抗腫瘍性物質マスタード系アルキル化剤代謝拮抗剤アルカロイド抗生

マスタード系アルキル化剤
抗腫瘍性物質
O O CH2CH2Cl
P N
NH CH2CH2Cl
CH2CH2Cl
H3C N
• アルキル化剤
CH2CH2Cl
がん細胞のDNAを修飾することにより、DNAを分解したり、複製を抑制
する。
• 代謝拮抗剤
がん細胞の代謝を阻害することにより、増殖を抑制する。主に、核酸合
成系が標的となっている。
DNAをクロスリンクすることにより、細胞毒性を示す。
• アルカロイド
RNA合成阻害など様々な活性がある。
:Nu
Cl
• 抗生物質
H2C
微生物由来の物質である。
CH2
H3C N
CH2CH2Cl
H3C N
CH2CH2Cl
代謝拮抗剤
CH2CH2Nu
H3C N
CH2CH2Cl
CH2CH2Nu
アルカロイド
O
N
F
HN
O
繰り返す
CH2CH2Nu
H3C N
N
H
CH3OOC
核酸合成
N
H
OH
N
H
OH
dUMP→dTMP
CH3
CH2N
NH2
N
N
H2N
N
COOH
CONH CH
CH2
CH2COOH
N
CH3O
N
OCOCH3
H
R
COOCH3
R = CHO
R = CH3
葉酸代謝
チューブリン重合阻害
抗生物質
O
OH
L-MeVal
O
O
OH
O
L-MeVal
Sar
CH R
OH 2
CH3O
核酸塩基アルキル化剤
H
NH2
O
O
L-Pro
D-Val
D-Val
L-Thr
L-Thr
CO
Sar = MeGly
OCONH2
O
H2N
OCH3
N
H3C
NH2
O
OH
O
CO
N
OH
R = OH
R=H
Sar
L-Pro
NH
H3N
H3N
Cl
Pt
Cl
O
O
OH
グアニン-N2アルキル化
クロスリンク
グアニン-N7修飾
インターカレーション
1
マイナーグルーブバインダー
ブレオマイシン型抗生物質
HN
H2N
HN
NH
O
H
N
N
ROC
H2NOC
H2N
NH2
H
N
HN
NH
N
CH3
CH3
H
N
O
N
O
N
CH3 O
HO
O
H
N
H2N
N
CH3
O
H3C
N
N
H
OH
N
H
OH
N
N
O
O
N
H
OMe
OH
N
H
O
S
N
S
N
H
CH3
リブロマイシン
N
R= N
H
O
CONH2
ブレオマイシンＡ２
R= N
H
ブレオマイシンＢ２
R= N
H
ペプロマイシン
R= N
H
OMe
O
O
N
H
OMe
OMe
CC-1065
エンジイン型抗生物質
H3CO
O
OCH3
NH
CH2
sugar-O
H
O
O
NH
CH3
N
H
活性酸素によるDNA切断
O
H3CO
OH
O
SSSCH3
O
O
O
CH3OOC NH
OH
CH3
SSSCH3
HO
O
OH
O
(CH3)2CHNH
H3CO
O
O
CH3
SCH3
CH3
O
HN
O
OH
O
(CH3)2CHNH
H3CO
O
O
O
OH
H3C
(H3C)2N
O
OH
H3C
I
CH3
S
OCH3
O
炭素ビラジカルによる
DNA２本鎖切断
O OHCH3
H3CO
O
OH
O
O
O
AcO
COOH
H3C
O
H3C
HO
OH
H
NH2
配列特性
主な結合様式
グルーブ
バインデ
ィング
カリケミシン
C>>T>>A=G
○
エスペラミシン
T>C>A>G
○
ネオカルチノスタチン
T>A>>C>G
○
↓
N
C-1027
TAT
ATA
↓
TCT
AGA
反応
活性種
4',5'水素引き抜き
炭素ラジカル
インター
カレーシ
ョン
炭素ラジカル
4',5',1'水素引き抜き
炭素ラジカル
炭素ラジカル
○
↑
金属錯体
↓
↓
↓
GC>GT>AT
○ （○）
4'水素引き抜き
活性酸素
アルキル化剤
N
O
O O
炭素ビラジカルによる
DNA２本鎖切断
Cl
ブレオマイシン
OH H
N
OH
O
↑
OAc
N(CH )
CH3 3 2
OH
エンジイン
O
O
O
O
O
CH3
O
O
OH
O
H C
HO3
O
O
抗生物質
OH
O
主なDNAを標的とする抗生物質のまとめ
アルキル化剤
O
O
O
N
H
O
CH3 OH
OH
CH3
O OH
O
O
H3CO
NH
OCH3
O
CH3
NH
O
OCH3
Cl
N
COOH
OCH3
OH
O
OH
OH
O
OH
H3CO
O
O
SSSCH3
O
O
i-Pr-O
O
NHCH3
CH3
NH
O
HO
O
CH3OOC NH
O
O
O
O-sugar
HO
O
O
CH3
COOCH3
NH
H
HO
H3C
N
エンジイン型抗生物質
HO
O
N
CH3
CH3
S
CH3
H
N
NH2
アデニン-N3アルキル化
H3CO
O
O
OH
O
N
H
OMe
O
OH
O
O
MeOOC
H
N
OH O
HO
NH
N
O
OH
O
CH3 CH3
O
OH
O
H2N
N
N
CONH2
N
HN
O
O
H3C
HN
NH2
NH
HN
CHO
CONH2
↓
CC-1065
-( A)3AT
○
アデニンN3
シクロプロパン
デュオカルマイシン
-( A)2AT
○
アデニン、グアニンN3
シクロプロパン
カプリマイシン
G
○
グアニンN7
エポキシド
アンスラマイシン
G
○
グアニン2NH2
カルビノールアミン
マイトマイシン
CG
GC
○
グアニン2NH2（グアニンN7）
アジリジン、カルバマート
メジャ
○
アデニン、グアニンN7
アジリジン、エポキシド
カルチノフィリン
↓
↓
↑
↓
↓
GNT
CNA
GNC
CNG
↑
↑
ーグル
ーブ
2
海洋産抗腫瘍性物質
海洋産抗腫瘍性物質ーカイメン由来
海洋生物由来の天然物の中で、臨床・前臨床試験が行わ
れている化合物、抗腫瘍性効果が確認されている化合物
および、腫瘍細胞に対する細胞毒性が報告されている化
合物を紹介する。
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
H
H
O
HO
HO
H
O
H
O
O
H
H
O
O
O
H
H
H
O
H
O
H
O
HO
H
O
H
O
O
O
H
O
O
カイメン由来
藻類由来
ホヤ由来
軟体動物由来
コケムシ由来
半索動物由来
放線菌由来
魚類由来
発見者：
上村、平田（1986）
halichondrin B
MeO
H
HO
O
H O
H2N
生物名：
クロイソカイメン
Halichondria okadai
H
H
O
O
この化合物をリードとし
て、E7389（エーザイ−
岸）が抗がん剤として開
発されている。
H
O
O
O
H
O
O
E7389
海洋産抗腫瘍性物質ーカイメン由来
O
海洋産抗腫瘍性物質ーカイメン由来
HO
O
OH
OH
OH
OCONH2
HO
OH
OH
O
HO
O
OH
discodermolide
O
HO
(CH2)xCH3
NH
HO
OH
OH
O
HO
O
(CH2)yCH3
OH
KRN-7000
リンパ球増殖促進作用、ナチュラルキラー活性増強
作用、抗腫瘍活性作用
この化合物をリードとして、KRN-7000（キリン）が開
発されている。
海洋産抗腫瘍性物質ーカイメン由来
海洋産抗腫瘍性物質ーカイメン由来
O
N
Me
N
H
NHMe
O
COOH
O
hemiasterlin
(CH2)13CH3
発見者：
比嘉ら（1993）
微小管安定化作用
Me
N
OH
生物名：
カイメン Agelas mauritiana
発見者：
Gunasekeraら（1992
O
(CH2)24CH3
NH
OH
agelasphins (!-galactosylceramide type)
生物名：
カリブ海産カイメン
Discodermia dissoluta
OH
O
N
H
NHMe
Me
N
O
HTI-286
生物名：
南アフリカ産カイメン Hemiasterella minor
発見者：
Kashmanら（1994）
微小管に作用して細胞分裂をG2/M期で停止させ
る。
この化合物をリードとして、HTI-286（Wyeth
Research）が開発されている。
OH O
H
COOH
O
OMe O
OH
OH O
OH
O
tedanolide
生物名：
カリブ海産カイメン Tedania ignis
発見者：
Schmitz, van der Helmら（1984）
細胞周期をM期で停止させる。
3
海洋産抗腫瘍性物質ーカイメン由来
海洋産抗腫瘍性物質ーカイメン由来
OMe
OMe
O
OH
OH
O
OH
生物名：
沖縄産カイメン Theonella sp.
OH
O
O
OMe
O
OH
O
HO
OH
OH
生物名：
沖縄産カイメン
Theonella swinhoei
OH
O
OMe
MeO
O
発見者：
Kashmanら（1985）
北川ら（1986）
O
OH
アクチンと１：２複合体を形成す
る。
O
OH
O
OH
O
発見者：
比嘉ら（1986）、伏谷ら（1986）
MeO
O
O
OH
O
HO
OH
OH
O
OMe
OMe
misakinolide A/bistheonellide A
swinholide A
海洋産抗腫瘍性物質ーカイメン由来
海洋産抗腫瘍性物質ーカイメン由来
OMe O
O
N
N
HO
N
O
OMe O
O
O
OMe
N
OMe
OAc
Me
N
O
H
CHO
発見者：
比嘉ら（1986）
OH
N
O
OMe
生物名：
沖縄産カイメン Haliclona sp.
N
H
H
N
抗腫瘍性、抗菌性、抗マラリア
活性。
mycalolide B
生物名：
三重県五カ所湾産カイメン Mycale sp.
manzamine A
発見者：
伏谷ら（1989）
アクチン脱重合作用。
アクトミオシンのMg2+-ATPase活性を阻害。
Manzamine類の生合成仮説（Baldwin）
海洋産抗腫瘍性物質ーカイメン由来
CHO
OMe OH
CHO
NH3
OHC
O
N
CHO
NH3
N
N
CHO
N
NMe2 OH
O
N
H
N
OHC
H
分子内DielsAlder反応
N
CHO
H
H
N
N
CO2H
N
H
N
HN
N
H
N
H H
NH2
OH
HO
CN
P
O
HN
O
OH
OH
calyculin A
N
H
N
H H
N
H
N
N
H H
O
HN
manzamine B
H
N
H
OH
N
manzamine A
O
O
H
OH
OMe
生物名：
相模湾産カイメン Discordermia calyx
発見者：
伏谷ら（1986）
腫瘍細胞に対する細胞毒性。
ウニ受精卵卵割阻害活性。
4
海洋産抗腫瘍性物質ーカイメン由来
海洋産抗腫瘍性物質ーカイメン由来
O
HO
OAc
OMe
O
O
O
O
O
O
AcO
HO
O
OH
O
H
O
H
H
OH
O
okadaic acid
O
HO
O
O
Cl
H
O
H
OH
OH
O
OH
H
HOOC
H
OH
OH
OH
生物名：
沖縄産カイメン Hyrtios altum
東インド洋産カイメン Spongia sp.
altohyrtin A/spongistain 1
発見者：
北川ら（1993）、Pettitら（1993）
腫瘍細胞に対する細胞毒性。
標的分子は、微小管と推定されている。
海洋産抗腫瘍性物質ーカイメン由来
生物名：
日本産カイメン Halichondria okadai
カリブ海産カイメン Halichondria melanodocia
発見者：
Scheuerら（1993）
下痢性貝毒の原因物質。
プロテインホスファターゼ阻害剤。
非ホルボール型発がんプロモータ。
海洋産抗腫瘍性物質ー藻類由来
O
Cl
O
OH
O
O
OH
OAc
O
O
HN
O
Cl
O
O
O
R
haterumalide NA / oocidin A
生物名：
日本産カイメン Ircina sp.
発見者：
上村ら（1999）
生物名：
ベネズエラ産着生植物
Serriatia marcescens
生物名：
土壌菌 Serratia
plymuthica
発見者：
Strobelら（1999）
発見者：
Thaningら（2001）
cryptophycin-1
cryptophycin-52
OMe
R=H
R = Me
発見者：
Mooreら（1994）、北川ら（1994）
対掌体も発見されている。
FR177391（藤沢薬品工業）
セラチア菌（Serratia liquefaciens）
チューブリン重合阻害活性。
海洋産抗腫瘍性物質ー藻類由来
O
OMe
O
生物名：
淡水産シアノバクテリア
沖縄産カイメン Dysidea arenaria
腫瘍細胞増殖阻害活性。
海洋産抗腫瘍性物質ー藻類由来
N
H
O
N
H
S
O
H
R1
O
OH
H
OR2
H
Br
curacin A
H
H
生物名：
カリブ海産紅藻 Laurencia majuscula
発見者：
Gerwickら（1994）
チューブリンのコルヒチン部位に結合し、重合を阻害
する。
thyrsiferyl 23-acetate
dehydrothyrsiferol
R1 = !-Me, "-OH R2 = Ac
R1 = CH2
R2 = H
生物名：
北海道産紅藻 Laurencia obtusa,
カナリア諸島産紅藻 Laurencia viridis
発見者：
菊池ら（1999）、Pacら（2003）
腫瘍細胞に対する細胞毒性。
5
海洋産抗腫瘍性物質ー藻類由来
R1 OH
HO
O
OH
HO
OH
O
O
O
R1 = OH R2 = H
R1 = H R2 = OH
OH
S
O
O
OH
OH
N
N
MeO
O
O
O
O
N
Cl Cl
amphidinolide N
O
S
O
O
HO
O
Cl Cl
O
hectochlorin
生物名：
ヒラムシ Amphiscolops breviviridisに共生する渦鞭
毛藻Amphidinium sp.
S
O HO
S
N
O
O
O
amphidinolide B
amphidinolide H
OAc
OH
O
OH H
R2
HO
海洋産抗腫瘍性物質ー藻類由来
dolabellin
生物名：
ジャマイカ産紅藻 Laurencia majuscula
発見者：
Gerwickら（2002）
発見者：
小林ら（1986）
腫瘍細胞に対する細胞毒性、抗カビ作用、アクチン
重合促進。
海洋軟体動物タツナミガイから単離されたdolabellin
（山田ら、1995）に類似の構造を持つ。
アクチンとの相互作用が報告されている。
海洋産抗腫瘍性物質ー藻類由来
海洋産抗腫瘍性物質ーホヤ由来
OMe
生物名：
渦鞭毛藻 Protoceratium reticulatum
O
N
MeN
O
O
O
NH
発見者：
清水ら（2004）
O
O
NH
O
HO
Me
H
O
H
腫瘍細胞に対する細胞毒性。
H
O
H
H O
Me H
O
NaO3SO
NaO3SO
H
H
H
O
H
O
H
H
O
H
N
H
Me
N
N
O
H
O
Me
O
H
O
H
Me
O
OH
O
O
OH
OH
OH
OH
O Me
Me
protoceratin II
海洋産抗腫瘍性物質ーホヤ由来
R = !-OH, "-H
R=O
生物名：
西カリブ海産群体ボヤ Trididemnum soliddum
地中海産ホヤ Aplidium albicans
発見者：
Rinehartら（1981, 1991）
翻訳延長因子EF1αに結合してタンパク質合成を阻害する。パルミトイルプロ
テインチオエステラーゼに結合する。
海洋産抗腫瘍性物質ーホヤ由来
OMe
HO
OAc H
H
H
NMe
N
O
O
O
MeO
生物名：
カリブ海産のホヤ Ecteinascidia
turbinata
OC
NH
HO
ecteinascidin 743
発見者：
Rinehartら（1990）、 Wrightら（1990）
H
HO
N
H
H
H H OH
S
O
R
didemnin B
aplidine
H
H H
O
O
O
OH
O
O
HO
H
O
H
N
OH
O
H
O
H
H
OH OH
ritterazin B
DNAのマイナーグルーブに結合してグア
ニンと付加体を形成し、これにより転写
因子NF-Yの活性化が阻害される→転写
抑制・転写阻害
生物名：
群体ボヤ Ritterella tokioka
発見者：
伏谷ら（1995）
腫瘍細胞に対して細胞周期をG2/M期で停止させ、
細胞の多核化を引き起こす。
6
海洋産抗腫瘍性物質ーホヤ由来
O
海洋産抗腫瘍性物質ーホヤ由来
COOCH3
O
NH
Cl
HO
OH
O
H
SSSCH3
HN
i-Pr MeO
OH
O
R=
O
O O
SMe
R=
biselide A
N
H
生物名：
沖縄産ホヤ
Didemnidae sp.
O
shishijimicin
namenamicin
生物名：
フィジー産ホヤ
Polysyncraton lithostrotum
生物名：
天草諸島産群体ボヤ
Didemnum proliferum
発見者：
Irelandら（1996）
発見者：
伏谷ら（2003）
O
N
H
O
N
Me
N
OMe O
生物名：
タツナミガイ
Dolabella auricularia
N
N
H
OMe O
S
O
N
H
O
N
Me
N
OMe O
発見者：
Pettitら（1987）
山田ら（1996）
N
H
OMe O
微小管形成を阻害する。
この化合物をリードとして、TZT1027（帝国臓器）が開発されてい
る。
TZT-1027
Me2N
O
N
H
O
N
Me
N
OH
O
OMe O
海洋産抗腫瘍性物質ー軟体動物由来
O
N
H
dolastatin 10
Me2N
発見者：
木越ら（2004）
腫瘍細胞に対する細胞毒性
海洋産抗腫瘍性物質ー軟体動物由来
Me2N
O
OAc
OH
N
SMe
O
O
OH
O
腫瘍細胞に対
する細胞毒性
R
HO
OH
OAc
OMe O
H
N
O
O
N
H H
OH
H
N
O
H
N
O
O
N
H
N
O
O
NH2
O
H H
N
O
N
H
H
N
H H
O
O
HN
H
O
H
N
HN
O
O
kahalalide F
生物名：
ウミウシ Elysia rufescens
発見者：
Scheuerら（1993）
isodolastatin H
OMe
Me2N
N
O H
N
O Me
N
O
N
O
リソソームの膜機能を変化させる。
N
O
O
O
O
dolastatin 15
海洋産抗腫瘍性物質ー軟体動物由来
O
OH
海洋産抗腫瘍性物質ー軟体動物由来
OMe
O
O
I
O
NMe2
O
O
OMe
HO
O
OH NMe2
MeO
OAc
Me
N
CHO
OH
O
MeN
O
O
N
H
doliculide
aplyronine A
生物名：
アメフラシ Aplysia kurorai
発見者：
山田ら（1993）
強力な抗腫瘍活性作用。
アクチン脱重合作用。
生物名：
タツナミガイ Dolabella auricularia
発見者：
山田ら（1994）
アクチン脱重合を促進することで細胞周期を停止さ
せる。
7
海洋産抗腫瘍性物質ー軟体動物由来
海洋産抗腫瘍性物質ー軟体動物由来
OH
O
O
HN
O
Me
N
MeN
N
H MeN
O
O
OH
O
O
Me
N
MeN
HN
O
O
O
O
O
O
N
H MeN
OH
O
MeO
O
OMe
O
MeO
OMe
O
O
O
O
生物名：
タツナミガイ Dolabella auricularia
O
発見者：
山田ら（1996）
O
kulokekahilide-2
aurilide
生物名：
タツナミガイ Dolabella auricularia
後鯰類 Philinopsis speciosa
O
OH H
O
O
腫瘍細胞に対する細胞毒性。
O
Br
auriside A
発見者：
山田ら（1996）
中尾ら（2004）
腫瘍細胞に対する細胞毒性。
海洋産抗腫瘍性物質ー軟体動物由来
海洋産抗腫瘍性物質ー刺胞動物由来
O
OMe OH
N
O
H
O
O
O
H2NOCO
N
N
H
O
O
OMe
OMe
O
OMe
Me
N
O
CHO
生物名：
西オーストラリア産ソフトコーラル
Eleutherobia sp.
N
Me
N
OMe
O
OAc
O
発見者：
Fenicalら（1997）
OH
OH
eleutherobin
kabiramide C
微小管の脱重合を阻害し、チューブリンにタ
キソールと競争的に結合する。
生物名：
沖縄産およびオアフ島産のウミウシの卵
発見者：
伏谷ら（1986）
Scheuerら（1986）
腫瘍細胞に対する細胞毒性、抗菌性。
海洋産抗腫瘍性物質ー刺胞動物由来
O
O
CHO
海洋産抗腫瘍性物質ーコケムシ由来
OH
MeOOC
COOMe
Cl
O
OH
10,11-epoxychlorovuline I
O
OAc
O
O
OAc
OH
O
clavirin I
OH O
O
OH
O
生物名：
沖縄産ソフトコーラル Clavularia viridis
発見者：
山田ら（1982）、北川ら（1982）
腫瘍細胞に対する細胞毒性。
COOMe
bryostatin 1
生物名：
カリフォルニア産フサコケムシ Bugula neritina
発見者：
Pettitら（1982）
プロテインキナーゼＣ（PKC）活性化作用。
8
海洋産抗腫瘍性物質ー半索動物由来
H
HO
N
H
O
H
O
OH
H
H
H
N
OH
O
H
N
H
O
OH HO
海洋産抗腫瘍性物質ー放線菌由来
OH
O
O
H
O
生物名：
親塩性放線菌 Salinospora sp.
Cl
O
salinosporamide A
cephalostatin 1
発見者：
Fenicalら（2003）
生物名：
インド洋産半索動物 Cephalodiscus gilchristi
プロテアソームの20Sサブユニットを特
異的に阻害する。
発見者：
Pettitら（1988）
細胞周期調節酵素CDK4を阻害することにより細胞
分裂をG1期で停止させる。
ホヤ由来のritterazin類と類似の構造を持つ。
海洋産抗腫瘍性物質ー放線菌由来
海洋産抗腫瘍性物質ー魚類由来
OSO3H
MeS
O
O
N
Me
S
O
S
O
OH HN
N
Me
N
H O
N
H
NH
O
H
OH
S
O
N
O H
N
Me
N
Me
N
O
H2N
S
O
H
N
H
N
H
H
H
OH
squalamine
SMe
thiocoraline
生物名：
放線菌 Micromonospora marina
発見者：
Romeroら（1997）
DNAあるいはRNAトポイソメラーゼ、DNAポリメラー
ゼを阻害する。
グラム陽性菌に対する強い抗菌活性。
生物名：
大西洋産ツノザメ Squalus acanthias
発見者：
Zasloffら（1993）
幅広い抗菌活性、抗カビ活性、溶血活性、血管新生
抑制活性に基づく抗腫瘍性
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