Valsartan Amlodipine Randomized Trial 精度検証調査

Valsartan Amlodipine Randomized Trial
精度検証調査
調査報告書
2014 年 3 月 31 日
公益財団法人先端医療振興財団
Translational Research Informatics Center
Founded in 2002 by MEXT & Kobe city,
for the acceleration of Translational Research in Japan
臨床研究情報センター
本報告書の内容を学会・研究会等で発表、又は他に転載する際には、千葉大学研究活動の不正行
為対策委員会、公益財団法人先端医療振興財団臨床研究情報センター研究事業統括の許可を
要する。
免責事項
公益財団法人先端医療振興財団臨床研究情報センターは本精度検証調査を、千葉大学研究活
動の不正行為対策委員会より提供された資料に基づき、本報告書記載の範囲内の方法に限り行っ
たものである。従って公益財団法人先端医療振興財団臨床研究情報センターは、基礎とした資料
が真実でないことや完全でないことに由来する本報告書の誤りから生じる、民事法上、行政法上、そ
の他一切の責任を負うことはない。
公益財団法人先端医療振興財団
臨床研究情報センター研究事業統括
年
月
日
目次
1.
調査目的 .................................................................................................................................1
2.
調査方法 .................................................................................................................................1
3.
2.1.
調査範囲 .............................................................................................................................. 1
2.2.
調査準備 .............................................................................................................................. 1
2.3.
調査期間 .............................................................................................................................. 1
研究体制の調査 ......................................................................................................................2
3.1.
入手資料 .............................................................................................................................. 2
3.2.
研究実施状況 ....................................................................................................................... 4
3.2.1.
臨床研究実施計画書（プロトコル） ........................................................................... 4
3.2.2.
倫理委員会 ................................................................................................................... 5
3.2.3.
エンドポイント委員会（EPC） ................................................................................... 6
3.2.4.
安全性勧告委員会 ........................................................................................................ 6
3.2.5.
登録終了 ...................................................................................................................... 6
3.2.6.
研究終了 ...................................................................................................................... 6
3.2.7.
データ収集から統計解析までの業務 ........................................................................... 6
4.
検証に用いたデータセット .........................................................................................................7
5.
論文とデータセットの比較 .........................................................................................................8
5.1.
登録時の症例特性データ（論文 TABLE 1） ......................................................................... 8
5.2.
血圧値（論文 FIGURE 2） ..................................................................................................... 9
5.3.
イベント ............................................................................................................................ 10
5.3.1.
イベントの件数（論文 Table 5） ............................................................................... 10
5.3.2.
複合イベントの Kaplan-Meier 曲線（論文 Figure 3）..................................................11
5.3.3.
イベントのハザード比（論文 Table 5）..................................................................... 13
5.4.
6.
副次評価項目 ..................................................................................................................... 15
5.4.1.
左室心筋重量係数（LVMI）の変化（論文 Figure 4） ............................................... 15
5.4.2.
血漿ノルエピネフリン（NE）の変化（論文 Figure 5） ............................................ 17
5.4.3.
心縦隔比（H/M 比）の変化（論文 Figure 6） .......................................................... 19
5.4.4.
尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）の変化（論文 Figure 7） ....................... 21
5.4.5.
糖尿病の新規発症（論文 Table 6） ............................................................................ 23
千葉大学病院における原資料とデータセットの比較 ..................................................................24
6.1.
SDV 対象症例 .................................................................................................................... 24
6.2.
同意書................................................................................................................................ 24
6.3.
症例基本情報 ..................................................................................................................... 24
6.4.
被験薬処方状況 ................................................................................................................. 24
6.5.
血圧値................................................................................................................................ 25
6.6.
イベント ............................................................................................................................ 25
6.6.1.
SDV におけるイベント定義 ...................................................................................... 25
6.6.2.
SDV 結果 ................................................................................................................... 26
6.7.
副次評価項目 ..................................................................................................................... 27
6.7.1.
左室心筋重量係数（LVMI）の変化 ........................................................................... 27
6.7.2.
血漿ノルエピネフリン（NE）の変化 ........................................................................ 29
6.7.3.
心縦隔比（H/M 比）の変化 ....................................................................................... 30
6.7.4.
尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）の変化 ................................................... 31
6.7.5.
糖尿病の新規発症 ...................................................................................................... 31
7.
まとめ ...................................................................................................................................32
8.
結論（下表参照）...................................................................................................................34
表
主な略語一覧
略語
千葉大学病院
調査委員会
プロトコル
倫理委員会
A群
ANOVA
CRF
EPC
H/M 比
IVSTd
LVDd
LVM
LVMI
MIBG
NE
PWTd
SDV
SPSS
TRI
UACR
V群
VART
省略していない用語
－
千葉大学医学部附属病院
－
千葉大学研究活動の不正行為対策委
員会
－
臨床研究実施計画書
－
千葉大学大学院医学研究院倫理審査委
員会
Amlodipine 群
アムロジピン群
analysis of variance
分散分析
case report form
症例報告書
endpoint committee
エンドポイント委員会
heart-to-mediastinum ratio
心縦隔比
end-diastolic interventricular septum
拡張終(末)期心室中隔厚
thickness
left ventricular end-diastolic diameter
左室拡張終(末)期径
(dimension)
left centricular mass
左室重量
left ventricular mass index
左室心筋重量係数
metaiodobenzylguanidine
メタヨードベンジルグアニジン
norepinephrine
ノルエピネフリン
posterior wall thickness in end-diastole
拡張終(末)期後壁厚
Source Data Verification
直接閲覧（原資料との照合）
Statistical Product for Service & Solution
－
Translational Research Informatics Center
先端医療振興財団臨床研究情報セン
ター
urinary albumin-to-creatinine ratio
尿中アルブミン/クレアチニン比
Valsartan 群
バルサルタン群
Valsartan Amlodipine Randomized Trial
－
1. 調査目的
Valsartan Amlodipine Randomized Trial（以下、VART）におけるデータ管理プロセスとデータ
の精度についての調査（以下、本調査）を行うことで、VART の品質ならびにその信頼性全般
について検証し、VART の主論文 1)（以下、論文）で主張している結果の妥当性について評価
することを目的とした。
2. 調査方法
2.1.
調査範囲
VART のデータとデータ管理プロセスを本調査の範囲とした。従って、VART に係る利益相
反に関する千葉大学大学院医学研究院倫理審査委員会（以下、倫理委員会）での審査等につい
ては本調査の範囲外である。
2.2.
調査準備
本調査のための調査計画書「VART 精度検証調査調査計画書」
（以下、計画書）は、千葉大
学研究活動の不正行為対策委員会（以下、調査委員会）の了承を 2013 年 11 月 7 日に得て、
同日完成した。また、調査委員会は、調査実施についての倫理委員会の承認を 2013 年 11 月 20
日に得た。その後、計画書の「4.4. SDV（Source Data Verification）手順書の作成」に従って作
成した「VART 精度検証調査 SDV 業務手順書」
（以下、SDV 手順書）は 2013 年 11 月 29 日に
調査委員会に了承され、同日完成した。
2.3.
調査期間
計画書と SDV 手順書に従い、表 2.3 の日程で本調査を実施した。
千葉大学医学部附属病院（以下、千葉大学病院）における SDV では、臨床研究情報センタ
ーの職員 3 名が千葉大学病院を訪問し、直接カルテの閲覧を実施した。なお、実施にあたり、
本研究担当の医師や医療スタッフの同席を求めなかった。
表 2.3 調査内容と日程
調査内容
資料の確認、データ取り扱い方法の確認
SDV 対象範囲と項目の絞込み
千葉大学病院における SDV
日程
2013 年 8 月 5 日～2014 年 2 月 28 日
2013 年 11 月 7 日～11 月 29 日
2013 年 12 月 9 日～12 月 11 日
2013 年 12 月 16 日～12 月 18 日
2014 年 1 月 20 日～2 月 28 日
2014 年 1 月 20 日～2 月 28 日
カルテ調査結果とデータセットの比較
報告書作成
1
3. 研究体制の調査
3.1.
入手資料
本調査を実施するにあたり、調査委員会から表 3.1.1～3 の資料を入手した。
なお下記以外にも、本調査に必須である症例報告書（case report form、以下 CRF）もしくは
データセット、エンドポイント委員会（endpoint committee、以下 EPC）に関する資料の提供を
調査委員会に求めたが、既に破棄されているとの回答があり、入手できなかった。
表 3.1.1 調査委員会から提供された研究関連資料
名称
a)DB テーブルレイアウト 20050422.doc
内容等
文書名：VART システムデータベース定義
データ入力システムのデータベースの定義書
（システムクオーク有限会社作成、Ver.1.5 2005 年
4 月 22 日）
b)別添２VART_高血圧症例における心血
管系疾患の予防効果に関する調査
_H14.4.17 初版.pdf
c)別添３VART_高血圧症例における心血
管系疾患の予防効果に関する調査_H17.3.3
改訂版.pdf
d)別添４説明書・同意書.pdf
e)CRF.pdf
f)VART デザインペーパー.pdf
g)教授会資料 7 の 3
h)EPS 検証結果.pdf
文書名：臨床研究実施計画書
H14.4.17 初版
文書名：臨床研究実施計画書
H17.3.3 改訂版
文書名：説明文書・同意文書
作成日と版数は未記載であった。
文書名：高血圧症例における心血管系疾患の予防効
果に関する調査調査票
Valsartan Amlodipine Randomized Trial (VART):
Design, Methods, and Preliminary Results. Hypertension
Research. 2008;31:21-28. 2)
文書名：倫理審査申請書
2002 年 4 月 17 日付の VART 実施に関する倫理審査
申請書（受付番号 171）と添付資料（臨床研究実施
計画書 H14.4.17 初版）
文書名：検証結果
日本高血圧学会がイーピーエス株式会社に依頼した
調査の報告書
表 3.1.2 調査委員会から提供されたデータセット
名称
内容等
VART01(1).xls ※
VART02.xls ※
症例の登録時データ
症例 6 ヵ月後、12 ヵ月後、18 ヵ月後、24 ヵ月後デ
ータ
VART03(1).xls ※
症例 30 ヵ月、36 ヵ月データ
使用薬剤データ
VART04.xls ※
脱落した症例データ
データセット(神戸).xls
千葉大学病院で登録された症例のデータ
別添１学内調査(全体,神戸 2).xls
VART で登録された全症例のデータ
final(施設名担当者つき).sav
SPSS データセット
※「VART01(1).xls」
「VART02.xls」
「VART03(1).xls」
「VART04.xls」を併せて「VART01～04」とする。
2
表 3.1.3 調査委員会から提供されたデータ取り扱いと解析方法に関する資料
名称
i)統計解析に関する連絡事項 3.docx
j)統計解析に関する連絡事項追加[1].docx
k)表の見方(神戸).docx
l)統計解析に関する連絡事項.docx
m)統計解析に関する連絡事項（クレアチニ
ンに関する追加事項）.docx
n)統計解析に関する連.._(最終).pdf
o)統計解析に関する連.. (最終版補足つ
き).doc
内容等
文書名：統計解析に関する連絡事項
血圧値、一次エンドポイントの解析方法について記
載
文書名：血清クレアチニン値の 2 倍化他に関する追
加事項
血清クレアチニン値の 2 倍化の取り扱いについて記
載
文書名：データ表の見方
データセット(神戸).xls の変数と糖尿病の新規発症
の取り扱いについて記載
文書名：統計解析に関する連絡事項
血圧値、一次エンドポイント、心肥大、血漿ノルエ
ピネフリン濃度、核医学検査（H/M 比）
、尿蛋白
(UACR)の解析方法について記載
文書名：血清クレアチニン値の 2 倍化に関する追加
事項
血清クレアチニン値の 2 倍化の取り扱いについて記
載。資料 j)統計解析に関する連絡事項追加[1].docx
の記載に加筆
文書名：統計解析に関する連絡事項
血圧値、一次エンドポイント、心肥大、血漿ノルエ
ピネフリン濃度、核医学検査（H/M 比）
、尿蛋白
(UACR)の解析方法について記載
文書名：統計解析に関する連絡事項
資料 n)統計解析に関する連.._(最終).pdf の心肥大の
解析方法における誤記の訂正と補足説明について記
載
3
3.2.
3.2.1.
研究実施状況
臨床研究実施計画書（プロトコル）
調査委員会から提供されたプロトコルは 2002 年 4 月 17 日初版と 2005 年 3 月 3 日改訂版の
みで、これ以外に改訂版が存在したか否かを問い合わせたが、不明との回答であった。
両者を比較し、表 3.2.1 に初版から改訂版への変更点を示した。変更理由は不明であるが、
症例登録開始（2002 年 7 月）から、2 年 8 ヵ月経過後に大幅な改訂が行われたことになる。な
お、この時点（2005 年 3 月 3 日）で、全 1,021 例中 859 例の症例が登録済みであった。
表 3.2.1 プロトコルの変更点
初版
平成 14（2002）年 4 月 17 日
3. 対象除外
例
－
4.観察期間/
エントリー
期間
本調査における観察期間は投薬後 2 年
とする。
また、調査開始後のエントリー期間は 1
年間とする。（調査期間 3 年間）
－
7.投薬方法
図１
7.投薬方法
図 1 補足説
明
7.投薬方法
投薬と血圧
値①
7.投薬方法
投薬と血圧
値③
7.投薬方法
使用降圧剤
と用法用量
8.臨床検査
項目
一般臨床検
査
－
バルサルタンは 80～160mg/day の臨床
用量にて増減可能とし血圧を正常域で
安定させる。160mg/day にて安定化がは
かれない例については他の降圧剤追加
を行なう。対照群のアムロジピンでの
治療については 5～10mg/day の用量に
て増減可能とし血圧を正常域で安定さ
せ安定化がはかれない例では他の降圧
剤追加を行う。
最大用量（バルサルタン 160mg/day ま
たはアムロジピン 10mg/day）において
も血圧の下降が十分でない（降圧目標
値に未達）場合には他種の降圧剤を併
用し血圧の下降をはかる。併用する他
種の降圧剤はβ遮断薬→利尿薬→ACE
阻害薬の順とする。
－
尿、血液生化学検査（6 ヵ月毎）
胸部レントゲン、ECG（12 ヵ月毎）
身体所見（心雑音等 6 ヵ月毎）
4
改訂版
平成 17（2005）年 3 月 3 日
「6 ヵ月以内発症の急性心筋梗塞、コント
ロールのついていない心不全」「不安定狭
心症、冠れん縮性狭心症」の追加
本調査における観察期間は投薬後 3 年とす
る。
また、調査開始後のエントリー期間は 3 年
3 ヵ月とする。
（調査期間 6 年 3 ヵ月）
全体的に変更（下記参考）
「4 週毎に評価を行い，降圧不十分の場合
は原則としてこの順に追加投与を行う。α
遮断薬、β遮断薬、利尿剤の併用に関して
は、併用薬の選択、順番は主治医にて決定。
初期投与量は、患者の状態によっては減量
可能とする。」の追加
バルサルタンは原則として 80mg/day
（可能
なら 160mg/day まで増量）の用量にて血圧
を正常域で安定させる。降圧不十分な症例
については他の降圧剤追加を行なう。対照
群のアムロジピンについても同様に
5mg/day（可能なら 10mg/day まで増量）の
用量にて血圧を正常域で安定させ、降圧不
十分な症例では他の降圧剤追加を行なう。
バルサルタンまたはアムロジピンにおい
て降圧不十分の場合には他種の降圧剤を
併用し血圧の下降をはかる。併用する他種
の降圧剤はα遮断薬、β遮断薬、利尿薬（複
数選択可、併用薬，併用順は担当医の判断
にて行う）→ACE 阻害薬の順とする。
「（2 剤ともに患者の状態によっては初期
用量の減量可能）
」の追加
尿、血液生化学検査（登録時、6 ヵ月毎）
胸部レントゲン、ECG（登録時、12 ヵ月毎）
身体所見（心雑音等登録時、6 ヵ月毎）
8.臨床検査
項目
特殊検査
Ⅻ.調査期間
－
心エコー検査（登録時、6 ヵ月後、1 年
後、2 年後）
血液検査（登録時、1 年後、2 年後）
3 年平成 14 年 5 月～平成 17 年
＊主治医が検査の必要性を判断し実施
心エコー検査（登録時、1 年毎）
血液検査（登録時、1 年毎）
平成 14 年 6 月より 6 年 3 ヵ月
なお、評価項目の定義については両プロトコル間に差異がなかった。ただしプロトコルの 2
ヵ所（Ⅱ.調査の要約およびⅦ.評価）に次のとおり記載されており、それぞれの記載が異なっ
ていたためにプロトコル内で整合がとれていなかった。
Ⅱ.調査の要約
① プライマリーエンドポイント
心血管系のイベント発生
▽総死亡（突然死、心不全、心筋梗塞、脳卒中、不整脈、その他循環器系疾患）
▽病態悪化による入院
② セカンダリーエンドポイント
▽心肥大の退縮効果および心機能に及ぼす影響（心エコー評価）
▽血圧の日内変動
▽心臓交感神経機能（MIBG による評価）
▽腎保護作用（尿蛋白減少）等
Ⅶ.評価
1.エンドポイント
▽プライマリーエンドポイント
脳；脳卒中、一過性脳虚血発作の新規あるいは再発
心；急性心筋梗塞・不安定狭心症の新規あるいは再発、心不全の出現・増悪、
*致死性不整脈の出現（心室頻拍、細動）
血管；解離性大動脈瘤、入院加療が必要な閉塞性動脈硬化症
腎障害；血清クレアチニンが初期値の 2 倍以上、透析移行
これらのうちで最初に発生したものをイベントとする
▽セカンダリーエンドポイント
心肥大退縮効果及び心機能改善効果の検討
心電図による左室電位の変化、ST 偏移
心エコー法による心肥大退縮効果、拡張能、収縮能
腎機能におよぼす影響の検討
尿蛋白、尿 Alb/Cre 比等腎保護作用
心臓交感神経機能；MIBG シンチグラムによる洗い出し率、H/M 比
*「致死性不整脈の出現（心室頻拍、細動）
」は、研究デザインに関する論文 2)では複合イベントの
構成要素には含まれていなかった。
3.2.2.
倫理委員会
VART 実施期間中の倫理委員会の資料は破棄されていたため、VART についての申請と審査
が行なわれたか否かは確認できなかった。
なお、調査委員会より入手した資料 g)2002 年 5 月 13 日付教授会資料 7 の 3 は 2002 年 4 月
17 日付の VART 実施に関する倫理審査申請書（受付番号 171）と添付資料（プロトコル初版）
5
であった。調査委員会からの説明によると、倫理委員会で承認された臨床研究は教授会に諮問
された上で、正式に承認される流れになっているということであり、その情報に基づくと VART
実施に関する新規申請は 2002 年 4 月 17 日～2002 年 5 月 13 日の間に開催された倫理委員会で
承認されたものと推測される。
3.2.3.
エンドポイント委員会（EPC）
プロトコルには EPC に関する記載がなく、委員とその役割は不明であった。調査委員会から
得た情報を表 3.2.2 に示したが、EPC に関する資料は全て破棄されているとの説明を受け、実
際にこの情報のとおり EPC が開催されたか否かは確認できなかった。なお、この情報によると、
研究終了日（2009 年 3 月）以前の 2008 年 11 月 20 日が最終開催日であり、それ以降は EPC が
開催されていない。
表 3.2.2 EPC に関する情報
回数
第1回
開催日
2006 年 9 月 28 日
委員
千葉市立青葉病院
千葉医療センター
第2回
2008 年 11 月 20 日
船橋中央病院庭山博行
千葉社会保険病院河野行儀
3.2.4.
高橋長裕
山田善重
事務局
桑原洋一（千葉大学医学研
究院）、進藤哲（千葉大学
医学部附属病院）
、鳴海浩
也（千葉大学医学薬学府大
学院生）
桑原洋一（全日本空輸）
、
高野博之、進藤哲（以上、
千葉大学医学部附属病院）
、
水間洋、鳴海浩也（以上、
千葉大学医学薬学府大学院
生）
安全性勧告委員会
調査委員会から得た情報によると安全性勧告委員会の委員は，氷見寿治（君津中央病院）、
粟生田輝（千葉県循環器病センター）、高見徹（千葉医療センター）であったが、本委員会
は一度も開催されなかったとのことであった。なおプロトコルには安全性勧告委員会に関する
記載がなく、役割は不明であった。
3.2.5.
登録終了
調査委員会から得た情報によると 2007 年 9 月 20 日で登録終了（登録例数 1,021 例）となっ
たとのことであったが、目標症例数 3,000 例に到達していない段階で、どのような経緯で登録
終了となったのかは確認できなかった。
3.2.6.
研究終了
調査委員会から得た情報によると 2009 年 3 月に研究終了となったとのことであった。
3.2.7.
データ収集から統計解析までの業務
調査委員会から得た情報によると、VART は WEB 入力システムと紙 CRF を用いてデータの
6
収集を行っていたとのことであった。データ入力システム自体は確認できなかったが、データ
ベースの定義書（資料 a）DB テーブルレイアウト 20050422.doc）は存在し、また資料 e)CRF.pdf
で WEB 入力画面のデザインを確認した。これによりシステムクオーク有限会社の作成した
WEB 入力システムを使用していたものと思われた。
しかし WEB で入力されたデータのクリーニング、EPC 用の資料作成、解析用データセット
の作成等がどの担当者によりどのようになされていたのかについては、プロトコルに記載がな
く不明であり、調査委員会に問い合わせたが不明との回答であった。
統計解析業務に関しては、解析に用いたプログラムやその記録に関する書類は確認できなか
ったが、受領したデータセットは統計解析ソフトウェア SPSS で保存されていた。
4. 検証に用いたデータセット
提供された 2 つのデータセット「別添１学内調査(全体,神戸 2).xls」と「VART01～04」を比
較したところ、両者に存在するデータ項目と片方にのみ存在するデータ項目があった。そのた
め、論文との比較には、主に「別添１学内調査(全体,神戸 2).xls」のデータ項目を使い、解析に
不足しているデータ項目は「VART01～04」から取得した。
なお、
「6. 千葉大学病院におけるカルテとデータセットの比較」においても、同様のルール
で抽出したデータで調査票を作成し、原資料との照合に使用した。
7
論文とデータセットの比較
5.
5.1.
登録時の症例特性データ（論文 Table 1）
全登録症例 1,021 例の登録時データを集計した結果を表 5.1 に表示した。下線を付した数値
が論文 Table 1 の数値と一致しなかった。
論文 Table 1
表 5.1 データセットから作成した登録時の症例特性データ
項目
データセット
変数名
V 群 (n=510)
統計量
欠測数
60.0 ± 11.6
0
290 (56.9)
0
24.4 ± 3.6
113
108 (21.2%)
0
18 (3.5%)
0
1 (0.20%)
0
37 (7.3%)
0
136 (26.7%)
0
117/352
158*
(33.2%)
A 群 (n=511)
統計量
欠測数
60.3 ± 11.4
0
294 (57.5)
0
24.6 ± 3.5
88
107 (20.9%)
0
17 (3.3%)
0
0
3 (0.59%)
46 (9.0%)
0
145 (28.4%)
0
119/356
155*
(33.4%)
Age
Men
Body mass index
Current Smoker
Coronary artery disease
Heart failure
Diabetes mellitus
Hyperlipidemia
年齢
性別
SMOKE
虚血性心
心不全
糖尿病問診
高脂血症
Left ventricular hypertrophy
心肥大の
Antihypertensive treatment
before enrollment
Systolic blood pressure
Diastolic blood pressure
Ejection fraction
HDL-Cholesterol
LDL-Cholesterol 注 1)
Triglyceride
Fasting plasma glucose
HbA1c
Serum creatinine 注 2)
降圧薬治
235 (46.1)
0
233 (45.6)
0
BPS_0
BPD_0
USEF_0
HDL_0
LDL_0
TG_0
FBS_0
HBA1C_0
CRE_0
157.6±19.0
92.9±12.8
68.4±8.8
58.5 ± 26.9
127.8 ± 33.3
139.4 ± 103.2
106.0 ± 24.3
5.4 ± 0.9
0.76 ± 0.18
0
0
249
117
230
77
118
215
70
157.6±18.2
93.8±12.6
68.6±9.2
56.4 ± 16.0
124.7 ± 32.6
147.2 ± 89.6
106.6 ± 25.4
5.4 ± 1.2
0.76 ± 0.21
0
0
255
100
235
68
142
216
58
*「心エコー未施行」と入力されていた症例数
注 1)
値「0」は欠測値として取り扱った。注 2)値が 4 以上である場合は欠測値として取り扱った
8
5.2.
血圧値（論文 Figure 2）
データセットから血圧の推移図（図 5.2）を作成したところ、論文 Figure 2 と一致しなかっ
た。ただし、図 5.2 の Valsartan 群（以下、V 群）と Amlodipine 群（以下、A 群）を逆にした場
合には、論文 Figure 2 と概ね一致した。なお、資料 l）統計解析に関する連絡事項.docx による
と、拡張期血圧値 847mmHg を欠測値として取り扱っていたため、本調査でも同様に取り扱っ
た。
論文 Figure 2
図 5.2 データセットから作成した血圧の推移
9
5.3.
5.3.1.
イベント
イベントの件数（論文 Table 5）
データセットを用いて、割付群別の各イベントの件数を集計した結果を表 5.3.1 に示した。
その結果、データセットから得られた各イベントの件数と論文 Table 5 に記載されたイベント
の件数は一致していた。
論文 Table 5
表 5.3.1 データセットから作成した各イベントの件数
項目
Primary endpoint
Sudden death
Stroke
AMI
Angina pectoris
Heart failure
Transition to dialysis or
doubling of serum
creatinine levels
Transition to dialysis
Doubling of serum
creatinine levels
All-cause mortality
データセット
変数名(内容)
EVENT
EVENT (stroke or tia)
EVENT (ami)
EVENT (ap)
EVENT (chf)
V 群 (n=510)
頻度（割合(%)）
21 (4.1)
10 (2.0)
2 (0.4)
2 (0.4)
3 (0.6)
A 群 (n=511)
頻度（割合(%)）
21 (4.1)
10 (2.0)
1 (0.2)
2 (0.4)
1 (0.2)
EVENT (dialysis or doubling)
2 (0.4)
4 (0.8)
EVENT (dialysis)
0 (0.0)
1 (0.2)
EVENT (doubling)
2 (0.4)
3 (0.6)
EVENT (death)
2 (0.4)
3 (0.6)
10
5.3.2.
複合イベントの Kaplan-Meier 曲線（論文 Figure 3）
イベントが発生するまでの期間は、
「登録日（データセット変数名：FIRSTVIS）」を起点とし、
イベント発生例では「イベント発生日（データセット変数名：イベ日）」
、イベントが発生しな
かった症例では「観察終了日（データセット変数名：LASTVISI）」で打ち切りとした。なお、
「観察終了日（データセット変数名：LASTVISI）」が欠測であった症例 36 例（V 群 24 例、A
群 12 例）と、最終観察日が登録日よりも以前の日付であった 1 例（E0000975、V 群）は、欠
測として取り扱った。
最終的にイベントが発生するまでの期間が計算できたのは、
V 群 486 例、
A 群は 499 例であった。イベントが発生するまでの期間の単位は月とし、日単位の期間を 30.4
で除して使用した。
観察期間については、論文には”The mean follow-up period was 3.4 years. The study accumulated
3390 person-years of follow-up (1742 person-years and 1648 person years for the valsartan- and the
amlodipine-based regimens, respectively).” と記載されている。上記の 37 例の欠測があるデータ
セットを用いて観察期間の平均を算出したところ、3.40 年（中央値は 3.31）であり論文記載と
一致した。また、人年を算出したところ V 群で 1630.78 人年、A 群で 1719.46 人年であり論文
記載と一致しなかった。
データセットを用いて、複合イベントに関する Kaplan-Meier 曲線（図 5.3.2.1）を作成したと
ころ、論文 Figure 3 とは一致せず、各時点での At risk 数（図 5.3.2.1）は論文 Figure 3 より少
なかった。また、ログランク検定の p 値も一致しなかったが、群間で有意な差が認められなか
った点は論文と同様である。
なお、論文 Figure 3 との比較を容易にするため、図 5.3.2.1 では登録日からの期間を 48 ヵ月
までとして示したが、念のために全期間を表示した Kaplan-Meier 曲線は図 5.3.2.2 のとおりで
ある。
11
論文 Figure 3
図 5.3.2.1 データセットから作成した 48 ヵ月までの Kaplan-Meier 曲線
図 5.3.2.2 データセットから作成した全期間表示の Kaplan-Meier 曲線
12
5.3.3.
イベントのハザード比（論文 Table 5）
資料 j)統計解析に関する連絡事項追加[1].docx に、
「Table 5 の Hazard ratio は Risk ratio の誤
りです」との記載があった。そのため、データセットを用いて、各イベントのリスク比(Risk ratio)
。その結果、複合イベントと各イ
とその 95%信頼区間、χ2 検定の p 値を計算した（表 5.3.3.1）
ベントについて論文と同様に群間に有意な差はなかったが、下線を付した数値が論文 Table 5
の数値と一致しなかった。
論文 Table 5
表 5.3.3.1 データセットから作成したリスク比とχ2 検定の p 値
項目
Primary endpoint
Sudden death
Stroke
AMI
Angina pectoris
Heart failure
Transition to dialysis
or doubling of serum
creatinine levels
(Transition to
dialysis)
(doubling of serum
creatinine levels)
All-cause mortality
データセット
変数名(内容)
EVENT
EVENT (stroke or
tia)
EVENT (ami)
EVENT (ap)
EVENT (chf)
リスク比 (RR)
95%C.I.
RR
χ2 検定
p値
1.002
-
0.554 - 1.812
-
0.9948
-
1.002
0.421 - 2.387
0.9965
2.004
1.002
3.006
0.182 - 22.030
0.142 - 7.086*
0.314 - 28.801
0.5622
0.9984
0.3157
0.501
0.092 - 2.723
0.4144
EVENT (dialysis)
-
-
-
EVENT (doubling)
0.668
0.112 - 3.981
0.6557
EVENT (death)
0.668
0.112 - 3.981
0.6557
EVENT (dialysis or
doubling)
*論文では 1.0 [0.1-0.7]となっていたが、誤記として 1.0 [0.1-7.1]に修正されている。
13
一方、論文には、”Hazard ratios were calculated and adjusted for age, gender, smoking, diabetes and
hypercholesterolernia with Cox' s proportional hazard model.”と記載されている。実際、打ち切りの
あるイベントまでの時間の変数をアウトカムとした場合、効果の尺度としてはハザード比が好
ましく、リスク比（イベント発生割合の比）を効果尺度とすることは群間での観察期間の偏り
を無視するため一般的でない。そのため、本調査では論文のとおりハザード比についても検討
した。
データセットを用いて、各イベントについて A 群に対する V 群のハザード比とその 95%信
頼区間、ログランク検定の p 値を計算した結果を表 5.3.3.2 に示した。その結果、論文記載と同
様に複合イベントについては有意な差はなかった。
表 5.3.3.2 データセットから作成したハザード比とログランク検定の p 値（単変量）
項目
Primary endpoint
Sudden death
Stroke
AMI
Angina pectoris
Heart failure
Transition to dialysis
or doubling of serum
creatinine levels
(Transition to
dialysis)
(doubling of serum
creatinine levels)
All-cause mortality
データセット
変数名(内容)
EVENT
EVENT (stroke or
tia)
EVENT (ami)
EVENT (ap)
EVENT (chf)
HR
1.019
-
ハザード比
95%C.I.
ログランク検定
p値
0.556 - 1.866
-
0.9517
-
1.031
0.429 - 2.478
0.9455
2.135
0.998
3.012
0.193 – 23.568
0.141 - 7.083
0.313 – 28.959
0.5358
0.9982
0.3396
0.505
0.092 - 2.757
0.4301
EVENT (dialysis)
-
-
-
EVENT (doubling)
0.675
0.113 - 4.043
0.6674
EVENT (death)
0.672
0.112 - 4.022
0.6633
EVENT (dialysis or
doubling)
なお、複合イベントについて、論文のとおり、説明変数として割付群、性別、年齢、喫煙の
有無、高脂血症の有無、糖尿病の有無を入れた多変量 Cox 比例ハザードモデルにより A 群に
対する V 群のハザード比[95%信頼区間]を算出すると 1.108 [0.602 - 2.038]であった。
14
副次評価項目
5.4.
5.4.1.
左室心筋重量係数（LVMI）の変化（論文 Figure 4）
LVMI の解析については、論文には以下のように記載があった。

To analyze changes in LVMI, we used repeated-measurement two-way analysis of variance;
P-values were computed by the Newman-Keuls test for intergroup comparisons at the end of the
trial.

we observed a significant reduction in LVMI in the valsartan group compared with the amlodipine
group at 36 months (valsartan group, 171.6gm-2 at baseline and l57.8gm-2 at 36 months;
amlodipine group, 174.0gm-2 at baseline and 171.0gm-2 at 36 months; P<0.05)

(Figure 4 脚注) Changes in LVMI from baseline were significantly greater in the valsartan group at
36 months.

(Figure 4 脚注) *P<0.05 compared with amlodipine group at 36 months.
すなわち、解析手法として”repeated-measurement two-way analysis of variance (ANOVA)”を用い、
その結果、36 ヵ月時点において、A 群に比し、V 群で LVMI の有意な減少を認めたと記載され
ている。
ついては、データセットを用いて論文 Figure 4 に相当する図を作成するとともに、repeated
measures two-way ANOVA を用いた解析を実施した。この際、資料 l)統計解析に関する連絡事
項.docx に従い、登録時の値が 50 未満の値と観察中の値が 800 以上の値を欠測値とした。LVMI
の登録時からの差の平均値を図 5.4.1.1 に示した。その結果、論文 Figure 4 と同様の傾向を示し
たものの完全には一致しなかった。
（論文 Figure 4 では 24 ヵ月時のデータが省略されていたが、
）
データセットには存在したため、図 5.4.1.1 では併せて記載した。
論文 Figure 4
図 5.4.1.1 データセットから作成した
LVMI の登録時からの差の平均値
20
LVMI値の登録時からの差
15
Valsartan
Amlodipine
10
5
0
n=131
n=149
n=100
n=100
n=59
-5
-10
-15
-20
15
12
24
登録日からの期間（月）
36
n=69
なお、論文には、左室重量（以下、LVM）を算出する式は「LVM = 0.80 ∙ [1.04 ∙ {(LVID + IVS +
PWT)3 − LVID3 }] + 0.6」を用いたと記載されていたが、資料 l)統計解析に関する連絡事項.docx
には、実際には「LVM = 1.05 ∙ {(LVID + PWT + IVST)3 − LVID3 − 13.6}」を使用したとされてい
た。そのため、本調査でも後者の式を用いて LVM を算出し、LVMI を「LVMI = LVM⁄BSA」と
、W は体重
「BSA = W 0.425 ∙ H0.725 ∙ 0.007184」から算出した。ここで、BSA は体表面積（m2）
(kg)、H は身長(cm)である。
時点ごとの差の群間比較のために、t 検定と Wilcoxon 順位和検定を実施した結果を表 5.4.1.2
に示した。その結果、36 ヵ月時点の t 検定と Wilcoxon 順位和検定で群間に有意な差を認め、
論文記載の”P<0.05”と一致した。
表 5.4.1.2 登録時から 12・24・36 ヵ月までの LVMI の差についての検定結果
検定/時点
t 検定
Wilcoxon 順位和検定
12 ヵ月時点
24 ヵ月時点
36 ヵ月時点
0.6381
0.3816
0.9938
0.7089
0.0427
0.0417
また、LVMI の登録時からの差について、論文中に記載のとおり repeated measures two-way
ANOVA を実施した結果を表 5.4.1.3 に示したが、いずれかの時点で群間に差があることを示し
ていた(p=0.0293)。
表 5.4.1.3 LVMI の登録時からの差についての repeated measures two-way ANOVA による結果
要因
割付群
症例（割付群）
時点
時点*割付群
時点*症例（割付群）
自由度
1
92
3
3
276
Type III 平方和
2235.5213
226848.0401
1911.29208
2745.36288
82965.39249
16
平均平方
2235.5213
2465.7396
637.09736
915.12096
300.59925
F 値
0.91
p値
0.3435
2.12
3.04
0.0980
0.0293
5.4.2.
血漿ノルエピネフリン（NE）の変化（論文 Figure 5）
NE の解析については、論文には以下のように記載があった

Statistical analysis of the results to evaluate changes in plasma norepinephrine concentration, the
heart to mediastinum (H/M) ratio on delayed imaging of 1231_MlBG and UACR were estimated
with regression model analysis.

At 36 months, we observed a significant decrease in the percent change in norepinephrine levels in
the valsartan group but not in the amlodipine group (P<0.01).

(Figure 5 の脚注) Changes in plasma norepinephrine relative to baseline were significantly
decreased in the valsartan group.

(Figure 5 の脚注) *P< 0.01 between groups.
すなわち、NE の%差の統計解析には”regression model analysis”を用い（H/M 比、 UACR につ
いても同様）
、V 群（のみ）で、ベースライン時に比し 36 ヵ月時点の NE の％差に有意な減少
が認められ、群間でも有意な差があったと記載されている。
ついては、データセットを用いて論文 Figure 5 に相当する図を作成した。この際、提供され
た資料 l)統計解析に関する連絡事項.docx に従い、NE 値が 5 以下のものを欠測値とした。デー
タセットを用いて、NE 値の登録時からの%差の平均値を図 5.4.2.1 に示したが、論文 Figure5
とは一致しなかった。ここで、登録時から評価時までの%差は、「（評価時の値―登録時の値）
÷登録時の値」により算出した。
論文 Figure 5
図 5.4.2.1 データセットから作成した
NE 値の登録時からの%差の平均値
NE値の登録時からの％差 (%)
50
Amlodipine
40
n=101
30
20
10
Valsartan
n=39
n=66
n=211
0
-10
n=186
-20
n=71
n=57
n=34
-30
-40
-50
登録時
12
24
登録日からの期間（月）
36
時点ごとの%差の群間比較のために、
t 検定と Wilcoxon 順位和検定を実施した結果を表 5.4.2.2
に示した。この結果、12 ヵ月時点の Wilcoxon 順位和検定でのみ群間に有意な差を認めた。
表 5.4.2.2 登録時から 12・24・36 ヵ月までの NE 値の%差についての検定結果
検定/時点
t 検定
Wilcoxon 順位和検定
12 ヵ月時点
0.0543
0.0234
24 ヵ月時点
0.2321
0.1725
17
36 ヵ月時点
0.0643
0.0796
また、資料 l)統計解析に関する連絡事項.docx では、回帰モデル「（登録時からの%差）=β0＋β1×
」を用いて重回帰分析を実施したとされている。ついては、
（時点）+β2×（時点）×（割付群）
その記載とおりの解析を行ったところ、時点と割付群の交互作用（β2）についての検定で有意
な差を認めた(p=0.0015)。これは論文記載の「P<0.01」と一致した。
しかし、資料 l)に記載された回帰モデルには交互作用に関する係数（β2）が含まれているに
も関わらず、要因としての割付群が含まれていない。また、β2 に関する検定は「時点が大きく
なれば直線的に群間差が大きくなるか」の問いに対して実施される検定であり、
「群間差があ
るか」の問いに対しての検定としては適切でない。更に、元よりこのような個人内相関のある
データ（経時列データ）に対して重回帰モデルを用いるのは適切ではなく、個人内相関を考慮
した統計解析手法（例：repeated measures two-way ANOVA）を用いるのが適切である。
18
5.4.3.
心縦隔比（H/M 比）の変化（論文 Figure 6）
H/M 比の解析について、
統計学的方法論の問題点については 5.4.2 に記載したとおりである。
加えて、H/M 比については、論文中に下記のとおり記載されていた。

At 24 months, we observed a significant increase in H/M ratio only in the valsartan group
(P<0.0001).

(Figure 6 の脚注) H/M ratios by delayed imaging were significantly improved in the valsartan
group.

(Figure 6 の脚注) *P<0.0001 between groups
すなわち、V 群だけに H/M 比の有意な増加を認め、群間でも有意な差があったと記載され
ている。
ついては、データセットを用いて論文 Figure 6 に相当する図を作成した。この際、資料 l)統
計解析に関する連絡事項.docx に従い、データセット内にあった全ての値を用いた。
この際、H/M 比は全 102 ポイント（47 例）しかデータがなかった。このデータのうち、101
ポイント 46 例は千葉大学病院で収集され、残りの 1 ポイント 1 例は県立循環器病センターで
収集されていた。
このデータセットを用いて、H/M 比の登録時からの%差の平均値を図 5.4.3.1 に示し、この
図は論文 Figure 6 と一致した。
論文 Figure 6
図 5.4.3.1 データセットから作成した
H/M 比の登録時からの%差の平均値
H/M ratio値の登録時からの％差
(%)
20
Amlodipine
Valsartan
15
n=10
n=15
10
5
n=21
0
n=17
n=25
-5
登録時
n=13
12
登録日からの期間（月）
24
時点ごとの%差の群間比較のために、
t 検定と Wilcoxon 順位和検定を実施した結果を表 5.4.3.2
に示した。この結果、群間に有意な差はなかった。
表 5.4.3.2 登録時から 12・24 ヵ月までの H/M 比の%差についての検定結果
検定/時点
t 検定
Wilcoxon 順位和検定
12 ヵ月時点
0.1033
0.1799
24 ヵ月時点
0.0724
0.1068
19
また、資料 l)統計解析に関する連絡事項.docx に従い、回帰モデル「（登録時からの%差）=β0
＋β1×（時点）+β2×（時点）×（割付群）
」を用いて重回帰分析を実施したところ、時点と割付
群の交互作用（β2）についての検定で有意な差を認めたが(p=0.0008)。これは有意ではあるが論
文記載の「P<0.0001」と一致しなかった。
しかし、資料 l)に記載された回帰モデルには交互作用に関する係数（β2）が含まれているに
も関わらず、要因としての割付群が含まれていない。また、β2 に関する検定は「時点が大きく
なれば直線的に群間差が大きくなるか」の問いに対して実施される検定であり、「群間差があ
るか」の問いに対しての検定としては適切でない。更に、元よりこのような個人内相関のある
データ（経時列データ）に対して重回帰モデルを用いるのは適切ではなく、個人内相関を考慮
した統計解析手法（例：repeated measures two-way ANOVA）を用いるのが適切である。
20
5.4.4.
尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）の変化（論文 Figure 7）
UACR の解析について、
統計学的方法論の問題点については 5.4.2 に記載したとおりである。
加えて、UACR について、論文中には以下のとおり記載されていた。

At 36 months, we observed a significant decrease in UACR in the valsartan group but not in the
amlodipine group (-61.3% and 34.9%, respectively, P<0.0001).

（Figure 7 の脚注）Changes in UACR relative to baseline were significantly decreased in the
valsartan group.

（Figure 7 の脚注）* P< 0.0001 between groups.
すなわち、
（ベースライン時に比し、
）36 ヵ月時点において、V 群のみで UACR の有意な減
少を認め、群間でも有意な差があったと記載されている。
ついては、データセットを用いて論文 Figure 7 に相当する図を作成した。この際、資料 l)統
計解析に関する連絡事項.docx に従い、登録時の値がない症例と登録時の値があってもそれ以降
の値がない症例を除外した。このデータセットを用いて、UACR の登録時からの%差の平均値
を図 5.4.4.1 に示したが、論文 Figure 7 と一致しなかった。一致しない理由としては、UACR
の分布が図 5.4.4.2 のように、右に裾野を広げている形状であり、A 群で比較的数値の大きい外
れ値の影響を受けたことが挙げられる。
図 5.4.4.1 データセットから作成した
UACR の登録時からの%差の平均値
900
UACRの登録時からの％差(%)
論文 Figure 7
Valsartan
700
600
n=61
500
n=38
400
300
n=77
200
100
0
-100
21
Amlodipine
800
n=141
n=141
登録時
n=67
n=44
12
24
登録日からの期間（月）
n=32
36
図 5.4.4.2
UACR と log10(UACR)の分布
UACR
log10(UACR)
図 5.4.4.2 から、UACR そのままでの解析は適切でないと考え、UACR は底を 10 とした対数
変換を行い正規化し、log10(UACR)の-100 以下と 100 以上を欠測値として取り扱った。この対
数変換後のデータでは、W 値がより 1 に近く、p 値は有意水準 0.05 以下であったため、
log10(UACR)は正規分布に従っていると判断された（図 5.4.4.2）。このため、次の解析では
log10(UACR)についての解析を実施した。
時点ごとの%差の群間比較のために、
t 検定と Wilcoxon 順位和検定を実施した結果を表 5.4.4.3
に示した。この結果、12、24 ヵ月時点の t 検定と Wilcoxon 順位和検定で群間に差を認めた。
表 5.4.4.3 登録時から 12・24・36 ヵ月までの log10(UACR)の%差についての検定結果
検定/時点
t 検定
Wilcoxon 順位和検定
12 ヵ月時点
24 ヵ月時点
36 ヵ月時点
0.0002
0.0003
0.0341
0.0282
0.1238
0.1123
22
5.4.5.
糖尿病の新規発症（論文 Table 6）
本調査では、データセット中の 30 以上の HbA1c 値は欠測値として取り扱った。また、資料
「登録時の（主治医報告による）糖尿病の有無が「無」かつ、登録時
k)表の見方(神戸).docx に、
の HbA1c 値＜6.5（登録時の HbA1c が欠測値の場合は 6 ヵ月時点の HbA1c 値＜6.5）の症例の
中で、経過中に HbA1c 値≧6.5 となった症例を新規発症とした」との記載があったため、本調
査でも同様に、糖尿病の新規発症をカウントした。
上記の定義に沿って、
登録時に糖尿病がないとされた症例は、
V 群と A 群で各 297 例であり、
経過中に HbA1c 値≧6.5 となった新規発症例は V 群で 10 例、A 群 12 例であり、論文記載の V
群 8 例、A 群 16 例（論文 Table 6）とは異なっていた。このオッズ比[95%信頼区間]は 0.83
。なお、VART
[0.35-1.95]であり、論文 Table 6 のオッズ比 0.47 とは一致しなかった（表 5.4.5.1）
は前向き比較試験であり、各群での at risk 数が固定されている。そのため、オッズ比よりも、
本来興味のあるはずのリスク比を算出した方がより好ましい。そのためオッズ比に加えてリス
ク比も表中に記載した。いずれの解析においても、2 群間で発症リスクに差がなかったのは論
文と同様である。
論文 Table 6
表 5.4.5.1 V 群と A 群で登録時に糖尿病を発症していない症例をそれぞれ 297 例とした場合
割付群
Valsartan 群
Amlodipine 群
糖尿病の新規発症
有
無
10
287
12
285
オッズ比
リスク比
0.83
[0.35-1.95]
0.91
[0.62-1.35]
次に、登録時に糖尿病を発症していない症例を（主治医報告による）糖尿病「無」であると
そのオッズ比は 0.82 [0.35-1.91]
した場合
（V 群 473 例と A 群 465 例）
の結果を表 5.4.5.2 に示した。
となり、論文 Table 6 のオッズ比 0.47 とは一致しなかった。
表 5.4.5.2 V 群と A 群で登録時に糖尿病を発症していない症例を 473 例と 465 例とした場合
割付群
Valsartan 群
Amlodipine 群
糖尿病の新規発症
有
無
10
463
12
453
23
オッズ比
リスク比
0.82
[0.35-1.91]
0.91
[0.62-1.34]
6. 千葉大学病院における原資料とデータセットの比較
6.1.
SDV 対象症例
全登録症例 1,021 例の一部として、千葉大学病院から登録された 109 例（全体の 10.7％）の
うち、対象症例の原資料を特定できた 108 例（V 群：49 例(45.4%)、A 群：59 例(54.6%)）につ
いてデータセットと原資料との照合を行った。なお、千葉大学病院のイベント発生割合（7.3%）
は、94 施設中 11 番目に多かった（別紙）
。
6.2.
同意書
調査委員会に確認したところ、署名済みの同意書（病院控え）は、研究実施当時は研究グル
ープで保管されていたが、その後破棄されたとの回答で確認はできなかった。
6.3.
症例基本情報
表 6.3 のとおり、データセットと原資料で生年月日が異なる症例が 7 例（6.5%）存在した。
性別は全症例で一致した。
表 6.3 症例基本情報が異なっていた症例
項目
整理番号
データセット
原資料
1942/11/1
1942/12/1
1943/5/28
1943/6/28
E0000021
1936/1/12
1934/1/12
E0000024
1941/9/17
1941/10/17
1960/10/13
1958/10/13
E0000261
1941/2/22
1951/2/22
E0000450
1950/6/17
1950/3/15
E0000017
E0000328
生年月日
E0000250
6.4.
割付群
V群
A群
被験薬処方状況
登録後の初回処方薬を確認し、割り付けられた群の被験薬が適切に処方されていたかを、原
資料から確認した。その結果、全症例で、割り付けられた群の被験薬が初回処方時に処方され
ていた。
24
6.5.
血圧値
登録日から VART 終了日までの 6 ヵ月ごとの血圧値および測定日について、データセットと
原資料を照合した。プロトコルには測定日の許容範囲が規定されていなかったため、本調査で
は登録日から算定した検査予定日に最も近い日の血圧値を確認した。その結果、血圧は全体で
638 ポイント（108 例）測定されており、データセットと原資料とで合致していた収縮期血圧
値は 54.8%（V 群 49.3%、A 群 59.2%）
、拡張期血圧値は 56.4%（V 群 51.2%、A 群 60.6%）で
あった。
データセットから作成した血圧の推移図と原資料データから作成した血圧の推移図とを比
。
較したところほぼ一致していた（図 6.5）
図 6.5 血圧の推移図（千葉大学病院 108 症例）
データセット
6.6.
6.6.1.
原資料
イベント
SDV におけるイベント定義
「3.2.1 プロトコル」に記載したとおり、プロトコルには複合イベントを構成する要素が明記
されていなかったため、SDV にあたっては、研究デザインに関する論文 2）の Table 3（下記）
の記載を複合イベントの構成要素とした。
Primary endpoints
1. All death
2. Sudden death: death of endogenous origin within 24h after acute onset
3. Cerebrovascular events: new occurrence or recurrence of a stroke or transient ischemia attack
4. Cardiac events: new occurrence or recurrence of acute myocardial infarction or pectors, new
occurrence of aggravation of heart failure
5. Vascular events: new occurrence or recurrence of dissecting aneurysm of aorta, hospitalization
due to arteriosclerotic acclusion of peripheral artery
6. Renal dysfunction: doubling of serum creatinine, end stage renal disease
25
6.6.2.
SDV 結果
108 例について登録日から 2009 年 3 月 31 日（VART 終了日）までのイベント発生状況を調
査した。イベントの発生が疑われた症例については、実地調査担当者が照合・確認した結果を
もとに、医師 2 名がそれぞれ独立して、各症例におけるイベントの有無と種類を再評価した。
その結果、データセットには 8 件のイベントが存在した。一方、原資料には確認できたイベ
ントが 4 件、確認はできなかったが発生が疑われたイベントが 4 件存在した（表 6.6.2.1、表
6.6.2.2）
。
表 6.6.2.1 千葉大学病院のイベント
整理番号
E0000014
E0000089
E0000175
E0000891
E0000078
E0000116
E0000304
E0000450
割付群
V群
A群
データセット
心不全
血清クレアチニンの 2 倍化
脳卒中
心不全
脳卒中
狭心症
脳卒中
一過性脳虚血発作
原資料
脳卒中（疑）、または、総死亡
血清クレアチニンの 2 倍化
脳卒中（疑）
心不全
脳卒中（疑）
狭心症
脳卒中
一過性脳虚血発作（疑）
表 6.6.2.2 原資料だけでイベントを確定しきれなかった症例
整理番号
E0000014
E0000175
E0000078
E0000450
イベント詳細
データセットでは心不全とされていたが、原資料には心不全と思われる記
載はなく、2004/10/1 に死亡していた。死亡の原因について、死亡診断書
では「アルツハイマー病による誤嚥性肺炎」と記載されていたが、入院中
に脳幹梗塞を疑う症状が認められていた。
以上より、本症例で発生したイベントは心不全ではなく、脳卒中である可
能性が高い。仮にそうでないとすれば総死亡に分類されるべきものであ
る。
原資料には 2003/6/28 頃から構音障害と右上肢の脱力があり、7/2 の頭部
CT 結果が「左被殻ラクナ梗塞」との記載があった。症状からは脳卒中が
疑われるが、その原因が左被殻ラクナ梗塞か否かは閲覧した原資料だけで
は判断できなかった。
原資料には 2004/4/15 の CT 結果が「右後頭部に脳梗塞所見」
、2004/9/16
に眼科の視野検査で右側半盲が認められ、左後部の脳梗塞が原因との記載
があった。閲覧した原資料だけでは発症日、症状と病巣の因果関係等がは
っきりしなかった。
原資料には 2006/3/27 胸部苦にて受診、虚血性疾患は否定的であったが、
検査中に意識レベルの低下、呂律障害、眼前暗黒感、しびれ感が生じ、一
過性脳虚血発作にて入院との記載があった。閲覧した原資料だけでは、検
査中に発生した迷走神経反射か、一過性脳虚血発作かの判断が難しかっ
た。
26
6.7.
6.7.1.
副次評価項目
左室心筋重量係数（LVMI）の変化
登録日から VART 終了日までの 12 ヵ月ごとの LVDd、IVSTd、PWTd の値および検査日、登
録時の身長・体重について、データセットと原資料を照合した。その結果は表 6.7.1.1 のとおり
であった。
表 6.7.1.1 LVMI の算出に必要な測定値ごとの合致割合
項目
LVDd
IVSTd
PWTd
身長
体重
測定ポイント（症例数）
362 ポイント（108 例）
361 ポイント（108 例）
361 ポイント（108 例）
86 例
88 例
合致割合
78.5%（V 群 77.1%、A 群 79.5%）
78.4%（V 群 76.3%、A 群 80.0%）
78.9%（V 群 77.6%、A 群 80.0%）
55.8%（V 群 50.0%、A 群 60.4%）
51.1%（V 群 51.4%、A 群 51.0%）
LVMI は、データセットと原資料で、それぞれ 75 例 226 ポイント、60 例 193 ポイントが算
出可能であった。データセットと原資料から作成した LVMI の登録時からの差を比較したとこ
。
ろ一致しなかった（表 6.7.1.2、表 6.7.1.3、図 6.7.1.4）
表 6.7.1.2 各時点の LVMI についての症例数・平均
割付群・データ/時点
データセット
V群
原資料
データセット
A群
原資料
症例数、平均 (標準誤差)
0
12
24
36
n=30
106.17 (4.95)
n=24
111.18 (4.85)
n=43
108.81 (3.79)
n=34
107.40 (3.75)
n=17
111.33 (6.96)
n=16
117.22 (5.44)
n=35
106.49 (3.50)
n=28
107.61 (4.16)
n=15
108.06 (6.57)
n=14
114.19 (5.67)
n=29
103.37 (3.93)
n=21
107.04 (4.85)
n=9
89.25 (10.39)
n=9
108.15 (6.67)
n=18
110.79 (5.32)
n=15
108.13 (5.83)
表 6.7.1.3 各時点の LVMI の登録時からの差についての症例数・平均
割付群・データ/時点
データセット
V群
原資料
データセット
A群
原資料
症例数、平均 (標準誤差)
12
24
36
n=16
6.02 (4.22)
n=16
7.81 (4.81)
n=35
-1.06 (3.58)
n=27
3.43 (4.12)
n=14
2.66 (5.33)
n=14
1.58 (6.82)
n=29
-6.02 (5.48)
n=20
4.59 (6.13)
n=9
-13.41 (14.21)
n=9
-6.68 (8.18)
n=18
1.74 (5.37)
n=14
4.67 (6.02)
27
図 6.7.1.4
LVMI の登録時からの差（千葉大学病院 108 症例）
データセット
20
Valsartan
Amlodipine
15
10
LVMI値の登録時からの差
LVMI値の登録時からの差
20
原資料
5
0
-5
-10
10
5
0
-5
-10
-15
-20
Valsartan
Amlodipine
15
-15
12
24
登録日からの期間（月）
36
-20
28
12
24
登録日からの期間（月）
36
6.7.2.
血漿ノルエピネフリン（NE）の変化
登録日から VART 終了日までの 12 ヵ月ごとの NE の値および検査日について、データセット
と原資料を照合した。その結果、全体で 287 ポイント（107 例）測定されており、87.5%（V 群
88.4%、A 群 86.7%）がデータセットと原資料とで合致していた。
データセットと原資料から作成した NE の登録時からの%差を比較したところほぼ一致して
。
いた（表 6.7.2.1、図 6.7.2.2）
表 6.7.2.1 各時点の NE の登録時からの％差についての症例数・平均
症例数、平均 (標準誤差)
割付群・データ/時点
データセット
V群
原資料
データセット
A群
原資料
12
24
36
n=25
-24.22 (6.38)
n=27
-22.37 (6.42)
n=41
13.56 (8.69)
n=40
9.61 (8.95)
n=24
-20.76 (9.19)
n=25
-20.08 (8.61)
n=33
18.26 (12.21)
n=34
16.92 (11.95)
n=14
-24.04 (14.52)
n=15
-24.02 (13.36)
n=25
24.16 (13.80)
n=25
21.03 (13.78)
図 6.7.2.2 NE の登録時からの%差（千葉大学病院 108 症例）
NE値の登録時からのパーセント差
50
40
30
原資料
Amlodipine
Valsartan
20
10
0
-10
50
40
30
Amlodipine
Valsartan
20
10
0
-10
-20
-20
-30
-30
-40
-50
NE値の登録時からのパーセント差
データセット
-40
Baseline
12
24
登録日からの期間（月）
-50
36
29
Baseline
12
24
登録日からの期間（月)
36
6.7.3.
心縦隔比（H/M 比）の変化
登録日から VART 終了日までの 12 ヵ月ごとの後期像 H/M 比の値および検査日について、デ
ータセットと原資料を照合した。その結果、全体で 105 ポイント（47 例）が測定されており、
85.7%（V 群 91.3%、A 群 81.4%）がデータセットと原資料とで合致していた。
データセットと原資料から作成した H/M 比の登録時からの%差を比較したところほぼ一致
。
していた（表 6.7.3.1、図 6.7.3.2）
表 6.7.3.1 各時点の H/M 比の登録時からの％差についての症例数・平均
症例数、平均 (標準誤差)
割付群・データ/時点
データセット
V群
原資料
データセット
A群
原資料
24
n=15
7.31 (3.31)
n=15
7.21 (3.32)
n=17
1.40 (1.78)
n=16
0.74 (2.08)
n=10
8.19 (3.95)
n=10
8.19 (3.95)
n=13
0.03 (2.57)
n=14
-0.74 (2.69)
H/M 比の登録時からの%差（千葉大学病院 108 症例）
データセット
H/M 比の登録時からの%差
20
15
原資料
Valsartan
10
5
0
-5
20
Amlodipine
Baseline
12
登録日からの期間（月)
H/M 比の登録時からの%差
図 6.7.3.2
12
15
30
Valsartan
10
5
0
-5
24
Amlodipine
Baseline
12
登録日からの期間（月)
24
6.7.4.
尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）の変化
登録日から VART 終了日までの 12 ヵ月ごとの UACR の値および検査日について、データセ
ットと原資料を照合した。その結果、UACR は全体で 273 ポイント（102 例）測定されており、
84.6%（V 群 81.9%、A 群 86.6%）がデータセットと原資料とで合致していた。
5.4.4 で示したとおり適切な解析を行うために UACR を対数変換し、データセットと原資料
から作成した log10(UACR)の登録時からの%差を比較したところ一致しなかった（表 6.7.4.1、
図 6.7.4.2）
。
表 6.7.4.1 各時点の log10(UACR)の登録時からの％差についての症例数・平均
割付群・データ/時点
データセット
V群
原資料
データセット
A群
原資料
症例数、平均 (標準誤差)
12
24
36
n=24
16.16 (28.35)
n=24
-18.92 (6.42)
n=33
8.69 (6.63)
n=34
10.85 (6.92)
n=16
12.58 (31.37)
n=21
-14.29 (5.70)
n=28
20.13 (12.12)
n=31
23.11 (10.94)
n=11
28.66 (59.50)
n=14
-32.63 (10.17)
n=20
16.61 (14.17)
n=21
22.66 (13.44)
図 6.7.4.2 log10(UACR)の登録時からの%差（千葉大学病院 108 症例）
データセット
80
100
Amlodipine
log10(UACR)の登録からの％差
log10(UACR)の登録からの％差
100
原資料
Valsartan
60
40
20
0
6.7.5.
Amlodipine
Valsartan
60
40
20
0
-20
-20
-40
80
-40
Baseline
12
24
登録日からの期間（月)
-60
36
Baseline
12
24
登録日からの期間（月)
36
糖尿病の新規発症
登録日から VART 終了日までの 12 ヵ月ごとの HbA1c 値について、データセットと原資料を
照合した結果、全体で 105 ポイント（47 例）測定されており、85.7%（V 群 91.3%、A 群 81.4%）
がデータセットと原資料とで一致していた。しかしながら、登録時に糖尿病を合併していたか
否かを正確に調査するためには、担当医師への聞き取りや他院の診療録の調査が必要になるこ
とが本調査実施中に判明したため、本項目の調査は実施困難と判断し断念せざるを得なかった。
31
7. まとめ
Ⅰ．研究体制
ⅰ）入手資料

本調査に必要な文書、その他の記録の多くが保管されておらず、調査は十分にできなかっ
た。とりわけ、倫理委員会、エンドポイント委員会（EPC）
、統計解析業務に関する資料
は全て破棄されているとの説明を受け、入手できなかった。

論文作成に供されたデータとして複数のデータセットの提供を受けたが、それぞれがどの
時点に作成されたか、どのような経緯で変更されたか確認できなかった。それらのうち、
全てのイベント名と発生日のデータが含まれていたのは「別添１学内調査(全体,神戸 2).xls」
であったため、これを解析用データセットとして利用した。なお、入手したデータセット
は一部を除きデータクリーニングされていない状態であった。
ⅱ）研究実施状況

プロトコルの改訂が行われていたが、変更理由は不明であった。また、プロトコルの 2 ヵ
所にエンドポイントの定義が記載されており、両者の記載が異なっていた。

EPC に関する資料を入手できなかったため、各イベントの取り扱いや実際に EPC が開催
されたか否か等は確認できなかった。

本研究は WEB 入力システムと紙 CRF を用いてデータを収集していたことを確認したが、
WEB で入力されたデータのクリーニング、EPC 用の資料作成、解析用データセットの作
成等がどのようになされたかについては確認できなかった。

統計解析業務の記録に関する資料を入手できなかったため、解析に用いたプログラム等の
確認はできなかった。
Ⅱ．論文とデータセットの比較
入手したデータセット内にあった 1,021 症例のデータについて再解析を行い、論文の図表等
と比較した結果、以下の点が明らかになった。

登録時の症例特性データについては、一部を除き、論文 Table 1 の値とデータセットから
計算された値が一致していた。

血圧値については、論文 Figure 2 とデータセットから作成した図は、敢えて V 群と A 群を
逆に表示した場合には各群の推移図が概ね一致した。

イベントの件数については、論文 Table 5 の値とデータセットの値が一致していた。

主要評価項目である複合イベントについて、論文 Figure 3 の Kaplan-Meier 曲線と各時点で
の At risk 数はデータセットから作成したものとは一致しなかった。2 群間に有意な差がな
かったのは論文記載と同様である。

各イベントのハザード比と p 値については、論文 Table 5 の値とデータセットから計算し
た値が異なったが、複合イベントの発生に有意な群間差がなかったのは論文記載と同様で
ある。
32

左室心筋重量係数（LVMI）の変化については、論文 Figure 4 とデータセットから作成した
推移図は完全には一致しなかった。検定の多重性を考慮せず、36 ヵ月時点だけの群間差を
評価した場合には、論文と同様、2 群間に有意な差を認めた。

血漿ノルエピネフリン（NE）の変化については、論文 Figure 5 とデータセットから作成し
た図が一致しなかった。検定の多重性を考慮せず、各時点の群間差を評価したところ、論
文では 36 ヵ月時点に有意な差があったとされるが、本解析では 12 ヵ月時点のみに有意な
差を認めた。

心縦隔比（H/M 比）の変化については、論文 Figure 6 とデータセットから作成した図が一
致した。検定の多重性を考慮せず、各時点の群間差を評価したところ、論文では 24 ヵ月
時点に有意な差があったとされるが、本解析では有意な差は無かった。

尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）の変化については、論文 Figure 7 とデータセッ
トから作成した図は一致しなかった。値の対数変換をした上で、検定の多重性を考慮せず
に各時点の群間差を評価したところ、論文では 36 ヵ月時点に有意な差があったとされる
が、本解析では 12 ヵ月と 24 ヵ月時点に有意な差を認めた。

糖尿病の新規発症については、論文 Table 6 とデータセットから作成した表は一致しなか
った。群間に有意な差がなかったのは論文記載と同様である。
Ⅲ．論文で使用されていた統計手法についての問題点

各イベントの「ハザード比」について、論文 Table 5 で（論文の記載と異なり）
「リスク比」
を表示していたが、イベントまでの時間の変数をアウトカムとした場合は、効果尺度とし
て「ハザード比」を用いることが好ましい。

LVMI の論文 Figure 4 では、12 ヵ月時と 36 ヵ月時の LVMI の値が図示されているが、24
ヵ月時のデータが省略されている。時系列データでは推移を確認するためにも全測定時点
の値を記載しておくことが好ましい。

NE と H/M 比のような個人内相関のある時系列データに対しては、個人内相関を考慮した
解析手法（例：repeated measures two-way ANOVA）を用いて、効果差を検討するのが好ま
しい。

UACR は、対数変換を行って正規化してから解析し、個人内相関を考慮した解析手法を用
いて効果差を検討するのが好ましい。
IV．千葉大学病院における原資料とデータセットの比較
千葉大学病院の 108 症例についてデータセットと原資料との照合を行い、以下の点が明らか
になった。

原資料は診療録中に概ね保管されていたが、署名済みの同意書は破棄されており、確認で
きなかった。

血圧値について、データセットから作成した推移図と原資料から作成した推移図はほぼ一
致していた。

データセット上の 8 例のイベントは、全て原資料でイベントまたはそれを疑わせる記載が
確認できた。ただし、データセットで心不全とされたイベント 1 例は、原資料によると脳
卒中の可能性が高かった。

心エコーは 108 例で実施されていたが、身長・体重の測定が行われていない症例が存在し
33
たため、LVMI の算出が可能であったのはデータセットで 75 例、原資料で 60 例であった。
LVMI の登録時からの差についてデータセットと原資料で比較したところ、両者は一致し
なかった。

登録時からの NE の%差について、データセットから作成した推移図と原資料から作成し
た推移図はほぼ一致していた。

登録時からの H/M 比の差についてデータセットから作成した推移図と原資料から作成し
た推移図はほぼ一致した。ただし、測定が行われている症例はごく一部であった。

UACR について、データセットと原資料から作成した log10(UACR)の登録時からの%差の
推移図は一致しなかった。また、評価対象となる症例はごく一部であった
8. 結論（下表参照）
本調査に必要な文書のうち、症例報告書のデータセットとエンドポイント委員会の資料
が入手できなかったため、データ収集から統計解析までの流れを確認することはできなか
った。論文とデータセットを比較した結果、イベントの件数、H/M 比の推移図は一致し
たが、血圧、NE、UACR の推移図及び糖尿病の新規発症は一致せず、複合イベントの
Kaplan-Meier 曲線、LVMI の推移図にも一部一致しない部分があった。また、論文で用い
られた統計解析手法の一部に適切でないものがあった（p.33 参照）
。更に、千葉大学病院
の原資料とデータセットを照合した結果、イベントの件数、血圧、NE、H/M 比の推移図
は概ね一致したが、LVMI、UACR の推移図は一致しなかった。
以上、論文では LVMI、NE、H/M 比、UACR の 2 群間の差をもって「アムロジピンに比
してバルサルタンは心臓と腎臓に対する保護効果が大きい」と言明しているが、本調査で
はそれを支持することはできなかった。
参考表）各パラメタに関する調査結果のまとめ
項目
血圧推移図
イベントの件数
複合イベントの KM 曲線
イベントのハザード比
LVMI 推移図
NE 推移図
H/M 比推移図
UACR 推移図
糖尿病の新規発症
論文とデータ
セット間の図
表の一致性 1)
有意差有無の
一致性 2)
×
○
△
△
△
×
○
×
×
N/A
N/A
○（有意差無）
○（有意差無）
○（有意差有）
×
×
×
○（有意差無）
検定に用い
られた統計
手法の適切
性 3)
N/A
N/A
○
△
△
△
△
×
○
1) ○：一致する／ほぼ一致する、△：部分的に異なる、×：大きく異なる
2) ○：一致する、×：一致しない
3) ○：適切である／概ね適切である、△：より適切な手法がある、×：適切でない
N/A：Not Applicable
34
原資料とデ
ータセット
間の図表の
一致性 1)
○
○
N/A
N/A
×
○
○
×
N/A
参考文献
1)
Narumi H, Takano H, Shindo S, Fujita M, Mizuma H, Kuwabara Y, Komuro I , the VART
Investigators. Effects of valsartan and amlodipine on cardiorenal protection in Japanese
hypertensive patients: the Valsartan Amlodipine Randomized Trial. Hypertension
Research. 2011;34:62-69.
2)
Nakayama K, Kuwabara Y, Daimon M, Shindo S, Fujita M, Narumi H, Mizuma H,
Komuro I. Valsartan Amlodipine Randomized Trial (VART): Design, Methods, and
Preliminary Results. Hypertension Research. 2008;31:21-28.
別紙
・医療機関別のイベント発生割合
35
無断で転載することを禁ず。
発行
公益財団法人
先端医療振興財団
臨床研究情報センター
〒650-0047 神戸市中央区港島南町 1-5-4
TEL：078-303-9093、FAX：078-303-9094
URL:http://www.tri-kobe.org
別紙
医療機関別のイベント発生割合
医療機関名
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11 千葉大学病院
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
登録
例数
2
3
10
4
4
21
10
10
22
25
109
14
14
16
17
18
20
109
57
32
39
45
53
29
28
23
18
13
12
11
10
10
9
9
9
8
7
7
6
6
6
5
5
5
5
5
5
イベント発生例数
（V 群：A 群）
1 (1, 0)
1 (0, 1)
3 (3, 0)
1 (0, 1)
1 (0, 1)
5 (1, 4)
2 (1, 1)
1 (0, 1)
2 (0, 2)
2 (1, 1)
8 (4, 4)
1 (1, 0)
1 (1, 0)
1 (1, 0)
1 (1, 0)
1 (1, 0)
1 (0, 1)
4 (3, 1)
2 (1, 1)
1 (0, 1)
1 (1, 0)
1 (0, 1)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
イベント
発生割合(%)
50.0
33.3
30.0
25.0
25.0
23.8
20.0
10.0
9.1
8.0
7.3
7.1
7.1
6.3
5.9
5.6
5.0
3.7
3.5
3.1
2.6
2.2
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
登録
例数
4
4
4
4
4
4
4
4
4
4
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
イベント発生例数
（V 群：A 群）
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
0 (0, 0)
イベント
発生割合(%)
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
0.0
合計
1021
42 (21, 21)
4.1
医療機関名
※医療機関名については、本院を除き、都合により番号に置き換えてあります。

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