九州卒後教育セミナー第27回博多シンポジウム 2014.11.15-16 『目で考える症例カンファレンス』症例３長崎大学病院血液内科波多智子初診時末梢血塗抹標本ＭＧ染色初診時骨髄塗抹標本骨髄塗抹標本（Ｄａｙ３０）骨髄塗抹標本（Ｄａｙ３０）顆粒リンパ球  細胞質にアズール顆粒を有する大型リンパ球（15-18μm)  正常の末梢血にも存在 250/μL (Zhang R, Hematol Oncol 2010,28: 105-117) 10%程度存在 (Rabbani GR, BrJ Haematol.1999; 106:960-6)  細胞障害性T細胞(cytotoxic T cell) 顆粒中に細胞障害性分子であるパーフォリンやグランザイムを持つ MHC拘束性細胞障害作用細胞表面にTCRを有する Natural killer cell MHC非拘束性細胞障害細胞表面にはCD3-, TCR- 顆粒リンパ球増多症 granular lymphocyte-proliferative disorder (GLPD）  NK-LGLが一過性に増加する疾患ウイルス感染症、自己免疫疾患、悪性腫瘍, dasatinib 投与中  クローン性 cytotoxic T cell sCD3+, CD8+ T-cell large granular lymphocytic leukemia (T-LGL) T/NK細胞性 hepatosplenic T-cell lymphoma (HSTCL) 白血化 cyCD3+ Enteropathy-associated T-cell lymphoma 白血化 NK cell sCD3-, CD56+ extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type(ENKL) 白血化 aggressive NK-cell leukemia(ANKL) Chronic lymphoproliferative disorders of NK cells (CLPD-NK) 顆粒リンパ球増多症 granular lymphocyte-proliferative disorder (GLPD）  NK-LGLが一過性に増加する疾患ウイルス感染症、自己免疫疾患、悪性腫瘍, dasatinib 投与中  クローン性 cytotoxic T cell sCD3+, CD8+, TIA-1+ T-cell large granular lymphocytic leukemia (T-LGL) T/NK細胞性 hepatosplenic T-cell lymphoma (HSTCL) 白血化 cyCD3+ Enteropathy-associated T-cell lymphoma 白血化 NK cell aggressive Indolent sCD3-, CD56+ extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type(ENKL) 白血化 aggressive NK-cell leukemia(ANKL) Chronic lymphoproliferative disorders of NK cells (CLPD-NK) WHO分類による LGL leukemia (Mature T- and NK-cell neoplasms)  Ｔ細胞性ＬＧＬ白血病 T-cell large granular lymphocytic leukemia (T-LGL)  アグレッシブＮＫ細胞白血病 (ANKL)  慢性NK細胞増加症：暫定疾患 Chronic lymphoproliferative disorders of NK cells (CLPD-NK) LGL leukemiaの診断臨床状況・脾腫・血球減少好中球減少貧血・リンパ球増多・自己免疫疾患(RA) 末梢血 LGL < 500 / µL BM 末梢血 LGL > 500 / µL FCM Clonality assessment T cell → TCR γ PCR and/or VβFCM repertoire analysis NK cell → Kir expression using FCM (Lamy T, BLOOD 117:2764-2774, 2011) LGL leukemiaの特徴 T-LGL CLPD-NK Chronic / indolent 6か月以上持続 LGL：2000- 20000/μL 主な浸潤部位 PB, BM 肝、脾 ANKL Aggressive アジアに多い 6か月以上持続 NK cell>2000/μL PB, BM PB, BM 肝、脾まれな浸潤部リンパ節位リンパ節肝脾、皮膚皮膚血球減少好中球減少貧血(PRCA) 好中球減少貧血好中球減少貧血血小板減少合併関節リウマチ自己抗体高γグロブリン血症固形腫瘍血液腫瘍血管炎自己免疫疾患 HPS DIC T-LGL CLPD-NK ANKL FCM (+) CD2, CD3, CD8, CD16, CD57, CD94, TCRαβ cyCD3, CD8+/-, CD2, cyCD3, CD8, CD16, CD56-/dim, CD16, CD56, CD94 CD94 FCM ( -) CD4, CD5, CD7, CD2, sCD3, CD4, sCD3, CD4, CD5, CD5, CD7, CD57 , CD8, CD57 TCRαβ Genetics TCRγ gene rearragement STAT3変異40% KIR TIA-1 Granzyme B Granzyme M TIA-1 Granzyme B Granzyme M Cytotoxic molecule その他 KIR STAT3変異30% TIA-1 Granzyme B perforin EBV+ Aggressive NKcell leukemia(ANKL）定義：NK細胞の腫瘍で、白血病の形をとり、急激に進行する。疫学：アジアに多い。本邦での頻度は年間10例以下と極めて稀。 20～30歳、60歳にピークあり。病因：EBウイルスとの強い関連がある。臨床像：発熱、全身倦怠感、体重減少など消耗性症状を示す。主に末梢血、骨髄、肝臓、脾臓などに浸潤する。貧血、好中球減少、血小板減少や肝脾腫がみられ、時にリンパ節腫脹を認める。 DIC、血球貪食症候群、多臓器不全を合併することが多い予後：生存中央値は2か月以内。多剤併用療法が実施され、一時的に有効であるが、完全寛解には至らず、死亡する例がほとんど。造血幹細胞移植の有効性が報告されているが、その有効性は未確立である。