研究の相談が可能な主な疾患・試料等 >1000 14.8 –log10 (P value) Nearest MAFb Replication ⾎血漿 22.9 14.3 –log10 (P value) dbSNP rsID rs8099917 ウィルス性肝炎 66.6 34.6 Table 1 Significant association of two SNPs (rs12980275 and rs8099917) with response to PEG-IFN-A/RBV treatment ⽣生活習慣病 HIV 感染症 0 Illumina 610K 50.5 59.0 (11.0) 147.9 (23.9) 80.1 (11.3) 26.4 (5.1) Illumina 46.5 48.1 (11.2) 129.4 (19.8) 76.9 (10.8) 22.9 (3.7) 550K/610K/1M Illumina 550K 56.3 59.0 (7.0) 119.7 (17.5) 75.0 (10.6) 22.7 (2.9) a few candidate genes, including those encoding Illumina type I interferon 1,000 Han Chinese Digital, 2–3 550K 49.8 51.2 (17.8) 121.9 (18.5) 76.2 (10.8) 23.8 (3.5) 10.9 6.8 LETTERS receptor-1 (IFNAR1) and mitogen-activated protein kinase–activated P=10-32 Stage 2: de novo genotyping follow-up study (n = 10,518) 11 protein kinase 3 (MAPKAPK3), have been reported to be associated -42 75.9 (11.0) 23.0 (3.2) 21.5 CAGE5,331 Japanese Digital, 2–3 TaqMan 39.8 47.8 (12.3) 124.3 (17.3) 9.0 P=10 Odds ratio=~27 13,14 with treatment response . We describe here a GWAS for response 14 Figure 1 Dense mapping analysis of KCNQ1. The Amagasaki to PEG-IFN-A/RBV treatment. Odds ratio=1.4 top panel shows the association –log10 (P value) 9 rs2237892 12 Ehime 2,895 Japanese Digital, TaqMan 25.7 in panel 2+3 for 64 SNPs of KCNQ1. The three We conducted this GWAS to3identify host genes associated with56.6 61.1 (14.0) 137.7 (22.2) 81.0 (11.8) 23.4 (3.2) 53.4 rs2237895 blue circles represent the positive SNPs in the 10 Suita (2) 2,292 Japanese Random zero TaqMan 53.8 67.2 (11.0) 127.4 (19.0) 76.5 (10.3) 22.9 (3.2) 48.1 36.6 response to PEG-IFN-A/RBV treatment in 154 Japanese patients with third screening. The red circle (rs2237892) 7 8 sphygmomanometer, 3 HCV genotype 1 (82 with NVR and 72 with virologic response (VR), indicates the SNP showing the most significant rs151290 association with type 2 diabetes. The upper 6 Stage 3: replication study = 20,247) based on the(nselection criteria as described in Online Methods). We middle panel shows the physical position of the Affymetrix 6.0 genome-wide SNPTaqMan typing array for54.9 62.6 (6.8) CAGE-Fukuokaused 12,569 Japanese SNP Digital, 2 138.9 (21.2) 83.9 (11.7) 23.1 (3.0) rs163184 57.9 23.9 4 5 KCNQ1 and neighboring genes on chromosome 11 (UCSC Genome Browser). The lower middle A total ofDigital, 621,2202SNPs met the following 2 CAGE-KING 900,000 3,975SNPs. Japanese TaqMancriteria: (i)56.9 63.6 (6.6) 132.3 (19.8) 76.9 (11.2) 22.9 (3.0) 48.4 24.3 panel shows the positions and rs numbers of the SNP call rate q95%, (ii) minor allele frequency (MAF) q1% and (iii) 0 52 previously identified SNPs. Blue rectangles HEXA-shared 3,703 Korean Standard mercury Affymetrix 6.0 55.4 53.2 (8.3) 121.7 (14.4) 77.1 (9.9) 24.0 (2.9) 18.0 0 3 2600000 2650000 2700000 2750000 2800000 2850000 2450000 2500000 2550000 Chr11: indicate the positive SNPs in the third screening. deviation from Hardy-Weinberg equilibrium3(HWE) P q0.001 in VR UCSC gene predictions based on RefSeq, UniProt, GenBank and comparative genomics control sphygmomanometer, NR_0027281 TRPM5 KCNQ1DN || The bottom panel shows a Haploview KCNQ1 samples. After excluding 4 NVR and 8 VR samples that showed qualKCNQ1 representation of LD (D¢) based on genotyping AGEN-BP, Asian Genetic Epidemiology Network Blood Pressure; CAGE, Cardio-metabolic Genome Epidemiology Network; GenSalt, Genetic Epidemiology Network of Salt- CDKN1C 1 ity control (QC) call rates of <95%, 78 NVR and 64 VR samples were data from control subjects in panel 2+3 CDKN1C CDKN1C Chr. 1 Chr. 2 Chr. 3 Chr. 4 Chr. 5 Chr. 6 Chr. 7Sensitivity; Chr. 8 KARE, Korean Association Resource Project; Shanghai-Ruijin, Shanghai Hypertension Study; SiMES, Singapore Malay Eye Survey; SP2, Singapore Prospective Study; (n ¼ 1,424). CDKN1C included in the association analysis. Figure 1 shows a genome-wide Suita, The body Chr. 9 Chr. 10 Chr. 11 Chr. 12 Chr. 13 Chr. 14 Chr. 15 Chr. 16 Suita Study; Taiwan, Taiwan Type 2 Diabetes Study; n, sample size; s.d., standard deviation; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; BMI,SLC22A18AS SLC22A18AS view of the single-point association data based on allele frequencies. mass index; HTN, hypertension; GWAS, genome-wide association study. Chr. 17 Chr. 18 Chr. 19 Chr. 20 Chr. 21 Chr. 22 aData are percentages. bAge in years. cMeasurements in mm Hg. dMeasurements in kg/m2. eHypertension is defined as SBP q 140 mm Hg and/or DBP q 90 mm Hg or taking antihypertensive medication. Two SNPs located close to IL28B on chromosome 19 showed strong allele of rs2237892 (CC) showed a signifiFigure 1 Genome-wide association results with PEG-IFN-A/RBV treatment associations, with a minor allele dominant model (rs12980275, cantly lower homeostasis model assessment of in 142 Japanese patients with HCV (78 NVR and 64 VR samples). P = 1.93 × 10−13, and rs8099917, P = 3.11 × 10−15, respectively), with 2 test Nat eta Cal. Genet 2009 Yasuda Kwith et DBP al. that Natreached Genet 2008 b-cell function (HOMA-b)4 than did those P values wereTanaka calculated by Y using for allele frequencies. The identified two independent association signals reaching genomeCASZ1 showed an association genome-wide with the other genotypes (Supplementary NVR to PEG-IFN-A/RBV treatment (Table 1). The rs8099917 lies dots with arrows for chromosome 19 denote SNPs that showed significant −8 13 Table 5 online). Among nondiabetic subjects wide significance (defined as P × 10 ).from These genome-wide associations (P < 8.05 × 10−8) with response to PEG-IFNbetween IL28B and IL28A, ~8 < kb 5downstream IL28Bincluded and ~16 kb significance as previously reported . the Botnia prospective cohort (SuppleA/RBV treatment. one locus upstream (ATP2B1) known toassociations harbor reached variants associated Finally, on 12q24.21 near TBX3, we detected an association between of from IL28A. These genome-wide levels mentary Methods online), the corrected significanceand for both in thisdiscovered initial GWAS cohort with bloodof pressure oneSNPs newly locus (Bonferroni (FIGN- blood pressure and rs35444, which is approximately 200 kb away from insulin response (CIR) at the follow-up visit kinetics during treatment, and amino acid pattern in the GRB14). interferon Eleven criterion P < 8.05 × variants 10−8 (0.05/621,220)). The frequencies of minor the reported lead SNP (rs2384550) identified in populations of European was significantly lower for individuals with additional that have not been previously sensitivity–determining region, have been reported to be significantly patients wereofmuch higher in the were NVR group than descent and its proxies. Because there is no linkage disequilibrium (LD) the CC genotype of rs2237892 than for those implicated allele–positive in the pathogenesis hypertension associwith the other two genotypes in both an associated with the treatment outcome in a number of independent in the VR group for both SNPs (74.3% in NVR, 12.5% in VR−5for additive and recessive model for this SNP ated with SBP and/or DBP at a significance level of P < 1 × 10 studies8–10. Studies have also provided strong evidence that ~20% of rs12980275; 75.6% in NVR, 9.4% in VR for rs8099917). Notably, (P ¼ 0.024 and 0.010, respectively; Supple(Supplementary Table 2). mentary Table 5). These results suggested patients with HCV genotype 1 and 5% of patients with genotype 2 individuals homozygous for the minor allele were observed only a SBP ATP2B1 14 that the risk allele of KCNQ1 might contriTo increase statistical power strengthen support for NVR the stage or 3 have a null response to PEG-IFN-A/RBV. No definite predictor in the NVR group. Theand VR group, as compared to the group, bute to diabetes susceptibility by impairing FIGN PTPN11 of this resistance is currently available that make it possible1tofindings, bypass we showed genotypestage frequencies closer to those the healthy Japanese undertook 2 follow up de novoingenotyping for 13 CNNM2-NT5C2 ENPEP 7 insulin secretion. 15 the initial 12–24 weeks’ treatment before deciding whether SNPs treatment yet the minor alleleindividuals. frequencies were slightly higher in The multistage strategy for GWASs has an in an population additional ,10,518 Japanese These included 0 advantage in the effective elimination of a should be continued. If a reliable predictor of non-response were that theshowed transientassociations virologic response (23.1%, 15.4%) than 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 12 SNPs with(TVR) P < 1group × 10−5 and one addifalse-positive results and has proved to be successful5. polymorphisms with diabetes (Table Table 4 14 large identified for use in patients before treatment initiation, then an esti- in the SVR group −3 (9.8%, 7.8%) (Table 1). We applied the Cochrane2 4 6 2 and8Supplementary 10 12 16 number 18 20of22 tional SNP with P < 1 × 10 that was close to a biological candidate online); rs2237892, for example, showedChromosome allelic P values of 9.6 ! 10"10 Indeed, we detected the association of several SNPs of KCNQ1 with mated 20%, including those who have little or no chance to achieve Armitage test on all the SNPs and found a genetic inflation factor, and 6.9 ! 10"10 in the replication 1 and 2 panels, respectively. The diabetes in the JGS, and this association was reproduced in two 12 In the joint analysis of stages 1 and 2, one additional gene (NPR3) SVR, could be spared the side effects and cost of treatment. L, of. 1.029 for the GWAS stage (Supplementary Fig. 1).We also car- b three DBPJapanese panels (panel 2+3 and replication 1 and 2), which independent Japanese panels. KCNQ1, which encompasses 404 kb, is 14 ATP2B1 SNP have (rs11066280 the RPL6-PTPN11 locus)inreached genome-wide Host factors, including age, sex, race, liver fibrosis and obesity, ried outatprincipal component analysis 142 samples for the GWAS included a total of 4,378 cases and 4,412 controls, yielded an allelic PTPN11 located at chromosome 11p15.5, not far from a candidate region at TBX3 11p13–p12 with suggestive evidence of linkage to type 2 diabetes in two P value of 2.8 ! 10"29 and OR of 1.43 (95% CI ¼ 1.34–1.52) for also been reported to be associated with PEG-IFN-A/RBV therapy stage HapMap samples (CEU, YRI, CHBattainand JPT) 7 CAPZA1 significance. Wetogether carriedwith thistheSNP and five additional SNPs rs2237892. The association was also reproduced in the replication 3 independent studies of affected Japanese sibpairs6,7. We also reprooutcome11,12. However, little is known about the host genetic (Supplementary Fig.(defined 2); this suggested effect population ingfactors borderline significance as P < that 5 × the 10−6 ) inofour joint 0(Chinese) and replication 4 (Korean) panels; the allelic P values for duced the association of KCNQ1 with diabetes in Chinese and Korean that might be associated with the response to therapy: thus far only stratification was negligible. "8 "5 1 3 two panels 5 were 1.3 7 ! 10 9 and 1.7 11 ! 1013 , 15 17 establishing 19 21 rs2237892 in these panels, KCNQ1 as a diabetes susceptibility gene for rs12980275 IL28B 疾患 0 Taiwan 国際医療協⼒力力局研究所肝炎・免疫研究センター臨床研究センター NCGM バイオバンク 21.9 (1.9) rs2074234 rs886277 rs4930105 rs2301701 rs1227764 rs800336 rs2075873 rs3815063 rs1083213 rs2011750 rs2237873 rs179426 rs179441 rs2283160 rs2283169 rs2283172 rs2283175 rs7396735 rs6578276 rs7929804 rs1083241 rs231349 rs760419 rs231354 rs463924 rs2283205 rs231917 rs231906 rs108961 rs2237875 rs2056892 rs179785 rs2237882 rs1057128 rs234872 rs2237886 rs234881 rs1 63170 rs151290 rs2 074196 rs2 237888 rs2 237892 rs2 237893 rs163184 rs2283228 rs2237895 rs433052 rs2237899 rs1083283 rs2239897 rs4930026 rs384037 総合診療 Random zero sphygmomanometer, 3 109.1 (8,6) 72.7 (8.6) –log10 P 救命救急センター 933 Japanese 49.5 54.2 (7.0) –log10 P 国際感染症センター 2,519 Malay Digital, 2–3 2,431 Han Chinese Digital, 2–3 13 いま、世界のいのちに関わる問題に取り組む NCGM組織図 SiMES SP2 LETTERS 感染症と⽣生活習慣病 455 Han Chinese Standard mercury Illumina 610K sphygmomanometer, 2–3 NATURE GENETICS NCGMの各センターと連携した治験への展開 (開発事例) 新型インフルエンザ（A/H1N1ウィルス）の迅速診断に役⽴立立つ、迅速診断キットを⺠民間メーカーと共同で開発 [ SEPTEMBER 2008 NATURE GENETICS 成育医療研究センターバイオリソース蓄積事業二世代を対象とした合併症妊娠ゲノムコホート現在行われている胎児発育不全コホートの例（これをひな形に、両親のゲノム収集を加える。診療情報以外の長期発達調査は、バンク事業では予定しない．）・合併症妊娠のゲノムコホート（妊娠糖尿病、高血圧、自己免疫疾患など）・年間 500組の母（末梢血）・子供（臍帯血）・父（唾液、末梢血）二世代ゲノムDNAを連結可能匿名化で収集し、臨床情報と遺伝子配列情報の統合データベース国立長寿医療研究センター NCGGバイオバンク資源の活用例平成25年度実績 NCGG 島津製作所ノーベル賞学者田中フェローとの共同研究血漿 S株式会社組織血漿・尿骨関節疾患の治療薬開発産官学連携コンソーシアム愛知知の拠点（企業・大学・研究機関）早期診断マーカー検出装置開発血清・DNA 血漿・組織大型研究コンソーシアムへの提供大学・研究機関等の研究者への提供総括：NCBNの目標と現状【目標】 ◉ NCの使命として、共同研究等を通して、高度先駆的医療（予防・先制医療を含む）の開発を行う。 ◉ 質・量に優れた臨床試料・情報のNC外への分譲（配布）を通して、ライフイノベーションに貢献する。【現状】 ◉ NCBNのカタログデータベースを立ち上げており、新規収集試料数の大まかなウェブ検索も可能。（→これにより、共同研究の機会が今まで以上に生まれやすくなる。） ◉ 包括的同意のもと、新規に収集している試料を中心にして、配布希望にも対応すべく、説明・同意やMTA、中央審査の手続などを担当部会で取りまとめている。ポスター展示ブース J-04 http://www.ncbiobank.org/